UA60231A - Готова лікарська форма протамінсульфату - Google Patents
Готова лікарська форма протамінсульфату Download PDFInfo
- Publication number
- UA60231A UA60231A UA2003054657A UA200354657A UA60231A UA 60231 A UA60231 A UA 60231A UA 2003054657 A UA2003054657 A UA 2003054657A UA 200354657 A UA200354657 A UA 200354657A UA 60231 A UA60231 A UA 60231A
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- protamine sulfate
- substance
- drug
- dosage form
- protamine
- Prior art date
Links
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 title claims abstract description 32
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 title claims abstract description 32
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 17
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 17
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Готова лікарська форма протамінсульфату містить діючу речовину – субстанцію протамінсульфату, консервант - крезол, ізотонічний агент – натрію хлорид, речовину, яка коригує рН розчину, - кислоту хлористоводневу та воду.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і може використовуватися у виробництві 2 препаратів антигеморагічної дії на основі протамінсульфату.
Діюча речовина препаратів такого типу - субстанція протамінсульфату -являє собою полікатіонну пептидну похідну, яку одержують зі сперми лосося. Вона містить аргінін (біля 67 90), серін, аланін та інші амінокислоти. Відомо, що препарат протамінсульфату віднесений до життєво необхідних важливих лікарських засобів і широко використовується при необхідності нейтралізувати дію збиткового екзогенного гепарину, 70 зокрема, при передозуванні гепарину, після операцій з екстракорпоральним кровообігом та використанням гепарину, при "гепариноподібних" порушеннях здатності крові до згортання та як цитостатичний засіб, який подавляє ріст деяких пухлин (М.Д.Машковский, Лекарственнье средства, ч. 1, стр. 469, Москва, 0.0.0. "Новая волна"», 2002 г. МУгідні 9. Сіїпіса! «(гіа! оїргоїатіпе іп (пе ігеайтепі ої таїїдпапі адізеазев5, Вг.).Сапсег, 1968, 22: 415-421). При введенні протаміну в присутності гепарину утворюється стабільна сполука за рахунок 72 взаємодії позитивно заряджених груп аргініну з негативно зарядженими групами гепарину, що нівелює антикоагуляційні властивості гепарину.
Існує три типи препаратів протамінсульфату, які окрім активної субстанції містять: 1-ий тип одноразового використання - ізотонічний агент та не містить консервантів; 2-ий тип - стерильний сухий препарат та супроводжуючий розчинник одноразового чи багаторазового використання; і найбільш досконалий та вигідний при багаторазовому використанні препарат, який містить консерванти (фенол, метіл-4-гідроксібензоат, пропіл-4-гідроксібензоат або їх суміші) та може містити або не містити ізотонічний агент, найчастіше, натрію хлорид (в залежності від концентрації протамінсульфату). Для виготовлення готових лікарських форм антидотів гепарину використовуються субстанції протамінсульфату та його похідної: протамінгідрохлориду, а також синтетичні аналоги субстанцій, одержані за допомогою пептидного синтезу, або генно-інженерні продукти. Відомо, що у багатьох пацієнтів використання готової лікарської форми протаміну « часто призводить до виникнення таких побічних ефектів, як алергічні реакції, зниження кров'яного тиску, брадикардія, збільшення легеневого артеріального тиску, зменшення вживання кисню, тромбоцитопенія та лейкопенія (патент МУО 95/13083, кл. АбІК 37/00, 38/00, СО7К 4/00,7/00 "Нові пептиди для усування антикоагуляційної дії гепарину та низькомолекулярного гепарину", 1994 р.; УМО 94/04176, кл. АбІК 37/02, 37/08, -- сСо7К 710 "Нові пептиди для усування антикоагуляційної дії гепарину", 1992 р.; МО 94/04181, кл. АбІК 37/02, со
СО7К 5/10 "Нейтралізація гепарину мультімерними пептидами", 1992 р). Але, як показують дослідження самих авторів цих винаходів, якщо вдається знизити токсичність субстанції протаміну за рахунок, наприклад, зниження сч позитивного заряду аналога протаміну, то не вдається досягти такої ефективної нейтралізації гепаринів та Га») здатності розщеплюватися ферментами крові, як у природних протамінсульфатів, тобто, не вдається 32 задовольнити головні вимоги, які ставляться до цих препаратів: ефективна нейтралізація гепаринів, низька ее, токсичність та здатність розщеплюватись ферментами крові. У той же час, здійснені численні спроби знайти окрім протаміну інші агенти для нейтралізації гепарину та проведені широкі дослідження у цій галузі нічого більш підходящого за протамін не виявили. «
Найбільш близьким за складом до препарату, що заявляється, є готова лікарська форма протамінсульфату, З 70 яка містить як діючу речовину субстанцію протамінсульфату з наступними характеристиками: це суміш пептидів с А, В,С, О у відсотковому відношенні 16,65:25,54:36,13:21,68, відповідно, у кількості 10,0 -11,5 г/л, як
Із» консервант - фенол у кількості 2,4 - 3,0 г/л, як ізотонічний агент натрію хлорид у кількості 7,0 - 8,2 г/л, як речовину, яка коригує рН розчину, кислоту хлористоводневу у кількості 0,08 - 0,09 г/л та воду - до 1 л (Сертификат соответствия. Мо 77/6467 ЦС и ККЛ. от 25.01.2000 г.). Недоліками цього препарату є його токсичність за рахунок використання великої кількості субстанції протамінсульфату та фенолу як консерванта. б Завданням винаходу є створення високоефективного препарату протигеморагічної дії зі зниженою ав | токсичністю.
Поставлене завдання вирішується тим, що готова лікарська форма протамінсульфату, яка містить діючу о речовину, консервант, ізотонічний агент, речовину, яка коригує. рН розчину, та воду, у відповідності з со 20 винаходом у якості консерванту містить м-крезол при наступному співвідношенні компонентів, г/л: субстанція протамінсульфату 7,5-9,22 г, м-крезол -1,0-1,25 г, натрію хлорид - 7,5-8,5 г, кислота хлористоводнева - тя 0,056-0,065 г, вода - до 1 л.
Субстанція протамінсульфату, яка використовується в препараті, що заявляється, має наступні характеристики: це суміш пептидів А, В,С, Ю, з молекулярною масою від 4,046 до 4,319 кД, у відсотковому 52 відношенні 18,12:29,54:29,89:21,78, відповідно, з активністю не менше 120 МоО./мг та з залишковою в. протеолітичною активністю не більше 0,075 аб.од. Використання такої високоактивної субстанції дозволяє зменшити її загальну кількість при досягненні потрібної ефективності препарату, а отже знизити токсичність готової лікарської форми. Окрім того, відомо, що крезоли за рН розчину від 2 до 10 є більш ефективними по відношенню до широкого спектру мікроорганізмів, дріжджів та грибків у порівнянні з фенолом ("Технология и 60 стандартизация лекарств' (ГНЦЛС), ФА. Конев и др., г.Харьков, 0.0.0. "Рирег, 1996 г.). Ефективність м-крезола як консерванта у готовій лікарській формі протамінсульфату у кількості 1,1 г/л була перевірена авторами рішення, що заявляється, методами, які описані у Державній фармакопеї України 2001 року.
Як референтні мікроорганізми були використані Сапаїда аіІрбісап АТСС 10231, Рзедотопаз аетдіпоза АТСОС 9027 і ебарпуіососсиз ацгеиз АТСС 6538 Р. Результати досліджень показали, що препарат має виражену бо антимікробну активність по відношенню до вказаних вище штамів. Отже, можливість використання у готовій лікарській формі протамінсульфату невеликої кількості токсичного консерванту також дозволила зменшити токсичність готової лікарської форми протамінсульфату. Окрім того, рН препарату, який заявляється, дорівнює від більше за 4 до 5,5, в порівняні з 3,14 для препарату-прототипу, що свідчить про більшу фізіологічність препарату, який заявляється.
Досягнення поставленого завдання ілюструється прикладом конкретного виконання.
Приклад 1 8 г натрію хлориду розчинили у 800 мл води, при перемішуванні додали 8,4 г протаміну сульфату. Після його розчинення додали 1,1г м-крезолу, та перемішували до повного розчинення. Потім рН розчину довели до 4,5 за 7/0 допомогою хлористоводневої кислоти у кількості 0,059 г. Об'єм суміші довели до 1000 мл водою, піддали стерилізуючій фільтрації, розлили у флакони та закупорили. Активність одержаного препарату визначили при титруванні розчинів протамін сульфату гепарином на титраторі Шотта з використанням фототроду ЮР 550.
Виявили, що 1 мл препарату мав активність 1150 ОД. Стабільність одержаного препарату визначили при прискореному зберіганні за температури 37 "С протягом 40 діб. За допомогою аналітичної високоефективної 7/5 Відинної хроматографії визначили відсотковий склад пептидів до і після інкубації. Виявили, що склад препарату залишається у межах помилки досліду, тобто, гідроліз не відбувається. Ефективність готової лікарської форми протамінсульфату іп міго визначали і порівнювали за здатністю нейтралізувати гепарин у перфузаті, взятому з екстракорпорального контуру апарату штучного кровообігу під час перфузії. Критерієм оцінки була мінімальна нейтралізуюча доза досліджуваного препарату та препарату-прототипу. Для проведення досліджень були 2о приготовлені робочі розчини препарату, що заявляється, та препарату-прототипу, які містили по 1 мг/мл порівнюваних препаратів, а потім були приготовлені їх розведення у концентрації від 50 до 400 мкг/мл з інтервалом 50 мкг/мл. Пробірки з розчинами розміщували у термостаті за температури 372С на 15 хвилин.
Результат зчитувався по пробірці, у котрій відбулося згортання крові за додатку найменшої кількості препарату, що заявляється, або препарату прототипу.
Результати проведених 23 досліджень іп міїго зведені в таблицю.
Мінімальна доза (мкг/мл), яка нейтралізує гепарин у перфузаті « - зо
Фо сч пси ни Ін НИ ИН о зв Ф пн ни и НЕ ИН юю « и з с . г» 4
Ф о іх сг з 11 1ююю оо Таким чином препарат, що заявляється, має здатність нейтралізувати антикоагуляційну дію препарату р» "Гепарин" з активністю 5000 МО/мл, котрий використовується для забезпечення незгортання крові під час роботи апарату штучного кровообігу. Препарат, що заявляється, є активнішим за препарат-прототип і, завдяки своєму складу, менш токсичним.
Claims (1)
- Формула винаходу Готова лікарська форма протамінсульфату, яка містить діючу речовину - субстанцію протамінсульфату, консервант, ізотонічний агент - натрію хлорид, речовину, яка коригує рН розчину, - кислоту хлористоводневу та б5 воду, яка відрізняється тим, що як консервант вона містить м-крезол при наступному співвідношенні компонентів, г/л:субстанція протамінсульфату 7,5-9,2 м-крезол 1,0-1,25 натрію хлорид 7,5-8,5 кислота хлористоводнева 0,056-0,065 вода доїіл. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних й " їй й . коди й й мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « - (зе) с «в) (Се) -с . и? (о) («в) іме) (95) -ь 60 б5
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
UA2003054657A UA60231A (uk) | 2003-05-22 | 2003-05-22 | Готова лікарська форма протамінсульфату |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
UA2003054657A UA60231A (uk) | 2003-05-22 | 2003-05-22 | Готова лікарська форма протамінсульфату |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA60231A true UA60231A (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=74220947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2003054657A UA60231A (uk) | 2003-05-22 | 2003-05-22 | Готова лікарська форма протамінсульфату |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
UA (1) | UA60231A (uk) |
-
2003
- 2003-05-22 UA UA2003054657A patent/UA60231A/uk unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2363600T3 (es) | Formulación para medicamentos proteicos sin adición de seroalbumina humana (hsa). | |
ES2912075T3 (es) | Formulación de líquido amniótico para el tratamiento de trastornos pulmonares | |
EP1007068B1 (en) | Process for preparing synthetic soil-extract materials and medicaments based thereon | |
ES2965521T3 (es) | Preparación duradera de un producto inyectable de melatonina que presenta estabilidad a largo plazo | |
CN102458451A (zh) | 血红蛋白组合物 | |
ES2369945B1 (es) | Procedimiento de obtención de una composición que contiene factores de crecimiento a partir de un compuesto sanguíneo, y composición obtenible por dicho procedimiento. | |
UA123693C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка включає дисульфід глутатіону і s-оксид дисульфіду глутатіону | |
CN101578103B (zh) | 抗生素的注射剂及其给予液 | |
KR20090095668A (ko) | 포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법 | |
CN111557938A (zh) | 一种快速损伤病毒囊膜的消毒制剂 | |
EP3578566B1 (en) | Biocidal peptide and preparation based thereon | |
EP2664621A1 (en) | Antiviral agent | |
ES2287527T3 (es) | Peptidos lineales cationicos que tienen propiedades antifungicas. | |
UA60231A (uk) | Готова лікарська форма протамінсульфату | |
CZ295765B6 (cs) | Léčebný přípravek s virucidním účinkem | |
RU2433135C1 (ru) | Интерферон, конъюгированный с полиэтиленгликолем | |
RU2290922C1 (ru) | Средство для лечения болезней суставов | |
WO2001078751A1 (en) | Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases | |
RU2234313C1 (ru) | Средство инактивации коронавирусов | |
JPS62153224A (ja) | プラスミノゲン製剤 | |
CN101168565A (zh) | 一氧化氮阻断的交联四聚体血红蛋白 | |
RU2292203C1 (ru) | Средство для лечения болезней суставов | |
RU2392929C2 (ru) | Средство для стимуляции выброса стволовых кроветворных клеток в кровоток | |
RU2218934C2 (ru) | Препарат интерферона | |
KR100671449B1 (ko) | 송아지의 제단백 혈액 추출물을 함유하는 점안용 액제조성물 |