JPWO2005004856A1

JPWO2005004856A1 - 抗真菌剤組成物

Info

Publication number: JPWO2005004856A1
Application number: JP2005511534A
Authority: JP
Inventors: 英機小比田; 靖近藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-07-11
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2006-10-26
Anticipated expiration: 2024-07-09
Also published as: JP2005029502A; WO2005004856A1; JP4692280B2

Abstract

短期間の塗布で優れた抗真菌効果を得ることが可能な抗真菌剤組成物を提供する。アリルアミン系抗真菌薬および４級アンモニウム塩型殺菌薬を配合することを特徴とする。

Description

本発明は、抗真菌組成物に関する。さらに、詳しくはアリルアミン系抗真菌剤の抗真菌力が増強された抗真菌剤組成物に関する。

テルビナフィンは、我が国で現在汎用されている抗真菌薬の一つであり、アリルアミン系抗真菌薬に分類され、従来のイミダゾール系、チオカルバメート系、ベンジルアミン系、モルホリン系とは異なる新しい構造を有する。その作用機序は真菌細胞膜エルゴステロールの生合成の阻害にある。テルビナフィンは、真菌細胞内のスクアレンエポキシダーゼを選択的に阻害するため、スクアレンの蓄積およびエルゴステロール含量の低下をもたらす。その結果、強い抗真菌活性が示される（非特許文献１参照）。テルビナフィンは白癬菌属をはじめ、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、ペニシリウム属などの病原性真菌に対し幅広い抗菌スペクトルをもつ。特に皮膚糸状菌に対し、非常に低いＭＩＣ値を示す（非特許文献２参照）。

このようなテルビナフィンの優れた抗真菌力を利用した組成物として、以下のような組成物が知られている。１つは、テルビナフィンに抗ヒスタミン剤、テルペン化合物および尿素を配合した組成物である。当該組成物は、テルビナフィンの皮膚浸透性や皮膚滞留性を高めることができる（特許文献１参照）。また、テルビナフィンにサリチル酸メチル等の添加剤を配合し、表皮角質層への浸透を促進させた組成物が知られている（特許文献２参照）。

しかしながら、これらの組成物は、テルビナフィンの抗真菌力そのものを向上させるものではない。

また、水虫やたむしは一般的に完全に治癒することが難しいことから、長期間薬剤を塗布し続ける必要がある。しかしながら、患者の多くは冬場に菌の活動が緩和になると水虫やたむしの症状が治まることから、自己判断で薬剤塗布を中断してしまう。その結果、薬剤の治療効果を十分発揮させることができない。

したがって短期間の塗布で優れた効果を現す抗真菌剤を提供することができれば水虫やたむしの治療に大きな効果を発揮することが期待できる。

山口英世著、「病原真菌と真菌症」株式会社南山堂，８４−８５，１９９９年真菌誌第３２巻第４号平成３年３２３−３３２特開２００２−２８４７０２号公報特開平０８−２０５２７号公報

本発明は、短期間の塗布で水虫やたむしの治療を可能とする、優れた効力を有する抗真菌剤組成物の提供を目的とする。

本発明者らは、水虫やたむしの原因菌である白癬菌属に効力を有する抗真菌薬について種々検討した。その結果、アリルアミン系抗真菌薬と四級アンモニウム塩型殺菌薬を配合することにより、優れた抗真菌効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば、アリルアミン系抗真菌薬および４級アンモニウム塩型殺菌薬を配合することを特徴とする医薬組成物が提供される。

好ましくは、アリルアミン系抗真菌薬がテルビナフィン及びその塩類から選ばれる１種又は２種以上である医薬組成物である。

好ましくは、４級アンモニウム塩型殺菌薬が塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムからなる群より選ばれる化合物の１種又は２種以上である医薬組成物である。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、抗真菌剤組成物として使用することができる医薬組成物である。さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、水虫又はたむしの治療用組成物として使用することができる医薬組成物である。

本発明の別の側面によれば、アリルアミン系抗真菌薬および４級アンモニウム塩型殺菌薬を配合した組成物の有効量をヒトを含む哺乳動物の真菌が感染した部位に投与する工程を含む、真菌症を治療する方法並びに水虫又はたむしを治療する方法が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、真菌症治療用組成物、水虫治療用組成物又はたむし治療用組成物を製造するための、アリルアミン系抗真菌薬および４級アンモニウム塩型殺菌薬を配合した組成物の使用が提供される。

本発明により、アリルアミン系抗真菌薬の抗真菌作用をより高めることができたことから、皮膚糸状菌に対して極めて効力の強い抗真菌剤組成物を提供することが可能になった。

したがって、本発明の抗真菌剤組成物を利用すれば、短期間の塗布で治療することが可能な水虫やたむしの治療剤を得ることができる。

本発明で配合されるアリルアミン系抗真菌薬としては、その化学構造中にアリルアミン系骨格を有するものであればよいが、テルビナフィンが好ましい。このものの塩としては、ナフタレン環に結合している置換アミノ酸基と塩を形成するものであれば、特段の限定無く適用でき、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩などが好ましく、特に塩酸塩が好ましい。

また、４級アンモニウム型殺菌薬としては、カチオン界面活性剤で４級アンモニウム塩に属するものであればよく、特に、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムなど好ましい。

本発明において配合されるアリルアミン系抗真菌薬は、抗真菌効果が得られる有効量であればよい。例えば、塩酸テルビナフィンを配合する場合には、組成物全体（エアゾールの場合は原液中）中０．２〜２質量％であり、好ましくは０．５〜１．５質量％である。

４級アンモニウム型殺菌薬の配合量はその成分及び配合される抗真菌薬により異なり、例えば、抗真菌薬として塩酸テルビナフィンを上記の範囲で配合する場合には、塩化ベンザルコニウムの配合量は、０．０１〜１質量％、好ましくは０．０２〜０．５質量％、塩化ベンゼトニウムの配合量は０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１質量％、塩化デカリニウムの配合量は０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１質量％である。

本発明の組成物は、必要に応じて通常外用剤として用いられる添加剤などを混合して常法により、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、クリーム剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤などの外用製剤とすることができる。

本発明において配合できる成分としては、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、エタノール、マクロゴール類などの水溶性成分、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリルアルコール、セタノール、スクワラン、中鎖トリグリセライドなどの油性成分、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、エチルセルロースなどの高分子、クエン酸、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンなどのｐＨ調整剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンなどの界面活性剤、ＥＤＴＡ−２Ｎａなどの安定化剤があげられる。なお、これまでに記載した添加物については何ら限定されるものではない。

以下実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。
実施例１
（クリーム）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化デカリニウム０．１ｇ
リドカイン２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
ポリソルベート６０４．０ｇ
ソルビタンモノステアレート２．０ｇ
１，３−ブチレングリコール１５．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド１５．０ｇ
グリセリンモノステアレート２５．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

水相成分（１，３−ブチレングリコール、塩化デカリニウム、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、グリチルリチン酸二カリウム、精製水）および油相成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、１−メントール、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリンモノステアレート）をそれぞれ加温後混合し、通常の方法でクリームを製造した。

実施例２
（ゲルクリーム）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
リドカイン２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
ポリソルベート８０３．０ｇ
１，３ブチレングリコール５．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０ｇ
ステアリルアルコール４．０ｇ
セタノール４．０ｇ
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた後、加温した。油相成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ステアリルアルコール、セタノール、１−メントール）を加温混合し、先に調製したカルボキシビニルポリマー膨潤液に加え、これに精製水に溶解した水相成分（塩化ベンザルコニウム、グリチルリチン酸ニカリウム、ＥＤＴＡ−２Ｎａ）および１，３ブチレングリコールを加え乳化した。精製水に溶解した中和剤（ジイソプロパノールアミン）を添加後に冷却し、ゲルクリームを製造した。

実施例３
（ゲルクリーム）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
リドカイン２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
ポリソルベート８０２．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド５．０ｇ
ステアリルアルコール２．０ｇ
セタノール２．０ｇ
スクワラン３．０ｇ
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた後、加温した。油相成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ステアリルアルコール、セタノール、１−メントール、スクワラン）を加温混合し、先に調製したカルボキシビニルポリマー膨潤液に加え、これに精製水に溶解した水相成分（塩化ベンザルコニウム、グリチルリチン酸ニカリウム、ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を加え乳化後に冷却し、ゲルクリームを製造した。

実施例４
（ゲルクリーム）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
リドカイン２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
ポリソルベート８０２．０ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル３．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド８．０ｇ
ステアリルアルコール２．０ｇ
セタノール２．０ｇ
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
ジメチルポリシロキサン０．３ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた後、加温した。油相成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ステアリルアルコール、セタノール、１−メントール、ジメチルポリシロキサン、ミリスチン酸オクチルドデシル）を加温混合し、先に調製したカルボキシビニルポリマー膨潤液に加え、これに精製水に溶解した水相成分（塩化ベンザルコニウム、グリチルリチン酸ニカリウム、ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を加え乳化後に冷却し、ゲルクリームを製造した。

実施例５
（ゲルクリーム）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
リドカイン２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド８．０ｇ
ステアリルアルコール３．０ｇ
セタノール３．０ｇ
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
ジメチルポリシロキサン０．３ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた後、加温した。油相成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ステアリルアルコール、セタノール、１−メントール、ジメチルポリシロキサン）を加温混合し、先に調製したカルボキシビニルポリマー膨潤液に加え、これに精製水に溶解した水相成分（塩化ベンザルコニウム、グリチルリチン酸二カリウム、ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を加え乳化後に冷却し、ゲルクリームを製造した。

実施例６
（ローション）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
リドカイン２．０ｇ
塩化デカリニウム０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
ポリエチレングリコール４００２０．０ｇ
エタノール５０．０ｇ
精製水全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。

実施例７
（ローション）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
リドカイン２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
１，３ブチレングリコール２０．０ｇ
エタノール５０．０ｇ
精製水全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。

実施例８
（ローション）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
リドカイン２．０ｇ
塩化ベンゼトニウム０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１−メントール１．０ｇ
プロピレングリコール２０．０ｇ
エタノール５０．０ｇ
精製水全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。

実施例９
（エアゾール剤）
原液：
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１，３−ブチレングリコール１０．０ｇ
エタノール５０．０ｇ
精製水全１００ｍＬ
噴射剤：
ＤＭＥ５０ｍＬ
エタノール、精製水の基剤に他の原液成分を溶解して原液を製造した。容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填してエアゾール剤を製造した。

試験例１
塩酸テルビナフィンと各検体の組み合わせによりＦＩＣインデックス（ＦｒａｃｔｉｏｎａｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ）を測定し、相加・相乗効果を測定した。

検体として以下の成分を用いた。
検体１：塩化ベンザルコニウム
検体２：塩化ベンゼトニウム

試験菌株
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（臨床分離株）
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ（臨床分離株）

（試験方法）
感受性試験は日本医真菌学会（標準化委員会）提案微量液体希釈法にて行った。感受性測定用培地として、０．１６５ＭＭＯＰＳ−ＲＰＭＩ１６４０を用いた。

薬剤を含む培地に約１０^５分生子／ｍＬに調製した菌液を接種、２７℃、にて最長４日間培養した。抗菌力の判定は発育コントロールが明らかに赤変した時点で目視にて行った。陰性コントロールと同様の青色を示すウエルの最小濃度をＭＩＣ値（最小発育阻止濃度、μｇ／ｍＬ）とした。チェッカーボード法によりＦＩＣインデックス（ＦｒａｃｔｉｏｎａｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ）を算出した。
式１

判定は、２より大きいものを拮抗作用、２以下〜１より大きいものを相加作用、１以下のものを相乗効果として併用効果の判定をした。

得られたＦＩＣインデックスの結果を表１（塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムの併用時における併用効果）および表２（塩酸テルビナフィンと塩化ベンゼトニウムの併用時における併用効果）に示した。

表１および２に記載のように、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムのＦＩＣインデックス値は０．６３、塩酸テルビナフィンと塩化ベンゼトニウムのＦＩＣインデックス値は０．７８であった。これらの併用が水虫の代表的な菌種に対して相乗効果を有することがわかった。

本発明は、アリルアミン系抗真菌薬に四級アンモニウム塩型殺菌薬を配合することにより得られた、優れた抗真菌効果を発揮する抗真菌剤組成物である。本発明の抗真菌剤組成物を利用することにより、従来よりも短期間の塗布で水虫やたむしを治療することが可能である。

Claims

アリルアミン系抗真菌薬および４級アンモニウム塩型殺菌薬を配合することを特徴とする医薬組成物。
アリルアミン系抗真菌薬がテルビナフィン及びその塩類から選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の医薬組成物。
４級アンモニウム塩型殺菌薬が塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムからなる群より選ばれる化合物の１種又は２種以上である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
抗真菌剤組成物である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
水虫又はたむしの治療用組成物である、請求項１から３いずれかに記載の医薬組成物。