JP2009242387A - チオシアロシド型オリゴ糖を含む糖鎖デンドリマーの製造方法及びその利用 - Google Patents
チオシアロシド型オリゴ糖を含む糖鎖デンドリマーの製造方法及びその利用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 次式(I)
(式中、E1及びE2は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、R1、R2は、同一又は異なった炭化水素基を示し、R3、R4及びR5は酸素、窒素及び/又はカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Yはチオシアロオリゴ糖残基若しくは他の置換基であって少なくとも1つはチオシアロオリゴ糖残基を示し、lは0〜2の整数であり、mは0〜2の整数であり、kは0又は1の数を示し、kが0のときは3−mは1である)で表されるチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【選択図】なし
Description
特に、近年、生体機能分野におけるデンドリマーの利用が著しく、生体系における外部刺激に応答するデンドリマー、DDS(薬物送達システム)に利用可能なデンドリマー、分子センサーとして機能し得るデンドリマーなど、多面的にその有効性を生かすべく研究が進んでいる。
例えば、腸管出血性大腸菌O−157が産生するベロ毒素による生体への攻撃を有効に防御し得るデンドリマーの開発などが行われている。腸管出血性大腸菌O−157が産生するベロ毒素は、赤痢菌由来のシガ毒素と類似した細菌毒素のAB5ファミリーに属するタンパク質である。これらの毒素は、腎臓細胞上のグロボトリオシルセラミド(Gb3、Galα1−4Galβ1−4Glcβ1−Cer)中のグロボ3糖部分を認識し、接着することにより細胞内に取込まれ毒性を示すことが報告されている。
インフルエンザウィルスによる感染には、宿主細胞に対する接着と脱離が重要であるが、この過程には、各々、ヘマグルチニンとノイラミニダーゼ(シアリダーゼ)という2種類のタンパク質が関与している。特に、ノイラミニダーゼはインフルエンザウィルスが、感染した細胞から脱離する上で必須の酵素である。従って、ノイラミニダーゼの活性を有効に阻害することができれば、インフルエンザウィルスによる他の細胞への感染を抑えることができるため、インフルエンザウィルス感染症の治療に応用することができる。
医薬品としてはすでに、インフルエンザ膜タンパク質のイオンチャンネル阻害剤(シンメトレルR(アマンタジン))やシアリダーゼの阻害剤(タミフルR(リン酸オセルタミビル)とリレンザR(ザナミビル))が、インフルエンザの特効薬として処方されている。しかしながら、これらの特効薬の有効成分は何れも天然物ではないため、その耐性ウィルスの出現が危惧されており、近年、シンメトレルRやタミフルRに対する耐性ウィルスが出現したとの報告もある。
さらに、本発明は、該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬の提供を目的とする。
インフルエンザのノイラミニダーゼ阻害物として、加水分解の過程で生じる基質の遷移状態アナログが有効であると考えられている。シアル酸誘導体は、この遷移状態アナログとしてインフルエンザのノイラミニダーゼの活性中心に結合し、その活性の阻害に有効であることが報告されている。抗インフルエンザ薬として市販されているタミフルR(リン酸オセルタミビル)は、このような機構に着目して開発されたものである。しかしながら、タミフルR(リン酸オセルタミビル)の有効部位であるシアル酸類似体は天然のものではないため、耐性ウィルスが出現する可能性があり、前述の通り、現に、タミフルR(リン酸オセルタミビル)耐性ウィルスが出現したとの報告もある。
発明者らは、耐性ウィルスの出現を回避し、かつ、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害活性の高い化合物の創出を目的として、チオグリコシド結合型のシアル酸のオリゴ糖を結合させたデンドリマーの合成を行った。
(式中、E1及びE2は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、R1、R2は、同一又は異なった炭化水素基を示し、R3、R4及びR5は酸素、窒素及び/又はカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Yはチオシアロオリゴ糖残基若しくは他の置換基であって少なくとも1つはチオシアロオリゴ糖残基を示し、lは0〜2の整数であり、mは0〜2の整数であり、kは0又は1の数を示し、kが0のときは3−mは1である)で表されるチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びにこれらのチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物の他、薬理学上許容される担体を含む医薬である。
また、本発明のデンドリマーにおいては、1分子中の全てのYの位置が上記置換基のいずれかであることが望ましいが、必ずしも、全てのYが上記置換基である必要はなく、例えば、水素、C=C二重結合、水酸基などであってもよく、当該技術分野における通常の合成方法により、チオシアロオリゴ糖以外にYの位置に結合し得ると当業者によって予測され得る置換基の如何なるものであってもよい。
(式Ia、Ib、Ic及びId中、E1及びE2は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、R1は、炭化水素基を示し、R3、R4及びR5は酸素又は窒素あるいはカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Yはチオシアロオリゴ糖残基若しくは他の置換基であって少なくとも1つはチオシアロオリゴ糖残基を示す)
(上記式中、X1はハロゲン原子、X2は反応脱離性の保護基を示し、Yは、チオシアロオリゴ糖である)
本発明の式(I)の化合物は、式(III)で表されるハロゲン化デンドリマーと式(IV)で表されるスルフィド化合物とを反応させ、必要に応じて、スルフィド化合物中のチオシアロオリゴ糖残基の保護基を脱離させることにより本発明の式(I)の化合物を製造できる。
また、ハロゲン化デンドリマーは、例えば、次のようにして製造することができる。
Fan(0)3−Brを例にすると、既知化合物のトリオール(トリス(3−ヒドロキシプロピル)フェニルシラン)に脱離基としてメシル基を導入し、臭素アニオンによる求核置換反応を行うことで調製できる(この反応については、例えば、Matsuokaら,Biomacromolecules 7,pp.2274−2283,2006、などを参照のこと)。また、他の構造を持つハロゲン化デンドリマーについても同様に製造することができる。
式(III)の化合物と式(IV)の化合物の反応は、例えばナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で行うことができる。また、Yの保護基の脱離は例えばナトリウムメトキシド等の塩基を用いた加水分解により行うことができる。
上記医薬組成物は、一般式(I)で表されるチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物、その薬理学上許容される塩又はそれらの水和物のうち、1又は複数の種類を含有してもよい。
通常、医薬組成物には、本発明の化合物の他、薬理学上許容される担体が含まれる。
「薬理学上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及びヒト血清アルブミンなどが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
pHは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る:微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤;アルギン酸、PRIMOGEL、又はコーンスターチなどの膨化剤;ステアリン酸マグネシウム又はSTRROTESなどの潤滑剤;コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤;スクロース又はサッカリンなどの甘味剤;又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約0.1μg/kgから約500mg/kgを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約0.1μg/kgから約250mg/kgであり、より好ましくは一日に約0.5〜約100mg/kgである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは1.0から1000mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が1.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,50.0,75.0,100.0,150.0,200.0,250.0,300.0,400.0,500.0,600.0,750.0,800.0,900.0及び1000.0mgである。化合物は一日に1〜4回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
ここで「治療」とは、ウィルスに感染するおそれがあるか又は感染した哺乳動物において、該感染症の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
化合物(6)は下記のスキームのように合成を行った。
アルゴン雰囲気下、既知のペンテニルグルコシド(1)(2.00g,8.06mmol)をピリジン(25mL)に溶解させ、氷冷下でTBDMSCl(2.19g,14.53mmol)を加え、氷冷のまま1時間撹拌した。その後、無水酢酸(6.9mL,73.12mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下でメタノール(10mL)を加えた後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル225mL]で精製し、目的物(2)(3.63g,92.1%)を得た。
完全保護グルコシド(2)(2.98g,6.10mmol)を酢酸(24mL)に溶解させ、水(6mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル180mL]で精製し、目的物(3)(2.24g,98.2%)を得た。
アルゴン雰囲気下、アルコール(3)(200mg,0.534mmol)をピリジン (3mL)に溶解させ、氷冷下でトリフェニルホスフィン(210mg,0.801mmol)及び四臭化炭素(266mg,0.802mmol)を順に加え、45℃で15分撹拌した。氷冷下、メタノール(3mL)を加えて、反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解させ、そこにトルエンを加えて結晶化した副生成物をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[5:2(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル25mL]で精製し、目的物(4)(224mg,95.7%)を得た。
アルゴン雰囲気下、シアル酸チオアセテート(5)(377mg,0.686mmol)及びブロミド(4)(200mg,0.457mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、氷冷下でジエチルアミン(0.72mL,68.6mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:3(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル45mL]で粗精製し、ついで分取型GPCにより目的物(6)(194mg,49.1%)を単離した。
化合物(11)は下記のスキームのように合成を行った。
アルゴン雰囲気下、既知のペンテニルグルコシド(例えば、Matsuoka及びNishimura,Macromolecules 28, pp.2961−2968,1995、などを参照のこと)(7)(2.87g,11.56mmol)をピリジン(25mL)に溶解させ、氷冷下でTBDMSCl(3.48g,23.09mmol)を加え、氷冷のまま5時間撹拌した。その後、無水酢酸(9.8mL,103.86mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。氷冷下でメタノール(15mL)を加えた後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル300mL]で精製し、目的物(8)(4.45g,78.8%)を得た。
完全保護ガラクトシド(8)(300mg,0.614mmol)を酢酸(2.4mL)に溶解させ、水(0.6mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[1:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル180mL]で精製し、目的物(9)(225mg,97.8%)を得た。
アルゴン雰囲気下、アルコール(9)(200mg,0.534mmol)をピリジン (3mL)に溶解させ、氷冷下でトリフェニルホスフィン(280mg,1.068mmol)および四臭化炭素(266mg,0.802mmol)を順に加え、50℃で1時間撹拌した。氷冷下、メタノール(3mL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解させ、そこにトルエンを加えて結晶化した副生成物をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル25mL]で精製し、目的物(10)(148mg,63.2%)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(5)(364mg,0.662mmol)およびブロミド(10)(145mg,0.332mmol)をDMF−メタノール混合液(1:1(v/v),1.4mL)に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム(91mg,0.662 mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。氷冷下、酢酸(76μL,1.324mmol)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をピリジン(4mL)に懸濁し、無水酢酸(3mL)を加えて、一晩攪拌した。反応液を濃縮して、その残渣をクロロホルムに溶解させ、1M硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[15:14:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール,シリカゲル40mL]で粗精製し、次いで分取型GPCにより目的物(11)(122mg,42.5%)を単離した。
化合物(16)は下記のスキームのように合成を行った。
アルゴン雰囲気下、既知のペンテニルチオグルコシド(Leuck及びKunz,J. prakt.Chem.339,pp.322−334,1997、などを参照のこと)(12)(6.30g,23.83mmol)をピリジン(65mL)に溶解させ、氷冷下でTBDMSCl(6.46g,42.86mmol)を加え、氷冷のまま1時間撹拌した。その後、無水酢酸(13.5mL,143.07mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下でメタノール(20mL)を加えた後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル0.8L]で精製し、目的物(13)(11.39g,94.7%)を得た。
完全保護チオグルコシド(13)(5.90g,12.02mmol)を酢酸(48mL)に溶解させ、水(12mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル250mL]で精製し、目的物(14)(4.42g,97.6%)を得た。
アルゴン雰囲気下、アルコール(14)(300mg,0.768mmol)をピリジン(4.5mL)に溶解させ、氷冷下でトリフェニルホスフィン(302mg,1.151mmol)および四臭化炭素(382mg,1.151mmol)を順に加え、45℃で15分撹拌した。氷冷下、メタノール(3mL)を加えて、反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[80:1(v/v)クロロホルム−メタノール,シリカゲル50mL]で精製し、目的物(15)(318mg,91.4%)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(3)(273 mg,0.497mmol)およびブロミド(15)(150mg,0.331mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、氷冷下でジエチルアミン(0.78mL,7.465mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:3→0:1(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル40mL]で粗精製し、ついで分取型GPCにより目的物(16)(181mg,64.4%)を単離した。
化合物(21)は下記のスキームのように合成を行った。
アルゴン雰囲気下、既知のペンテニルチオグルコシド(Leuck及びKunz,J. prakt.Chem.339,pp.322−334,1997、などを参照のこと)(17)(5.30g,20.05mmol)をピリジン(55mL)に溶解させ、氷冷下でTBDMSCl(5.44g,36.09mmol)を加え、氷冷のまま5時間撹拌した。その後、無水酢酸(17.0mL,180.16mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下でメタノール(30mL)を加えた後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル0.9L]で精製し、目的物(18)(8.16g,80.7%)を得た。
完全保護チオガラクトシド(18)(550mg,1.090mmol)を酢酸(4.8mL)に溶解させ、水(1.2mL)を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル40mL]で精製し、目的物(19)(388mg,91.3%)を得た。
アルゴン雰囲気下、アルコール(19)(200mg,0.512mmol)をピリジン(3mL)に溶解させ、氷冷下でトリフェニルホスフィン(242mg,0.923mmol)および四臭化炭素(255mg,0.769mmol)を順に加え、45℃で45分撹拌した。氷冷下、メタノール(3mL)を加えて、反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[80:1(v/v)クロロホルム−メタノール,シリカゲル40mL]で精製し、目的物(20)(165mg, 71.1%)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(5)(364mg,0.662mmol)およびブロミド(20)(150mg,0.331mmol)をDMF−メタノール混合液(1:1(v/v),1.5mL)に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム(92mg 0.666mmol)を加え、室温で32時間撹拌した。氷冷下、酢酸(76μL,1.328mmol)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をピリジン(1mL)に懸濁し、無水酢酸(1mL)を加えて、一晩攪拌した。反応液を濃縮して、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:3(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル30mL]で粗精製し、次いで分取型GPC(クロロホルム)により目的物(21)(162mg,57.4%)を単離した。
化合物(26)は下記のスキームのように合成を行った。
アルゴン雰囲気下、既知のペンテニルラクトシド(例えば、Matsuoka及びNishimura,Macromolecules 28, pp.2961−2968,1995、などを参照のこと)(22)(11.36g 27.67mmol)をDMF(100mL)に溶解させ、氷冷下で2−メトキシ−1−プロペン(5.2mL,55.53mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(1.05g,5.52mmol)を順に加え、氷冷のまま3時間撹拌した。その後、ピリジン(80mL)および無水酢酸(65.3mL,692.01mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル0.9L]で精製し、目的物(23)(14.56g,79.6%)を得た。
完全保護ラクトシド(23)(200mg,0.303mmol)を酢酸(1.6mL)に溶解させ、水(0.4 mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[1:4(v/v)トルエン−酢酸エチル, シリカゲル20mL]で精製し、目的物(24)(178mg,94.7%)を得た。
アルゴン雰囲気下、ジオール(24)(155mg,0.250mmol)をピリジン (2.5mL)に溶解させ、氷冷下でトリフェニルホスフィン(98mg,0.374mmol)および四臭化炭素(124mg,0.473mmol)を順に加え、50℃で30分、60℃で3時間時間撹拌した。氷冷下、さらにトリフェニルホスフィン(65mg,0.248mmol)および四臭化炭素(83mg,0.250mmol)を順に加え、60℃で30分撹拌した。氷冷下、メタノール(1mL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解させ、そこにトルエンを加えて結晶化した副生成物をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[3:1(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル25mL]で精製し、目的物(25)(130mg,76.0%)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(5)(169mg,0.308mmol)及びブロミド(25)(105mg,0.154mmol)をDMF−メタノール混合液(1:1(v/v),1mL)に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム(43mg,0.311mmol)を加え、室温で36時間撹拌した。氷冷下、酢酸(35μL,0.611mmol)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をピリジン(2mL)に懸濁し、無水酢酸(1.5mL)を加えて、3日間攪拌した。反応液を濃縮して、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[1:1→2:3→0:1(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル25mL]で粗精製し、次いで分取型GPCにより目的物(26)(80mg,45.2%)を単離した。
化合物(35)は下記のスキームのように合成を行った。
市販のセロビオースα−アセテート(PFANSTIEHL LABORATORIES Inc.,Waukegan,IL 60085−0439,USA)(27)(10.00g,14.47mmol)を酢酸(20mL)−無水酢酸(2mL)混合液に溶解させ、氷冷下、30%臭化水素−酢酸溶液(5.9mL,29.48mL)を加えて密栓し、室温で3.5時間攪拌した。さらに氷冷下で30%臭化水素−酢酸溶液(5.9mL,29.48mL)を加えて一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で5回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより目的物(28)(10.20g,98.9%)を得た。
アルゴン雰囲気下、セロビオースα−ブロミド(28)(28.10g,40.17mmol)および4−ペンテン−1−オール(20.4mL,201.32mmol)、モレキュラーシーブス4A(35g)をジクロロメタン(180mL)に懸濁させ、2時間攪拌した。−20oCでトリフルオロメタンスルホン酸銀(12.39g,48.22mmol)を加え、40分攪拌し、反応液をセライト濾過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて、氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[4:1(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル0.9L]で精製し、目的物(29)(15.23g,53.8%)を得た。
ペンテニルセロビオシド(29)(2.89g,4.10mmol)をメタノール(50mL)−ジクロロメタン(5mL)混合液に溶解させ、1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。IR−120B(H+型)を加えてpH〜4とした反応液を綿栓濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、残渣として、目的物(30)(1.68g,定量的)を得た。
アルゴン雰囲気下、セロビオシド(30)(8.14g,19.83mmol)をDMF(80mL)に溶解させ、氷冷下で2−メトキシ−1−プロペン(3.7mL,39.51mmol)およびp−トルエンスルホン酸−水和物(0.75 g,3.94mmol)を順に加え、氷冷のまま2時間、室温に戻して4時間撹拌した。その後、ピリジ(50mL)および無水酢酸(47.0mL,498.08mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[5:1 (v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル0.9L]で精製し、目的物(31)(9.37g,71.5%)を得た。
完全保護セロビオシド(31)(185mg,0.280mmol)を酢酸(1.6mL)に溶解させ、水(0.4mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[1:2(v/v)トルエン−酢酸エチル, シリカゲル20mL]で精製し、目的物(32)(168mg,96.6%)を得た。
アルゴン雰囲気下、ジオール(32)(1.71g,2.76mmol)をピリジン(25mL)に溶解させ、氷冷下でトリフェニルホスフィン(1.45g,5.53mmol)および四臭化炭素(1.83g,5.52mmol)を順に加え、50℃で1時間時間撹拌した。氷冷下、メタノール(5mL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解させ、そこにトルエンを加えて結晶化した副生成物をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[1:1(v/v)ヘキサン−酢酸エチル,シリカゲル25mL]で精製し、目的物(33)(1.86g,98.9%)を得た。
アルゴン雰囲気下、アルコール(33)(1.08g,1.58mmol)をピリジン(5mL)に溶解させ、氷冷下で無水酢酸(0.75mL,7.95mmol)を加え、室温で6時間時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[2:1(v/v)トルエン−酢酸エチル,シリカゲル80mL]で精製し、目的物(34)(1.15g,定量的)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(5)(227mg,0.413mmol)及びブロミド(34)(200mg,0.276mmol)をDMF(0.8mL)に溶解させ、氷冷下でジエチルアミン(0.43mL,4.11mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1M 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[100:30:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール,シリカゲル40mL]で粗精製し、ついで分取型GPCにより目的物(35)(249mg,78.3%)を単離した。
アルゴン雰囲気下、ペンテニルグリコシド(16)(216mg,0.245mmol)を1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解し、チオ酢酸(1mL,13.99mmol)を加え、加熱し50℃とした。そこでAIBN(80mg,0.49mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。その後、氷冷下でシクロヘキセン(99μL,0.98mmol)を加え、室温に戻して数分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ[トルエン→酢酸エチル,シリカゲル25mL]で精製し、目的物(36s)(235mg,定量的)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(36s)(180mg,0.188mmol)、及びFan(0)3−Brデンドリマー(20mg,0.042mmol)をDMF(0.45mL)−メタノール(0.25mL)混合液に溶解させた。そこに1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(207μL,0.207mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。その後、氷冷下で酢酸(12μL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン(0.5mL)に懸濁させ、無水酢酸(0.5mL)を加え、室温で5時間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[15:14:1→10:9:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール, シリカゲル20 mL]で精製し、目的物(37s)(86mg,68.3%)を得た。また、副生成物として2糖ダイマー(41s)(31mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(36s)(180mg,0.188mmol)、及びBall(0)4−Brデンドリマー(17mg,0.033mmol)をDMF(0.45mL)−メタノール(0.25mL)混合液に溶解させた。そこに1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(207μL,0.207mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。その後、氷冷下で酢酸(12μL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン(0.5mL)に懸濁させ、無水酢酸(0.5mL)を加え、室温で22時間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[15:14:1→7:7:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール,シリカゲル20mL]で精製し、目的物(38s)(75mg,59.1%)を得た。また、副生成物として2糖ダイマー(41s)(22mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(36s)(190mg,0.199mmol)、及びDumbbell(1)6−Brデンドリマー(21mg,0.023mmol)をDMF(0.45mL)−メタノール(0.25mL)混合液に溶解させた。そこに1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(219μL,0.219mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。その後、氷冷下で酢酸(13μL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン(0.5mL)に懸濁させ、無水酢酸(0.5mL)を加え、室温で22時間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[15:14:1→5:4:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール,シリカゲル20mL]で精製し、目的物(39s)(87mg,64.9%)を得た。また、副生成物として2糖ダイマー(41s)(33mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(36s)(180mg,0.188mmol)、及びBall(1)12−Brデンドリマー(20mg,0.011mmol)をDMF(0.45mL)−メタノール(0.25mL)混合液に溶解させた。そこに1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(207μL,0.207mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。その後、氷冷下で酢酸(12μL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン(0.5mL)に懸濁させ、無水酢酸(0.5mL)を加え、室温で24時間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[15:14:1→15:0:1 (v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール,シリカゲル20mL]で精製し、目的物(38s)(50mg,37.6%)を得た。
化合物(36o)の合成についても化合物(36s)と同様に行った。
また、化合物(36o)及び化合物(35)を担持したファン型、ボール型、ダンベル型の各デンドリマー化合物も上記(〔合成例7〕)と同様に合成した。
さらに、化合物(11)及び化合物(26)を担持したファン型、ボール型、ダンベル型の各デンドリマー化合物も上記(〔合成例7〕)と同様に合成した。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(36o)(249.6mg, 265.5μmol)、及びFan(0)3−エーテル−Brデンドリマー(38.1mg, 59.0μmol)をDMF(0.25mL)−メタノール(0.25mL)混合液に溶解させた。そこに1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(266μL,266μmol)を加え、室温で24時間撹拌した。その後、氷冷下で酢酸(15μL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン(1.5mL)に懸濁させ、無水酢酸(1.5mL)を加え、35℃で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[10:9:1→8:6:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール, シリカゲル30 mL]で精製し、目的物(42o)(144.7mg,79.2%)を得た。
ボール型、ダンベル型についても同様に合成を行った。
さらに、化合物(35)、化合物(11)及び化合物(26)を担持したエーテル伸長型デンドリマーについても上記と同様に合成を行った。
アルゴン雰囲気下、チオアセテート(36o)(250.0mg, 266.0μmol)、及びFan(0)3−アミド−Brデンドリマー(59.1mg, 47.9μmol)をDMF(0.25mL)−メタノール(0.25mL)混合液に溶解させた。そこに1M ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(266μL,266μmol)を加え、室温で24時間撹拌した。その後、氷冷下で酢酸(15μL)を加えて反応を停止させ、反応液を濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン(1.5mL)に懸濁させ、無水酢酸(1.5mL)を加え、35℃で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、1M 硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥させた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ[10:9:1→8:6:1→6:5:1(v/v/v)クロロホルム−酢酸エチル−メタノール, シリカゲル30mL]で精製し、目的物(43o)(103.8mg,53.9%)を得た。
ボール型、ダンベル型についても同様に合成を行った。
さらに、化合物(35)、化合物(11)及び化合物(26)を担持したアミド伸長型デンドリマーについても上記と同様に合成を行った。
アルゴン雰囲気下、Fan(0)3-NeuSGlcO(OAc,OMe)(37o) (48.1mg, 16.5μmol)をメタノール(0.5mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(1M メタノール溶液, 8μL, 8μM)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えて一晩撹拌し、強酸性陽イオン交換樹脂Dowex-50W-X8(H+)(適量)を加えてpH〜4とした後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過(Sephadex G-25: 250mL, 5%AcOH aq.)で精製した後、凍結乾燥を行い、白色固体として目的物(44o)(30.5mg, 92.7%)を得た。
アルゴン雰囲気下、NeuSGlcO(OAc,OMe)(6)(79.1mg,91.6μmol)をメタノール(1.0 mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(1M メタノール溶液, 50μL, 50μM)を加え、室温で30分間撹拌した。その後、0.5M 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えて一晩撹拌し、強酸性陽イオン交換樹脂Dowex−50W−X8 (H+)を適量加えてpH〜4とした後、綿栓ろ過を行った。ろ液を濃縮し、残渣をゲルろ過(Sephadex G−15:220 mL,5% AcOH aq.)で精製した後、凍結乾燥を行い、白色固体として目的物(45)(54.3mg, 99.3%)を得た。
アルゴン雰囲気下、NeuSCel(OAc,OMe)(35)(61.1mg, 53.0μmol)をメタノール(0.8mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(1M メタノール溶液, 40μL, 40μM)を加え、室温で30分間撹拌した。その後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えて一晩撹拌し、強酸性陽イオン交換樹脂Dowex−50W−X8(H+)を適量加えてpH〜4とした後、綿栓ろ過を行った。ろ液を濃縮し、残渣をゲルろ過(Sephadex G−15: 220mL, 5%AcOH aq.)で精製した後、凍結乾燥を行い、白色固体として目的物(46)(38.2mg, quant.)を得た。
以下のシアリダーゼ阻害活性の測定には、脱保護した化合物を使用した。
前記合成例に示すように合成した下記の化合物についてシアリダーゼ阻害活性を測定した。
96穴プレートに種々の濃度の合成阻害剤(本発明に係る上記化合物及びポジティブコントロール(ザナミビルあるいはオセルタミビル))(4μL)とインフルエンザA型ウィルス(H1N1:Aソ連型、H3N2:A香港型)懸濁液(4μL)を加え、4℃、1時間インキュベートした。各ウェルにシアリダーゼの基質として0.4mM 4−Mu−Neu5Ac(4−メチルウンベリフェリル−N−アセチル−α−D−ノイラミン酸)(2μL)を加え、37℃、30分インキュベートし、停止溶液(200μL)を加えた。この混合物(100μL)を新規の96穴マイクロプレートに移し、励起波長 Ex.355nm、蛍光波長 Em.460nmの蛍光強度を測定し、インフルエンザウィルスシアリダーゼに対する各化合物のIC50値を測定した。
測定結果を以下の表に示す。
Claims (10)
- R1及びR2が同一又は異なる炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、ビニル基、又はアルケニル基である請求項1に記載のチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
- R3、R4及びR5が同一又は異なり、アミド結合を含んでもよく、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、アルキレン基、又はアルケニレン基、又はアルコキシレン基(オキシアルキレン基)である請求項1又は請求項2に記載のチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
- E1及びE2がケイ素である請求項1乃至請求項3のいずれかに記載のチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
- 請求項1乃至請求項8のいずれかに記載のチオシアロオリゴ糖結合デンドリマー化合物、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有することを特徴とする感染症の治療のための医薬。
- 前記感染症がインフルエンザウィルス感染症であることを特徴とする請求項8に記載の医薬。
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