JP2019515023A - 細菌感染症を治療するためのシステム及び方法 - Google Patents

細菌感染症を治療するためのシステム及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2019515023A
JP2019515023A JP2018568264A JP2018568264A JP2019515023A JP 2019515023 A JP2019515023 A JP 2019515023A JP 2018568264 A JP2018568264 A JP 2018568264A JP 2018568264 A JP2018568264 A JP 2018568264A JP 2019515023 A JP2019515023 A JP 2019515023A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mic
icriprim
iclaprim
aureus
bacterial infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018568264A
Other languages
English (en)
Inventor
ホアン デイビッド
ホアン デイビッド
エー．ボスティアン キース
エー．ボスティアン キース
ジー．クラマー ウィリアム
ジー．クラマー ウィリアム
Original Assignee
モーティフ バイオサイエンシズ インコーポレイティド
モーティフ バイオサイエンシズ インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by モーティフ バイオサイエンシズ インコーポレイティド, モーティフ バイオサイエンシズ インコーポレイティド filed Critical モーティフ バイオサイエンシズ インコーポレイティド
Publication of JP2019515023A publication Critical patent/JP2019515023A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

細菌感染症の治療のため等にイクラプリムを含む医薬品の治療方法、キット、投与レジメン及び使用が、提供される。一定量のイクラプリムの投与は、約800ng/mL未満のCmax（ss）、約30%〜約95%のT>MIC、及び約20〜約85のAUC/MICの比を達成することができ、細菌感染症が治療され得る。一定量は、約70mg〜約100mgであり得る。治療される細菌感染症は、S.ニューモニエ、H.インフルエンザ、S.アウレウス、K.ニューモニエ及びM.カタラーリスを含む薬剤耐性細菌によって引き起こされ得るか、又は関連し得る。細菌感染は、皮膚及び皮膚軟部組織感染、肺炎、喘息、肺気腫及び/又は他の悪い肺の状態として現れ得る。

Description

本開示の実施形態は、一般に、細菌感染症を治療するためのシステム及び方法、特に、イクラプリム（iclaprim）の投与を含むシステム及び方法に関する。
イクラプリム（MTF-100、AR-100としても知られている）は、例えば、急性細菌性皮膚軟部組織感染症（acute bacterial skin, skin structure infection）（ABSSSI）及び/又は院内細菌性肺炎（HABP）及び/又は人工呼吸器関連肺炎（VABP）を有する対象を治療するために用いられる微生物のジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）の強力な阻害剤である。イクラプリムは、標的グラム陽性の幅広いスペクトルの殺菌性抗生物質であり、抵抗性を発現する傾向が低い。イクラプリムはまた、多くのブドウ球菌（staphylococcal）、レンサ球菌（streptococcal）、及びエンテロコッカス属（enterococcal genera）グラム陽性単離菌、並びに抗生物質処理に耐性のある様々なグラム陽性病原体、例えばメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（MRSA）等を含む、細菌性病原体に対する選択的な作用機序を示す。従って、イクラプリムは、スタンダードな抗生物質に耐性となった細菌感染症を治療するための有効な薬物である可能性を有する。
イクラプリムは、現在まで、ヒトにおける臨床使用の承認から妨げられてきたという特徴を有する。例えば、イクラプリムのIV投与は、用量依存的にQTc延長を潜在的に引き起こす可能性がある。しかしながら、心臓安全性シグナル（cardiac safety signal）を産生しないレベルでのイクラプリムの投与は、十分な臨床効果を示さなかった。特に、QTc延長を引き起こす基準下のイクラプリムの体重に基づく用量の静脈内投与を評価するフェーズIII臨床試験(ASSIST-1及びASSIST-2試験)は、AUC対最小阻害濃度（「MIC」）（AUC/MIC）の最適な比、前記MICを上回る時間（T>MIC）及び定常状態の最大血液濃度（Cmax（ss））を達成できなかったことを含む、食品医薬品局（FDA）によって設定された-10％の非劣性マージンに基づく十分な有効性プロファイルは得られなかった（参照、Morgan et al., Iclaprim: a novel dihydrofolate reductase inhibitor for skin and soft tissue infections, Future Microbiology, March 2009 ,Vol. 4, No. 2 , Pages 131-144）。
従って、細菌感染症を治療するためのイクラプリムの投与に関し安全且つ、有効な治療法が必要とされている。
一実施形態において、本開示は、細菌感染症を罹患している対象に、イクラプリムを含む医薬組成物を投与することを含む治療法に関し、特定の実施形態において、イクラプリムの量は、一定量であり得る。前記一定量の投与は、約800ng/mL未満のCmax（ss）、約30%〜約95%のT>MIC及び約20〜約80のAUC/MICの比を達成することができ、細菌感染症を治療することが出来る。
一実施形態において、本開示は、一定量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を罹患している対象に静脈内投与することを含む治療方法に関する。前記一定量の投与は、800ng/mL未満のCmax（ss）、約30%〜約95%のT>MIC及び約20〜約80のAUC/MICの比を達成することができ、細菌感染症を治療することが出来る。
他の実施形態において、本開示は、医薬組成物を含む少なくとも1つの剤形及び少なくとも1つの剤形を投与するための治療指示書を含むキットを提供する。
他の実施形態において、本開示は、一定量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を罹患している対象に静脈内投与することを含む投与レジメンを提供する。
他の実施形態において、本開示は、細菌感染症の治療のための薬物を産生するためのイクラプリムの使用を提供し、ここで、前記医薬品は、細菌感染症を罹患している対象に一定量又は可変量のイクラプリムを投与すること（すなわち、静脈内）を含む投与レジメンによって投与される。
CLSI. M07-A10. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard: tenth edition. Wayne, PA, Clinical and Laboratory Standards Institute, 2015. Clinical and Laboratory Standards Institute. M100-S26. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 26th informational supplement. Wayne, PA: CLSI. 2016a. Dallow J, Otterson LG, Huband MD, Krause KM, Nichols WW. Microbiological interaction studies between ceftazidime-avibactam and pulmonary surfactant and between ceftazidime-avibactam and antibacterial agents of other classes. Int J Antimicrob Agents 2014;44:552-6. Elshikh M, Ahmed S, Funston S, Dunlop P, McGaw M, Marchant R, et al. Resazurin-based 96-well plate microdilution method for the determination of minimum inhibitory concentration of biosurfactants. Biotechnol Lett 2016;38:1015-9. EUCAST (2015). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0, January 2015. Goerke J. Pulmonary surfactant: functions and molecular composition. Biochim Biophys Acta 1998;1408:79-89. Huang D, File TM Jr, Torres, A, Shorr AF, Wilcox MH, Hadvary P, et al. A Phase 2 randomized, double-blind, multicenter study to evaluate efficacy and safety of intravenous iclaprim versus vancomycin for the treatment of nosocomial pneumonia suspected or confirmed to be due to Gram-positive pathogens. Submitted. Kompis IM, Islam K and Then RL. DNA and RNA Synthesis Antifolates Chem Rev 2005;105:593-620. Laue H, Valensise T, Seguin A, Lociuro S, Islam K, Hawser S. In vitro bactericidal activity of iclaprim in human plasma. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4542-4. Morrissey I, Maher K, Hawser S. Activity of iclaprim against clinical isolates of Streptococcus pyogenes and Streptococcus agalactiae. J Antimicrob Chemother. 2009;63:413-4 Sader HS, Fritsche TR, Jones RN. Potency and bactericidal activity of iclaprim against recent clinical gram-positive isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2171-5. Schneider P, Hawser S, Islam K. Iclaprim, a novel diaminopyrimidine with potent activity on trimethoprim sensitive and resistant bacteria. Bioorg Med Chem Lett 2003;13:4217-21. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis 2005;191:2149-52.
図1は、CFにおけるS.アウレウス肺感染症の実験的動物感染モデルを示す（イクラプリム対バンコマイシン）。
以下の詳細な説明は例示的且つ、説明的なものであり、本明細書に記載される本開示のさらなる説明を提供することを意図する。他の利点及び新規な特徴は、本開示の以下の詳細な説明から当業者に容易に理解され得る。本明細書で言及されるテキスト及び参照は、2016年5月4日に出願された米国仮特許出願62/331,623、2017年3月10日に出願された米国仮特許出願62/469,781及び2017年5月3日に出願された米国特許出願15/586,021を含み、その全体が組み込まれる。
略語:
ABSSSI 急性細菌性皮膚軟部組織感染症（Acute bacterial skin and skin structure infections）
ADME 吸収、分布、代謝、排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion）
AE 有害事象（Adverse Event）
ALT アラニンアミノ基転移酵素（Alanine Aminotransferase）
ANOVA 分散分析（Analysis of Variance）
AST アスパラギン酸アミノ基転移酵素（Aspartate Aminotransferase）
AUC 曲線下面積（Area under the Curve）
ATCC アメリカンタイプカルチャーコレクション（American Type Culture Collection）
b.i.d. ビス・イン・ディエイ（bis in diem ）（(1日2回)）
BPS ウシ肺表面活性物質（Bovine Pulmonary Surfactant）
CFU コロニー形成ユニット（Colony Forming Units）
CHO チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary）
CI 信頼区間（Confidence Interval）
CL クリアランス（Clearance）
CLSI 臨床検査標準協会（Clinical Laboratory Standard Institute）
CrCl クレアチニンクリアランス（Creatinine Clearance）
Cmax 最大血漿濃度（Maximum Plasma Concentration）
Cmax(ss) 最大定常血漿濃度（Maximum Steady-State Plasma Concentration）
Cmin 最小血漿濃度（Minimum Plasma Concentration）
Cmin(ss) 最小定常血漿濃度（Minimum Steady-State Plasma Concentration）
cSSSI 複雑な皮膚軟部組織感染症（Complicated Skin and Skin Structure Infections）
CYP シトクロム（Cytochrome） P 450
DHFR ジヒドロ葉酸レダクターゼ（Dihydrofolate Reductase）
ED50 動物における50%有効量（Effective dose in 50% of Animals）
EOT 処置の終了（End of Treatment）
F 雌（Female）
HED ヒト等価用量（Human Equivalent Dose）
hERG ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（Human Ether-a-go-go Related Gene）
HPLC 高速液体クロマトグラフィー（High Performance Liquid Chromatography）
IC50 50%阻害濃度（50% Inhibition Concentration）
ITT 包括解析（Intent to treat）
IV 静脈（Intravenous）
LD50 動物の50%致死量（Lethal dose in 50% of Animals）
M 雄（Male）
MBC 最小細菌濃度（Minimum Bacterial Concentration）
MCE 改変された臨床的な評価可能性（Modified Clinically Evaluable）
MIC 最小阻害濃度（Minimum Inhibitory Concentration）
MIC50 50%の系統に対する最小阻害濃度（Minimum Inhibitory Concentration for 50% of strains）
MIC90 90%の系統に対する最小阻害濃度（Minimum Inhibitory Concentration for 90% of strains）
MITT 改変された包括解析（Modified Intent-To-Treat）
MRSA メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）
MSSA メチシリン感受性スタフィロコッカス・アウレウス（Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus）
MTD 最大耐量（Maximum Tolerated Dose）
NOAEL 観察された有害影響レベル無し（No Observed Adverse Effect Level）
p.o. 経口（Oral）（経口的）(per os)
PAE 後抗生物質効果（Post Antibiotic Effect）
PAE-SME ポスト抗生物質サブMIC効果（Post-antibiotic Sub-MIC Effect）
Pgp P-糖タンパク質（P-glycoprotein）
PP プロトコルあたり（Per Protocol）
q12h 12時間ごと（Every 12 hours）
q24h 24時間ごと（Every 24 hours）
q48h 48時間ごと（Every 48 hours）
QTC 訂正されたQT間隔（Corrected QT Interval）
SAE 重大な有害事象（Serious Adverse Event）
t1/2 排出半減期（Elimination Half-life）
Tmax 最大濃度までの時間（Time to Maximum Concentration）
TK チミジンキナーゼ（Thymidine kinase）
TMP トリメトプリム（Trimethoprim）
TMP-SMX トリメトプリムスルファメトキサゾール（Trimethoprim sulfamethoxazole）
ULN 通常の上限（Upper Limit of Normal）
VISA バンコマイシン中間体スタフィロコッカス・アウレウス（Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus）
VRSA バンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus）
Vss 定常状態での分布量（Volume of Distribution at Steady State）
用語「対象」は、例えば、細菌感染症を罹患しているヒト及び他の動物等の内科又は外科対象等の対象を含むと解釈されるべきである。
イクラプリムは、トリメトプリム（TMP）と同じ薬理学的クラスにあるジアミノピリミジン誘導体であり、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害し、グラム陽性微生物に対する標的化されたグラム抗生活性として作用する。イクラプリムメシレート塩は、ヒトの臨床試験のための希釈後の静脈内注入のための濃縮溶液として、滅菌水性/エタノール性ビヒクルに製剤化されている。
イクラプリムは、ラセミ体であり、及びIUPAC化学薬品5-[(2RS)-2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2Hクロメン-5-イルメチル] ピリミジン-2,4-ジアミンメタンスルホネートを含むイクラプリムメシレート（国際一般名）（International Nonproprietary Name）（INN）の名称である。他の名称は、5-[[(2RS)-2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-1-ベンゾピラン-5-イル]メチル]ピリミジン-2,4-ジアミンメタンスルホネートを含む。イクラプリムメシレートの構造式は、以下の通りである。
イクラプリム及びイクラプリムメシレートの分子式は、C19H23N4O3 (塩基)及びC20H26N4O6S (メシレート)であり、その相対分子質量は、354.41（塩基）又は450.52（メシレート）である。イクラプリムメシレートの一般的な特性は、例えば、1%水溶液のpH値が4.2及び7.2のpKa、融点の範囲が200〜204℃、及び20℃の水に対する溶解度が約10mg/mL等を含む。当業者は、イクラプリム又はイクラプリムメシレートを容易に得ることができ、これらの化合物の合成は、米国特許5,773,446に記載され、その全体の開示は、出典明記により本明細書に組み込まれる。
上記のように、前臨床及び臨床試験は、イクラプリムが特定の状況下でQTc延長を引き起こすことが出来ることを示している。例えば、イクラプリムは、0.9μMのIC50で、遺伝子導入したCHO細胞におけるhERG媒介性カリウム電流を可逆的に阻害した。単離ウサギプルキンエ線維において、1μMを超えるイクラプリム濃度で活動電位持続時間が増加された。対照的に、SCN5Aナトリウムチャネル上のイクラプリムのIC50は、95μMであり、L型カルシウムチャネルでは、46μMであることが明らかになり、それにより選択的hERGチャネル阻害効果があることが示唆された。加えて、Cmaxで一時的なQTc延長が、イクラプリムによるヒトのフェーズI試験において観察され、これは、急性動物毒性試験によって決定されるように、臨床使用のために予想される用量レジメンより多い用量及び短い注入時間で、顕著であった。
このような急性毒性試験において、イクラプリムメシレートIVのLD50は、雌ラットで>200mg/kg、雄で150〜200mg/kg（HED≧20mg/kg）と測定された。マウスにおいて、最も低い致死IV用量は75mg/kg（HED 6.1mg/kg）であると考えられた。4週間の毒性試験の反復投与が、雄及び雌ラットにおいて行われ、1日1回の6mg/kgまでのIVボーラス用量が、与えられた。この試験において、10mg/kg/日以上の投与量で注射部位の組織病理学的変化が観察されたが、全身毒性の証拠はなかった。その結果、NOAELは、イクラプリムメシレートの＞30mg/kg/日（HED 3.9mg/kg/日）であるとみなされた。28日の毒性試験はまた、雄及び雌のマーモセットで実施され、ここでイクラプリムメシレートは20分間隔で静脈内に注入された。この試験において、NOAELはまた、30mg/kg/日（HED 3.9mg/kg/日）であるとみなされた。雌のミニブタで行われたMTD試験において、最大許容単一IV用量は、20mg/kg（HED 14.6mg/kg）のイクラプリムメシレートであると決定された。
上記に基づいて、単回用量ECG試験が、健康なヒトボランティアにおいて行われ、ここで、1.6mg/kg及び3.2mg/kgのイクラプリムが30分間にわたって注入されるた。従って、イクラプリムは、QTc間隔（心拍数に対して補正されたQT間隔）を用量依存的に延長した。最大増加は、Cmaxレベルと一致し、急速可逆的（rapidly reversible）であった。1.6mg/kgでの体重に基づく投与は、臨床目的のために許容できると評価されたが、3.2mg/kgでの体重に基づく投与は、関連するQTc延長（>60m秒）及び非特異的なT波の変化に関連し、さらなる臨床試験に用いられなかった。
第2の単回用量ECG試験は、健康なヒトボランティアに0.4mg/kg及び0.8mg/kgイクラプリムを基準とする体重に基づく用量を30分にわたって注入し、1.6mg/kgを60分にわたって注入した。QTc間隔の評価は、0.8mg/kg及び1.6mg/kgのQTc間隔の持続時間に対するイクラプリムの可逆的な用量依存的効果を示した。0.8mg/kg及び1.6mg/kgの両方の投与量では、最大QTc値> 500m秒を有する対象はいなかった。QTcがFridericia（QTcF）に従って補正された場合、ベースラインから> 60m秒の注入後QTcF延長の何れかを示す対象はいなかった。加えて、両方のECG試験において、QTc延長に関する性別での差は認められず、何れかの心血管有害事象（AE）も報告されていない。30分かけて0.8mg/kgのイクラプリムを注入した後に、約10m秒のBazett（QTcB）に従って補正されたQTcの一時的Cmaxに関連する平均の増加が観察された。この一時的なQTcの延長は、他のIV投与抗生物質で観察されているQTcの延長と類似するかそれ未満である; 例えば、エリスロマイシンについて51m秒、クラリスロマイシンについて3〜11m秒; 及びモキシフロキサシンについて9〜17m秒である。従って、30分にわたって注入された0.8mg/kg及び60分にわたって注入された1.6mg/kgのイクラプリムによる投与は、臨床適用のために安全であると評価された。イクラプリムの異なる組織タイプへの分配に関する懸念及びIV投与薬物の薬物動態に与える影響のために、0.8mg/kgのイクラプリムの体重に基づく用量が、さらなる臨床試験のために選択された。
例えば、軽度から中程度の肥満（体格指数又は「BMI」30〜40）の8対象及び重度の肥満（BMI>40）の８対象において、IVによって投与された0.8mg/kgイクラプリムのPKプロファイルが調査された。この試験は、AUC及びCmaxが肥満の程度の増加と共に増加することを示した。平均Cmaxは、健康な対象において854ng/mL、肥満対象（BMI≧30〜<40）において1100ng/mL及び重度の肥満対象（BMI≧40）において1328mg/mLであった。線形回帰分析は、AUC（及びCmax）とBMIの間に強い線形関係を示した。従って、対象の体組成がIV投与されたイクラプリムの薬物動態に影響を及ぼし、AUC及びCmaxの増加をもたらす体脂肪の割合がより高いことが明らかであった。より高いイクラプリムCmaxが毒性作用のリスクの増加と関連しているため、これらの結果は、対象のBMIに関して、過度のイクラプリムを投与することによって、被験体に過剰量の摂取をしないように注意すべきであることを示している。他の試験では、IVイクラプリムを投与された対象における中程度の肝障害（チャイルド-ピューグレードB）（Child-Pugh grade B）が、AUCにおいて2.5倍、Cmaxにおいて1.4倍増加することを示した。従って、中程度の肝障害を有する対象の過剰摂取のリスクがあり、これは、IVイクラプリム用量を約50%減少させることによって緩和され得る。
スポノサー（Sponosor）分析に基づき、cSSSIを患う対象を治療するための0.8mg/kgイクラプリムのIV投与を評価する2つのフェーズIII臨床試験の内の1つは、-10%非劣性マージンで十分な有効性を示さず、米国食品医薬品局（FDA）は、市販のために、当該体重に基づく治療法の承認を拒否した。特定の理論に縛られることを望まないが、従来のフェーズIII臨床試験における体重に基づく投与の確認された欠点の1つは、体重に基づく投与によって達成された抗生物質持続効果が、投与間でT>MICを維持するために十分でなかったことである。十分な有効性は、対象に投与されたイクラプリムの量を増加させることによって達成され得る。しかしながら、上述したように、単にイクラプリムの体重に基づく用量を増加することは、QTc延長を引き起こす危険性がある。
上述のように、イクラプリムは、標準的な齧歯類の感染モデルにおいて良好な抗菌活性を示し、有効性の主要なPK/PD予測因子は、i）最小阻害濃度（MIC）に対する曲線下面積（AUC）の比、すなわち、AUC/MICであり、及びii）投与間隔のパーセントとして表されたMICを上回る時間（T>MIC）であった。以下により詳細に説明するように、いくつかの実施形態において、現在の投与レジメンは、約30%〜約95%、例えば、40%〜約70%のT>MICを生じる。いくつかの実施形態において、現在の投与レジメンは、約20〜約85%のAUC/MIC比のさらなる達成を生じる。
綿密なQTc（「TQTc」）試験（以下の実施例1参照）は、最大QTc値と最大血漿イクラプリム濃度（Cmax）の間に関連があることを示した。従って、Cmaxの最小化は、イクラプリムの最適な心血管の安全性に対応すべきである。実施例1に示すように、現在の投与レジメンのいくつかの実施形態では、約800ng/mLの対象におけるイクラプリム定常状態Cmaxが、QTc延長リスクの基準値である。
一実施形態において、驚くべきことに、本発明者達は、限定されないが、肺感染症及び肺疾患を含む悪い肺の状態を治療するために有効なイクラプリム及びイクラプリム製剤の使用を含む治療方法を発見した。一実施形態において、イクラプリムは、当業者に周知の経路を介して送達される。一実施形態において、イクラプリムは、一定の剤形で静脈内に送達される。他の実施形態において、イクラプリムは、一定又は可変投与形態で吸入により送達される。
一実施形態において、本発明者達は、驚くべきことに、体重に基づく用量の代わりに一定量のイクラプリムを用いて細菌感染を治療するための治療方法を発見した。現在の投与レジメンは、例えば800ng/mL未満等のQTc延長をもたらすことが知られている値よりも低い定常状態Cmaxを維持することによって、T>MICを最大にし、安全性リスクを最小にすることが出来る。470人の対象におけるイクラプリムPKの事後推定値（post hoc estimate）（PopPKモデルセクションの例示においてより詳細に記述される）に基づくIVイクラプリムの一定用量レジメン（64mg、72mg、及び80mg）のシミュレーションからのデータに基づいて、本発明者達は、例えば、q12hで投与された約2時間の注入として約80mgのイクラプリムの一定用量のIV投与は、前述の従来のフェーズIIIの試験で用いられた体重に基づく投与レジメンと比較して、AUC/MICが約28%増加し、T>MICが32%の増加を提供し、一方、TQTc試験でCmax（ss）を800ng/mLの基準Cmax以下、TQTc試験で>0.5mg/kg用量でのCmaxの観察された平均値よりも低く保つこと発見した。従って、2時間にわたりq12投与される、例えば約80mgのイクラプリムの一定用量のレジメンは、QTc延長の可能性を最小に抑えながら抗菌効力を最大にすることが出来る。
上述のように、全身曝露及び最大イクラプリム血漿濃度は、BMIの増加に伴って増加するため、当該一定用量のIVイクラプリムレジメンが有効である一方、対象における最小QTc延長を最小にするという発見は、驚くべきことである。従って、一定用量のイクラプリムを用いることによって軽度から中程度の肥満の対象における過剰投与及び正常なBMIの対象における過少量投与のリスクが存在する。従って、当業者が、細菌感染症を治療するために一定用量のイクラプリムを試験又は使用することに動機付けられないと予測される。
従って、本開示の特定の実施形態は、一定用量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を有する対象に、例えば静脈内等の血管内に投与する方法を提供する。一実施形態において、一定量は、約60mg〜約85mg、例えば、約70mg〜約80mgである。一実施形態において、一定量は、約80mgである。
一実施形態において、一定量の投与は、約800ng/mL未満、例えば約500ng/mL〜約700ng/mLのCmax（ss）、及び約30%〜約95%、例えば40%〜約70%のT>MICを達成する。一実施形態において、一定量の投与は、さらに約20〜約85、例えば約25〜80又は約30〜約60のAUC/MIC比を達成する。
一実施形態において、静脈内投与は、1日当たり約1回〜約3回、1日又はそれ以上の日数、医薬組成物を対象に注入することを含む。一実施形態において、静脈内投与は、医薬組成物を約0.75時間〜約4時間の期間にわたって対象に注入することをさらに含む。例えば、静脈内投与は、医薬組成物を1又は複数の日にわたり約1日1回で約1〜4時間にわたり、1又は複数の日にわたり1日2回、1日以上で約0.5時間〜2時間にわたり、又は1日3回、1日以上、約0.75〜3時間にわたり対象に注入することを含むことが出来る。一実施形態において、静脈内投与は、医薬組成物を実質的に規則的な間隔（q12h）で1日約2回、及び1又は複数の日にわたり、各注入で約2時間の期間にわたり、対象に注入することを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、水性及び/又はエタノール性溶液を含む。一実施形態において、医薬組成物は、対象に投与する前に滅菌した薬学的に許容される溶液中に再構成又は希釈される。滅菌した薬学的に許容される溶液は、例えば、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液、及びリンゲル酢酸溶液からなる群から選択され得る。一実施形態において、アルコールは、安定性のために含まれる。25℃で保存する場合、医薬組成物は、少なくとも約36ヶ月間安定であり得る。
一実施形態において、イクラプリムは、水性/エタノール性ビヒクル中でのIV使用のための溶液濃縮物として製剤で提供される。一実施形態において、アンプル（60〜85mg/5mL）中の製剤溶液の容量は、生理食塩水で約250〜1,000mLに希釈され、1日以上、各注入約120分にわたりq12h注入される。
一実施形態において、一定量のイクラプリムは、本発明の方法に従って、中程度の肝障害を有する対象に投与される。一定量は、肝障害を実質的に有さない対象に投与される量の約半分であり得る。一定量は、約30mg〜約42.5mg、例えば約35mg〜約40mgであり得る。専門医師は、当該分野で公知の何れかの適切な技術を用いて、例えば、対象を評価し、それらにチャイルド-ピュースコアを割り当てることにより、対象が中程度の肝障害を有するか否かを容易に決定することが出来る。「B」のチャイルド-ピュースコアは、中程度の肝障害を示す。
一実施形態において、当該方法による対象への一定量のイクラプリムの投与は、細菌感染症を治療する。本明細書で用いられる場合、細菌感染を治療することは、殺菌又は静菌が観察され、及び/又は細菌感染の1つ以上の症状（例えば、発赤、はれ、感染領域の発熱、膿の存在、発熱、痛み、寒気、及び同様の症状）が、減少され、改善され又は遅延されることを意味する。
一実施形態において、当該方法による一定量のイクラプリムが対象に投与されると、心臓毒性は、実質的に起こらず、例えば、臨床的に有意なQTc延長は実質的に起こらない。これは、例えば、当該方法に従って、一定量のイクラプリムが、投与される対象の集団において判断され得る。
一実施形態において、イクラプリムを含む医薬組成物を含む少なくとも1つの剤形及び当該方法によるイクラプリムの一定用量としての少なくとも1つの剤形を投与するための説明書を含むキットが提供される。前記医薬組成物は、上記のような1つ以上のイクラプリム医薬組成物を含むことが出来る。前記説明書は、上記の静脈内投与の方法の1つ以上を含むことが出来る。
一実施形態において、当該方法による一定量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染を有する対象に静脈内投与することを含む投与レジメンが、提供される。前記医薬組成物は、上記の1つ以上の組成物を含むことが出来る。前記静脈内投与は、上記の1つ以上の方法を含むことが出来る。
一実施形態において、前記治療方法は、細菌感染を有する対象にイクラプリムを含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、前記細菌感染は、皮膚及び皮膚軟部組織及び/又は呼吸器細菌性病原体に関連するか、又はそれらによって引き起こされる。一実施形態において、前記細菌感染は、同様の細菌が、メチシリン、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンを含む1つ以上の薬剤に耐性であることを含む薬剤耐性細菌によって引き起こされる。本明細書中に記載される治療方法は、S.ニューモニエ（肺炎レンサ球菌）（S. pneumoniae）、H.インフルエンザ（インフルエンザ菌）（H. influenzae）、S.アウレウス（黄色ブドウ球菌）（S. aureus）、K.ニューモニエ（K. pneumoniae）及びM.カタラーリス（M. catarrhalis）を含む病原体によって引き起こされるか、又は関連する感染症の治療を含む。一実施形態において、呼吸器細菌病原体は、メチシリン耐性S.アウレウスを含む。一実施形態において、前記細菌感染は、嚢胞性線維症集団等の感染性集団中のメチシリン耐性S.アウレウスを含むS.アウレウス肺感染症を含む。一実施形態において、前記呼吸器細菌性病原体は、肺炎、喘息、肺気腫及び/又は他の悪い肺の状態を引き起こすか、又は関連する。
一実施形態において、細菌感染を治療するための医薬品を製造するための医薬品の使用であり、ここで、投与レジメンによって投与される医薬品が提供される。前記医薬品は、上記の1つ以上の医薬組成物を含むことが出来る。前記投与レジメンは、上記の静脈内投与の方法の1つ以上を含むことが出来る。
治療用途において、本明細書に記載の組成物は、前記細菌感染を遅延又は治療するための十分な量で、細菌感染症に罹患している対象又は細菌感染症のリスクがある対象に提供される。治療用途において、本明細書に記載の組成物は、悪い状態を遅延又は治療するための十分な量で、皮膚及び皮膚軟部組織感染症及び/又は肺感染症に罹患している対象若しくは肺感染症のリスクを有する対象、又は肺疾患に罹患している対象に提供される。これを達成するために適切な有効成分を含む本発明の組成物の量は、「治療有効量」と定義される。特定の症例に用いられる用量は、本開示の方法に従って、専門医師又は医学専門家によって主観的に決定されなければならず、及びその用量は、専門医師又は医学専門家に明らかになるだろう。本発明の組成物の治療有効量を決定するために必要な不確定要素は、対象の特定の状態及びサイズ、年齢、体重、性別、疾患の浸透度、処置のタイプ、治療歴及び応答パターンを含む。
前記医薬組成物は、血管内に、例えば、静脈内に、当業者に公知の経路によって投与され得る。一実施形態において、前記医薬組成物は、静脈内に投与され得る。一実施形態において、医薬組成物はまた、吸入又は経口投与によって、投与され得る。本発明の組成物は、単位用量として、例えば治療有効量を一緒に含む注入剤として提供され得る。例えば、本発明の組成物を含む単位用量は、1日1回又は1日複数回、例えば12又は24時間に1、2、3、4、5又は6回投与され得る。所与の期間に複数の単位用量で投与される場合、実質的に均等な時間間隔で投与され得る。例えば、2つの単位用量が、12時間の期間で投与される場合、約6時間、間を空けて対象に投与され得る。一実施形態において、2つの単位用量は、24時間の期間で、約12時間、間を空けて対象に投与される。所与の期間に投与される複数の単位用量はまた、実質的に均等な時間間隔で投与され得る。一実施形態において、単位剤形は、静脈内投与のための注入可能な注入物の形態の本発明の組成物を含む。
以下の実施例は、本発明のより完全な理解を助けるために提供される。以下の実施例は、本発明の製造及び実施の例示的な様式を説明する。しかしながら、類似の結果を得るために別の方法を利用することが出来るため、本発明の範囲は、これら実施例に開示された特定の実施形態に限定されない。
・実施例１
・例示的な母集団PKモデル
本発明者達は、フェーズIII「アシスト-1（ASSIST-1）」及び「アシスト-2（ASSIST-2）」の組合せデータからcSSSIを有する対象の例示的な母集団PK（「PopPK」）モデルを開発した。アシスト試験からのデータのPopPK分析は、治療する対象におけるQTc延長を誘導するリスクにも関わらず、本発明者達は、体重に基づく用量のイクラプリムよりも一定用量を考慮することを導き、イクラプリムのクリアランス（CL）と体重の間に関連が無いことを実証した。フェーズIIIアシスト臨床試験中に回収された母集団PK分析に基づく薬物動態モデルは、様々な一定投与レジメンの後にイクラプリムへの曝露を推定するために用いられた。予測された曝露プロファイルは、イクラプリムの既知の安全性及び有効性プロファイルに関連することが以前に示されたPKパラメータに対するそれらの影響のために評価された。特に、以前にQTcの増加と最も密接に関連していることが示されたパラメータであるCmaxを最小限に抑えながら、重要な有効性パラメータであるAUC/MIC及びT>MICを最大化することに関して様々な一定用量レジメンが調べられた。用量選択は、アシスト-1及びアシスト-2で用いられた「ベースケース（base case）」レジメンとの比較に基づいて行われ、これは、0.5時間注入として投与された0.8mg/kgの体重に基づくイクラプリム用量であった（q12h）。
12時間毎（q12h）に5〜14日間投与される80mgのイクラプリムの一定用量は、曝露予測に基づくピボタルフェーズIII臨床試験において進められるべき投与レジメンとして選択された。しかしながら、PopPKモデルは、他の一定用量がまた、安全性プロファイルを最小に抑えながら、所望の有効性を生じ得ることを示した。
選択された80mgの一定用量が、以下の条件に基づき、イクラプリムの効果及び安全性プロファイルを最適化するためにデザインされた:
・イクラプリムが、感染の標準的な齧歯類モデルにおいて試験された場合、良好な有効性が観察された。有効性に関する主要なPK/KD予測因子は、i) 最小阻害濃度（MIC）に対する曲線下面積（AUC）の比、すなわち、AUC/MIC、ii) 投与間隔のパーセンテージとして表されるMICを上回る時間、すなわち、T>MIC、であると決定された。従って、これら2つのパラメータの最適化が、モデルの目標であった。
・綿密なQTc（TQTc）試験は、最大QTc値と最大血漿イクラプリム濃度（Cmax）の間に関連があることを示した。従って、Cmaxの最小化は、イクラプリムの最適な心血管安全性に対応することが予測される。TQTc試験において、0.5時間にわたり1mg/kg及び2mg/kgの用量を投与すると、QTcにおいて用量に関連する増加がもたらされたが、0.5時間にわたり投与された0.5mg/kgは、増加をもたらさなかった。1mg/kg用量のQTcの増加は軽度であり、プラセボ及びベースライン補正QTcBの平均（95％信頼区間）変化は、10.3（3.3、17.3）m秒であった。この用量は、792（682、919）ng/mLのジオメトリック（geometric）平均（95%信頼区間）Cmaxと関連されていた。従って、800ng/mLの参照Cmaxは、QTc延長のリスクに関して潜在的な投与レジメンの評価に用いられた。
・イクラプリムは、500人の対象に対するアシスト-1及びアシスト-2トライアルにおいて0.8mg/kgの用量で0.5時間q12h、7〜10日間投与された。イクラプリムは、この用量で両方の試験において耐容性が良好であった。QTc延長に関連する有害事象（AE）の報告はまれであり（イクラプリムアーム（arm）で4例、リネゾリドアームで2例）、これらの試験において治療関連AEとして分類されるQTc延長関連の心臓効果の事例は、観察されなかった。イクラプリムは、QTc延長の原因として考えられるリネゾリドで観察されたものより、約4〜6ミリ秒ほどQTc間隔の平均の増加を誘導した。
アシスト-1及びアシスト-2試験は、母集団PK分析によるスパースサンプリング（sparse sampling）を用いた。個々の対象のPKパラメータの事後推定は、各対象の血漿イクラプリム濃度-時間プロファイルをシミュレートし、これらのプロフファイルから、Cmaxss、AUC0-24hss、AUC/MIC、及びT>MICの対応する値をシミュレートするために用いられた。これらの分析において、用いられたMIC値は、世界中の動向調査試験において同定された120ng/mLのS.アウレウスのMIC90に基づくものであった。定常状態のCmax（Cmaxss）≧800ng/mLの確率を最小に抑えながら、AUC/MIC及びT>MICを最大化することに関して様々な一定用量レジメンが調査された。
64mg、72mg、又は80mgの提案された一定用量の計算されたパラメータは、12時間ごとに1又は2時間にわたり投与され、表1においてベースケースごとに比較され、0.8mg/kgが12時間ごとに0.5時間にわたり投与される（アシスト試験で用いられた投与レジメン）。ベースケースでは、AUC0-24hssの中央値は、3865hr×ng/mLであり、AUC/MICは、32であり、T>MICは39.17%（表1）であった。ベースケース療法の予測された中央値Cmaxssは、800ng/mLのTQTc試験の参照Cmaxよりも低い702ng/mLであったが、中央値（702ng/mL）と75thパーセンタイル（953ng/mL）の間で800ng/mLを超えた（表1）。
1時間の注入レジメン（表1）を用いた64mg、72mg、及び80mgの一定用量の調査は、ベースケースと比較してAUC/MIC及びT>MICにおいて若干の改善があるが、Cmaxssの中央値は、64mg/1時間ではより低いが、72mg/1時間及び80mg/1時間のレジメンでは増加し、これによってアシストトライアルで用いられたレジメンと比較して、1時間以上注入された高用量でQTc延長の潜在的に増加したリスクが示唆された。
同様に全体的な曝露を維持しながら、1時間から2時間まで投与を延長することにより、72mg又は80mgの1時間の注入と関連するより高いCmaxssが、緩和され得る。72mg/2時間及び80mg/2時間のAUC0-24hssの中央値は、ベースケースよりも高く、それぞれ、4466 vs.3875 hr×ng/mL及び4962 vs. 3875 hr×ng/mLであった（表1）。これらの予測されたAUCは、イクラプリムが安全で許容性が高く（表2）、アシスト-1及びアシスト-2からのベースケース曝露に対して計算されたものより1.15倍及び1.28倍増加したフェーズI臨床試験で得られたものよりいくらか高い。しかしながら、これらのレベルは、マーモセットにおいて26,900hr×ng/mL（雄）及び26,600 hr×ng/mL（雌）並びにラットにおける7260hr×ng/mL（雄）及び20,400 hr×ng/mL（雌）の13週間の毒性試験においてNOAELで達成されたAUCを有意に下回る。
72mg/2時間及び80mg/2時間レジメンの中央値Cmaxssは、それぞれ、590ng/mL及び655ng/mLと予測され（表1）、TQTc試験におけるQTc延長に関連する用量で観察されたCmaxの観察された平均値よりも低かった（表2）。両方のレジメンについて、TQTc試験における1mg/kg用量のCmaxの95%信頼区間の上限は、90thパーセンタイルまでは、919ng/mLを超えず（表1）、これは良好な安全マージンを示唆する。
上記のように、感染の動物モデルに基づいて、イクラプリムの効力は、AUC/MIC比及びT>MICの両方の機能（function）である。Cmaxを減少させるためにより長い注入時間でより高い用量を与えることによって達成することが出来るより高いAUCの結果として、中央値のAUC/MIC比はまた、ベースケースと比較して（32時間、表1）、80mg/2時間レジメン（41時間）及び72mg/2時間レジメン（37時間）の両方において、それぞれ1.28倍及び1.16倍の改善であると予測される。同様に、T>MICはまた、ベースケースと比較して72mg/2時間及び80mg/2時間レジメの両方でより高いと予測され、T>MICの中央値は、48.33%及び51.67%のそれぞれ投与間隔（表1）、ベースケースの値の39.17%より1.23〜1.32倍高い値であった。両方のレジメンについて、Cmaxssの中央値は、72mg/2時間及び80mg/2時間でアシストトライアル（590ng/mL及び655ng/mL、それぞれ）で用いられたベースケースより低く（表1）、ベースケースの中央値702ng/mLの84%と93%のそれぞれを示し、従って安全性のマージンを最適化する。
従って、500人の対象におけるイクラプリムのPK事後推定に基づく一定用量レジメンのシミュレーションからのデータは、80mgの2時間の投与が、以前のアシストトライアルで用いられた投与レジメンと比較して、AUC/MICの28％の増加及びT>MICの32%の増加をもたらし、Cmaxssは、TQTc試験において、800ng/mL（TQTc試験からの決定）の基準Cmaxを下回り、>0.5mg/kgの用量でCmaxの観察された平均値よりも低く維持することを示唆する。従って、2時間（q12h）にわたる80mgの一定用量のレジメンは、QTc延長の可能性を最小に抑えながら、抗菌効力の可能性を最大にすることが出来る。モデル化された他の一定用量の投与レジメンは、QTc延長の可能性を最小に抑えながら、許容できる有効性を示した。
例示的なPopPKモデルのための方法
2コンパートメント母集団薬物動態モデルは、アシスト-1及びアシスト-2（N=500）からの第4日のデータ（定常状態で）に適合された。このモデルは、年齢及び性別がクリアランスに影響し、感染の重篤度がコンパートメント間のクリアランスに影響し、体重が分布の見かけの中央容量に影響し、分布の見かけの周辺容量が対象の何れかの特性に影響を受けないことを前提とする。個々の薬物動態パラメータのベイジアン推定（bayesian estimate）が、導出された。これらの個々のパラメータの推定値は、元のモデリングプロセスの一部として推定された。計算に使用された個々のパラメータは、母集団の典型的な値ではなく、定常状態を表し、個々の濃度-時間プロファイルを生成するために用いられた第4日の各対象自身の薬物動態パラメータのベイジアン推定であった。これらの個々の値に基づいて、誘導パラメータAUC0-24hss、Cmaxss、Cminss、AUC/MIC、及びT>MICが計算された。
個々の薬物動態パラメータが組み込まれた計算を行うために、テンプレートデータセットが構築された。NONMEMコントロールストリームを用いて濃度が生成された。各投与戦略について、定常状態での注入開始の0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び12時間後に濃度が生成された（第4日のパラメータ使用）。これらのシミュレーション時間点は、以下の全てのシミュレーションで採用された。最終的に、各時点でのイクラプリム濃度の5th、10th、25th、中央値、75th、90th、及び95thパーセンタイルが計算され、本明細書に示された。
定常状態条件のためのPK-曝露変数は、対象自身のパラメータを用いて推定され、24時間の期間を指す。濃度-時間曲線下面積（AUC0-24hss）は、q12h投与の場合、AUC0-24hss=2×用量/クリアランスとして計算された。ピーク又は最大濃度（Cmaxss）の計算のために、注入終了時（0.5、1又は2時間）に起こったと仮定された。最小又はトラフ（trough）濃度（Cminss）が、注入開始前の時間0の濃度として計算された。これらパラメータの5th、10th、25th、中央値、75th、90th、及び95thパーセンタイルが計算され、本明細書に示された。
PK/PDパラメータAUC/MIC及びT>MICが、各対象の個々のPKパラメータ及びスタフィロコッカス・アウレウスのMIC90（120ng/mL）を用いて計算された。これらパラメータの5th、10th、25th、中央値、75th、90th、及び95thパーセンタイルが計算され、本明細書に示された。
本研究の第2の目的は、平均AUC0-24hss、Cmaxss、Cminss、及びT>MICを反復測定分散分析（ANOVA）と統計的に比較することによって満たされた。分析前に、T>MICを除く全ての薬物動態パラメータが、対数変換された。各被験体のパラメータが、各投与戦略について推定されたので、各対象について反復測定として生成された複数のパラメータが、考慮された。反復測定ANOVAは、対象内の異なるPKパラメータを比較し、これは、データの反復測定構造を無視する方法より強力なテストであると考えられる。800ng/mLを超えるCmaxxss値を有する対象のパーセンテージは、反復測定ロジスティック回帰と投薬戦略間で比較された。
投与戦略におけるPK及びPK/PDパラメータの比較
PK及びPK/PDパラメータの分布は、表3、5、6、8、9、11、及び13において記述的に比較された。平均パラメータは、反復測定分散分析（ANOVA）又は反復測定ロジスティック回帰と統計的に適切に比較された。これらの比較が、表4、7、10、12及び14に示された。比較の前に、連続PKパラメータが、対数変換された。
投与戦略におけるAUC0-24hssの比較
AUC0-24ssの分布は、異なる時間点にわたり、IVで与えられた同一の投与戦略について同じであった（すなわち、1時間又は2時間にわたってIVで与えられた64mgを比較する）。1時間にわたる64mgIVの一定用量の分布は、体重に基づく投与戦略と同じであった。AUC0-24ss分布は、体重に基づく投与戦略では最小であり、80mgの一定用量では最大であった（表3）。体重に基づく用量の分布は、一定用量よりも変動性があった。統計的に、2つの体重に基づく投与戦略に差はなかった; 他の全ての用量は、平均AUC0-24ss（p値<0.0001）より統計的に有意に大きかった（表4参照）。8つの投与戦略に関するAUC0-24ss/MICの分布が表5に示される。
投与戦略におけるCmaxssの比較
Cmaxssの分布は、より短い期間にわたってIVで与えられた投与戦略についてより高かった。1時間にわたるIVでの64mgの一定量のCmaxssの分布は、1時間にわたるIVでの0.8mg/kgと同様であった。最も低いCmaxssの値が、2時間の投与にわたりIVでの64mg で観察された; 1時間にわたるIVでの80mgの投与が最も高かった（表6）。統計的に、全ての投与戦略は、0.5時間にわたるIVでの0.8mg/kg（p値<0.05）から異なっていた（表7参照）。8つの投与戦略のCmaxss/MICの分布が、表8に示される。Cmaxss値が、800ng/mLを超える対象のパーセンテージが、表9に示される。これらのパーセンテージは、反復測定ロジスティック回帰と統計的に比較された; これらの結果を表10に示す。72mgの一定用量を除く全ての投与戦略は、0.5時間にわたるIVでの0.8mg/kgと統計的に異なる（p値<0.05）。
投与戦略におけるCminssの比較
Cminssの分布は、2時間にわたりIVで与えられた80mgの一定用量おいて最も高く、0.5時間にわたる体重に基づく用量のIVでの0.8mg/kgで最も低かった（表11）。統計的に、全ての投与戦略は、0.5時間にわたるIVでの0.8mg/kg IV（p値<0.0001）とは異なっていた（表12）。
投与戦略におけるMICを上回るパーセンテージ時間の比較
T>MIC（%）の分布は、2時間にわたる一定用量の80mgで最も高く、0.5時間にわたりIVで与えられた重量に基づく用量が最も低かった(表13)。統計的に、全ての投与戦略は、0.5時間にわたるIVでの0.8mg/kgとは異なっていた（表14）。
要約すると、470人の対象におけるイクラプリムのPK事後推定に基づく一定用量のレジメンのシミュレーションからのデータは、80mgの2時間注入の投与が、以前のアシストトライアルで用いられた投与レジメンと比較して、AUC/MICの28％の増加及びT>MICの32%の増加をもたらし、CmaxssをTQTc試験からの800ng/mLの基準Cmaxを下回り、>0.5mg/kgの用量でCmaxの観察された平均値よりも低く維持することを示唆する。従って、2時間にわたりQ12Hで投与される80mgのレジメンは、QTc延長を最小限に抑えながら、抗菌効力の可能性を最大にすることが出来る。モデル化された他の一定用量投与レジメンはまた、QTc延長の可能性を最小限に抑えながら、許容できる有効性を示した。
・実施例2
・ダプトマイシン、リネゾリド及びバンコマイシンに非感受性のメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスに対するイクラプリムのインビトロ活性
背景: この研究の目的は、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに非感受性のメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（MRSA）分離株に対する、新世代のジアミノピリミジンであるイクラプリムの活性を決定することであった。
方法: ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに非感受性である、米国及び欧州由来のMRSAの非重複、非連続単離株、合計59株を、ユーロフィン（Eurofins）又はS.アウレウスに対する抗菌抵抗性ネットワーク（Network on Antimicrobial Resistance to S. aureus）（NARSA）から取得した。抗菌感受性テストは、いくつかの承認された抗ブドウ球菌の抗生物質に対する種々の感受性を有するMRSA系統及び単離株の範囲で行われた。感受性テストは、Clinical and Laboratory and Standards Institute (CLSI)ガイドラインに従ってブロス（broth）微量希釈によって行われた。最小阻止濃度（MIC）は、CLSI基準に基づいていた。ダプトマイシン、リネゾリド及びバンコマイシンのS.アウレウスブレークポイント（breakpoint）は、それぞれ、≦１、≦４、及び≦2μg/mLである（4〜8μg/mLが、S.アウレウスの中程度として分類され、≧16が、バンコマイシン耐性S.アウレウスとして分類された）。
結果: イクラプリムは、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに非感受性である59MRSA単離株の大半に対して強力な活性を示した。イクラプリムは、ダプトマイシンに対して非感受性であるMRSA単離株の大半に対してMIC≦1μg/mLを有した。MIC50値は、0.25μg/mLであった。9単離株（15.2%）が、MIC>8μg/mLでイクラプリムに対する感受性が減少していた。これらの単離株は、単離回収の時間、感染タイプ又は地理的領域にクラスター化されなかった。
結論: イクラプリムは、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに対する非感受性表現型を有するものを含む、臨床MRSA単離株に対して効力がある。継続的な調査が、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに非感受性のMRSA単離株を含む、MRSAに対するイクラプリムの継続的な効力をモニターするため; 並びに何れかの潜在的な抵抗性の出現を検出するために、認可された。
・実施例3
・一般的な呼吸器系細菌性病原体に対するイクラプリムのインビトロ活性での肺表面活性物質（pulmonary surfactant）の影響
序論: 肺炎の治療に考慮される抗菌剤は、肺胞上皮粘液の主成分である、肺表面活性物質の存在下で活性でなければならない。本試験の目的は、肺表面活性物質が存在する場合にイクラプリムのインビトロ活性上の効果を実証することであった: インビトロにおける一般的なグラム陰性及びグラム陰性呼吸器系細菌に対するイクラプリムの抗菌活性に及ぼす肺胞上皮粘液の主要成分であるウシ肺表面活性物質（BPS）の効果が調査された。イクラプリムは、細菌のジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害し、出現する薬剤耐性病原体を含む一般的な呼吸器病原体（すなわち、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae,）、及びモラクセラ・カタラーリス（Morexella catarrhalis））に対して高活性である。ウシ肺表面活性物質（スルバンタ（Survanta）（登録商標））の存在下及び非存在下で、イクラプリムの最小阻害濃度（MIC）が、決定された。一般的な呼吸器系細菌に対するイクラプリムのインビトロ抗菌活性は、ダプトマイシンの抗菌活性に拮抗する濃度で肺表面活性物質の存在下で変化しなかった。呼吸器病原体に対するイクラプリムの低いMIC及び肺表面活性物質の存在に対するMICの感受性欠如の両方が、イクラプリムが、感受性及び多剤耐性細菌によって引き起こされる肺炎の治療に用いられ得ることを示している。
方法2.1 細菌単離株のコレクション: 臨床単離株は、ラボラトリーズに提出することによって同定され、マトリックス支援レーザー脱イオン化-飛行時間型質量分析（MALDI-TOF MS）を含む、標準的な細菌学的アルゴリズム及び方法を用いてJMIラボラトリーズによって確認された。必要に応じて、メーカーの指示に従って、Bruker Daltonics MALDI Biotyper（ビレリカ、マサチューセッツ、USA）を用いてMALDI-TOF MSを実行した。選択された単離株は、一般的に肺炎に関連する細菌種であった。表15は、S.ニューモニエ（n=2）、H.インフルエンザエ（n=1）、M.カタラーリス（n=2）、S.アウレウス（n=1）、及びクレブシエラ・ニューモニエ（n=1）である臨床単離株を示す。表1はまた、エシュリキア・コリ（大腸菌）（Escherichia coli）（n=1）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）（n=2）、K.ニューモニエ（n=1）、S.ニューモニエ（n=2）、H.インフルエンザエ（n=1）、M.カタラーリス（n=1）、及びS.アウレウス（n=1）であるアメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC）参照系統を示す。
・2.2 感受性試験
抗菌剤感受性テストは、JMIラボ（ノースリバティー、アイオワ、USA）によって測定された。表15は、上記で定義したように、本試験で用いられた7つの非複製性、連続性臨床単離株の人口統計データを示す。これらの単離株は、アメリカ（n=4）、メキシコ（n=2）、及びイタリア（n=1）から集められた。感受性テストは、Cliical and Laboratory and Standards Institute（CLSI）ガイドラインM07-A10（2015）及びJMIラボラトリーの標準操作手順に従ってブロス微量希釈によって行われた。最小阻害濃度（MIC）はCLSI基準（2015）に基づいていた。イクラプリムのブレークポイントは、報告されていない。E.コリ、K.ニューモニエ、E.フェカリス、及びS.アウレウスが、カチオン調製Mueller-Hintonブロス（CA-MHB）で試験された。S.ニューモニエは、2.5〜5%の溶解マウス血液を補充したCA-MHBで試験紙、H.インフルエンザが、Haemophilusテスト培地で試験された。結果の品質管理と解釈は、CLSI M100-S26（2016）の方法に従って実施された。イクラプリムのQC範囲は、CLSIによって認可され、M100-S26（2016）で報告されたものであった。
イクラプリム及び対照抗生物質MICの結果は、E.コリATCC 25922、E.フェカリスATCC 29212、E.フェカリスATCC 33186、H.インフルエンザエATCC 49247、K.ニューモニエATCC 700603 (ESBL表現型)、S.アウレウスATCC 29213、及びS.ニューモニエ ATCC 49619に対するCLSI公開範囲内であった。単離株は、対照抗生物質（ダプトマイシン及びレボフロキサシン）のMICパネル（ThermoFisher Scientific、クリーブランド、OH、USA）で試験された。
ウシ肺表面活性物質は、MICテスト培地に不明瞭な点を導入し得るため、抗菌増殖阻害がまた、比色代謝物インジケーターレサズリン（colorimetric metabolic indicator resazurin）（Camlab Ltd., ケンブリッジ、UK）によって評価された。視覚的MIC値の決定後、10μLのレサズリン溶液（H2O中6.75〜7.0mg/mL）が、各パネルのテストウェルに加えられ、パネルが、35℃の周辺温度でさらに1〜3時間された（Elshikh et al., 2016; Sarker et al., 2007）。色の変化が、テスト培地中に存在するウマ血液によって不明瞭にされたため、S.ニューモニエパネルが、除かれた。次いで、成長阻害が、青色（成長なし）からピンク（堅牢な成長）への目に見える色の変化として評価され、MICRZ値として記録された。
2.3 肺表面活性物質の相互作用
イクラプリム、レボフロキサシン、及びダプトマイシンのMICが、グラム陽性単離株及びグラム陰性単離株に対して決定された。報告されたデータが、肺表面活性物質の存在下でダプトマイシンMICの増加を示したが、レボフロキサシンMICの増加を示さなかったため、ダプトマイシンは、ポジティブコントロールとして含め、レボフロキサシンは、ネガティブコントロールとして含めた（Silverman et al, 2005）。
ウシ肺表面活性物質（BPS; スルバンタ（登録商標））の新しいバイアルは、それぞれ独立した実験に用いられた。各バイアルは、完全に混合され、100μLのアリコートが、観点プレート上に広げられ、一晩インキュベートして無菌性が確認された。BPSは、2.5%（v/v）の最終濃度までMICテスト培地に加えられた。表面活性物質の濃度は、0.9%塩化ナトリウム溶液中のリン脂質（25mg/mL）及び表面活性タンパク質（<1mg/mL）からなるスルバンタ（登録商標）懸濁液のパーセント容量で表された（Goerke, 1998）。ダプトマイシンのMICは、Ca2+含有量を50mg/mLに調整して測定された。
・結果
3.1 肺表面活性物質の相互作用
表16は、BPSの存在下及び非存在下において、レサズリンを含む又は含まないイクラプリム、ダプトマイシン又はレボフロキサシンのMICを示す。全てのMICは、MIC値が、報告されたQC範囲より低い2倍希釈のものであるE.コリATCC25922に対するイクラプリムを除き、CLSI（CLSI、2016）によって公表された範囲内であった。全ての薬剤/単離物の組合せについてのMIC及びMICRZ値は、2.5%（v/v）BPSの非存在下及び存在下の両方においてほぼ同じであった。BPSの存在は、テストされた系統又は単離株の何れにおいてもイクラプリムのMIC及びMICRZ値にほとんど又は全く影響を及ぼさなかった。ほとんどのMIC値及びMICRZ値は、変化しておらず、変化が観察された場合、これらは1回の薬物希釈のみであった。これに対して、呼吸器グラム陰性系統及び臨床単離株に対するダプトマイシンのポジティブコントロールであるMIC及びMICRZは、2.5%BPSの存在下で>16μg/mLまで16〜128倍増加し、報告されたデータと一致した（Dallow et al., 2014; Silverman et al. 2005）。予想した通り、BPSの存在は、レボフロキサシンのMIC値及びMICRZ値にほとんど又は全く影響を及ぼさなかった（ネガティブコントロールと比較して）（表16参照）。
表16 a-c: 2.5%ウシ肺表面活性物質の存在下及び非存在下におけるイクラプリム、ダプトマイシン及びレボフロキサシンのインビトロ活性
考察: この報告は、肺表面活性物質の存在下でさえ、イクラプリムが、一般的な呼吸器細菌病原体（S.ニューモニエ、H.インフルエンザ、S.アウレウス、K.ニューモニエ及びM.カタラーリス）に対してインビトロで高い活性を有することを示す。対照的に、抗菌活性に対する表面活性物質の阻害効果が、表面活性物質の存在下においてダプトマイシンで観察された。ダプトマイシン活性に対する表面活性物質のこのMIC効果は、ダプトマイシンの親油性側鎖等の抗生物質上に存在する特定の構造に対する表面活性物質成分の結合によって媒介され得ると報告されている（Silverman et al., 2005）。一般的な呼吸器細菌病原体に対するイクラプリムの効力及び当該インビトロ試験における肺表面活性物質による拮抗作用が無いことは、インビトロでのニューモニエの肺病原体に対してイクラプリムが、効力があるべきであることを示唆している。実際に、グラム陰性病原体に起因すると疑われる又は確認された院内肺炎患者治療において、2つのイクラプリムの用量とバンコマイシンの臨床治癒率を比較するフェーズ2試験は、イクラプリム及びバンコマイシンが、同等の臨床治癒率及び安全性プロファイルを有することを示した。包括解析における治癒率は、それぞれ、0.8mg/kgイクラプリム静脈内(IV) q12h、1.6mg/kgイクラプリムIV q8h、及び1gバンコマイシン IV q12h群における治療往診（cure visit）の治療後のテストで73.9%（17/23）、62.5%（15/24）、及び52.2％（12/23）であった。イクラプリムq12h、イクラプリムq8h、及びバンコマイシン群では、治療開始から28日以内の死亡率はそれぞれ、8.7％（2/23）、12.5％（3/24）、及び21.7％（5/23）であった（統計的に有意差無し）。まとめると、現在のインビトロ試験及び以前のフェーズ2試験では、感受性及び多剤耐性グラム陰性細菌によって引き起こされる院内肺炎を含む、肺炎の潜在的治療法であり得ることを裏付ける。
・実施例4
好中球減少性のラット肺感染症モデルにおけるイクラプリムの有効性評価
背景: 当該試験の目的は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスによる好中球減少性ラット肺感染症モデルにおけるイクラプリムの効果を実証することであった。
方法: MRSA野生型AW6系統のチミジンノックアウトであるS.アウレウス系統AH1252が、当該試験に用いられた。前記細菌系統は、2%アルギン酸緩衝液に希釈され、50mMMgCl中二1:5の比で滴下し、アルギン酸ビーズを形成させた。アルギン酸ビーズは、嚢胞性繊維症の集団において見られるものと同様の細菌性クリアランスの効果を低下させる。イソフルラン麻酔下で、調整したアルギン酸細菌懸濁液を用いて、5.25×104の摂取菌液が、9匹のラットの群に気管内に投与された。感染から2時間後、ラットは、12時間ごとの皮下注射により3日間、イクラプリム又はバンコマイシンの何れかを投与された。最後の処置の12時間後、ラットを安楽死させ、肺が、CFU測定のために回収された。
結果: 以下の表17は、治療又はビヒクル群によるベースラインからの生存率、肺のCFU/グラム、及びCFUの変化を示す（平均の標準誤差（S.E.M.））。図1は、動物感染モデルの結果を示すグラフである（イクラプリム対バンコマイシン）。
結論: 当該ラットの肺感染症モデルにおいて、メチシリン耐性S.アウレウス系統AH1252を用いることで、感染のコントロールと比較して、イクラプリム及びバンコマイシン処理群の両方において生存率の上昇が観察された。イクラプリムを投与されたラットは、72時間の感染コントロールから5.34 log10CFUの減少を示し、処置コントロール（2時間）から0.22 log10CFUの増加のみを示した。バンコマイシン処置ラットは、72時間の感染コントールから3.38 log10CFUの減少及び処置の開始からCFUにおいて2.18 log10CFUの増加を示した（2時間）。これらのデータに基づき、嚢胞性繊維症の集団中でS.アウレウス肺感染症を有する対象に対するイクラプリムの治療効果が期待される。

Claims (20)

  1. ある量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を罹患している対象に投与することを含む治療方法であって、ここで、前記イクラプリムの投与が、約800ng/mL未満のCmax（ss）、約30%〜約95%のT>MIC及び約20〜約85のAUC/MICの比を達成し、及び前記細菌感染症が、呼吸器細菌病原体に関連する、治療方法。
  2. 前記細菌感染が、薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項1に記載の治療方法。
  3. 前記細菌が、メチシリン、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに対し耐性を有する、請求項2に記載の治療方法。
  4. 前記呼吸器病原体が、S.ニューモニエ、H.インフルエンザ、S.アウレウス、K.ニューモニエ及びM.カタラーリスを含む、請求項1に記載の治療方法。
  5. 前記病原体が、メチシリン耐性S.アウレウスを含む、請求項4に記載の治療方法。
  6. 前記細菌感染症が、嚢胞性線維症集団の中のS.アウレウス肺感染症を含む、請求項1に記載の治療方法。
  7. 前記細菌感染症が、肺炎をもたらす、請求項1に記載の治療方法。
  8. イクラプリムの投与が、静脈内投与又は吸入による投与を含む、請求項1に記載の治療方法。
  9. 前記ある量のイクラプリムが、一定用量で提供される、請求項1に記載の治療方法。
  10. 前記一定量が、約70mg〜約100mg又は約70mg〜約80mgである、請求項1に記載の治療方法。
  11. 前記静脈内投与が、医薬組成物を1日約1〜約3回、対象に注入することを含む、請求項8に記載の治療方法。
  12. 一定量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を罹患している対象に静脈内投与することを含む、投与レジメンであって、ここで、前記一定量の投与が、約800ng/mL未満のCmax（ss）、約30%〜約95%のT>MIC及び約20〜約85のAUC/MICの比を達成し、及び前記細菌感染症が、呼吸器細菌病原体に関連する、投与レジメン。
  13. 前記細菌感染が、薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項12に記載の投与レジメン。
  14. 前記細菌が、メチシリン、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに対し耐性を有する、請求項12に記載の投与レジメン。
  15. 前記呼吸器病原体が、S.ニューモニエ、H.インフルエンザ、S.アウレウス、K.ニューモニエ及びM.カタラーリスを含む、請求項12に記載の投与レジメン。
  16. 前記病原体が、メチシリン耐性S.アウレウスを含む、請求項14に記載の投与レジメン。
  17. 前記細菌感染症が、嚢胞性線維症集団の中のS.アウレウス肺感染症を含む、請求項12に記載の投与レジメン。
  18. 前記細菌感染症が、肺炎をもたらす、請求項12に記載の投与レジメン。
  19. 前記イクラプリムの量が、一定量で提供され、ここで、一定量が、約70mg〜約100mg又は約70mg〜約80mgである、請求項12に記載の投与レジメン。
  20. 前記静脈内投与が、医薬組成物を1日約1〜約3回、対象に注入することを含む、請求項19に記載の投与レジメン。
JP2018568264A 2016-05-04 2017-05-04 細菌感染症を治療するためのシステム及び方法 Pending JP2019515023A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662331623P 2016-05-04 2016-05-04
US62/331,623 2016-05-04
US201762469781P 2017-03-10 2017-03-10
US62/469,781 2017-03-10
PCT/US2017/031049 WO2017192845A1 (en) 2016-05-04 2017-05-04 Systems and methods for treating bacterial infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019515023A true JP2019515023A (ja) 2019-06-06

Family

ID=58708057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018568264A Pending JP2019515023A (ja) 2016-05-04 2017-05-04 細菌感染症を治療するためのシステム及び方法

Country Status (9)

Country Link
US (3) US10076522B2 (ja)
EP (2) EP3452042A1 (ja)
JP (1) JP2019515023A (ja)
KR (1) KR20180137564A (ja)
CN (1) CN109952103A (ja)
AU (2) AU2017260021B2 (ja)
CA (1) CA3023229A1 (ja)
IL (1) IL262765A (ja)
WO (2) WO2017192744A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE540411C2 (en) 2016-01-27 2018-09-11 Ultupharma Ab New method of treating bacterial infections
CN109843872B (zh) 2017-09-20 2022-08-30 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
KR102636571B1 (ko) * 2018-01-31 2024-02-15 누트리 컴퍼니 리미티드 폐렴구균 감염증의 예방 및/또는 치료제
WO2020106522A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
WO2020161284A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Sandoz Ag Crystalline form of iclaprim mesylate
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020839A1 (en) 1995-12-04 1997-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
US7947293B2 (en) * 2008-04-08 2011-05-24 Arpida Ag Aqueous pharmaceutical formulation
ATE542522T1 (de) * 2008-04-08 2012-02-15 Acino Pharma Ag Wässrige pharmazeutische formulierung

Also Published As

Publication number Publication date
US20170319582A1 (en) 2017-11-09
EP3452042A1 (en) 2019-03-13
WO2017192744A1 (en) 2017-11-09
US10080751B2 (en) 2018-09-25
AU2017260021B2 (en) 2019-06-06
KR20180137564A (ko) 2018-12-27
CN109952103A (zh) 2019-06-28
IL262765A (en) 2018-12-31
AU2017260021A1 (en) 2018-12-13
US10076522B2 (en) 2018-09-18
WO2017192845A1 (en) 2017-11-09
EP3452043A1 (en) 2019-03-13
US20170319583A1 (en) 2017-11-09
US20190117653A1 (en) 2019-04-25
CA3023229A1 (en) 2017-11-09
AU2019226171A1 (en) 2019-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019515023A (ja) 細菌感染症を治療するためのシステム及び方法
Eljaaly et al. Plazomicin: a novel aminoglycoside for the treatment of resistant Gram-negative bacterial infections
Chuchalin et al. A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitob®) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study
Pagkalis et al. Pharmacological considerations for the proper clinical use of aminoglycosides
Durante-Mangoni et al. Do we still need the aminoglycosides?
Hurst et al. Levofloxacin: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections
Flume et al. A phase 3, multi-center, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of levofloxacin inhalation solution (APT-1026) in stable cystic fibrosis patients
Gibson et al. Microbiology, safety, and pharmacokinetics of aztreonam lysinate for inhalation in patients with cystic fibrosis
JP6764862B2 (ja) 耐性細菌感染症の治療のための併用療法
Vendrell et al. Evidence of inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis bronchiectasis
Parkins et al. Tobramycin Inhalation Powder™: a novel drug delivery system for treating chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis
Karaiskos et al. Plazomicin: an investigational therapy for the treatment of urinary tract infections
Preston et al. Single daily dosing of aminoglycosides
CN110869023B (zh) 原位凝胶形成药物组合物及其在鼻窦疾病中的应用
Rea et al. Optimizing use of aminoglycosides in the critically ill
Zhou et al. Safety of undiluted intracameral moxifloxacin without postoperative topical antibiotics in cataract surgery
Magréault et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic optimization of antibiotic therapy in cystic fibrosis patients: current evidences, gaps in knowledge and future directions
CN102573882A (zh) 用奥利万星治疗细菌感染的方法
Willcocks et al. Revisiting aminocoumarins for the treatment of melioidosis
CA2976384A1 (en) Doses and methods of administering telavancin
WO2015112977A1 (en) Antimicrobial formulations and applications thereof
KR102597622B1 (ko) 신규 투여 요법을 식별하는 방법
ES2800603T3 (es) Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
Yang et al. Piperacillin enhances the inhibitory effect of tazobactam on β-lactamase through inhibition of organic anion transporter 1/3 in rats
Gálvez-Acebal et al. Tobramycin

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181226

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181226

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20181226

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20190313

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190702

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190820