JP2019515023A - 細菌感染症を治療するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ABSSSI 急性細菌性皮膚軟部組織感染症(Acute bacterial skin and skin structure infections)
ADME 吸収、分布、代謝、排泄(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)
AE 有害事象(Adverse Event)
ALT アラニンアミノ基転移酵素(Alanine Aminotransferase)
ANOVA 分散分析(Analysis of Variance)
AST アスパラギン酸アミノ基転移酵素(Aspartate Aminotransferase)
AUC 曲線下面積(Area under the Curve)
ATCC アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)
b.i.d. ビス・イン・ディエイ(bis in diem )((1日2回))
BPS ウシ肺表面活性物質(Bovine Pulmonary Surfactant)
CFU コロニー形成ユニット(Colony Forming Units)
CHO チャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary)
CI 信頼区間(Confidence Interval)
CL クリアランス(Clearance)
CLSI 臨床検査標準協会(Clinical Laboratory Standard Institute)
CrCl クレアチニンクリアランス(Creatinine Clearance)
Cmax 最大血漿濃度(Maximum Plasma Concentration)
Cmax(ss) 最大定常血漿濃度(Maximum Steady-State Plasma Concentration)
Cmin 最小血漿濃度(Minimum Plasma Concentration)
Cmin(ss) 最小定常血漿濃度(Minimum Steady-State Plasma Concentration)
cSSSI 複雑な皮膚軟部組織感染症(Complicated Skin and Skin Structure Infections)
CYP シトクロム(Cytochrome) P 450
DHFR ジヒドロ葉酸レダクターゼ(Dihydrofolate Reductase)
ED50 動物における50%有効量(Effective dose in 50% of Animals)
EOT 処置の終了(End of Treatment)
F 雌(Female)
HED ヒト等価用量(Human Equivalent Dose)
hERG ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(Human Ether-a-go-go Related Gene)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography)
IC50 50%阻害濃度(50% Inhibition Concentration)
ITT 包括解析(Intent to treat)
IV 静脈(Intravenous)
LD50 動物の50%致死量(Lethal dose in 50% of Animals)
M 雄(Male)
MBC 最小細菌濃度(Minimum Bacterial Concentration)
MCE 改変された臨床的な評価可能性(Modified Clinically Evaluable)
MIC 最小阻害濃度(Minimum Inhibitory Concentration)
MIC50 50%の系統に対する最小阻害濃度(Minimum Inhibitory Concentration for 50% of strains)
MIC90 90%の系統に対する最小阻害濃度(Minimum Inhibitory Concentration for 90% of strains)
MITT 改変された包括解析(Modified Intent-To-Treat)
MRSA メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus)
MSSA メチシリン感受性スタフィロコッカス・アウレウス(Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus)
MTD 最大耐量(Maximum Tolerated Dose)
NOAEL 観察された有害影響レベル無し(No Observed Adverse Effect Level)
p.o. 経口(Oral)(経口的)(per os)
PAE 後抗生物質効果(Post Antibiotic Effect)
PAE-SME ポスト抗生物質サブMIC効果(Post-antibiotic Sub-MIC Effect)
Pgp P-糖タンパク質(P-glycoprotein)
PP プロトコルあたり(Per Protocol)
q12h 12時間ごと(Every 12 hours)
q24h 24時間ごと(Every 24 hours)
q48h 48時間ごと(Every 48 hours)
QTC 訂正されたQT間隔(Corrected QT Interval)
SAE 重大な有害事象(Serious Adverse Event)
t1/2 排出半減期(Elimination Half-life)
Tmax 最大濃度までの時間(Time to Maximum Concentration)
TK チミジンキナーゼ(Thymidine kinase)
TMP トリメトプリム(Trimethoprim)
TMP-SMX トリメトプリムスルファメトキサゾール(Trimethoprim sulfamethoxazole)
ULN 通常の上限(Upper Limit of Normal)
VISA バンコマイシン中間体スタフィロコッカス・アウレウス(Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus)
VRSA バンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus)
Vss 定常状態での分布量(Volume of Distribution at Steady State)
・例示的な母集団PKモデル
本発明者達は、フェーズIII「アシスト-1(ASSIST-1)」及び「アシスト-2(ASSIST-2)」の組合せデータからcSSSIを有する対象の例示的な母集団PK(「PopPK」)モデルを開発した。アシスト試験からのデータのPopPK分析は、治療する対象におけるQTc延長を誘導するリスクにも関わらず、本発明者達は、体重に基づく用量のイクラプリムよりも一定用量を考慮することを導き、イクラプリムのクリアランス(CL)と体重の間に関連が無いことを実証した。フェーズIIIアシスト臨床試験中に回収された母集団PK分析に基づく薬物動態モデルは、様々な一定投与レジメンの後にイクラプリムへの曝露を推定するために用いられた。予測された曝露プロファイルは、イクラプリムの既知の安全性及び有効性プロファイルに関連することが以前に示されたPKパラメータに対するそれらの影響のために評価された。特に、以前にQTcの増加と最も密接に関連していることが示されたパラメータであるCmaxを最小限に抑えながら、重要な有効性パラメータであるAUC/MIC及びT>MICを最大化することに関して様々な一定用量レジメンが調べられた。用量選択は、アシスト-1及びアシスト-2で用いられた「ベースケース(base case)」レジメンとの比較に基づいて行われ、これは、0.5時間注入として投与された0.8mg/kgの体重に基づくイクラプリム用量であった(q12h)。
・イクラプリムが、感染の標準的な齧歯類モデルにおいて試験された場合、良好な有効性が観察された。有効性に関する主要なPK/KD予測因子は、i) 最小阻害濃度(MIC)に対する曲線下面積(AUC)の比、すなわち、AUC/MIC、ii) 投与間隔のパーセンテージとして表されるMICを上回る時間、すなわち、T>MIC、であると決定された。従って、これら2つのパラメータの最適化が、モデルの目標であった。
・綿密なQTc(TQTc)試験は、最大QTc値と最大血漿イクラプリム濃度(Cmax)の間に関連があることを示した。従って、Cmaxの最小化は、イクラプリムの最適な心血管安全性に対応することが予測される。TQTc試験において、0.5時間にわたり1mg/kg及び2mg/kgの用量を投与すると、QTcにおいて用量に関連する増加がもたらされたが、0.5時間にわたり投与された0.5mg/kgは、増加をもたらさなかった。1mg/kg用量のQTcの増加は軽度であり、プラセボ及びベースライン補正QTcBの平均(95%信頼区間)変化は、10.3(3.3、17.3)m秒であった。この用量は、792(682、919)ng/mLのジオメトリック(geometric)平均(95%信頼区間)Cmaxと関連されていた。従って、800ng/mLの参照Cmaxは、QTc延長のリスクに関して潜在的な投与レジメンの評価に用いられた。
・イクラプリムは、500人の対象に対するアシスト-1及びアシスト-2トライアルにおいて0.8mg/kgの用量で0.5時間q12h、7〜10日間投与された。イクラプリムは、この用量で両方の試験において耐容性が良好であった。QTc延長に関連する有害事象(AE)の報告はまれであり(イクラプリムアーム(arm)で4例、リネゾリドアームで2例)、これらの試験において治療関連AEとして分類されるQTc延長関連の心臓効果の事例は、観察されなかった。イクラプリムは、QTc延長の原因として考えられるリネゾリドで観察されたものより、約4〜6ミリ秒ほどQTc間隔の平均の増加を誘導した。
・ダプトマイシン、リネゾリド及びバンコマイシンに非感受性のメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスに対するイクラプリムのインビトロ活性
背景: この研究の目的は、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに非感受性のメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)分離株に対する、新世代のジアミノピリミジンであるイクラプリムの活性を決定することであった。
・一般的な呼吸器系細菌性病原体に対するイクラプリムのインビトロ活性での肺表面活性物質(pulmonary surfactant)の影響
抗菌剤感受性テストは、JMIラボ(ノースリバティー、アイオワ、USA)によって測定された。表15は、上記で定義したように、本試験で用いられた7つの非複製性、連続性臨床単離株の人口統計データを示す。これらの単離株は、アメリカ(n=4)、メキシコ(n=2)、及びイタリア(n=1)から集められた。感受性テストは、Cliical and Laboratory and Standards Institute(CLSI)ガイドラインM07-A10(2015)及びJMIラボラトリーの標準操作手順に従ってブロス微量希釈によって行われた。最小阻害濃度(MIC)はCLSI基準(2015)に基づいていた。イクラプリムのブレークポイントは、報告されていない。E.コリ、K.ニューモニエ、E.フェカリス、及びS.アウレウスが、カチオン調製Mueller-Hintonブロス(CA-MHB)で試験された。S.ニューモニエは、2.5〜5%の溶解マウス血液を補充したCA-MHBで試験紙、H.インフルエンザが、Haemophilusテスト培地で試験された。結果の品質管理と解釈は、CLSI M100-S26(2016)の方法に従って実施された。イクラプリムのQC範囲は、CLSIによって認可され、M100-S26(2016)で報告されたものであった。
イクラプリム及び対照抗生物質MICの結果は、E.コリATCC 25922、E.フェカリスATCC 29212、E.フェカリスATCC 33186、H.インフルエンザエATCC 49247、K.ニューモニエATCC 700603 (ESBL表現型)、S.アウレウスATCC 29213、及びS.ニューモニエ ATCC 49619に対するCLSI公開範囲内であった。単離株は、対照抗生物質(ダプトマイシン及びレボフロキサシン)のMICパネル(ThermoFisher Scientific、クリーブランド、OH、USA)で試験された。
表16 a-c: 2.5%ウシ肺表面活性物質の存在下及び非存在下におけるイクラプリム、ダプトマイシン及びレボフロキサシンのインビトロ活性
好中球減少性のラット肺感染症モデルにおけるイクラプリムの有効性評価
背景: 当該試験の目的は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスによる好中球減少性ラット肺感染症モデルにおけるイクラプリムの効果を実証することであった。
Claims (20)
- ある量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を罹患している対象に投与することを含む治療方法であって、ここで、前記イクラプリムの投与が、約800ng/mL未満のCmax(ss)、約30%〜約95%のT>MIC及び約20〜約85のAUC/MICの比を達成し、及び前記細菌感染症が、呼吸器細菌病原体に関連する、治療方法。
- 前記細菌感染が、薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項1に記載の治療方法。
- 前記細菌が、メチシリン、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに対し耐性を有する、請求項2に記載の治療方法。
- 前記呼吸器病原体が、S.ニューモニエ、H.インフルエンザ、S.アウレウス、K.ニューモニエ及びM.カタラーリスを含む、請求項1に記載の治療方法。
- 前記病原体が、メチシリン耐性S.アウレウスを含む、請求項4に記載の治療方法。
- 前記細菌感染症が、嚢胞性線維症集団の中のS.アウレウス肺感染症を含む、請求項1に記載の治療方法。
- 前記細菌感染症が、肺炎をもたらす、請求項1に記載の治療方法。
- イクラプリムの投与が、静脈内投与又は吸入による投与を含む、請求項1に記載の治療方法。
- 前記ある量のイクラプリムが、一定用量で提供される、請求項1に記載の治療方法。
- 前記一定量が、約70mg〜約100mg又は約70mg〜約80mgである、請求項1に記載の治療方法。
- 前記静脈内投与が、医薬組成物を1日約1〜約3回、対象に注入することを含む、請求項8に記載の治療方法。
- 一定量のイクラプリムを含む医薬組成物を、細菌感染症を罹患している対象に静脈内投与することを含む、投与レジメンであって、ここで、前記一定量の投与が、約800ng/mL未満のCmax(ss)、約30%〜約95%のT>MIC及び約20〜約85のAUC/MICの比を達成し、及び前記細菌感染症が、呼吸器細菌病原体に関連する、投与レジメン。
- 前記細菌感染が、薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項12に記載の投与レジメン。
- 前記細菌が、メチシリン、ダプトマイシン、リネゾリド又はバンコマイシンに対し耐性を有する、請求項12に記載の投与レジメン。
- 前記呼吸器病原体が、S.ニューモニエ、H.インフルエンザ、S.アウレウス、K.ニューモニエ及びM.カタラーリスを含む、請求項12に記載の投与レジメン。
- 前記病原体が、メチシリン耐性S.アウレウスを含む、請求項14に記載の投与レジメン。
- 前記細菌感染症が、嚢胞性線維症集団の中のS.アウレウス肺感染症を含む、請求項12に記載の投与レジメン。
- 前記細菌感染症が、肺炎をもたらす、請求項12に記載の投与レジメン。
- 前記イクラプリムの量が、一定量で提供され、ここで、一定量が、約70mg〜約100mg又は約70mg〜約80mgである、請求項12に記載の投与レジメン。
- 前記静脈内投与が、医薬組成物を1日約1〜約3回、対象に注入することを含む、請求項19に記載の投与レジメン。
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