CN101578103B - 抗生素的注射剂及其给予液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供以酯肽类抗生素WAP-8294A2为有效成分的、稳定且含有高浓度WAP-8294A2的注射用医药组合物。该注射用医药组合物以具有式(1)所示结构式的WAP-8294A2为有效成分，含有2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精作为稳定剂或溶解剂，并且未调节pH。在该医药组合物中，在临用时混合由磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及氢氧化钠溶液构成的pH调节剂和右旋糖等输液或稀释液，制备WAP-8294A2注射用给予液。
Description
技术领域
本发明涉及对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有优异的抗菌作用的酯肽类抗生素即WAP-8294A2的临用时制备型注射用制剂及其给予液、以及它们的制备方法。
背景技术
MRSA是甲氧西林等多种抗生素不起作用的耐药性金黄色葡萄球菌。最早于1961年在英国报道了MRSA的出现，之后迅速在世界范围蔓延。如今，据说在医疗设施中分离的金黄色葡萄球菌的5～7成为MRSA，认为其在医院内广泛蔓延。MRSA在医疗设施内主要通过接触感染来感染医疗从业人员和患者，MRSA本身是金黄色葡萄球菌的变异株，病原性弱，因此即使健康人感染了MRSA也大多只成为其带菌者。另一方面，当抵抗力弱的高龄患者、免疫缺陷患者、术后患者、气管·血管内插有导管的患者等感染时，MRSA会在体内增殖，引发肺炎、肠炎、坏血症、心内膜炎、脑膜炎等MASR感染症。MRSA感染症在医疗水平高度发达的欧美和日本，被列为最主要的感染症之一，在医院等医疗场所推进各种感染症防止对策。
MRSA感染症与其他的细菌感染症之间在症状、过程上无明显差异，因此很难根据普通的临床观察和检查值结果进行识别。确诊则通过利用细菌检查来鉴定MRSA而进行。关于MRSA感染症的治疗，除对症治疗法以外，给予抗菌剂也是有效的，但MRSA由于对于普通的抗菌药具有耐性，因此必须使用万古霉素及替考拉宁等对MRSA有效的特殊抗菌剂。在其使用之际，为了防止出现新的耐性菌，给予受到所需最低量和期间的限制。现在，对MRSA有效的上述抗菌药在给予后需要一定程度的时间才显现出一定的效果，因此无法期待速效性。
针对这样的MRSA感染症治疗的现状，作为次世代的抗菌药候补，公开了酯肽类抗生素即WAP-8294A2(参照专利文献1)。WAP-8294A2的抗菌谱虽然较窄，但对MRSA的抗菌作用很强，能利用杀菌作用在短时间内杀灭MRSA。因此，认为WAP-8294A2因其强抗菌作用而对MRSA感染症的急性恶化期特别有效，期待作为能使感染症发病后处于危险状况的患者迅速康复的治疗剂。
专利文献1：专利第3339235号
如上所述，作为针对医疗场所的重大问题即MRSA感染症的治疗药而被人们期待的酯肽类抗生素WAP-8294A2虽然具有强的抗菌作用，但很难制造适合实际应用的高浓度且稳定的注射液和给予液，因而存在无法实用的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供高浓度且稳定的WAP-8294A2的临用时制备型注射用制剂和给予液。若能将该抗生素制成制剂，则对于有效治疗方法有限的MRSA感染症非常有用。
WAP-8294A2是具有下式(1)所示结构式的酯肽类抗生素，对MRSA具有优异的抗菌作用。WAP-8294A2作为盐酸盐而得到，其溶液显示强酸性。WAP-8294A2的水溶液的稳定性取决于pH和浓度。在pH低的酸性侧区域稳定，在中性附近则粘性提高而易凝胶化，而浓度越低越稳定。另外，当在水溶液中存在钠等离子时，在低pH下也易凝胶化，在中性附近则易产生沉淀。
为了得到具有上述物理和化学特性的WAP-8294A2的注射液，一直在制剂学上下功夫，但仍然难以制备稳定且含有高浓度WAP-8294A2的注射液。若用目前的方法来制备WAP-8294A2的注射液，则为低浓度水溶液，虽然其在稳定性上优异，但制备成制剂后给予患者的给予液的容量变大，作为注射剂而言，对患者的负担大。另外，pH的变化也不稳定，在给予前调节pH后的稳定性差，必须在2～3小时以内尽快使用。此外在中性附近的pH下还存在如下缺点：容易产生微小的沉淀物，为了防止该沉淀物进入血液中而必须使用过滤器。另外，在注射给药后，由于与血液中存在的钠离子以及血清蛋白的相互错用，会引起分子间凝集，有可能引起血液学异常。
为此，本发明者对WAP-8294A2的溶液稳定性进行了反复研究，结果发现：能在注射用制剂中使用的溶液剂中的2-羟基丙基-β-环糊精及β-环糊精溶液在WAP-8294A2的稳定性上特别优异。进一步潜心研究后发现：通过使用这些溶解剂或稳定剂，并且采用与目前的制剂方法不同的不调节pH的方法来制备临用时制备型注射用制剂，能得到稳定的高浓度的WAP-8294A2溶液。
而且，在临用时将该注射用制剂进行pH调节并稀释而得到的注射给予液，与目前的制备方法相比，能实现高浓度化、小容量化，稳定性好， 且如后述的使用动物模型的药理试验所示，在注射给药后也不会引起血液学异常，对MRSA感染能发挥优异的防御效果。
因此，本发明涉及一种以下述结构式(1)表示的抗生素WAP-8294A2为有效成分的注射用制剂，其特征在于，所述制剂含有2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精作为溶解剂，pH未被调节。
该注射用制剂在使用时与输液或稀释液及pH调节剂混合而使用，pH优选为2～4。注射用制剂中的抗生素WAP-8294A2的浓度优选为5～20mg/ml。另外，该制剂中的2-羟基丙基-β-环糊精的浓度优选为2％～50％。β-环糊精的浓度优选为0.5％～2.5％。
本发明还涉及一种以下述结构式(1)表示的抗生素WAP-8294A2为有效成分的临用时制备型注射用制剂的制造方法，其特征在于，使用2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精作为溶解剂，并且在未调节pH的情况下进行制剂化。
本发明还涉及在上述临用时制备型注射用制剂中混合输液或稀释剂及pH调节剂而得到的抗生素WAP-8294A2的注射用给予液。该给予液中使用的pH调节剂优选包含磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及氢氧化钠溶液，输液或稀释液优选右旋糖。
此外，本发明还涉及一种抗生素WAP-8294A2的注射用给予液的制造 方法，其包括：在上述临用时制备型注射用制剂中混合输液或稀释剂及pH调节剂的工序。
本发明的临用时制备型注射用制剂通过含有2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精作为溶解剂或稳定剂，并且在不调节pH的情况下进行制剂化，能克服WAP-8294A2水溶液易凝胶化而稳定性差的缺点，能含有高浓度的WAP-8294A2，且具有长期稳定这一优异效果。
此外，临用时在上述注射用制剂中混合输液或稀释液及pH调节剂而制得的本发明的注射用给予液，在高浓度下也很稳定，且给药时不会引起血液学异常，能对MRSA发挥优异的抗菌作用。
另外，由于本发明的WAP-8294A2的注射用制剂液能含有高浓度的WAP-8294A2，因而能将向患者给予时给予液的容量控制得较低，能减轻对患者的负担。
具体实施方式
本发明的注射用制剂通过如下的方式来制造，将具有上述结构式(1)的抗生素WAP-8294A2溶于作为溶解剂或稳定剂的2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精溶液中，并且不调节pH。
作为有效成分的抗生素WAP-8294A2具有上述式(1)所示的结构，作为盐酸盐被分离。关于其制造方法，可以举出例如专利第3339235号说明书所述的方法：培养溶杆菌属(Lysobacter sp.)WAP-8294株(FERMBP-4990)等属于溶杆菌属的抗生素WAP-8294A生产菌，从其培养物分离采集抗生素WAP-8294A，然后进行分离精制，得到抗生素WAP-8294A2。
由于WAP-8294A2作为盐酸盐被分离，因此将其溶于2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精溶液中，不经过调节pH而得到pH2～4的注射液。
如下述表1所示，作为溶解剂或稳定剂的2-羟基丙基-β-环糊精或β-环糊精在WAP-8294A2稳定化上优异。
[表1]
WAP-8294A2的溶液稳定性(室温保存)
本发明的注射用制剂液中含有的2-羟基丙基-β-环糊精优选在1％到 50％、特别优选在5％～20％的范围内使用。β-环糊精的使用浓度优选从0.5％到2.5％，特别优选从1％～2％。
另外，在本发明注射用制剂中，WAP-8294A2能以5mg/mL到20mg/mL的范围的浓度溶解。特别优选以5mg/mL到15mg/mL的浓度含有。因此，与使用2-羟基丙基-β-环糊精、β-环糊精以外的溶解剂的情况以及添加pH调节剂进行pH调节的目前的制剂化方法相比，能得到高浓度且稳定的WAP-8294A2注射用制剂。
此外，本发明的注射用给予液可以通过在临用时在上述注射用制剂液中混合输液或稀释液并添加pH调节剂来制备。该给予液的pH优选调至6～8。关于添加的输液或稀释液的量，可以根据注射用制剂中的WAP-8294A2浓度、作为给予液的合适的量、WAP-8294A2的给予量等来适当决定。给予液能制备成7.5mg/mL左右的相当高的浓度，优选制成0.1mg/mL～5mg/mL、特别优选为0.1mg/mL～3mg/mL的浓度。对于采用目前的制备方法得到的投与液，容易产生沉淀，即使在0.1mg/mL左右，稳定性也很差。而且，给药后有时会产生血液学异常。
作为输液或稀释液，只要是常用的输液或稀释液即可无特殊限制地使用，从稳定性的观点出发，优选右旋糖。另外，pH调节剂优选使用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及氢氧化钠溶液。在本发明给予液中还可以含有保存剂等制剂中常用的添加剂。
本发明的给予液可以作为点滴用注射剂给予，能用作细菌感染症、特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染症的治疗剂。
本发明制剂的给予量根据对象疾病、给药途径、给药次数、患者症状的程度等而各异，作为抗生素WAP-8294A2的量，例如优选对成人每天给予0.5～30mg/kg的量。
以下示出实施例、药理试验例，更详细地说明本发明。但本发明不限于这些实施例。
实施例1
在16％的2-羟基丙基-β-环糊精溶液中制备的WAP-8294A2的注射用制剂
将WAP-8294A2原药1.0g溶解于使用注射用蒸馏水制备的16％的2-羟基丙基-β-环糊精溶液200ml中，不调节pH，得到注射用WAP-8294A2制剂液。将得到的制剂液在室温下稳定6个月。
实施例2
在5％的2-羟基丙基-β-环糊精溶液中制备的WAP-8294A2的注射用制剂
将WAP-8294A2原药1.0g溶解在使用注射用蒸馏水而制备的5％的2-羟基丙基-β-环糊精溶液100ml中，不调节pH，得到注射用WAP-8294A2制剂液。将得到的制剂液在室温下稳定6个月。
实施例3
在2％的β-环糊精溶液中制备的WAP-8294A2的注射用制剂
将WAP-8294A2原药1.0g溶解在使用注射用蒸馏水而制备的2％β-环糊精溶液100ml中，不调节pH，得到注射用WAP-8294A2制剂液。将得到的制剂液在室温下稳定6个月。
实施例4
WAP-8294A2给予液的制备
向含有5mg/ml按照实施例1得到的、在16％的2-羟基丙基-β-环糊精液中制备的WAP-8294A2的注射用制剂液20ml中，添加通过在由100mM磷酸氢二钠39容积和100mM磷酸二氢钠61容积形成的磷酸缓冲液中添加最终为0.02N的0.1N氢氧化钠溶液而得到的pH调节液2ml进行中和，然后加入5％注射用液78ml，制成总量100ml。制得的给予液的pH为6.9，渗透压为230Osm/kg。另外，得到的给予液在室温下24小时稳定。
[药理试验例1]小鼠的4天反复给药毒性试验
针对用实施例4所示的方法制备的本发明的WAP-8294A2注射用给予液(含有2-羟基丙基-β-环糊精)和旧制剂(在5％右旋糖和0.45％氯化钠液中制备的WAP-8294A2溶液)，以50mg/kg/日、10mg/kg/日、2mg/kg/日的3个剂量对小鼠进行4天反复给药，比较观察到的毒性。这些剂量按WAP-8294A2浓度计分别为7.5mg/mL、1.5mg/mL、0.3mg/mL。
其结果如表2所示，若是旧制剂，则在50mg/kg/日(WAP-8294A2浓度为7.5mg/mL)给药组，在给药第1天的给药后所有小鼠均立刻呈现阵挛性痉挛，并死亡，与此相对，若是本发明给予液，则在50mg/kg/日给药组未见死亡以及一般状态的异常。关于血液学异常，若是旧制剂，则在10mg/kg/日(1.5mg/mL)给药组可见红细胞数、血红蛋白量、红细胞压积趋向低值，血小板数为低值。与此相对，若是本发明给予液，则在2mg/kg/日(0.3mg/mL)以及10mg/kg/日(1.5mg/mL)给药组未见异常，与旧制剂在致死和血液学异常方面存在明显差异。由此证实：本发明WAP-8294A2注射用给予液在致死剂量的上升以及血液毒性的降低等毒性学方面得到显著改善。
[表2]
小鼠4天反复给药毒性试验的结果(一般状态和血液学异常)
| 给予量(WAP-8294A2浓度) | 死亡和一般状态 | 血液学异常 | |
| 旧 制 剂 | 2mg/kg/日(0.3mg/ml) 10mg/kg日(1.5mg/ml) 50mg/kg/日(7.5mg/ml) | 无异常 无异常 全部死亡 | 无 有 |
| 本发 明给 予液 | 2mg/kg/日(0.3mg/ml) 10mg/kg/日(1.5mg/ml) 50mg/kg/日(7.5mg/ml) | 无异常 无异常 无异常 | 无 无 轻微 |
[药理试验例2]体内抗MRSA感染试验
针对用实施例4所示的方法制备的本发明的WAP-8294A2给予液和注射用万古霉素(5％右旋糖溶液)，使用MRSA小鼠全身感染模型，比较有效性。使小鼠静脉内感染MRSA(ATCC33591株)后，在1小时后向静脉内给予1次试验液，观察1周，观察小鼠的生死。从各给予量下的存活率求出50％有效给予量(mg/kg)。由表3证实：本发明的WAP-8294A2给予液的50％有效给予量为万古霉素的52分之一，本发明WAP-8294A2给予液对MRSA感染小鼠显示出优异的有效性。
[表3]
MRSA小鼠全身感染模型的WAP-8294A2给予液和注射用万古霉素的有效性比较
工业上利用的可能性
本发明提供酯肽类抗生素即WAP-8294A2的稳定且高浓度的临用时制备型注射用制剂。该注射用制剂在使用时将输液或稀释液及pH调节剂混合制成注射用给予液，与用目前的方法制备的给予液相比，浓度高且稳定，而且致死毒性降低，红细胞减少、血小板数减少等血液毒性学变化减少。因此，能使充分发挥抗生素WAP-8294A2的优异抗菌作用的制剂得到实际应用，特别是能提供针对MRSA感染症的安全性高且非常有效的治疗方法。
Claims (7)
1.一种含有5～20mg/m1的以下述结构式(1)表示的抗生素WAP-8294A2为有效成分的临用时制备型注射用制剂，其特征在于，所述注射用制剂含有5％～20％浓度的2-羟基丙基-β-环糊精作为溶解剂，并且pH未被调节且为2-4，
2.根据权利要求1所述的注射用制剂，用于在使用时与输液或稀释液及pH调节剂混合而使用。
3.一种权利要求1所述的制剂的制备方法，包括
将抗生素WAP-8294A2的盐酸盐溶于5％～20％浓度的2-羟基丙基-β-环糊精溶液中，不经过调节pH。
4.一种抗生素WAP-8294A2的注射用给予液，其通过在权利要求1或2所述的注射用制剂中混合输液或稀释液及pH调节剂而得到，其中，所述注射用给予液中抗生素WAP-8294A2的含量为0.1mg/mL～7.5mg/mL，所述注射用给予液的pH调至6～8。
5.根据权利要求4所述的注射用给予液，其中，pH调节剂包含磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求5所述的注射用给予液，其中，输液或稀释液是右旋糖。
7.一种抗生素WAP-8294A2的注射用给予液的制造方法，其包括混合(a)在权利要求1或2所述的注射用制剂，(b)pH调节剂，(c)输液或稀释液，其中，所述注射用给予液中抗生素WAP-8294A2的含量为0.1mg/mL～7.5mg/mL，所述注射用给予液的pH调至6～8。
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