TWI277414B - Esmolol formulation - Google Patents

Description

1277414 B7 五、發明說明（/ ) 發明背景 艾司馬洛爾(esmolol)鹽酸鹽是一種用於治療或預防晡 乳類之心臟病害的短作用型阻斷劑。現今可得之大部分 的泠-阻斷劑係可以在相對長期的時間內投藥至心臟病患的 安定藥物。然而，在心危象期間，例如在心肌梗塞期間或 心肌梗塞後的短期之內，經常需要設定於快速減緩心功或 增進節律性的病危照護。習用之阻斷劑可用於此類治療 ，但其長效之作用時間可能造成不爲所欲之副作用。 艾司馬洛爾鹽酸鹽含有酯官能基，且具有典型之/3-腎 上腺素激導性阻斷活性。然而，艾司馬洛爾鹽酸鹽與習知 之/5-阻斷劑化合物的差別在於：艾司馬洛爾鹽酸鹽因其含 有酯基之故，而在活體內具有短效性。因此’艾司馬洛爾 鹽酸鹽因其獨特的短作用活性，而比習知之A -阻斷劑更優 越。不過，已發現艾司馬洛爾鹽酸鹽的酯基因對於水解分 解作用極爲敏感，故於水性環境中不安定。 艾司馬洛爾在水中的安定性係由不安定性脂族甲酯基 的酸/鹼水解速率調節。以往，艾司馬洛爾鹽酸鹽的分解速 率曾藉由使用乙酸鹽作爲緩衝劑，使pH儘可能地接近5·〇 ，減低溶液中的艾司馬洛爾濃度，及減少所用的緩衝劑濃 .度而降低。先前技藝之配方保持了相當長的貯藏壽命’但 其在高壓蒸氣滅菌時遭受到嚴重的分解。結果’先前技藝 之配方係經由無菌製備。參照美國專利第4,857,552及 5，107,609號。美國專利第4,857,552號揭示一種適用於管形 瓶包裝之含有存於水性緩衝溶液的艾司馬洛爾之即可使用 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1277414 五、發明說明（、/) 之配方。美國專利第5，107,609號揭示一種適用於安瓿（ ampul)包裝之含有存於水性緩衝溶液中之艾司馬洛爾，以 及添加用以增加艾司馬洛爾之溶解性的丙二醇及乙醇之濃 縮配方。在投藥前，該安瓿配方係經由可相容的等張溶液 如含有D-葡萄糖、乳酸鹽化之林格氏(Ringer’s)液、氯化鈉 或氯化鉀之等張溶液稀釋至適當劑量。 不過，於稀釋/無菌操作期間，該管形瓶及安瓿型式皆 有產物受微生物感染的可能性。因此，最終之滅菌作用基 本上較佳由管理當局作爲減少微生物負載之途徑，以確保 終產物的安全性。 發明大綱 本發明係有關一種適用於非經腸投藥治療心臟疾病之 水性無菌醫藥組合物，該組合物包括甲基_3_[4_ (2-羥基-3-異丙胺基)丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽(艾司馬洛爾鹽酸鹽）、 緩衝劑及滲透壓調節劑，又進一步係關於該組合物於容器 中之製造方法。 發明之詳細說明 本發明提供一種安定地之非經腸投藥組合物，該組合 物含有艾司馬洛爾鹽酸鹽、醫藥上可接受之緩衝劑及用以 ，調節溶液之張力的滲透壓調節劑。該組合物係包裝於密封 容器中，並藉由高壓蒸氣滅菌進行最終之滅菌作用，以減 少配方中的微生物負載。先前技藝之艾司馬洛爾鹽酸鹽配 方無法承受高壓蒸氣滅菌。本發明對於水解分解及其他不 良之化學反應安定，且具有醫藥上可接受之貯藏壽命。 4 i紙m適ϋ國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公愛）——— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝— n I n —l· 一•口、· -ϋ I ϋ n 1 H ί A7 1277414 五、發明說明（j ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 於本申請案全文中所用之”安定”意指停留於適於投藥 至病患的狀態或條件。已發現，當如本發明之配方保存於 室溫下時，至少安定12個月，且大體上在室溫下安定12 至24個月。 於本申請案全文中所用之”無菌”組合物，意指已達無 菌狀態，且未再曝露於微生物性污染，亦即裝載該無菌組 合物之容器未遭損壞的組合物。無菌組合物一般係由醫藥 製造業者，依據美國食品藥品局之現行良好作業規範 (“cGMP”)條例予以製備。 該產品可以呈供輸液用之無菌的即可使用之配方型式 。.如此避免了在輸液前，將濃縮之艾司馬洛爾小體積非經 腸配方稀釋成輸液稀釋液的不便，也消弭了無菌操作期間 微生物污染的危險性，以及任何可能之計算或稀釋錯誤。 此等配方並非由濃縮液製得，基本上不具丙二醇及乙醇。 此產品亦可呈須於投藥前先經稀釋之濃縮配方型式。 本發明之水性無菌醫藥組合物適於非經腸投藥至病患 。例如’該組合物可以呈快速濃注劑或靜脈內輸液的型式 投藥。非經腸投藥之適當途徑包含靜脈內、皮下、真皮內 、肌內、關節內、及鞘內。本發明即可使用之配方較佳係 ，藉由靜脈內輸液投藥。 如本發明之適宜容器爲彼等技藝中已知者。彼等容器 包含：管形瓶、注射器、袋子、瓶子及安瓿形式。容器可 以爲由玻璃或聚合物材料製成者。即可使用之配方基本上 係包裝於管形瓶、注射器、袋子及瓶子，而濃縮配方基本 5 本紙張尺錢时關 (CNS)A4 ^"(210 x 297 ) A7 1277414 五、發明說明（Υ) 上係包裝於安瓿。 該組合物的PH値大大地影響其安定性。其pH應介於 3.5至6.5之間，較佳係介於4.5,至5.5之間，更佳係約5.0 。該pH可如技藝中已知之方式，藉由添加氫氧化鈉或鹽 酸調整。 艾司馬洛爾鹽酸鹽係以0.1-500毫克/毫升的量存於本 發明組合物中。即可使用之配方可含有0.1-100毫克/毫升 ，較佳1_20毫克/毫升，更佳1-10毫克/毫升。濃縮配方可 含有100-500毫克/毫升，較佳100-250毫克/毫升。 適宜之緩衝劑爲技藝中已知者，且其於組合物中的濃 度範圍係0.01-2M。即可使用之配方一般含有濃度爲0.01-0.5M，較佳0.02-0.1M之緩衝劑。濃縮配方一般所含之緩衝 劑濃度爲0.5-2M。緩衝劑包含乙酸鹽、麩胺酸鹽、檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽、 及甘胺酸。較佳之緩衝劑包括乙酸鈉與冰乙酸之組合。 適宜之滲透壓調節劑爲技藝中已知者，且係以丨巧⑻ 毫克/毫升的量存於組合物中。滲透_調節劑包含氯化鈉、 D-葡萄糖、碳酸氬鈉、氯化銘、氯化鉀、乳酸鈉、林格氏 謹及乳酸鹽化之林格氏溶液。較佳舄氯化鈉及D_葡萄糖 ‘。即可使用之配方可含有LHK) 毫升滲透顯節劑； _ 4-60 €克/毫升氯化鈉，更佳4、1〇毫克/毫升氣化納； 或者况〇毫克/毫升D-葡萄糖不含氯化納）。葡萄 顏__合時’較佳係以不_ 5%(重量比)的量存於 本_組_^濃縮配方可含有5Q，毫克/毫升渗透壓 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 、^ __ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 A7 1277414 ____B7__ 五、發明說明（^) 調節劑。 依據本發明之組合物可以製備成小體積非經腸(SVP)劑 型及大體積非經腸(LVP)劑型。該等劑型可以裝載於任何適 當的容器。適宜的容器包含例如尺寸範圍爲1毫升至500 毫升之玻璃或聚合物管形瓶、安瓿、注射器或袋子。SVP 即可使用之溶液一般係塡充於1-100毫升量之安瓿及管形 瓶中。此外，注射器可使用作爲即可使用之SVP的容器， 其係以”預塡充之注射器”的型式販售。LVP型式可含於袋 子或瓶子中。 聚合物容器較好是可撓曲者，且可含或不含聚氯乙烯 (PVC)。較佳之容器不含PVC，如彼等於美國專利第 5,849,843及5,998,019號案所揭示者。聚合物容器可進一步 供濕热屏障作爲弟—^包裝系統’以防止水分於貯藏期間 流失，並進一步確保該配方之安定性。較佳之濕氣屏障係 錦覆袋(overpouch)。 將本發明組合物塡充於容器中的程序及其後續操作爲 此技藝所知道的。這些程序是用來製造保健常需要的無菌 醫藥產物。此等操作技術較佳係使用一種滅菌方法，以消 滅或消除任何可能在製備時存於該艾司馬洛爾配方中的微 ，生物。例如，最終之滅菌作用可用於消滅所有在含有該艾 司馬洛爾配方之最後密封包裝中的存活微生物。高壓蒸氣 滅菌器常被用於完成藥品產物在其最後之包裝中的最終熱 滅菌。 醫藥工業中，用以達成終產物之最終滅菌作用的典型 7 本紙i尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） —~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------^訂·-------- A7 B7 1277414 五、發明說明（t) 高壓蒸氣滅菌循環係在121°C進行15分鐘。本發明艾司馬 洛爾鹽酸鹽組合物可在115至130°C的溫度範圍內進行高 壓蒸氣滅菌達5至40分鐘的時間，而具有可接受之安定性 。高壓蒸氣滅菌較好是在119°C至122°C進行10至36分鐘 〇 再者，如本發明之無菌醫藥組合物可使用無菌操作技 術製得。無菌塡充一般係用於製備無法承受熱滅菌，而其 中所含之所有成分皆經滅菌之藥品。無菌性係藉由使用無 菌材料及經控制之作業環境予以維持。所有容器及裝置皆 經滅菌，較佳係在塡充前先經熱滅菌。接著，再於無菌條 件下塡充容器(如管形瓶、安瓿、袋子、瓶子或注射器）。 下述實例進一步說明本發明，但無論如何，當然不應 用彼等實例限制本發明範疇。 實例1 下文說明含有10毫克/毫升艾司馬洛HC1溶液之本發 明即可使用輸液袋之製備。該組合物中各成分之濃度如下 成分 量/毫升溶被 艾司馬洛爾HC1 11毫克/毫升 氯化鈉(滲透的） 5.9毫克/毫升 乙酸鈉三水合物(緩衝劑） 2.8毫克/毫升(〇·〇2Μ) 冰乙酸(緩衝劑） 0.546 毫克/毫升(0.01M) 氫氧化鈉/鹽酸 pH調至5.0 注射用水，USP 適量 調配、過濾及塡充用之設備及玻璃製品皆經適當地洗 滌及去熱原化。過濾組件、塡充管組件、以及其他零件及 8 度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^訂·--------· A7 1277414 __ B7___ 五、發明說明（j ) 設備皆經滅菌。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在校準配藥槽中收集終體積之80%的注射用冷水。將 氯化鈉添加至該槽，攪拌溶液，直至氯化鈉溶解。接著添 加冰乙酸及乙酸鈉至槽中。進一步攪拌溶液，直至所有的 賦形劑皆溶解。以注射用水將該槽調至終體積之90%，並 予以混合。由此溶液(緩衝溶液)取出約2升，用於製備漿 液。稱取X司馬洛爾鹽酸鹽，添加至該2升緩衝溶液中， 形成漿液。再將此漿液添加至該配藥槽，並混合溶液。以 1N氫氧化鈉或鹽酸將此溶液調至PH5.0。以注射用水將該 溶液攜至終體積並予以混合。 將該溶液塡充於250毫升之非-PVC可撓曲袋[其上配 備一個標準PL 146® PVC膜管、一個PL 2409-3多層塑膠共 擠出投藥口管、一個PL 141 PVC藍色尖形滴頭(tip)封端(投 藥口保護器)之Intra Via 可撓曲性塑膠容器(PL 2408-3無 PVC多層塑膠膜），購自Baxter健康照護公司]。此等袋係 密封於鋁箔覆袋中。接著將該產物置於高壓蒸氣滅菌器， 於121°C滅菌36分鐘。 對該滅菌之產物進行檢查及釋出試驗。選取上文製得 之袋狀產物，並進行安定性試驗。在每一個安定性時間， /測試各溶液之一袋的pH、藥效、滲透性、物理外觀及微粒 物質。以高效能液體層析(HPLC)法測定藥物濃度。結果槪 述如下： 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277414 A7 ___— — —___B7 __ 五、發明說明（少） _ ~ I.貯存於各種溫度及時間之袋的 微粒物質 藥效 pH 滲透性 (毫克庵升） (mosm/公斤） 視覺檢查 粒子^ 10微米 粒子-25微米 25〇C35%RH 起始 * 10.9 4.9 304 通過** 0 0 3個月 10.7 4.9 303 通過 0 0 6個月 10.6 4.9 302 通過 0 0 30〇C35%RH 起始 * 10.9 4.9 304 通過 0 0 3個月 10.6 4.9 304 通過 0 0 6個月 10.4 4.8 304 通過 0 0 40〇C15%RH 起始 * 10.9 4.9 304 通過 0 0 1個月 10.7 4.9 304 通過 0 0 2個月 10.5 4.9 304 通過 0 0 3個月 10.4 4.9 306 通過 0 0 6個月 9.9 4.8 308 通過 0 0 *貯存溫度及濕度條件。R.H=相對濕度 **通過：透明無色溶液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,· att ti emmmm n ϋ ϋ n^OJI n n ϋ ϋ ·ϋ ϋ I 實例2 以下述配方重複實例1 成分 量/毫升溶液 艾司馬洛爾HC1 11毫克/毫升 D-葡萄糖 50毫克/毫升 乙酸鈉三水合物 2.8毫克/毫升(〇·〇2Μ) 冰乙酸 〇·546 毫克/毫升(0.01M) 氫氧化鈉/鹽酸 pH調至5.0 注射用水，USP 適量 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1277414 五、發明說明（） 實例3 以下述配方重複實例1 成分 量/毫升溶液 艾司馬洛爾HC1 11毫克/毫升 D-葡萄糖 25毫克/毫升 氯化鈉 2.95毫克/毫升 乙酸鈉三水合物 2.8毫克/毫升(〇·〇2Μ) 冰乙酸 0.546 毫克/毫升(〇·〇1Μ) 氫氧化鈉/鹽酸 pH調至5.0 注射用水，USP 適量 本文引用之所有參考文獻包含公告案、專利申請案、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及專利案皆以相同的程度倂入本案作爲參考文獻，猶如彼 等文獻是各別且詳細地以參考文獻的形式倂入說明，且係 以其全文予以說明。 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1277414, A8 B8 C8 D8 ：7J !二 ΜίϊΧ 六、申請專利範圍 1· 一種適用於非經腸投藥治療心臟疾病之水性無菌醫 藥組合物，該組合物具有介於3.5至6.5之間的pH値，且包 括： a. 0.1-500、毫克/毫升甲基-3-[4- (2-經基-3-異丙胺基）丙 氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽[艾司馬洛爾(esm〇l〇l)鹽酸鹽]; b. 0.01-2 Μ緩衝劑；及 c. 1-500毫克/毫升滲透壓調節劑。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該pH係 介於4.5至5.5之間。 3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該 緩衝劑包括乙酸鹽、麩胺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯 甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽、及甘胺酸中之至少 一者，而該滲透壓調節劑包括氯化鈉、D-葡萄糖、碳酸氫 鈉、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、林格氏溶液及乳酸鹽化之 林格氏溶液中之至少一者。 4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該 組合物係提供於經熱滅菌之容器中。 5. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該 組合物之pH約5，且包括約1-20毫克/毫升艾司馬洛爾鹽 酸鹽、0.01-0.5 Μ緩衝劑及1_100毫克/毫升滲透壓調節劑 6.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該 組合物之pH約5，且包括約100-250毫克/毫升艾司馬洛爾 鹽酸鹽、0.5-2 Μ緩衝劑及50-500毫克/毫升滲透壓調節劑 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ 297公釐） A8B8S 1277414 六、申請專利範圍 7. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該 組合物實質上不含丙二醇及乙醇。 8. —種製備適用於靜脈內投藥治療心臟疾病之水性無 菌醫藥組合物的方法，該方法包括在一密封容器中形成一 種pH介於3.5至6.5之間，且包括0.1-500毫克/毫升甲基-3-[4- (2-羥基-3-異丙胺基)丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽(艾司 馬洛爾鹽酸鹽）、0.01-2 Μ緩衝劑、及1-500毫克/毫升滲透 壓調節劑之水性組合物，並使該組合物經高壓蒸氣滅菌一 段足以使該組合物成爲無菌的時間。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該組合物具有 pH在4.5至5.5之間。 10. 如申請專利範圍第8或9項之方法，其中該高壓蒸 氣滅菌係在115°C至130°C的溫度下進行5至40分鐘。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)