JPH09110690A - 抗真菌剤 - Google Patents
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Abstract
コナゾールの効力を更に増強し治療効果の高い薬剤の開
発する。 【構成】イミダゾール系抗真菌剤および4級アンモニウ
ム塩を配合することを特徴とする抗真菌剤用組成物。
Description
らに、詳しくはイミダゾール系抗真菌剤および4級アン
モニウム塩を配合することを特徴とする抗真菌剤用組成
物に関する。
ール系抗真菌剤はその化学構造中にイミダゾール基を有
する薬剤である。主として真菌の細胞膜を障害すること
により、抗真菌作用を表すとされている。
マゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、ビフ
ォナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾー
ル、チオコナゾールなどがスイッチOTC化された成分
として知られている。
白癬菌、その他カンジダ等に有効である。健康皮膚に適
用した場合ほとんど体内の吸収は認められないが、局所
的な副作用は皮膚の刺激感、発赤、発疹などがあるとさ
れ、皮膚に対する直接的な刺激作用やアレルギー作用の
関与が考えられている。
ジダ、アスペルギルス、クリプトコッカスなどにも殺菌
力を示す。健康皮膚に適用した場合ほとんど体内への吸
収は認められず、通常の外用使用では全身性の副作用は
殆ど問題ないとされているが局所的にはクロトリマゾー
ルと同様の副作用が認められている。
様の作用を示す。ヒト病原真菌の多くに効果が認められ
ている。他のイミダゾール系抗真菌剤に比べ、外用での
皮膚浸透性に優れ、皮膚組織での薬剤貯留性が高いとい
われている。クロトリマゾールと同様局所的な副作用は
皮膚の刺激感、発赤、発疹などがある。
はじめ、小胞子菌、表皮菌、アスペルギルスなどの諸菌
種に対して強い殺菌力を発揮し、黄色ブドウ球菌、化膿
連鎖球菌をはじめとするグラム陽性菌に対し強い殺菌力
を有する。我が国でも現在医薬用として最も繁用されて
いる抗菌剤の一つである。クロトリマゾールと同様局所
的な副作用は皮膚の刺激感、発赤、発疹などがある。
剤で4級アンモニウム塩に属するものを言う。例えば塩
化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリ
ニウムなどがある。4級アンモニウム塩の陽イオンが菌
体の表面に吸着し、さらに細胞内に入って細胞内の蛋白
質に影響を与えることにより殺菌力を示すのではないか
と言われている。
ムは細菌、真菌に殺菌力を示すが、副作用として皮膚に
長時間使用すると肌荒れ、発疹、そう痒感などの過敏症
状が知られている。
ウ球菌、溶血連鎖球菌殺菌)、真菌に殺菌力を示すとい
われている。主に、口腔内殺菌剤、歯痛、歯槽膿漏剤に
配合されている。
ム塩の配合された薬剤は知られていないが、特開昭64
−66121号にイミダゾール系抗真菌剤とサリチル酸
または安息香酸を配合した例が知られている。
いわれている水虫の治療には、長期に薬を塗布しなけれ
ば成らず、冬場に水虫の症状が治まるのは完治したので
はなく、菌の活動が緩慢になっただけであり、治療効果
の高い薬剤の開発が望まれている。更に水虫症状の原因
が、白癬菌かカンジダかという区別は専門医が顕微鏡で
みるか、菌を培養することによってのみ判別できるもの
であり、判別が難しいことから双方に効く薬剤が重要で
ある。また前述のごとくイミダゾール系抗真菌剤は局所
的な副作用は皮膚の刺激感、発赤、発疹などがあり、こ
れらの薬剤中への配合量を減じて副作用を発祥させない
工夫も必要である。
カンジダの双方に殺菌効力を有する薬剤でかつ使用感の
改善を目的とし、イミダゾール系抗真菌剤と有効に作用
する薬剤を選択するため種々のスクリーニングを実施し
た。ある種の4級アンモニウム塩に殺菌力を相乗的に増
強する効果があることを見いだし、その知見に基づいて
本発明を完成した。
菌剤および4級アンモニウム塩を配合することを特徴と
する抗真菌剤用組成物である。
のはミコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、
ビフォナゾールなどである。またミコナゾール、エコナ
ゾールはその塩も使用することができる。特に硝酸塩は
広く用いられている。
面活性剤で4級アンモニウム塩に属するものを言い、本
発明で好ましいものは、塩化ベンゼトニウム、塩化ベン
ザルコニウム、塩化デカリニウムなどがある。
2〜1重量%であり、好ましくは0.5〜1重量%であ
る。
1重量%であり、好ましくは0.5〜1重量%である。
例えば塩化ベンゼトニウム配合量は、0.5〜1.0重
量%であり、塩化ベンザルコニウムの配合量は0.1〜
1重量%であり、好ましくは0.5〜1重量%である。
4級アンモニウム塩は0.1重量部〜1重量部配合する
ことが好ましく、更には0.1重量部〜0.5重量部配
合することが好ましい。
添加剤などを混合して常法により、液剤、ローション
剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、クリーム剤、水性ゲル
剤、油性ゲル剤、エアゾール剤などの外用製剤とするこ
とができる。
ル、1,3−ブチレングリコール、グリセリン、エタノ
ール、マクロゴール類などが挙げられる。
ピル、ステアリルアルコール、セタノール、スクワラ
ン、中鎖トリグリセライドなどが挙げられる。
ー、メチルセルロースなどが挙げられる。
リウムなどの無機塩基、ジイソプロパノールアミンなど
の有機アミン類などが挙げられる。
ルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BH
A)、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫
酸ナトリウムなどが挙げられる。
れる。
チレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、モ
ノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリ
ド、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベー
ト類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステ
ル、レシチンなどが挙げられる。
挙げられる。
イミダゾール系真菌剤および塩化デカリニウムを配合す
ることを特徴とする抗真菌剤用組成物である。
アンモニウム塩類中から更に皮膚刺激性,製剤化などを
検討してみると表1に示すごとく塩化デカリニウムが最
適であった。
配合量は、0.2〜1重量%であり、好ましくは0.5
〜1重量%である。
0.05〜0.5重量%であり、好ましくは0.1〜
0.5重量%である。
カリニウムは0.1重量部〜1重量部であり、好ましく
は0.1重量部〜0.5重量部である。
極めて効力の強い抗真菌剤である。
的に示す。
菌を植菌し,28℃で3〜4週間培養した。培養後,滅菌ス
パーテルで菌体をかき取り,それを滅菌したガラスビー
ズと10mlの0.1%Tween80含有生理食塩水が入った三角フ
ラスコ(100ml容)に移し1時間振とうした後,綿栓ろ過
し,胞子液とした。胞子液は冷蔵保存し1ヶ月以内に使
用した。
ヘ゜フ゜トン1.0g,リン酸2水素カリウム(無水)1.5g,硫酸マク゛ネシウム(7水
和物)1.0g,硝酸ナトリウム1.0g,寒天20.0g,蒸留水1000ml。
塩化デカリニウム,塩化ベンゼトニウム及びサリチル酸
を使用し,溶解,希釈溶媒としてDMSOを用い試験濃度に
合わせ2倍希釈系列を作製した。
99の割合で混合し固化した後,約105個/mlの胞子液を
接種した.28℃で5日間培養し,菌の発育の有無を確認
した.なお,DMSO濃度は胞子の発芽に影響を与えない1
%以下になるようにした。
最小の薬剤濃度(MIC:最小発育阻止濃度,μg/m
l)からFICインデックス(Fractional Inhibitory C
oncentration index)を算出した。
ゾールのMIC a0:硝酸ミコナゾール単独でのMIC b:硝酸ミコナゾールと供試薬剤併用時での供試薬剤の
MIC b0:供試薬剤単独でのMIC (判定) 以下の基準により併用効果の有無を判定し
た。
あること及び1次スクリーニングであることを考慮し1.
0以下を相乗効果があるものと設定した。
剤で相加もしくは相乗効果が認められた。
トリマゾール,ビフォナゾール及び塩化デカリニウムを
使用し,溶解,希釈溶媒としてDMSOを用い試験濃度に合
わせ2倍希釈系列を作製した。
の相乗効果
ルのT.mentagrophytes菌に対する効果を除き,塩化デカ
リニウムと強い相乗効果を示した。
み合わせによる相乗効果は,硝酸ミコナゾールばかりで
なくイミダゾール系抗真菌剤全般で発現することが明ら
かになった。
ンザルコニウム(BAC)及び塩化デカリニウム(DQ)を使用
し,溶解,希釈溶媒としてDMSOを用い試験濃度に合わせ
2倍希釈系列を作製した。
μlを添加し混和した後,胞子液を105個/mlになるよう
に加え(通常50〜200μl)攪拌した.30℃に保温し0,1,2
及び3日目の生残する胞子数を測定した。なお,DMSO濃
度は胞子の発芽に影響を与えない1%以下になるように
した。
はLP希釈液(ダイゴ)を用い10倍希釈系列を作製し,各
希釈液50μlを予め調製したサブロー寒天培地(栄研)
に塗抹し,28℃でT.rubrumの場合4日間以上,T.mentag
rophytesの場合3日間以上培養し出現したコロニー数よ
り,胞子液または試験液中の生残胞子数を算出した。
7,p.225-228)より,単独時と併用時の生残胞子数の差が
約2オーダー以上あれば相乗効果があると判断した。
の殺菌力を確認した。その結果,図1に示す様に殺菌力
は濃度依存的に増大した。併用効果の試験は相乗殺菌効
果の判定がし易い3.13μg/ml濃度を選択した。
に示す。
g/mlに各薬剤をそれぞれ最大配合比で添加して確認し
た。
ル酸を除き,硝酸ミコナゾール単独時よりも増強されて
いるのが確認された。
ず,併用時の殺菌力も硝酸ミコナゾール単独とほぼ同等
かそれ以下であった。1次スクリーニングのFICインデ
ックスの結果からもサリチル酸は静菌的な併用効果と推
測される。
す。
同等,T.menta.で硝酸ミコナゾール以上の殺菌力が認め
られ,併用時では両菌で1日目で検出限界以下となっ
た。
ナゾール単独と同等で,併用すると2日目で検出限界以
下となった。
crobial Agents and Chemotherapy,Feb.1977,p.225-22
8)から単独時と併用時の生残胞子数の差が2オーダー
以上あれば効果有りと判断されるため,塩化ベンザルコ
ニウム及び塩化デカリニウムに相乗的な殺菌力があると
判断した。
養し,約106個/mlになるように滅菌生理食塩水に懸濁し
たものを菌液とした.S.aureusはミュラーヒントン培地
(栄研)で37℃18時間培養し,約106個/mlになるように
滅菌生理食塩水に懸濁したものを菌液とした。
用し,溶解,希釈溶媒としてDMSOを用い試験濃度に合わ
せ2倍希釈系列を作製した。
99の割合で混合し固化した後,C.albicansの菌液を接
種した。30℃で2日間培養し,菌の発育の有無を確認し
た。
培地(栄研)とを1:99の割合で混合し固化した後,
S.aureusの菌液を接種した。30℃で24時間培養し,菌の
発育の有無を確認した。
による相乗効果はカンジダ及び黄色ブドウ球菌に対して
も認められた。
ニウム併用時の配合比(1:0.12〜1.00)の影響について試
験例3と同様の試験を行い検討した結果を図6に示す。
配合比で硝酸ミコナゾール及び塩化デカリニウム単独時
の殺菌力より強く,相乗効果も認められた。
ニウム塩等の殺菌剤の不活化剤として知られているため
〔石関忠一ら,衛生試験所報告,第91号(1973)〕,硝酸
ミコナゾール及び塩化デカリニウムの相乗効果に及ぼす
影響について検討した。
合,配合比(硝酸ミコナゾール:レシチン=1:0.5)に
合わせ,塩化デカリニウム単独時及び硝酸ミコナゾール
併用時の場合,レシチン濃度を1.57μg/mlにして試験例
3と同様の試験を行った。
は全く認められなかった。
る。
EDTA−2Na、塩化デカリニウム、精製水)に油相
成分(硝酸ミコナゾール、リドカイン、ソルビタンモノ
ステアレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリン
モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート)を加え、それぞれ加温後、通常の方法で
クリーム10,000gを製造した。
全量を10,000mlとした。
ン、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、
流動パラフィン、ステアリルアルコール)を加温溶解
後、室温まで冷却した。ついで、水、プロピレングリコ
ールにカルボキシビニルポリマー及び塩化デカリニウム
を溶解し、室温で放置し、カルボキシビニルポリマーを
膨潤させた。上記油相と水相を室温にて撹拌しゲルクリ
ームを製造した。
解した原液を容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を
充填し、エアゾール剤を作成した。
rophytes(B)に対する殺菌力を示す。横軸に保存日
数、縦軸に生残菌数/mlの対数を示す(すなわち、縦軸
の1は101個/ml、2は102個/ml、3は103個/ml、
4は104個/ml、5は105/mlを示す。)。
ytes(B)に対する殺菌力を示す。横軸に保存日数、縦
軸に生残菌数/mlの対数を示す。MCZは硝酸ミコナゾー
ル、BACは塩化ベンザルコニウム、DQは塩化デカリニウ
ムを示す。
rophytes(B)に対する殺菌力を示す。横軸に保存日
数、縦軸に生残菌数/mlの対数を示す。MCZは硝酸ミコ
ナゾールを示す。
とT.mentagrophytes(B)に対する殺菌力を示す。横軸
に保存日数、縦軸に生残菌数/mlの対数を示す。MCZは
硝酸ミコナゾール、BACは塩化ベンザルコニウムを示
す。
mentagrophytes(B)に対する殺菌力を示す。横軸に保
存日数、縦軸に生残菌数/mlの対数を示す。MCZは硝酸
ミコナゾール、DQは塩化デカリニウムを示す。
配合比の影響についての検討結果を示す。横軸に保存日
数、縦軸に生残菌数/mlの対数を示す)。MCZは硝酸
ミコナゾールを示す。
Claims (4)
- 【請求項1】イミダゾール系抗真菌剤および4級アンモ
ニウム塩を配合することを特徴とする抗真菌剤用組成
物。 - 【請求項2】(A)ミコナゾール、エコナゾール、クロ
トリマゾールまたはビフォナゾールおよび(B)4級ア
ンモニウム塩を配合することを特徴とする抗真菌剤用組
成物。 - 【請求項3】(A)ミコナゾール、エコナゾール、クロ
トリマゾールまたはビフォナゾールおよび(B)塩化ベ
ンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムまたは塩化デカリ
ニウムを配合することを特徴とする抗真菌剤用組成物。 - 【請求項4】イミダゾール系抗真菌剤および塩化デカリ
ニウムを配合することを特徴とする抗真菌剤用組成物。
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