CZ295765B6 - Léčebný přípravek s virucidním účinkem - Google Patents

Léčebný přípravek s virucidním účinkem Download PDF

Info

Publication number
CZ295765B6
CZ295765B6 CZ19982388A CZ238898A CZ295765B6 CZ 295765 B6 CZ295765 B6 CZ 295765B6 CZ 19982388 A CZ19982388 A CZ 19982388A CZ 238898 A CZ238898 A CZ 238898A CZ 295765 B6 CZ295765 B6 CZ 295765B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
medicinal product
iodine
water
virucidal
virus
Prior art date
Application number
CZ19982388A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ238898A3 (cs
Inventor
Aleksandr Ivanovič Iljin
Albert Artuševič Sarkesjan
Pavel Georgievič Borisov
Jevgenij Alexejevič Božkov
Norjan Garibalděvič Arakeljan
Anatolij Vasiljevič Verbkin
Petr Franc
Original Assignee
Apa - Praha, S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Apa - Praha, S.R.O. filed Critical Apa - Praha, S.R.O.
Priority to CZ19982388A priority Critical patent/CZ295765B6/cs
Priority to EP99107457A priority patent/EP0978289A1/en
Priority to EA200100076A priority patent/EA003100B1/ru
Priority to PCT/CZ1999/000026 priority patent/WO2000006202A1/en
Priority to AU47674/99A priority patent/AU4767499A/en
Publication of CZ238898A3 publication Critical patent/CZ238898A3/cs
Publication of CZ295765B6 publication Critical patent/CZ295765B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká léčebného přípravku s virucidním účinkem, zejména proti virům obsahujícím DNA a RNA u savců, včetně člověka, obsahující jod, jodid draselný nebo sodný, syntetický polymer rozpustný ve vodě, přírodní polymery, například polysacharidy, monosacharidy a oligosacharidy, a vodu. Přípravek přídavně obsahuje chlorid litný. Přípravek se širokým spektrem inhibičního a/nebo virucidního účinku lze aplikovat pro léčení onemocnění virové povahy u savců, včetně člověka. Přípravek má rovněž imunomodulační a imunostimulační účinek.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčebného přípravku s virucidním účinkem, zejména proti virům obsahujícím DNA a RNA u savců, včetně člověka, obsahující jod, jodid draselný nebo sodný, syntetický polymer rozpustný ve vodě, přírodní polymery, například polysacharidy, monosacharidy a oligosacharidy, a vodu. Vynález se tedy týká oblasti medicíny, konkrétně léčebných přípravků se širokým spektrem účinku, včetně účinku proti virům obsahujícím DNA a RNA u savců, včetně člověka. Léčebný přípravek se může použít pro léčení infekčních nemocí virové povahy, včetně viru vyvolávajícího onemocnění AIDS.
Dosavadní stav techniky
V průběhu posledních třiceti let bylo navrženo mnoho přípravků pro léčení virových onemocnění. V minulosti se však v důsledku nesprávného vyhodnocení skutečného rozvoje většiny virových infekcí a neznalosti působení virů na živé buňky organizmu došlo k chybným závěrům terapeutických výzkumů. V poslední době však zásluhou detailnějšího studia a rozpracování metod specifické virové diagnostiky, rozšiřování biochemických znalostí o procesech replikace virů a také lepšího pochopení chování virů ve specifických populacích buněk hostitelů vznikla tendence rozpracování účinnějších přípravků, které se používají k potírání virových infekcí. Významnou událostí byl objev endogenního interferonu a zjištění jeho antivirové aktivity. V současné době je zjištěno, že účinek řady imunostimulačních a antivirových prostředků je spojen s jejich interferonovou aktivitou, to jest schopností stimulovat tvorbu endogenního interferonu (M. D. Maškovskij, Lekarstvennye sredstva. Posobie dlja vračej. T 2 Charkov, „Torsing“, 1998, str. 349).
Pro profylaxi a léčení chřipky a jiných virových infekcí se dále používá přírodní (leukocytový lidský) interferon. Z moderních nej účinnějších syntetických antivirových přípravků je třeba vyzdvihnout remantadin, který se používá k léčení onemocnění, vyvolávaných virem chřipky, adenoviry, pikomaviry a jinými (Kukajn R. A. a kol. Antivirusnaja aktivnosť i mechanizm dějstvija različnych chimičeskich sojediněnij. Riga:; Znanie-1979). Nebezpečnou vlastností virů je jejich schopnost mutace. Takové epidemie virových onemocnění, jako je španělská chřipka, hongkongská chřipka a nakonec i AIDS, mají za původce retroviry, které jsou viry živočichů, a neméně na ně onemocní i člověk.
Pro léčení AIDS se používá známá lipozomní farmaceutická kompozice, která obsahuje lipid a polyen, například nistatin a amfotericin B.
Lipozomní kompozice jsou však značně toxické pro infikované HIV-1-buňky (WO 92/118 415, Int.Cl. A61K9/127, 31/71, r. 1992). Pro léčení AIDS se používá také rapamicin nebo jeho analogy, které zpomalují rozvoj, popřípadě šíření HTV-l-infekce u savců (WO 94/05 300, Int.Cl. A61K31/71,r. 1994).
Je také znám farmaceutický přípravek, který jako aktivní složku obsahuje benanomicin A nebo B pro inhibici nákazy virem AIDS (EP 0 356 330 A, Int.C1.4 A61K31/71, zveřejnění 15.09.1990). Nedostatkem uvedených přípravků, které se používají pro léčbu nebo inhibici AIDS, je to, že vyvolávají řadu vedlejších reakcí organizmu. Jedním z nejvíce používaných přípravků pro zpomalení rozvoje infekce AIDS je 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidin (nazývaný též azidothymidin nebo zidovudin). Tento přípravek má pozitivní účinek při patogenní retrovirové infekci, nelze však bohužel hovořit o úplném potlačení viru AIDS pomocí tohoto přípravku. (V míre nauki, il. žurnál, No. 12, M., Mír, - 1988, str. 80-81). Nejbližším k dosaženému výsledku je svou technickou podstatou léčebný přípravek s bakteriocidním a virucidním účinkem, který obsahuje
-1 CZ 295765 B6 jod, jodid draselný nebo sodný, syntetický polymer rozpustný ve vodě, přírodní polymery, například polysacharidy a mono- a oligosacharidy, s následujícím složením:
jod chlorid draselný nebo sodný syntetický polymer rozpustný ve vodě přírodní polymer (mono- nebo oligosacharidy) voda g/1 až 10 až 15 až 6 až 120 zbytek
Tento léčebný přípravek je popsán v CZ-užitném vzoru 5435, A61K33/18, A61K31/715.
Nedostatkem tohoto přípravku je jeho poměrně vysoká toxicita.
Působení na viry, které již pronikly do buňky, je složité, protože buňka sama se účinně brání před jakýmkoliv působením. Naopak, uvnitř buňky provádí rozkladnou činnost přizpůsobený vir. Problém spočívá v tom, aby se na molekulární úrovni potlačily specifické procesy biologické syntézy virových částic, aniž by se pokud možno narušila životaschopnost buněk virem nepostižených.
S přihlédnutím k uvedenému spočívá úkol v nalezení přípravku schopného potlačovat vir jak vně, tak i uvnitř napadené buňky, aniž by se přitom tato buňka zahubila.
Navíc, přípravek má mít široké spektrum účinku při nízké toxicitě. Uvedený úkol je vyřešen dále popsaným přípravkem.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky známých léčebných přípravků tohoto druhu do značné míry odstraňuje léčebný přípravek s virucidním účinkem, zejména proti virům obsahujícím DNA a RNA u savců, včetně člověka, obsahující jod, jodid draselný nebo sodný, syntetický polymer rozpustný ve vodě, přírodní polymery, například polysacharidy, monosacharidy a oligosacharidy, a vodu, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že přídavně obsahuje chlorid litný, při následujícím složení
g/i
jod 0,8 až 25
jodid draselný nebo sodný 1,2 až 38
chlorid litný 0,1 až 20
syntetický polymer rozpustný ve vodě 0 až 6
přírodní polymer - polysacharidy
monosacharidy a oligosacharidy 8 až 400
voda zbytek do 11
Intervaly koncentrací složek nebyly vybrány náhodně. Všechny znaky složení navrženého přípravku s virucidním účinkem jsou nezbytné a dostatečné pro dosažení stanoveného cíle. Žádný z těchto znaků nemůže být vypuštěn nebo nahrazen jiným, v opačném případě se nedosáhne technického účinku. Volba jak druhu, tak i koncentrace složek navrženého léčebného přípravku je založena na početných experimentálních údajích. Složení léčebného přípravku, to jest jeho složky samy o sobě, je z hlediska jejich známosti z literatury, očividně známé, novým překvapivým zjištěním však je, že v součinnosti s ostatními složkami se jednotlivé složky tohoto léčebného přípravku projevují ne zcela očekávatelnými vlastnostmi. S přihlédnutím ktomu, že chemicky a biologicky aktivní složkou je jod, je podstatné, že při jeho koncentraci nižší než 0,8 g/1 probíhá jeho následující hydrolýza:
-2CZ 295765 B6
to jest léčebný přípravek nelze uchovávat.
Při koncentraci jodu vyšší než 25 g/1 vznikají v důsledku strukturní tvorby komplexních sloučenin jodu se složkami léčebného přípravku systémy ve formě želé, které jsou nevhodné pro medicínskou aplikaci. V čase kromě toho probíhají procesy halogenizace mono-, oligo- a polysacharidů, čímž se zvyšuje toxicita léčebného přípravku. Intervaly koncentrací ostatních složek slouží pro zajištění průběhu komplexotvomých reakcí, asociace a agregace při výrobě léčebného přípravku za účelem dosažení jeho virucidních účinků.
Syntetické, ve vodě rozpustné polymery, například polyvinylalkohol, poly-N-vinylpyrrolidon, plní při zavedení do krve funkci náhrady plazmy, sorbentů (například toxinů) nebo prolongátorů.
V případě léčebného přípravku podle vynálezu plní ve vodě rozpustný syntetický polymer funkcí vytváření želé.
Je třeba také poznamenat, že jedním z důležitých kritérií při volbě složek léčebného přípravku je to, že úlohu matrice plní komplexní sloučeniny jodu s nízko- a vysokomolekulámími ligandy, které vytvářejí asociáty svého druhu. Jejich vodný roztok má některé vlastnosti gelu.
Je známo, že sacharidy, ke kterým patří mono- a polysacharidy, spolu s bílkovinami a lipidy, jsou součástí biologických membrán, oddělujících prostory mezi buňkami nebo uvnitř buňky.
Bílkoviny nacházející se v membránách jsou obvykle enzymy (R. Coleman. Biochim. Biophys Acta, 1973, 300.1). Membrány svými vlastnostmi zajišťují nezbytnou prostorovou součinnost mezi enzymy, v důsledku čehož produkt reakce katalyzované jedním enzymem se stává substrátem pro jiný sousední enzym.
Na vnitrobuněčné úrovni hrají v regulaci procesů metabolizmu důležitou úlohu hormony. Spojování hormonů s jejich receptory je podobné vzájemnému působení enzymu ajeho substrátu.
Vytváření komplexů enzym-substrát a hormon-receptor předpokládá vzájemné „respektování“ molekul mezi sebou. Tuto schopnost mají na vysoké úrovni buňky. Například, leukocyty v krevním řečišti rozeznají a narušují cizorodé buňky, například bakterie, nenapadají však vlastní buňky krve. Rozeznávání se projevuje i kontaktní inhibici: některé buňky vyšších organizmů se v živném prostředí dělí dále do doby, dokud nepřijdou do styku s jinými buňkami. Rakovinné buňky za stejných podmínek pokračují v dělení.
Procesy buněčného rozeznávání jsou závislé na pohyblivosti složek membrány (M. S. Bretscher, M. C. Raff, Nátuře, 1975, 258, 43).
Sacharidy, ke kterým patří mono-, oligo- a polysacharidy, zvolené pro předmětný léčebný přípravek jako přírodní polymery, jsou mimořádně důležitým druhem přírodních sloučenin.
V biologii a medicíně má význam sacharidů dominující roli, kterou tyto hrají v živých organizmech a také ve složitosti jejich funkcí. Sacharidy se účastní většiny biochemických procesů jako vysokomolekulámí částice, ačkoliv v mnoha biologických kapalinách jsou obsaženy mono- a oligosacharidy (Compresive Organic Chemistry/Edited by E. Hasla.V 5.Biological Compounds.Pergamon Press, 19).
Mono-, oligo- a polysacharidy, které jsou součástí léčebného přípravku, nejsou pro organizmy savců, včetně člověka, cizorodé a hrají důležitou roli v procesu buněčného uznávání.
Jod, který je součástí léčebného přípravku jak v molekulární formě, tak ve formě solí (jodid draselný nebo jodid sodný), se v léčebném přípravku nachází v několika aktivních formách, a to zásluhou komplexotvorných reakcí i2 + κι g=g ki3 ^=ž: k+ + i3 (i)
x*I2^L * xl2
[L * I]+ + x~ll3~ (2)
L + I3“ 3E=* [L * Ι3Γ (3) kde L = ligand (mono-, oligo-, polysacharid a ve vodě rozpustný syntetický polymer).
Asociace komplexních sloučenin, vznikajících reakcí (1), vede k vytváření gelu v léčebném přípravku. Velmi důležitá je při vytváření gelu funkce ve vodě rozpustného syntetického polymeru.
V současné době je všeobecně přijímán kapalino-mozaikový model biologických membrán, který předpokládá, že membrána se ve fyziologických podmínkách chová jako tekoucí, tedy nikoliv statická (S. J. Singer, Ann. New York, Acad. Sci. 1972, 195, 16).
Dvojvrstvy, které tvoří strukturu membrány a sestávají z fosfolipidů a také glykolipidů a sulfolipidů, procházejí při charakteristické teplotě dobře vyjádřeným fázovým přechodem ze stavu poměrně pevného gelu ve stav tekutých krystalů. Složky membrány jsou v důsledku toho schopny v ploše membrány laterálně difundovat. Koeficient difúze pro bílkovinu s molekulovou hmotností 1 χ 1O10, obsaženou v membráně, činí 3 χ 1O10 cm/s. (M. Edidian, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 1974, 4, 179). Laterální difúze v biologických membránách je do značné míry regulovaným procesem.
Příčné přemisťování složek membrán mezi vnitřní a vnější polovinou dvojvrstvy probíhá v čase, rychlost tohoto přemisťování však může být výrazně zvýšena přítomností jiných složek biologických membrán (do ti/2 = 5 min) (D. Marsch. Essays Biochem., 1975, 11, 139)
Jod a jeho různé formy, kterýje součástí léčebného přípravku, je schopen spolupůsobit prakticky se všemi třídami látek, které jsou součástmi organizmu savce, včetně člověka, jakož i membrány a vlastní buňky, například bílkovinami, sacharidy, lipidy, aminokyselinami, glyko- a fosfolipidy, hormony, enzymy, vitaminy a podobně. Probíhají přitom procesy vytváření komplexů a halogenizace, posloupnost biochemických procesů v živém organizmu však vede k tomu, že po spolupůsobení jedné z aktivních forem jodu vzniká nová aktivní forma jodu, která se stává součástí jiných komplexů, například jod-enzym, jod-hormon a jod-biologická membrána, jod-bílkovina a podobně.
Každý nově vznikající komplex je biologicky aktivní a „vlastní“ pro živý organizmus savce, včetně člověka.
Jod, který je součástí léčebného přípravku, a také komplexy jodu, které vznikají v organizmu, zásluhou mechanizmu uznávání a specifického chemického spolupůsobení halogenizují (jodují) viry obsahující DNA a RNA, nacházející se jak uvnitř, tak i vně buňky.
-4CZ 295765 B6
Halogenizace nastane především cestou náhrady vodíkového atomu v peptidové vazbě molekuly viru:
+ HI (4) a náhradou SH-skupiny v molekulárním řetězci viru:
R - SH + I2 + H2O ->
I + H2S +
HO I
(5)
V důsledku halogenizace vznikají nové látky, které nemají vlastnosti výchozího viru. Na tomto je založen specifický virucidní účinek léčebného přípravku.
Posloupností biochemických reakcí, které při aplikaci léčebného přípravku probíhají v organizmu savců, včetně člověka, se vysvětluje imunomodulační, imunostimulační účinek léčebného přípravku.
Chlorid litný, který je součástí léčebného přípravku, plní úlohu pro halogenidy alkalických kovů neobvyklou. Zlepšuje vodivost v buněčných membránách, vyvolává zlepšení laterální difúze v dvojvrstvě buněčných membrán, a to zásluhou malých rozměrů kationtu lithia a jeho pevnější koordinace s donorovými atomy mono-, oligo- a polysacharidů.
Navržený léčebný přípravek svirucidním účinkem, zejména proti virům obsahujícím DNA a RNA, je vodný roztok, tmavě modré barvy, molekulárních a iontových komplexů jodu s asocianty ve vodě rozpustných syntetických polymerů, vytvářejících gel, a přírodních mono-, oligo- a polysacharidů. Teplota tání léčebného přípravku je - 1,40 °C, hustota 1,048 g/cm3, hmotnostní podíl sušiny nejméně 25 %. Hodnota pH léčebného přípravku s virucidním účinkem činí 6-7. Všechny jeho složky jsou rozpuštěny v izotonickém roztoku chloridu sodného.
Léčebný přípravek s virucidním účinkem má nízkou toxicitu. Letální dávka LD100 činí při perorálním podávání 75 g/kg živé hmotnosti (pro bílé myši).
Léčebný přípravek s virucidním účinkem má široké spektrum tohoto účinku. Je účinný při infekcích vyvolaných viry poliomyelidy, slintavky a kulhavky, encefalo-myokarditidy, chřipky, spalničky (viry obsahující RNA), herpes, neštovic ovcí, ectimy a dalších (viry obsahující DNA).
Léčebný přípravek je netoxický k buněčným kulturám rozředěným vodou v poměru 1:20 až 1:100.
Antivirový účinek léčebného přípravku se projevuje na všech úrovních při zavedení současně s viry, či při zavedení předcházejícím nebo následujícím zavedení virů.
Léčebný přípravek je účinným prostředkem pro chemoterapii virových infekcí.
Léčebný přípravek má schopnost stimulovat tvorbu protilátek v kulturách lymfocytů.
Léčebný přípravek s virucidním účinkem se u savců, včetně člověka, aplikuje vnitrožilně, vnitrosvalově, vnitrobřišně a podkožně. Je také možná perorální aplikace a podobně.
-5CZ 295765 B6
Způsob výroby předmětného léčebného přípravku je založen na reakcích vytvářejících komplexy jodu s polyfunkčními nízko- a vysokomolekulárními ligandy.
Vlastní způsob přípravy léčebného přípravku s antivirovým účinkem je následující. Ve 100 ml vody se rozpustí 9 g jodidu draselného, přidá se 6 g krystalického jodu a roztokem se míchá do úplného rozpuštění jodu. Odděleně se ve 100 ml vody rozpustí 2 g polyvinylalkoholu. Odděleně se ve 200 ml vody rozpustí 30 g směsi mono-, oligo- a polysacharidů. Získané roztoky se smíchají v následujícím pořadí: k roztoku polyvinylalkoholu se přidá roztok směsi mono-, oligo- a polysacharidů a poté roztok jodu a jodidu draselného. Poté se doplní destilovaná voda do 1 litru, přičemž předem se přidá 9 g chloridu sodného a 2 g chloridu litného.
Uvedeným způsobem se stejným pořadí kroků připravují roztoky léčebného přípravku s koncentracemi složek podle předmětu vynálezu.
Antivirová aktivita předmětného léčebného přípravku se zkoumala na viru chřipky A, kmen A/Aichi 2/68 (H3N2) - představitel orthomixovirů, viru prostého herpes u člověka druhého serotypu (rodina herpesvirů), viru encefalomyokarditida (rodina pikomavirů), vakcinového zmíněného polioviru typu III, kmen Sebin, v provozních podmínkách na kulhavce a slintavce ovcí.
Toxicita léčebného účinku přípravku s virucidním účinkem se studovala na buněčné kultuře, na myších a na kuřecích embryích a také na lymfocytech.
Pro posílení a shromáždění virů se za účelem studia antivirové aktivity použila transformovaná linie adenokarcinomu hrtanu člověka Hep-2 a primární kultura fibroplastů KE-FEK. Buňky se kultivovaly v Igla médiu s glutaminem a hovězím sérem (Hep-2) a v médiu 199 se sérem (FEK).
Vliv předmětného léčebného přípravku na indukci humorální a buněčné imunní odezvy lymfocytů člověka v kultuře se studoval metodikou popsanou v Nejrochimia, 115, v 1, 1998, str. 4550).
Při zkoumání antivirové aktivity se použily následující standardní metody.
- Titrace viru na buněčných kulturách podle cytopatického účinku.
- Určení titru Kerberovou metodou.
- Titrace virů u myší metodou Reed a Mencha.
- Titrace virů u kuřecích embryí.
- V reakci hemoglutanace.
Léčebný přípravek s virucidním účinkem se používal ve formě vodných roztoků v ředění 1:5 až 1:100, připravovaných ex tempore.
Pro kontrolu se u myší a kuřecích embryí použily oficiální antivirové přípravky - remantadin a acyklovir.
Statistické zpracování výsledků fyzikálně-chemických pokusů a biologických výzkumů se provádělo metodikou popsanou v GF XI SSSR, str. 199-251.
-6CZ 295765 B6
Výpočet dávky předmětného léčebného přípravku při pokusech na myších, kuřecích embryích, ovcích a člověku se prováděl způsobem popsaným ve zveřejněné přihlášce vynálezu
CZ-PV 1270-98 z 24. 04. 98, podle vzorce n-n' x k x 1000
D = — ---------------x M x P,
Na k' kde n je počet infekčních jednotek na 1 ml krve savce;
n' je počet molekul přípravku potřebných pro likvidaci jedné infekční jednotky;
k je obsah vody v organizmu savce (0,585 u člověka);
Na je Avogadrovo číslo;
k' je obsah vody v krvi savce (0,72 u člověka);
M je molekulová hmotnost aktivní látky přípravku;
P je hmotnost savce v kg.
Dosazením hodnot do vzorce dostaneme:
D = 0,187 x 10 4 xMxP (g), to jest jednu dávku přípravku.
Pro potvrzení rozsahu koncentrací složek léčebného přípravku se při provádění výzkumů použila následující složení:
jod krystalický jodid draselný (sodný) chlorid litný přírodní mono-, oligo a polysacharidy voda g/i 0,8 1,2 0,1 100 zbytek do 1 1
jod krystalický 8
jodid draselný (sodný) 12
chlorid litný 2
ve vodě rozpustný syntetický polymer 3
přírodní mono-, oligo a polysacharidy 100
voda zbytek do 1 1
jod krystalický 25
jodid draselný (sodný) 38
chlorid litný 20
ve vodě rozpustný syntetický polymer 6
přírodní mono-, oligo a polysacharidy 400
voda zbytek do 1 1
Jako přírodní polysacharidy se používají všechny přírodní polysacharidy, včetně antibiotik, patřící ktéto třídě látek, a jejich deriváty, vytvářející s jodem ve vodě rozpustné komplexní sloučeniny, ve zde popsaném rozsahu koncentrací jodu a ostatních složek. Jako ve vodě rozpustné syntetické polymery se schopností vytvářet gely se použijí polymery povolené Mezinárodním seznamem povolených léčiv a o odpovídajícím SSSR seznamem XI vyd., vytvářející s jodem ve zde popsaném rozsahu koncentraci jodu a ostatních složek ve vodě rozpustné komplexy.
Profylaktický a terapeutický účinek předmětného léčebného přípravku byl zkoumán na bílých myších s tělesnou hmotností 12 až 14 g, u kterých se po titraci virem a stanovení letální dávky LD50 vyvolala pokusná chřipková infekce, a to cestou intranazálního zavedení virové suspenze, obsahující 100 LD 50 v množství 0,05 ml.
Titr chřipkového viru, stanovený metodou Reed a Mechta, činil 102,5/0,05 ml.
V tabulkách 1 až 3 jsou uvedeny údaje o profylaktickém účinku předmětného léčebného přípravku v různých ředěních při vnitrobřišní aplikaci 2 hodiny před infekcí chřipkovým virem.
Jako pozitivní kontrola se myším aplikoval remantadin, jeden z nej účinnějších chemických preparátů proti viru chřipky typu A.
Jak je patrné z údajů v tabulkách 1 až 3, předmětný léčebný přípravek v rozředění 1/10 a 1/20 při aplikaci 2 hodiny před infekcí spolehlivě chrání zvířata před chřipkovou infekcí.
Nízká počáteční koncentrace jodu v léčebném přípravku podle příkladu 1 (Tab. 2) přirozeně nedává možnost dosažení pozitivního účinku při další aplikaci léčebného přípravku.
V tab. 4 jsou uvedeny údaje o zkoumání terapeutického účinku léčebného přípravku, vykazujícího virucidní účinek při profylaktické aplikaci, se myším aplikovaly vnitrobřišně počínaje 2 hodiny po infikování chřipkovým virem.
Analýza údajů tabulky 4 svědčí o hodnověrném snížením letality při aplikaci výchozího léčebného přípravku a léčebného přípravku v rozředění 1:10.
V tabulce 5 jsou uvedeny údaje o zkoumání způsobilosti předmětného léčebného přípravku v rozředění 1/20 a 1/40 neutralizovat 100 TCD50 viru encefalomyokardu při aplikaci 1 hodina před a po infekci tímto virem. Způsobilost léčebného přípravku neutralizovat účinky viru se posuzovala podle míry cytopatického účinku na pokusných a kontrolních vzorcích s monovrstvou buněk Ner-2, ze kterých byla odtitrována živná kapalina.
Jak je patrné z údajů v tabulce 5, dokonce při aplikaci léčebného přípravku v rozředění 1/40, aplikovaného po infikování virem v dávce 100TCD50, rozdíl mezi pokusným a kontrolním souborem činil 3,5 až 4,0 log, což svědčí o značném potlačení viru.
Antivirový účinek předmětného léčebného přípravku na reprodukci prostého herpesviru (HSV) se zkoumal na vyvíjecích se kuřecích embryích, na jejichž vnějším zárodečném obalu se reprodukce HSV projevuje jako proliferace.
Výsledky pokusů, které jsou uvedeny v tabulce 6, svědčí o inhibici reprodukce viru působením léčebného přípravku v rozředění 1:10. Rozdíl mezi výsledky titrace viru u pokusného a kontrolního vzorku převyšuje 2 log, což svědčí o potlačení titru virů při pokusech 1 a 2 na 60 %, popřípadě 65 %.
V tabulce 7 jsou uvedeny údaje o vlivu předmětného léčebného přípravku na indukci humorální imunní odpovědi tonzilámích lymfocytů člověka na Jersinia enterocolitica a Staphylococcus aureus.
-8CZ 295765 B6
Jak vyplývá z údajů v tabulce 7, předmětný léčebný přípravek má schopnost stimulovat tvorbu protilátek v kulturách lymfocytů v koncentracích od 1/10 do 1/100 proti Jersinia enterocolitica a Staphylococcus aureus.
Předmětný léčebný přípravek také stimuluje baktericidní aktivitu lymfocytů člověka proti Jersinia enterocolitica a Staphylococcus aureus.
Byly zkoumány účinky předmětného léčebného přípravku na slintavku a kulhavku ovcí v provozních podmínkách. Získané údaje jsou uvedeny v tabulkách 8 a 9.
Údaje v tabulkách 8 a 9 potvrzují výše uvedená zjištění o profylaktickém účinku léčebného přípravku, protože po dvou injekcích léčebného přípravku se již neobjevovalo onemocnění zvířat s klinickými příznaky slintavky a kulhavky.
Údaje v tabulkách 8 a 9 také svědčí o nadějném terapeutickém účinku léčebného přípravku s virucidním účinkem, protože po dvou injekcích léčebného přípravku hromadné hynutí ustalo a zbylá nemocná zvířata se během 7 - 10 dní uzdravila. Celkový úhyn zvířat v pokusné skupině činil 1,83 %, zatímco v kontrolní skupině, nehledě na karanténní opatření, činil 14 %.
V tabulce 10 jsou uvedeny údaje o terapeutickém účinku předmětného léčebného přípravku při onemocněních člověka, vyvolaných viry obsahujícími jak DNA, tak i RNA. Léčebný přípravek se aplikoval dobrovolníkům.
Jak je patrné z údajů v tabulce 10, léčebný přípravek je účinný ve všech případech, zejména pak při rychle probíhajících infekcích, například chřipce, diarrhoea, prudkém respiračním onemocnění, slintavce a kulhavce. V žádném z případů nebyly pozorovány nějaké komplikace.
Výše uvedené příklady jsou pouze ilustrací podstaty vynálezu, aniž by tento nějak omezovaly.
Takto při pokusech in vitro a in vivo získané údaje o antivirovém účinku předmětného léčebného přípravku, absenci toxicity, schopnosti ničit vir vně buňky i uvnitř buňky, přítomnosti jak profylaktického, tak i terapeutického účinku a širokém spektru účinku dovolují přiřadit léčebný přípravek k účinným prostředkům pro chemoterapii virových infekcí.
Tabulka 1
Vliv proíylaktické aplikace léčebného přípravku s virucidním účinkem na výsledek experimentální chřipkové infekce u myší, složení léčebného přípravku podle příkladu 1.
podmínky pokusu dávka přípravku mg/kg počet molekul jodu v 1 1 poměr 1 IE k počtu molekul jodu počet myší absolutní počet uhynulých % letality
P1 (1/10)+ 12,32 5xl019 l:5xl010 100 12/100 12
VG2
P(l/20)+VG 6,16 2,5xl019 l:2,5xlO10 100 28/100 28
P(l/40)+VG 3,08 l,25xl019 l:l,25xlO10 100 50/100 50
remantadin + 1,66 7,9* 1018 l:7,9*109 100 16/100 16
VG
VG 100 70/100 70
Poznámky:
1. P - přípravek (léčebný přípravek s virucidním účinkem)
2. VG-vir chřipky
-9CZ 295765 B6
3. v přepočtu na j od
4. IE - infekční j ednotka
Tabulka 2
Vliv profylaktické aplikace léčebného přípravku s virucidním účinkem na výsledek experimentální chřipkové infekce u myší, složení léčebného přípravku podle příkladu 1.
podmínky pokusu dávka přípravku mg/kg počet molekul jodu v 1 1 poměr 1 IE k počtu molekul jodu počet myší absolutní počet uhynulých % letality
P + VG 3,69 l,50xl019 1:1,5χ10ιυ 100 38/100 38
P(l/10)+VG 0,369 l,50xl018 l:l,5xl019 100 60/100 60
remantadin 1,66 7,9xl018 1:7,9x10’ 100 16/100 16
VG 100 70/100 70
Tabulka 3
Vliv profylaktické aplikace léčebného přípravku s virucidním účinkem na výsledek experimentální chřipkové infekce u myší, složení léčebného přípravku podle příkladu 3.
podmínky pokusu dávka přípravku mg/kg počet molekul jodu v 1 1 poměr 1 IE k počtu molekul jodu počet myší absolutní počet uhynulých % letality
P(1/31)+VG 12,32 5xl019 1:5χ101ϋ 100 11/100 11
P(l/62)+VG 6,16 2,5xl019 l:2,5xlO10 100 27/100 27
P(1/124)+VG 3,08 l,25xl019 l:l,25xlO10 100 51/100 51
remantadin + 1,66 7,9x1018 1:7,9x109 100 16/100 16
VG
VG 100 70/100 70
Tabulka 4
Vliv profylaktické aplikace léčebného přípravku s virucidním účinkem na výsledek experimentální chřipkové infekce u myší, složení léčebného přípravku podle příkladu 2.
podmínky pokusu dávka přípravku mg/kg počet molekul jodu v 1 1 poměr 1 IE k počtu molekul jodu počet myší absolutní počet uhynulých % letality
VG + P 123,2 5x102ϋ I:5xl0u 100 3/100 3
VG + P(l/10) 12,32 2,5xl019 l:5xl010 100 21/100 21
VG + P(l/20) 6,16 2,5xl019 l:l,25xlO10 100 42/100 42
VG + 1,66 7,9xl018 1:7,9x109 100 20/100 20
remantadin
VG 100 60/100 60
-10CZ 295765 B6
Tabulka 5
Vliv předchozí a následné aplikace léčebného přípravku s virucidním účinkem na redukci viru encefalomyokarditu (EMV) v buňkách kultury Ner-2. Složení přípravku podle příkladu 2.
podmínky pokusu vyjádření CPD výsledky titrování vzorků stupeň inhibice v log
1. pokus 2.pokus 1.pokus 2. pokus 1.pokus 2. pokus
P(l/20) + EMV 0/4 1/4 1,0 2,0 5,5 4,5
P(l/40) + EMV 0/4 1/4 0,75 2,25 5,75 4,25
EMV + 1/4 1/4 1,5 1,75 5,0 4,75
P(l/20) EMV + 2/4 3/4 2,5 3,0 4,0 3,5
P(l/40) kontrolní EMV 4/4 4/4 6,5 6,5
Tabulka 6
Výsledky zkoumání inhibičního účinku léčebného přípravku s virucidním účinkem na reprodukci viru prostého herpesviru (HSV) v kuřecích embryích (CE).
ředění viru počet objektů (CE) počet infikovaných CE titry HSV v log
kontrolní pokus kontrolní pokus
1 2 1 2 1 2 1 2
10'1 100 100/100 75/100 50/100 50/100 3,75 3,5 1,5 1,25
10'2 100 100/100 75/100 50/100 25/100
10’3 100 75/100 50/100 0/100 0/100
10’4 100 50/ 50/ 0/100 0/100
10’5 100 0/100 25/ 0/100 0/100
Tabulka 7
Vliv různých koncentrací léčebného přípravku na tvorbu protilátek (AOK) v kultuře na antigeny. Složení přípravku podle příkladu 2.
podmínky pokusu počet antigenspecifíckých AOK (v přepočtu na lxlO6 buněk)
Jersinia entercolitica Staphylococcus aureus
kontrolní 54 39
PWM* 155 74
ředění přípravku 1:10 153 102
1:20 129 148
1:50 144 153
1:100 89 75
Poznámka:
*PWM - mitogen amerického lakonosu
- 11 CZ 295765 B6
Tabulka 8
Výsledky působení léčebného přípravku s virucidním účinkem při slintavce a kulhavce ovcí Složení přípravku podle příkladu 2. První aplikace přípravku.
počet počet onemocnělých dávka přípravku -0,1 ml/kg živé hmotnosti ovcí, hlav zvířat vnitrosvalově
hlav %
pokus 1200 52 4,3
kontrola 500 25 5,0
počet uhynulých zvířat počet onemocnělých zvířat
hlav % hlav %
20 1,7 5 0,42
15 3,0 20 4,1
Tabulka 9
Výsledky působení léčebného přípravku s virucidním účinkem při slintavce a kulhavce ovcí.
Složení přípravku podle příkladu 2. Druhá aplikace přípravku za 24 hodin.
počet počet onemocnělých dávka přípravku - 0,3 ml/kg živé hmotnosti ovcí, hlav zvířat vnitrosvalově
hlav %
pokus 1200 52 4,3
kontrola 500 25 5,0
počet uhynulých zvířat počet onemocnělých
zvířat
hlav % hlav %
2 0,17 - -
20 4,3 25 5,4*
* Poté byla u kontrolní skupiny provedena vakcinace, celkový úhyn činil 14 %.
Tabulka 10
Výsledky působení léčebného přípravku s virucidním účinkem při onemocnění virové povahy. Vnitrosvalová aplikace. Složení přípravku podle příkladu 2.
druh viru onemocnění počet denní dávka doba léčení počet
dobrovolníků (ml/kg) (dny) dávek
Viry obsahující DNA:
Herpetoviridae Herpes-virus 2 herpes 22 0,2 3-5 2-3
Adenoviridae katar 15 0,2 2-3 2-3
Masta-cích horních cest
denovirus dýchacích
-12CZ 295765 B6
Tabulka 10 - pokračování
druh viru onemocnění počet dobrovolníků denní dávka (ml/kg) doba léčení (dny) počet dávek
Viry obsahující RNA:
Reoviridae Rotavirus diarrhoea 18 0,2 1-3 1-3
Coronaviridae Coronavirus prudké respirační onemocnění 50 0,2 1-3 1-3
Ortomyxoviridae Influenzavirus A chřipka 35 0,2 1-3 1-2
Picornaviridae Aphtovirus slintavka, kulhavka 3 0,2 2-3 2
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Léčebný přípravek s virucidním účinkem, zejména proti virům obsahujícím DNA a RNA u savců, včetně člověka, obsahující jod, jodid draselný nebo sodný, syntetický polymer rozpustný ve vodě, přírodní polymery, například polysacharidy, monosacharidy a oligosacharidy, a vodu, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje chlorid litný, při následujícím složení:

Claims (2)

1. Léčebný přípravek s virucidním účinkem, zejména proti virům obsahujícím DNA a RNA u savců, včetně člověka, obsahující jod, jodid draselný nebo sodný, syntetický polymer rozpustný ve vodě, přírodní polymery, například polysacharidy, monosacharidy a oligosacharidy, a vodu, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje chlorid litný, při následujícím složení: jod jodid draselný nebo sodný chlorid litný syntetický polymer rozpustný ve vodě přírodní polymery - polysacharidy, monosacharidy a oligosacharidy voda g/1
0,8 až 25
1,2 až 38
0,1 až 20
0 až 6
8 až 40 zbytek do 1 litru.
2. Léčebný přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má imunomodulační a imunostimulační účinek.
Konec dokumentu
CZ19982388A 1998-07-29 1998-07-29 Léčebný přípravek s virucidním účinkem CZ295765B6 (cs)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19982388A CZ295765B6 (cs) 1998-07-29 1998-07-29 Léčebný přípravek s virucidním účinkem
EP99107457A EP0978289A1 (en) 1998-07-29 1999-04-28 Virucide drug containing iodine
EA200100076A EA003100B1 (ru) 1998-07-29 1999-07-28 Лечебный препарат вирулицидного действия
PCT/CZ1999/000026 WO2000006202A1 (en) 1998-07-29 1999-07-28 Virucide drug containing iodine
AU47674/99A AU4767499A (en) 1998-07-29 1999-07-28 Virucide drug containing iodine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19982388A CZ295765B6 (cs) 1998-07-29 1998-07-29 Léčebný přípravek s virucidním účinkem

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ238898A3 CZ238898A3 (cs) 2000-02-16
CZ295765B6 true CZ295765B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=5464866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982388A CZ295765B6 (cs) 1998-07-29 1998-07-29 Léčebný přípravek s virucidním účinkem

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0978289A1 (cs)
AU (1) AU4767499A (cs)
CZ (1) CZ295765B6 (cs)
EA (1) EA003100B1 (cs)
WO (1) WO2000006202A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016015691A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 Albert SARKESSYAN A pharmaceutical composition having antibacterial and virucidal effects

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078751A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 'armenicum+' Jsc Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases
ES2164018B1 (es) * 2000-05-26 2003-06-16 Inst De Salud Carlos Iii Empleo de una sal de litio en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la infeccion causada por el virus respiratorio sincitial humano (vrdh)
JPWO2005089780A1 (ja) * 2004-03-18 2008-01-31 有限会社梅田事務所 抗エイズウイルス性組成物及びウイルス感染細胞の選択的不活化方法
WO2006038900A1 (fr) * 2004-10-05 2006-04-13 Volodymyr Petrovych Vladyko Composition pharmaceutique possedant un effet actibacterien et antiviral
US20130209582A1 (en) * 2010-09-27 2013-08-15 Kazuyoshi Sato Hydrogen iodide-containing health food and hydrogen iodide-containing drug, and method for producing same
RS56687B1 (sr) 2010-12-30 2018-03-30 Aktsionernoye Obshchestvo Nauchnyi Tsentr Protivoinfektsionnyh Preparatov Antibakterijsko sredstvo za tretman infektivnih bolesti bakterijskog porekla
WO2015160195A1 (ko) * 2014-04-17 2015-10-22 이봉수 C형 바이러스 간염 치료제
WO2019237065A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Faraday Pharmaceuticals, Inc. Use of halogen compounds for the treatment and prevention of tissue injury and post-intensive care syndrome

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492692A (en) * 1993-08-17 1996-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Coated products with potent anti-HIV and antimicrobial properties
US5545401A (en) * 1994-06-02 1996-08-13 Shanbrom; Edward Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine
JPH10109938A (ja) * 1996-08-15 1998-04-28 Aikusu Lab Sangyo:Kk Ｈｉｖ，クラミジア，淋菌，トリポネマパリヅム及び単純性ヘルペス等のｓｔｄ感染予防剤並びにこの感染予防剤における主剤と基剤との保存混合装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016015691A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 Albert SARKESSYAN A pharmaceutical composition having antibacterial and virucidal effects

Also Published As

Publication number Publication date
CZ238898A3 (cs) 2000-02-16
EA003100B1 (ru) 2002-12-26
EP0978289A1 (en) 2000-02-09
WO2000006202A1 (en) 2000-02-10
EA200100076A1 (ru) 2001-08-27
AU4767499A (en) 2000-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4980462A (en) Antiviral agents
Monzote et al. Activity, toxicity and analysis of resistance of essential oil from Chenopodium ambrosioides after intraperitoneal, oral and intralesional administration in BALB/c mice infected with Leishmania amazonensis: a preliminary study
CN109069520A (zh) 保护空气传播的病原体和刺激物的组合物和方法
US20140206641A1 (en) Remedy
Kim et al. Multifaceted clinical effects of echinochrome
CZ295765B6 (cs) Léčebný přípravek s virucidním účinkem
WO2020167751A1 (en) Methods of making and using phytocannabinoids complexed with a protein, peptide, amino acid, polysaccharide, disaccharide, ormonosaccharide
CN102178686B (zh) 多糖相关疾病的药物和疫苗及免疫测定产品
EP2687218B1 (en) Pharmaceutical composition and manufacturing method therefor
RU2339644C2 (ru) Способ получения фрондозида а и способ стимулирования иммунной системы млекопитающих
Zoe et al. Chitosan nanoparticle toxicity: A comprehensive literature review of in vivo and in vitro assessments for medical applications
CN103154012B (zh) 聚丙基醚亚胺的糖树状聚体
CZ220297A3 (cs) Použití lysozymového dimeru pro výrobu farmaceutického prostředku
KR0128098B1 (ko) 항hiv제
CZ8277U1 (cs) Léčebný přípravek s virucidním účinkem
Gogichadze Views and Suppositions about the Pathogenesis of Cancer
JP4306828B2 (ja) 病原性細菌感染防御剤
Karabulut et al. Teratogenicity of edoferon kappa A, a molecule derived from salicylate, in cultured rat embryos: differences from salicylate and interaction with free oxygen radical scavenging enzymes
CN117547596A (zh) 人血载脂蛋白a1制品在制备抗包膜病毒药物中的应用
WO2001070239A1 (en) Use of azithromycin for infections with leishmania
RU2316321C1 (ru) Противовирусное средство для системного применения
JP2009242387A (ja) チオシアロシド型オリゴ糖を含む糖鎖デンドリマーの製造方法及びその利用
Kathrada The effect of 7-chloroquinoline derivatives on the life cycle of the malaria parasite
JPH02275824A (ja) 抗ｈｉｖ剤
JP2003040786A (ja) ポリカフェノールの新規用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150729