JP2003095943A - 抗真菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真
菌剤は、いずれも単独使用で優れた抗真菌作用を示すも
のであるが、副作用の軽減、患者のコンプライアンスの
改副作用の軽減、患者のコンプライアンスの改善、主薬
原末コストの低減などの点から、より強力な活性を有す
る抗真菌剤を提供する。 【解決手段】 ピロールニトリンとチオカルバミン酸系
抗真菌剤、殊にリラナフタート、トルナフテートまたは
それらの塩とを、有効成分として含有する抗真菌組成物
であり、それぞれの単品に比べて強力な抗真菌効果を有
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、ピロールニトリ
ンとチオカルバミン酸系抗真菌剤、殊にピロールニトリ
ンとリラナフタートまたはその塩とを、有効成分として
含有する新規な抗真菌組成物に関するものであり、医療
の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】ピロールニトリンは、以下の構造式［化
１］で示される抗真菌作用を有する薬物で、単剤あるい
は他の抗真菌作用を有する薬物との合剤として広く利用
されている。その合剤としては、ピロールニトリンと、
クロトリマゾールなどのイミダゾール系抗真菌物質とを
有効成分として含有する抗真菌組成物が知られている
（特開昭６１−５６１２７号公報）。さらに、ピロール
ニトリンと、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィンまた
はブテナフィン塩酸塩とを有効成分として含有する抗真
菌組成物も知られている（国際公開ＷＯ００／６２７７
６）。一方、以下の構造式で示されるチオカルバミン酸
系抗真菌剤であるリラナフタート［化２］またはその塩
も、抗真菌作用を有する薬物であり、これも単剤で利用
されている。しかしながら、ピロールニトリンとチオカ
ルバミン酸系抗真菌剤、殊にピロールニトリンとリラナ
フタートまたはその塩とを、有効成分として含有する抗
真菌組成物は全く知られていない。

【化１】

【化２】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ピロールニトリンとリ
ラナフタートまたはその塩は、いずれも単独使用で優れ
た抗真菌作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者
のコンプライアンスの改善、主薬原末コストの低減など
の点から、より強力な活性を有する抗真菌剤の開発が望
まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは、
ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤、殊に
リラナフタートまたはその塩との併用により、それらを
それぞれ単独で使用する場合に比べて相乗効果が得ら
れ、より強力な抗菌活性を有する抗真菌剤が得られるこ
とを見出した。

【０００５】この発明の抗真菌組成物は、ピロールニト
リンとチオカルバミン酸系抗真菌剤とを有効成分として
含有することを特徴とする。

【０００６】この発明の抗真菌組成物に適用されるチオ
カルバミン酸系抗真菌剤としては、リラナフタート、ト
ルナフテートまたはそれらの塩などが挙げられるが、リ
ラナフタートが好ましい。また、リラナフタートまたは
トルナフテートの塩としては、例えば塩酸塩などが挙げ
られる。

【０００７】この発明の抗真菌組成物におけるピロール
ニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤との含有重量比
率は、１０：１〜１：１０、好ましくは、５：１〜１：
５、さらに好ましくは、２：１〜１：２であるが、チオ
カルバミン酸系抗真菌剤の種類や、対象となる病原菌の
種類、症状の程度などにより適宜増減される。

【０００８】この発明の抗真菌組成物に含有される有効
成分、即ちピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真
菌剤の含有割合は、いずれも０．０１〜１０重量％、好
ましくは、０．０５〜５重量％である。

【０００９】この発明の抗真菌組成物における有効成分
の投与量は、剤形、両有効成分の含有割合、対象となる
病原菌や症状の程度等に応じて適宜選択されるが、一般
的には、いずれも０．０１〜１０ｍｇ／日、好ましくは
０．０５〜５ｍｇ／日の範囲で投与される。

【００１０】さらに、この発明の抗真菌組成物には、有
効成分のピロールニトリンやチオカルバミン酸系抗真菌
剤のほかに、例えば、クロタミトン、ジフェンヒドラミ
ン、リドカイン、ジブカイン、サリチル酸メチル、メン
トール、カンフル、グリチルレチン酸、アズレンなどの
鎮痒、消炎、鎮痛もしくは局所麻酔剤、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェ
ノール、クロロブタノール、ヨードなどの殺菌剤、サリ
チル酸、ジエチルセバケート、尿素、イオウなどの角質
軟化浸透剤、塩化亜鉛、アラントインなどの収斂剤もし
くは修復剤などを適宜配合してもよい。

【００１１】この発明の抗真菌組成物の剤形は特に限定
されず、公知の抗真菌剤と同様の各種剤形で用いられ、
例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾー
ル剤、粉剤、膣坐剤などが挙げられ、好ましくは外用剤
として用いられる。

【００１２】この発明の抗真菌組成物は、次に示す各種
の基剤や担体と配合して、慣用の方法、例えば第十四改
正日本薬局方に記載の方法により上記の剤形に製造する
ことができる。一例を挙げれば、軟膏剤として成形する
場合には、ワセリン、白ロウ、パラフィン、ポリエチレ
ングリコールなどを、クリーム剤として成形する場合に
は、油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸エステ
ル、精製水、多価アルコール、乳化剤などを、ゲル剤と
して成形する場合には、カルボキシビニルポリマー、水
溶性塩基物質（水酸化アルカリなど）、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精
製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレン
グリコールなどを、液剤として成形する場合には、低級
アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、精製
水などをそれぞれ加えることができる。

【００１３】この発明の抗真菌組成物は、例えば、白
癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症の治
療に極めて有用である。

【００１４】

【効果】次にこの発明の抗真菌組成物の効果を試験例に
より説明する。 試験例１ ピロールニトリン（以下、「ＰＹ」ともいう）とリラナ
フタート（以下、「ＬＲＮ」ともいう）の併用による相
乗効果 １．試験菌 ａ：トリコフィートン・メンタグロフィテス（Trichoph
yton mentagrophytes）ＡＴＣＣ １８７４９ ｂ：トリコフィートン・メンタグロフィテス 順点 ｃ：トリコフィートン・ルブルム(Trichophyton rubru
m) ７００５ ｄ：トリコフィートン・ルブルム ７０１０ ｅ：トリコフィートン・ルブルム ７０３１ ｆ：トリコフィートン・ルブルム ７０３５ ２．試験培地 Staphylococcus spp.は、Mueller Hinton寒天培地、
真菌はサブロードグルコース寒天培地（グルコース２
％）を使用した。 ３．試験菌液の調製 Trichophyton spp.を、サブロードグルコース寒天（グ
ルコース２％）の斜面培地を用いて、３０℃で２〜３週
間培養後、試験菌の斜面部に０．１％（Ｗ／Ｖ）ツイー
ン８０添加滅菌生理食塩水を約３〜５ｍｌ加え、白金耳
で斜面部を擦って分生子を遊離させた。集めた分生子懸
濁液をメッシュの細かな金網でろ過し、菌糸塊を除去し
た後、３０００ｘｇ．、１０分間の遠心処理によって分
生子を濃縮後、上記滅菌生理食塩水に再懸濁させ、血球
計算板で数え、所定の分生子数（１０⁵spores／ｍｌ）
に調製し使用した。 ４．使用薬剤 ＰＹはエチルアルコール、ＬＲＮはジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）でそれぞれ１ｍｇ／ｍｌの液を作り、以
下、ＰＹは２０％エチルアルコール、ＬＲＮは１０％Ｄ
ＭＳＯを希釈液として、所定濃度に調製した。 ５．寒天平板希釈法による相乗効果の測定 試験菌に対する発育抑制効果の測定は、該当培地を使用
し、所定濃度としたＰＹ液０．５ｍｌとＬＲＮ液０．５
ｍｌに培地９ｍｌを混和して薬剤含有平板を作成した。
これに所定菌液（spores／ｍｌ）をスタンプ法で接種
し、２５℃で２週間培養後、試験菌の発育の有無を判定
した（チェッカーボード法）。相乗効果（ＦＩＣ inde
x）は、数１の計算式に従って、ＰＹおよびＬＲＮの単
独、ならびに両剤の併用によって得られた最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）の値から算出した。

【数１】 結果を表１に示す。

【００１５】

【表１】 試験例１の結果から明らかなように、ＰＹとＬＲＮを併
用した場合のＦＩＣindexは、いずれの菌においても
０．５００未満であり、この発明のＰＹとＬＲＮとを配
合した抗真菌組成物は、試験菌に対して強い相乗効果を
示す。

【００１６】以上の試験結果から、この発明の抗真菌組
成物は、それぞれの単品に比べて強力な抗真菌効果を有
し、副作用の軽減や、患者のコンプライアンスの改善な
どの点から極めて有用である。

【００１７】

【実施例】実施例１ ピロールニトリン ２．５ｇ リラナフタート ５．０ｇ グリセリン ５０ｇ エタノール ３００ｍｌ 精製水 適量 ピロールニトリン（２．５ｇ）とリラナフタート（５．
０ｇ）を、グリセリン（５０ｇ）およびエタノール（３
００ｍｌ）に溶解し、精製水を加えて１０００ｍｌと
し、攪拌し均一にして外用液剤を得た。

【００１８】実施例２ ピロールニトリン ２．０ｇ リラナフタート １．０ｇ 白色ワセリン ２００ｇ ステアリルアルコール ２００ｇ プロピレングリコール １００ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇ メチルパラベン ０．２ｇ プロピルパラベン ０．２ｇ 精製水 適量 ピロールニトリン（２．０ｇ）、リラナフタート（１．
０ｇ）およびプロピルパラベン（０．２ｇ）を、白色ワ
セリン（２００ｇ）、ステアリルアルコール（２００
ｇ）およびプロピレングリコール（１００ｇ）に加温し
て攪拌し、溶解した。一方、ラウリル硫酸ナトリウム
（１５ｇ）とメチルパラベン（０．２ｇ）を精製水に加
温して溶解し、上記の主薬の溶解液を加えて攪拌乳化
し、均一に混合して、軟膏剤（１０００ｇ）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ピロールニトリンとチオカルバミン酸系
   抗真菌剤とを有効成分として含有する抗真菌組成物。
2. 【請求項２】 チオカルバミン酸系抗真菌剤が、リラナ
   フタートまたはその塩である請求項１記載の抗真菌組成
   物。