PT96163B

PT96163B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas anti-alergicas a base de acido n-acetil(alfa e/ou beta)aspartilglutamico

Info

Publication number: PT96163B
Application number: PT96163A
Authority: PT
Inventors: Henri Chibret
Original assignee: Thea Therapeutique & Applicat
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1998-04-30
Also published as: EP0433140A1; ES2054303T3; ATE87465T1; FR2655543A1; DE69001238T4; PT96163A; EP0433140B1; DE69001238D1; DE69001238T2; FR2655543B1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento diz respeito a novas preparaçães farmacêuticas que apresentam uma actividade anti-alérgica quando são administradas localmente, mais particularmente por contacto com a pele e com as mucosas.

As preparações segundo o invento são à base dum princípio activo conhecido. Trata-se do ácido N-acetil—aspartil-glutâmico, cuja preparação é conhecida e descrita, designadamente, na patente francesa 2 257 270. 0 ácido N-acetil-alfa-aspartilglutâmico e o ácido N-acetil-beta-aspartilglutâmico podem ser obtidos e utilizados separadamente, mas a maior parte da vezes as preparações segundo o invento contêm uma mistura de formas alfa e beta. Por outro lado, o princípio activo pode estar sob a forma de ácido ou sob a forma dos seus sais biologicamente compatíveis conhecidos da arte anterior.

A patente francesa citada, acima, tinha dado a conhecer as propriedades farmacológicas do ácido N-acetil(alfa e/ou betalas— partil-glutâmico no tratamento da fadiga cerebral, dos estados de choque e dos estados astémicos. O medicamento era, então, administrado por via geral, oral ou parentérica.

Todavia a actividade anti-alérgica do ácido N-acetil(alfa e/ou beta)aspartilglutâmico e dos seus sais já foi, igualmente, verificada, o que tem dado lugar a utilizações e aplicações locais. Assim, a patente francesa 2 546 407, que reivindica um medicamento com actividade anti-alérgica para administração local, descreveu composições destinadas a tratar localmente afecções tais como as conjuntivites, as rinites e a asma brõnquica quando são de origem alérgica.

Esta patente preconiza, mais particularmente, para este efeito medicamentos que estão no estado líquido, sob a forma de colírios ou de soluções nasais, que contêm ácido N-acetil(alfa e/ou beta)aspartilglutâmico ou os seus sais em solução aquosa, com uma concentração compreendida entre 1 e 6'/. e, de preferência, entre 2 e 47. sendo esta proporção expressa em massa de ácido em relação á massa total da solução.

* ς.

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Να início do presente invento, constatamos que estas formas líquidas à base duma solução aquosa de ácido N-aceti1(alfa e/ou beta)aspartilglutâmico em solução aquosa, têm o inconveniente de apresentar uma duração de acção limitada, de forma que são necessárias aplicaç&es frequentemente repetidas para obter o efeito anti-alérgico desejado. Isto conduz a aconselhar posologias que são, por exemplo, de duas pulverizações cinco vezes por dia para uma solução nasal, ou seis instilações por dia para um colírio.

Procurámos então afinar novas preparações ou composições farmacêuticas à base de ácido N-acetil(alfa e/ou beta)-aspartilglutâmico, com o objectivo de assegurar uma melhor eficácia anti-alérgica durante uma acção prolongada.

Para conseguir isto o presente invento propõe uma nova composição farmacêutica para o tratamento local de perturbações de origem alérgica, caracterizada por se apresentar sob a forma de um gele ou dum creme que contém ácido N-acetil(alfa e/ou beta) — aspartilglutâmico sob a forma ácida ou salifiçada em presença de um agente de viscosidade e/ou emulsionante.

As formas preferidas segundo o invento são aquelas em que o ácido N—acetil(alfa e/ou beta)aspartirglutSmico é salifiçado designadamente por um metal alcalino ou alcalino-terroso, tal como o sódio, o cálcio ou o magnésio. Todavia podemos utilizar igualmente outros sais do ácido N-acetil(alfa e/ou beta)aspai— tilglutâmico biologicamente compatíveis, tais como os sais de aminoálcool formados com □ dimetilaminoetanol ou com o dieti1aminoetanol, ou os sais de aminoácidos básicos, tais como a lisina.

As formas preferidas segundo o invento são também aquelas em que a composição é constituída sob a forma de um gele por meio de um agente de viscosidade em meio aquoso em proporção apropriada para conduzir a uma viscosidade compreendida entre 20 e 80 000 mPas e, mais particularmente, entre 100 e 30 000 mPas. A concentração em ácido N-acetil(alfa e/ou beta)asparti1 glutâmico está vantajosamente compreendida entre 0,5 e 157. em peso em relação à composição total e, de preferência, entre 1 e 67.

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As composições segundo □ invento são destinadas a ser utilizadas em aplicações locais, designadamente quer em creme ou gele sobre a pele, quer em gele para instilações oculares ou nasais. Mostram, então, uma actividade anti-alérgica com efeito prolongado, com um tempo de remanescência três a seis vezes superior ao que tem actualmente com as formas comerciais líquidas.

Admite-se aqui que o termo creme se refere às emulsões que são do tipo água em óleo, enquanto que o termo gele está, de preferência, reservado para as soluções aquosas gelifiçadas. No entanto preferiremos em geral os geles para o tratamento de perturbações de origem alérgica do tipo das conjuntivites e das rinites e as formas de cremes para o tratamento das dermatoses alérgicas.

ácido N-acetil(alfa e/ou betalaspartilglutâmico sob a forma de ácido ou sal, pode ser preparado segundo processos conhecidos dos especialistas, tal como foram descritos na patente francesa nS 2 257 270 à qual nos referiremos sempre que necessário para obter compostos úteis para pôr em prática o presente invento. As formas alfa e beta são em geral obtidas simultaneamente em mistura. Os sais preconizados tal como o próprio ácido são muito solúveis em água na concentração útil para a preparação das composições do invento.

O agente de viscosidade incorporada com estes compostos nas preparações do invento sob a forma de geles pode ser escolhido entre numerosos compostos conhecidos. Entre estes citaremos mais particularmente os derivados da celulose, designadamente os do tipo hidroxialquilcelulose, os polímeros do ácido acrílico (carbómeros), os polissacáridos tais como o dextrano, ácido hialurónico, xantana, os derivados polívinílicos tais como o acrilato de polivinilo ou a polivinilpirrolidona, ou as proteínas como a gelatina. Agentes de viscosidade apropriados para pôr em prática o invento são muito especialmente os derivados da celulose do tipo hidroxialquilcelulose, como designadamente a hidroxietílcelulose, a hidroxipropilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose.

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Estes compostos são eficazes, segundo o invento nas concentrações compreendidas de preferência entre 0,2 e 47. em peso em relação ao peso da composição total.

Na prática a natureza e a proporção de agente de viscosidade num gele segundo o invento variam não somente em função do destino da aplicação da preparação, mas também em função de diversos constituintes adicionais de tipo conhecido.

Segundo as formas de realização preferidas do invento teremos designadamente interesse em utilizar por exemplo:

- num gele nasal um agente de viscosidade celulósico tal como a hidroxietilcelulose, em concentração compreendida entre 0,25 e 27. em peso para obter um gele de viscosidade compreendida entre 30 e 80 000 mPas e mais particularmente compreendida entre 4 000 e 30 000 mPas;

- num gele oftálmico um agente de viscosidade celulósico do tipo hi droxipropilmetilcelulose, sob uma concentração compreendida entre 0,25 e 2,5% em peso, vantajosamente da ordem de 1,5 a 1,8% em peso, de forma a obter uma viscosidade do gele compreendida entre 20 e 2 000 mPas e mais particularmente entre 100 e 1 000 mPas,

- num gele dérmico, qualquer um dos agentes de viscosidade indicados adiante, só ou em mistura com outros, mas de preferência igualmente em proporção compreendida entre O,2 e 4% para uma proporção de princípio activo ácido compreendida entre 1 e 10%.

Os outros constituintes de tais preparaç&es sob a forma de geles podem, designadamente, comportar um conservante anti-microbiano capaz de garantir a higiene microbiana do produto durante o período de utilização, por exemplo de cloreto de benzalcónio, eventualmente adicionado de 2-feniletanol, com qualquer outro conservante cujo uso está ao alcance do perito na arte, por exemplo escolhido entre o ácido p-hidroxibenzóico e seus ésteres, o álcool benzilico, o tiomersal e o clorobutanol. As proporções úteis dum tal conservante, designadamente no caso do cloreto de benzalcónio, variam geralmente entre 0,005 e 0,025% em peso da preparação total, com uma preferência para as concentrações compeendidas entre 0,01% e 0,02%.

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-6Entre outras propriedades que são importantes para as preparações do invento, más mais no caso de um gele nasal ou oftálmico do que no caso de um gele dérmico, citaremos designadamente a acidez e a osmolalidade. A osmolalidade pode ser ajustada, designadamente, incorporando na composição um agente isotonisante tal como o sorbitol ou um sal iónico tal como os cloretos de sódio, de potássio ou de cálcio, ft neutralização ácida dum princípio activo a pH básico introduzido sob a forma dum sal do ácido N-acetil(alfa e/ou beta)-aspartiIglutâmico efectua-se por meio dum ácido forte tal como o ácido clorídrico, e qualquer acidez excessiva pode ser neutralizada por adição duma base forte tal como a soda.

A osmolalidade dum gele nasal ou oftálmico pode estar compreendida entre 250 e 500 mOsm, a dum gele nasal de preferência entre 260 e 340 mOsm, a dum gele oftálmico de preferência entre 280 e 360 mOsmoles. Todavia, se se utilizar o ácido N-acetil(alfa e/ou beta)aspartiIglutâmico sob a sua forma de sal de sódio numa concentração elevada nos limites do invento, aquela pode aproximar-se do valor de 500 mOsm. 0 pH pode ser ajustado a qualquer valor vantajoso compreendido entre 6,5 e 8,5, com uma preferência para pH 7,5 para um gele nasal e pH 7 para um gele oftálmico.

Um agente emulsionante é utilizado em vez do agente de viscosidade quando a preparação segundo o invento está sob a forma dum creme, mais particularmente dum creme dérmico. 0 seu papel é, no entanto, equivalente na medida em que conserva a eficácia antialérgica do princípio activo e confere à preparação um efeito retardador, de acção prolongada.

Os agentes emulsionantes preferidos são os que derivam de ácidos carboxílicos e de poliglicóis, tais como os estearatos de poliglicóis ou os glicéridos de polioxietileno. A sua concentração está, então, vantajosamente compreendida entre 10 e 30%, e em particular entre 15 e 25% em peso da composição total; a propor— ção útil de princípio activo, constituído por ácido N-acetil(alfa e/ou beta)—aspartiIglutâmico de preferência salificado, está geralmente compreendida entre 0,5 e 15% em peso de ácido na composição total com, no entanto, uma preferência mais nítida que

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—7— nos casos dos geles para proporçBes compreendidas entre 1 e 67 da composição total.

Exemplo 1 - Gele nasal

Um gele nasal segundo o invento apresenta uma viscosidade compreendida entre 30 e 80 000 mPas. Poderá situar—se vantajosamente entre 4 000 e 30 000 mPas (milipascal segundo).

A concentração de princípio activo pode estar compreendida entre 1 e 67.. Situa-se de preferência entre 2 e 47., expressos em percentagem de ácido por 100 g de gele.

agente de viscosidade utilizado é uma hidroxietilcelulose (HEC), vendida sob a designação comercial de NATROSOL 250 HX PHARM. A sua concentração pode variar de 0,25 a 2,07.

gele contêm um conservante antimicrobiano capaz de garantir a higiene microbiana durante o período de utilização. Este conservante poderá ser vantajosamente cloreto de benzalcónio na concentração de 0,005 a 0,0257 de que se pode reforçar a acção por adição de 2-feniletanol numa concentração compreendida entre 0,2 e 0,67. Este conservante poderia ser também escolhido entre o grupo do ácido p—hidroxibenzóico e seus ésteres, o álcool benzi— lico, o tiomersal, o clorobutanol.

A formulação obedece ao ensaio de eficácia dos agentes antimicrobianos (Pharmacopée Française X ed. V 2.l.C, Janeiro 89).

Utiliza-se cloreto de sódio para ajustar a osmolalidade a um valor óptimo de 300 mOsm, quer nos limites de 260 a 340 mOsm, ou mais geralmente nos limites de 250 a 500 mOsm. Poderia ser substituído pelo cloreto de potássio, cloreto de cálcio ou sorbitol.

ácido clorídrico e a soda são utilizados para ajustar o pH a 7,5, valor compatível com a instilação ocular. Na prática, o pH pode estar compreendido entre 6,5 ε 8,5.

Um tal gele nasal apresenta, por exemplo, a seguinte composição:

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-Β- Ácido N-acetil-(alfa-beta)-aspartilglutSmico, sal de magnésio (correspondendo a ácido NAAGA 4 g)

- Sorbitol

- Cloreto de benzalcónio

- 2-Feniletanol

- Ácido clorídrico 1 N

- Natrosol 250 HX PHARM

- Água destilada q.b.p g 0,4 g 0,01 g 0,4 g 0,289 g 1,8 g 100 g

A posologia será vantajosamente de 2 a 3 administrações duma gota por dia em cada narina.

EXEMPLO 2 : Preparação dum gele nasal segundo o exemplo 1

Dissolver sob agitação em 45,0 kg de água destilada, 5,4 kg de ácido N-acetil-(alfa-beta)-aspartilglutâmico sob a forma do seu sal de magnésio. Juntar, mantendo a agitação, 0,36 kg de sorbitol e, depois, 0,26 kg de HC1, N,e a seguir uma solução (que foi preparada à parte) de 0,009 kg de cloreto de benzalcónio em 1,0 kg de água destilada.

Filtrar em membrana de 0,2 micra. Uma vez filtrada a solução, juntar 34,0 kg de água destilada e filtrar esta solução em membrana de 0,2 micra.

Dissolver 0,36 kg de 2-feniletanol na solução obtida anteriormente. Colher uma amostra e proceder aos seguintes controlos:

- aspecto da solução: incolor, límpido

- pH = 6,6 - 7,0

- osmolalidade: 270 - 330 mOsm.

Dispersar sob vácuo 1,620 kg de Natrosol 250 HX PHARM na solução obtida acima e agitar durante 2 horas.

Colher uma amostra e proceder aos controlos durante a fabricação. Se a viscosidade é demasiado fraca, adicionar Natrosol 250 HX PHARM. Transvasar o gele para recipientes estéreis.

A viscosidade do gele é medida com o auxílio dum viscosímetro de BROOKFIELD LVT DV II, que compreende uma peça móvel 34/13

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-9R ou 25/13 R, uma câmara SC4/13 R, à temperatura de 25’C. A viscosidade assim medida é de 19700 mPas.

pH é de 7,3.

A osmolalidade é de 317 mOsm.

EXEMPLO 3 - Sele oftálmico

Um gele oftálmico segundo o invento apresenta uma dade compreendida entre 20 e 2 000 mPas. Poderá, com situar-se entre 100 e 1 000 mPas.

viscosi— vantagem,

A concentração de princípio activo pode estar compreendida entre 1 e 6%. Situa-se de preferância entre 2 e 4%, expressos em percentagem de ácido por 100 g de gele.

agente de viscosidade utilizado é uma hidroxipropilmetil— celulose (HPMC), vendida sob a designação comercial de METOLOSE 60 SH 4000. A sua concentração pode variar de 0,25 a 2,57. Será com vantagem da ordem de 1,5% a 1,8%.

gele é esterilizado em autoclave para satisfazer a prova de esterilidade (Pharmacopée Française X ed. V 2.1.1., Julho 87).

A formulação satisfaz ao ensaio de eficácia dos agentes antimicrobianos (Pharmacopée Française X ed. V 2.1.C, Janeiro 89).

Utiliza-se cloreto de sódio para ajustar a osmolalidade a um valor compatível com a instilação no olho. Poderia ser substituído por cloreto de potássio, cloreto de cálcio ou sorbitol. A osmolalidade dum tal gele é vizinha de 320 mOsm. Pode variar nos limites de 280 a 360 mOsm, ou mais geralmente nos limites de 250 a 500 mOsm.

ácido clorídrico ou a soda são utilizados para ajustar o pH a 7, valor compatível com a instilação ocular. Na prática, o pH pode estar compreendido entre 6,5 e 7,5.

A preparação completa contém além disso um conservante como no exemplo 1.

A sua composição é a seguinte:

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-10- Acido N-acetil-(al-fa-beta)-aspartilglutãmico, sal de sódio, (solução aquosa a 50Z (equivalente a 2,24 g de ácido)

- Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)

- Cloreto de benzalcónio

- Cloreto de sódio

- Acido clorídrico ou NaOH q

- Água destilada q

1,5 9 0,01 g 0,3 g . b. p. pH 7,0 .b.p. 100 g

A posologia será com vantagem de uma gota 1 a 3 vezes por dia.

EXEMPLO 4 : Preparação de um gele oftálmico

Este exemplo diz respeito à preparação de um gele correspondente à composição do exemplo 3.

Num copo de 150 ml, introduzir cerca de 90 ml de água desionisada. Juntar sob agitação magnética, uma quantidade de HPMC dupla da concentração centesimal, ou seja 3 g. Quando a HPMC está completamente dissolvida, completar para 100 g com água. Homogeneizar o gele sob agitação magnética. Esterilizar o gele assim obtido na autoclave durante 20 minutos a 120C.

Num outro copo, introduzir cerca de 40 ml de água desionisada. Juntar, sob agitação magnética,6 g de uma solução aquosa a 50½ de sal de sódio do ácido N-acetil—(al-fa-beta)-aspartilglutâmico, 0,1 g de cloreto de sódio e 1 ml duma solução de cloreto de benzalcónio a 1½. Aguardar a total dissolução e -filtrar de -forma estéril a solução obtida (solução A).

Juntar a esta solução A, 50 g de gele esterilizado. Homogeneizar por agitação magnética. Ajustar o pH a 7,00 por adição duma solução de HCl IN (esterilizada por -filtração).

Ajustar a 100 g o gele com água estéril. Homogeneizar no final por agitação magnética.

A osmolalidade deste gele é de 335 mQsm. 0 pH é de 7,0.

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Α viscosidade, medida com ο auxílio dum viscosímefcro BROOKFIELD LVT DV II compreendendo uma peça móvel 18/13 R ou 34/13 R, uma câmara SC4/13 R, à temperatura de 25°C é de 200 mPas.

EXEMPLO 5 — Creme dérmica

Uma outra forma de realização do invento consiste num creme dérmico que, aplicada nas dermatoses de origem alérgica, apresenta um efeito antiprurítico e protege a pele contra os traumatismos persistentes permitindo-lhe cicatrizar. Pelo facto de não ser tóxico, este creme é muito bem tolerado. Braças à sua formulação, permite ao mesmo tempo fazer penetrar o princípio activo através da pele e obter um efeito antialérgico de longa duração pela manutenção do princípo activo nas zonas de aplicação e pela sua libertação retardada.

Esta forma de realização do invento é caracterizada por conter:

- ácido N-acetil-<alfa,beta)-aspartilglutâmico ou um dos seus sais numa concentração compreendida entre 1 e 6%;

- um ou mais emulsionantes escolhidos pela sua miscibi1 idade com solventes diversos;

- conservantes que podem ser escolhidas entre o grupo seguinte: clorometil-isotiazolona, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico;

- óleos vegetais ou sintéticos que podem ser escolhidas entre a grupo de óleo de onagre, Cétial B (adipato de dibutilo), de parafina líquida, eventualmente em mistura, na proporção de 5 para 12%;

- factores hidratantes como o glicerol, o propilenoglicol numa proporção de 3 a 10%;

- aditivos oleosos que contribuem para dar à preparação uma melhor penetração cutânea dando—lhe uma consistência homogénea e agradável.

Os emulsionantes podem ser, designadamente, escolhidos entre o seguinte grupo: estearato de polietilenoglicol, Tefose (palmitoestearato de poliglicois), Labrafil (glicéridos de polioxietileno glicosados). A sua concentração pode ser com vantagem de

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-1215 a 257 em peso em relação ao peso total dos constituintes da composição global.

Um exemplo de creme dérmico apresenta a composição seguinte:

- Solução aquosa (507) de ácido N-acetil-(alfa-beta)aspartilglutâmico, sal de sódio (equivalente a 3,73 g de ácido NAAGA) 10 9

- Tefose 63 (glicéridos saturadas em glicosados e polioxietolisados) (Gattefosse) 16 g

- Labrafil M 2130 CS (Palmitoestearato de etilenoglicol e de polietilenoglicol) (Gattefosse) 2,7 g

- Dipelargonato de propilenoglicol 2 g

- Parafina líquida espessa 4 g

- Cétiol B (adipato de dibutilo) 3 g

- Glicerol 5 g

- Hidroxibenzoato de metilo O,1 g

- Hidroxibenzoato de propilo 0,05 g

- Ãgua destilada q.b.p. 100 g

A posologia é de três aplicações diárias de um cilindro de creme de cerca de 2 centímetros de comprimento, sobre as partes a tratar.

EXEMPLO 6 - Estudo por radiomarcação com Tc*?^9m da remanescência dum gele terapêutica nas fossas nasais.

A solução e o gele são marcados por adição de 50 microlitros duma solução de 37 MBq/ml de ácido dietilenotriaminopentaacético, j_c99m a 16 g de solução e de gele.

Segue-se a remanescência do produto com □ auxílio de uma câmara de raios gama de grande campo, equipada com um colimador de baixa energia com orifícios paralelos e alta sensibilidade com o fim de melhorar a estatística da contagem. D exame começa por um registo de 20 minutos, fazem-se novas recolhas aos 30, 45 e 60 minutos para as duas preparações depois aos 90 e 120 minutos para o gele. As imagens numeradas são armazenadas em bandas magnéticas e visualizadas sobre um monitor a cores ou impressas em impressora térmica.

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-13ft solução ou ο gele são depositados sob a forma duma gota de 50 microlitros graças ao emprego duma seringa de cromatografia em fase gasosa de 100 microlitros, sobre a mucosa da superfície inferior das fossas nasais ao nível da extremidade anterior do corneto inferior. Durante o depósito, o paciente respira normalmente e mantém uma postura vertical. Coloca-se imediatamente em frente da câmara gama, com a face lateral da narina considerada contra esta. Após a aplicação, regista-se uma imagem lateral da cabeça, é o ponto tO, em seguida avalia-se a depuração colhendo durante uma hora, um ponto todos os 5 minutos durante 20 minutos, depois aos trinta minutos e daí em diante todos os 15 minutos.

Cada indivíduo participa em dois ensaios, um com a solução (S), o outro com o gele (G), espaçados de pelo menos uma semana, numa ordem definida por tiragem à sorte. Os ensaios têm lugar sempre à mesma hora.

Os resultados foram estudados quantitativamente e qualitati— vamente. Tendo em conta a variabilidade inter—indivíduos, parece que a melhor maneira de avaliar a remanescência da preparação era medir, ao longo do tempo, o decréscimo da radioactividade no ponto de depósito. A evolução ao longo do tempo da actividade expressa em percentagem do valor inicial foi estabelecida graficamente. A partir desta curva, é possível determinar o tempo em que 50% do produto são eliminados da zona de depósito. Este tempo t50 serve de critério para comparar as duas preparações em cada paciente.

No plano qualitativo, um exame das diferentes imagens sucessivas permite seguir o trajecto e a repartição do produto ao longo do tempo e portanto interpretar os dados quantitativos.

A evolução diacrónica da actividade no ponto de depósito é repartida graficamente para cada indivíduo. Os t50 determinados a partir das curvas são expressos em minutos e décimos de minuta: o tempo necessário para que 50% da preparação sejam eliminados da zona de depósito varia de 5,8 a 19,8 minutos com a solução e de 12,6 a 38,2 minutos com o gele. A relação dos t50 com as 2 formas de tratamento varia segundo os pacientes de 1,2 a 4,8. Em média é

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de 3,1. Isto significa que em média a drenagem do gele é três vezes mais lenta do que a da solução. Bem entendido, a posologia encontra-se diminuída nas mesmas proporçBes.

EXEMPLO 7 - Gele dérmico

A preparação seguinte é apresentada para aplicação local sobre a pele com vista ao tratamento das dermatites tendo em conta a sua origem muitas vezes alérgica^... Escolheu-se introduzir aí o principio activo sob a forma ácida, portanto não salificada, numa proporção de 1 a 10% e de preferência da ordem de 4 a 6%. 0 agente de viscosidade utilizado é um carbómero, mais particularmente um polímero do ácido acrílico do tipo conhecido sob a designação comercial CfiRBOPDL 950. A sua acidez é neutralizada por meio da trietanolamina.

A composição não necessita de ajustamento da osmolalidade. Pelo contrária ela contém no que respeita a conservantes, álcool etílica e éster metilico do ácido p-hidroxibenzóico, este último sob a forma de produto conhecida com a denominação comercial NIPAGINE.

Na composição a seguir como em todas aquelas que estão indicadas no presente texto, todas as proporçBes são expressas em peso relativamente ao peso global da composição salvo indicação em contrário.

ácido NAAGA

CARBOPOL 950 (Goodrich) trietanolamina álcool etílico

NIPAGINE mentol água desionizada g 0,5 1,2 10

0,15

q. b.

q.b.p. 100 g

Numa variante desta composição substituiu—se a mistura de álcool etílico e mentol pelo sal sódico do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A preparação corresponde à composição seguinte:

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15ácido NAAGA

- CARBOPOL 950 trietanolamina

- NIPAGINE

- EDTA

- água desionizada

q.b.p

9 0,5 1,2 0,15

0,1 g 100 g έ bem evidente que os exemplos descritos acima não são limitativos, todas as espécies de variantes podem ser introduzidas sem sair portanto do quadro do invento. Este último engloba assim tanto os meios que constituem equivalentes técnicos dos meios descritos como as suas combinações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento local de perturbações de origem alérgica, caracterizado por se preparar um gele ou um creme a partir da ácido N-acetil(alfa e/ou beta)aspartilglutâmico, sob forma ácida ou salifiçada, em presença de um agente de viscosidade e/ou emulsionante.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o princípio activo ser o ácido N-acetil(alfa e/ou beta)aspartilglutâmico sob a forma de ácido ou de sal biologicamente compatíveis, numa proporção compreendida entre 0,5 e 15% em peso de ácido, em relação ao peso total da composição.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por, quando a composição está sob a forma de gele, o agente de viscosidade se encontrar numa proporção compreendida entre 0,2 e 4% em peso, em relação ao peso da composição total.
4 - Processa de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o princípio activo estar sob a forma de sal e numa proporção compreendida entre i e 6% em peso de ácido em relação aa peso, da composição total.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4 caracterizado por a referida composição sob a forma de gele apresentar uma viscosidade compreendida entre 20 e 80 000 mPas e, mais particularmente, entre 100 e 30 000 mPas.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, de preparação de uma composição sob a forma de um gele nasal ou oftálmico, caracterizado por a composição compreender, como agente de viscosidade, um composto do tipo hidroxialquiIcelulose.
7 - Processa de acordo com a reivindicação 6, de preparação de uma composição sob a forma de um gele nasal destinado ao tratamento das rinites de origem alérgica caracterizado por o referido agente de viscosidade ser hidroxietiIcelulose.

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-178 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a concentração dos agentes de viscosidade estar compreendida entre 0,25 e 2% em peso, e por a viscosidade do gele estar compreendida entre 4 000 e 30 000 mPas.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 6, de preparação de uma composição sob a forma de um gele oftálmico destinado ao tratamento de conjuntivites alérgicas, caracterizado por o referido agente de viscosidade ser hidroxipropilmetilcelulose.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a concentração do agente de viscosidade estar compreendida entre 0,25 e 2,57 e ser, de preferência, da ordem de 1,5 a 1,87 em peso e por a viscosidade do gele estar compreendida entre 100 e 1000 mPas.
11 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, de preparação de uma composição sob a forma de gele dermatológico para o tratamento de dermatites de origem alérgica, caracterizado por o agente de viscosidade estar presente numa quantidade de 0,2 a 47 em peso e ser escolhido entre os derivados da celulose, nomeadamente do tipo hidroxialquilcelulose, os polímeros do ácido acrílico, os polissacáridos, os derivados polivinílícos ou as proteínas como a gelatina.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, de preparação de uma composição sob a forma de creme dermatológico para o tratamento de dermatites de origem alérgica, caracterizado por compreender um agente emulsionante escolhido entre os estearatos de poliglicóis ou os glicéridos de polioxietileno numa proporção de 10 a 307, de preferência entre 15 e 257 em peso, em relação ao peso da composição total.

. . . V:. DEZ. 1990