CN109952103A - 用于治疗细菌感染的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含艾拉普林的治疗方法、试剂盒、给药方案和药剂的用途，例如，用于治疗细菌感染。固定量的艾拉普林施用可实现低于约800 ng/mL的Cmax(ss)，约30％至约95％之间的T>MIC和约20至约85的AUC/MIC比率，还可治疗所述细菌感染。所述固定量可以是约70 mg至约100mg。所述被治疗的细菌感染可能是由耐药细菌导致或与耐药细菌相关，所述耐药细菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌。所述细菌感染可能表现为皮肤和皮肤结构感染、肺炎、哮喘、肺气肿和/或其他严重的肺部状况。

Description

用于治疗细菌感染的系统和方法
技术领域
本发明的具体实施方式总体上涉及治疗细菌感染的系统和方法，特别是包含艾拉普林的施用的系统和方法。
技术背景
艾拉普林（MTF-100，也称AR-100）是微生物二氢叶酸还原酶（DHFR）的强效抑制剂，用于治疗患有，例如急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和/或医院获得性细菌性肺炎（HABP）和/或呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）的受试者。艾拉普林是一种靶向革兰氏阳性菌广谱杀菌抗生素，具有较低的耐药性发展倾向。艾拉普林还表现出对抗细菌病原体的替代作用机制，所述细菌病原体包括：各种葡萄球菌属、链球菌属和肠球菌属的革兰氏阳性分离株，以及对抗生素治疗有抗性的各种革兰氏阳性病原体；例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。因此，艾拉普林有潜力成为已经对标准抗生素具有耐药性的细菌感染治疗的有效药物。
艾拉普林所具有的特征使其迄今为止，无法被批准用于人类临床使用。例如，艾拉普林的IV施用有可能以剂量依赖性方式引起QTc延长。然而，在不产生心脏安全性信号的水平上进行艾拉普林给药，尚未显示出令人满意的临床功效。特别地，基于美国食品和药物管理局（FDA）设定的-10％非劣效性界值，评估静脉施用基于体重的剂量的艾拉普林的III期临床试验（ASSIST-1和ASSIST-2研究）没有取得令人满意的疗效，其中艾拉普林的剂量低于导致QTc延长的剂量水平，所述没有取得令人满意的疗效，包括未达到最佳的AUC与最低抑菌浓度（“MIC”）的比例（AUC/MIC）、最佳的高于MIC的时间（T>MIC）和最佳的稳态时最大血药浓度（Cmax(ss)）。参见，例如，Morgan等，Iclaprim: a novel dihydrofolate reductaseinhibitor for skin and soft tissue infections, Future Microbiology，2009年3月，卷4，第2期，第131-144页。
因此，施用艾拉普林以治疗细菌感染，需要安全有效的治疗方法。
发明内容
在一个具体实施方式中，本发明涉及包含向患有细菌感染的受试者施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物包含艾拉普林，在某些具体实施方式中，艾拉普林的量可以是固定量。所述固定量的施用可实现低于约800 ng/mL的Cmax(ss)、约30％至约95％之间的T>MIC和约20至约85的AUC/MIC比率，且所述固定量的施用可治疗所述细菌感染。
在一个具体实施方式中，本发明涉及包含向患有细菌感染的受试者静脉施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物包含固定量的艾拉普林。所述固定量的施用可实现低于约800 ng/mL的Cmax(ss)，约30％至约95％之间的T>MIC和约20至约85的AUC/MIC比率，且所述固定量的施用可治疗所述细菌感染。
在其他具体实施方式中，本发明提供了包含至少一种剂型和治疗说明书的试剂盒，所述剂型包含一种药物组合物，所述治疗说明书用于施用所述至少一种剂型。
在其他具体实施方式中，本发明提供了包含向患有细菌感染的受试者静脉施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物包含固定量的艾拉普林。
在其他具体实施方式中，本发明提供了艾拉普林用于生产治疗细菌感染的药剂的用途，其中所述药剂通过一个给药方案施用，所述给药方案包含向患有细菌感染的受试者施用（即静脉施用）包含固定量或可变量的艾拉普林的一种药物组合物。
附图说明
图1提供了囊性纤维化（CF）中金黄色葡萄球菌肺部感染的实验动物感染模型（艾拉普林vs.万古霉素）。
具体实施方式
以下具体实施方式为示例和说明，旨在进一步解释本发明。根据本发明的以下详细说明，其他的优势和新颖的特点对本领域技术人员来说是显而易见的。本文提及的文本和参考资料以全文包含入本文，包括于2016年5月4日提交的、申请号为62/331,623的美国临时专利申请、于2017年3月10日提交的、申请号为62/469,781的美国临时专利申请和于2017年5月3日提交的、申请号为15/586,021的美国专利申请。
缩写词：
ABSSSI 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染
ADME 吸收、分布、代谢、排泄
AE 不良事件
ALT 丙氨酸氨基转移酶
ANOVA 方差分析
AST 天冬氨酸氨基转移酶
AUC 曲线下面积
ATCC 美国模式培养物研究所
b.i.d. 每日两次
BPS 牛肺表面活性物质
CFU 菌落形成单位
CHO 中国仓鼠卵巢
CI 置信区间
CL 清除率
CLSI 美国临床和实验室标准协会
CrCl 肌酐清除率
Cmax 最大血药浓度
Cmax(ss) 稳态最大血药浓度
Cmin 最小血药浓度
Cmin(ss) 稳态最小血药浓度
cSSSI 复杂性皮肤和皮肤结构感染
CYP 细胞色素P450
DHFR 二氢叶酸还原酶
ED50 引起50%动物有效的剂量
EOT 治疗结束
F 女性
HED 人体等效剂量
hERG 人类ether-à-go-go相关基因
HPLC 高效液相色谱
IC50 50%抑制浓度
ITT 意向性治疗
IV 静脉注射
LD50 引起50%动物致死的剂量
M 男性
MBC 最低细菌浓度
MCE 修正临床可评价患者
MIC 最低抑菌浓度
MIC50 50%菌株的最低抑菌浓度
MIC90 90%菌株的最低抑菌浓度
MITT 修正意向性治疗
MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌
MTD 最大耐受剂量
NOAEL 无明显损害作用水平
p.o. 口服
PAE 抗生素后效应
PAE-SME 抗生素后亚抑菌浓度效应
Pgp p-糖蛋白
PP 符合方案集
q12h 每12小时
q24h 每24小时
q48h 每48小时
QTC 校正QT间期
SAE 严重不良事件
t1/2 消除半衰期
Tmax 达到最大浓度时间
TK 胸苷激酶
TMP 甲氧苄啶
TMP-SMX 甲氧苄啶磺胺甲恶唑
ULN 正常值上限
VISA 万古霉素中介金黄色葡萄球菌
VRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌
Vss 稳态分布容积
应该理解的是，“受试者”一词包括例如医学或外科受试者的受试者，如患有细菌感染的人类和其他动物。
艾拉普林是一种二氨基嘧啶衍生物，与甲氧苄啶（TMP）的药理学类别相同，可作为二氢叶酸还原酶抑制剂，及靶向有效对抗革兰氏阳性菌的革兰氏抗生素。艾拉普林甲磺酸盐被配制成以无菌的水/乙醇为载体的浓缩溶液，将其稀释后，用于人体临床试验的静脉输注。
艾拉普林是外消旋的，艾拉普林甲磺酸盐（国际非专利名称（INN））的命名包括IUPAC化学名称5-[(2RS)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H苯并吡喃-5-亚甲基]嘧啶-2,4-二胺甲磺酸盐。其他名称包括5-[[(2RS)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基]甲基]嘧啶-2,4-二胺 甲磺酸盐。艾拉普林甲磺酸盐的结构式为：
艾拉普林和艾拉普林甲磺酸盐的分子式为C19H23N4O3（碱）和C20H26N4O6S（甲磺酸盐），二者的相对分子质量为354.41（碱）或450.52（甲磺酸盐）。艾拉普林甲磺酸盐的一般性质包括，例如，1％水溶液的pH值为4.2，pKa为7.2，熔点范围为200-204℃，20℃水中的溶解度约为10 mg/mL。本领域技术人员可以容易地获得艾拉普林或艾拉普林甲磺酸盐，且这些化合物的合成在美国第5,773,446号专利中有所描述，该专利的全部公开内容以引用方式全文包含入本发明。
如上所述，临床前和临床研究表明，艾拉普林在某些情况下可导致QTc的延长。例如，在转染的CHO细胞中，艾拉普林可逆地抑制hERG介导的钾电流，IC50为0.9μM。在离体兔浦肯野纤维中，艾拉普林浓度高于1μM时，动作电位时程增加。相反，艾拉普林的IC50，在SCN5A钠通道上为95μM，在L-型钙通道上为46μM，表明存在选择性hERG-通道抑制作用。此外，艾拉普林人类I期研究中观察到Cmax时出现瞬时QTc延长，这种情况在剂量大于基于急性动物毒性研究、为临床使用预期的剂量方案，而输注时间则短于该计量方案时明显。
在所述急性动物毒性研究中，测定IV艾拉普林甲磺酸盐的LD50在雌性大鼠中>200mg/kg，在雄性大鼠中则为150-200 mg/kg（HED ≥20 mg/kg）。在小鼠中，最低致死IV剂量被认为是75 mg/kg（HED 6.1 mg/kg）。在雄性和雌性大鼠中进行多次给药的、为期4周的毒性研究，期间给予剂量高达60 mg/kg的每日单次静脉推注。在该研究中，在10 mg/kg/天或更高剂量下，观察到注射部位的组织病理学变化，但未发现全身毒性的迹象。因此，艾拉普林甲磺酸盐的NOAEL被认为是>30 mg/kg/天（HED 3.9 mg/kg/天）。在雄性和雌性绒猴中进行了28天的毒性研究，期间在20分钟内静脉输注艾拉普林甲磺酸盐。在该研究中，NOAEL也被测定为30 mg/kg/天（HED 3.9 mg/kg/天）。在对雌性小型猪进行的MTD研究中，艾拉普林甲磺酸盐的最大耐受单次IV剂量被测定为20 mg/kg（HED 14.6 mg/kg）。
基于此，在健康人类志愿者中进行单剂量ECG研究，在30分钟期间内输注1.6 mg/kg和3.2 mg/kg的艾拉普林。在该研究中，艾拉普林以剂量依赖性方式延长了QTc间期（按心率校正的QT间期）。最大增加与Cmax水平一致，并且是快速可逆的。因此，基于体重的剂量1.6 mg/kg被评估为用于临床目的的可接受剂量，而基于体重的剂量3.2 mg/kg，与相关的QTc延长（>60 msec）和非特异性T波改变相关联，且未被用于进一步的临床研究。
在健康人志愿者中进行的第二次单剂量ECG研究，使用基于体重的剂量0.4 mg/kg和0.8 mg/kg艾拉普林碱，并在30分钟期间内输注，以及基于体重的剂量1.6 mg/kg艾拉普林碱，并在60分钟期间内输注。QTc间期的评估显示0.8 mg/kg和1.6 mg/kg剂量下艾拉普林对QTc间期持续时间产生可逆的剂量依赖性效应。在0.8-mg/kg和1.6-mg/kg剂量下，均没有受试者出现>500 msec的最高QTc值。当根据Fridericia（QTcF）校正QTc时，没有受试者表现出始于基线的>60 msec的任何输注后QTcF延长。此外，在上述两项ECG研究中，未观察到有关QTc延长的性别差异，也未记录任何心血管不良事件（AE）。在30分钟期间内输注0.8 mg/kg艾拉普林后，观察到根据Bazett（QTcB）校正的QTc的瞬时Cmax相关的平均值增加约10毫秒。所述瞬时的QTc延长与其他IV施用的抗生素下观察到的QTc延长相似或比其更低；例如，红霉素为51msec，克拉霉素为3至11msec；莫西沙星为9至17msec。因此，经评估，在30分钟期间内输注0.8 mg/kg艾拉普林和在60分钟期间内输注1.6 mg/kg艾拉普林的给药方式，对于临床应用是安全的。出于将艾拉普林分配至不同的组织类型及其对IV施用的药物的药代动力学的影响的考虑，选择基于体重的剂量0.8 mg/kg艾拉普林用于进一步的临床研究。
例如，在8名患有轻度至中度肥胖（体重指数或“BMI”30-40）的受试者和8名患有严重肥胖（BMI>40）的受试者中，研究通过IV施用的0.8 mg/kg艾拉普林的PK曲线。该研究表明，AUC和Cmax随着肥胖程度的增加而增加。平均Cmax在健康受试者中为854 ng/mL，在肥胖受试者（BMI≥30至<40）中为1100 ng/mL，在严重肥胖受试者（BMI≥40）中为1328 ng/mL。线性回归分析表明AUC（和Cmax）与BMI之间存在密切的线性关系。因此，显然受试者的身体组成影响IV施用的艾拉普林的药代动力学，AUC和Cmax随着体脂百分比的增加而增加。由于较高的艾拉普林Cmax与增加的毒性效应风险相关联，这些结果表明，应注意受试者的BMI，避免对受试者施用过量艾拉普林致其服药过量。其他研究表明，IV施用艾拉普林的受试者中，患有中度肝功能损伤（肝功能分级B级）会导致AUC增加2.5倍，Cmax增加1.4倍。因此，患有中度肝损伤的受试者存在服药过量风险，但可通过降低IV艾拉普林剂量约50％来缓解这种风险。
根据Sponosor的分析，评估IV施用0.8 mg/kg艾拉普林以治疗患有cSSSI的受试者的两项III期临床试验之一未能在-10％的非劣效性界值显示出足够的功效，且美国食品和药物管理局拒绝批准将这种基于体重的治疗方案用于销售。在不希望受任何理论束缚的情况下，前述III期研究中的基于体重的给药观察到的一点缺点是，基于体重的剂量实现的抗生素后效应不足以在剂量之间维持T>MIC。通过增加向受试者施用的艾拉普林的药量可实现足够的功效。然而，如上所述，简单地增加艾拉普林的基于体重的剂量有导致QTc延长的风险。
如上所述，艾拉普林在标准啮齿动物感染模型中显示出良好的抗菌活性，且功效的主要PK/PD相关因素是i）曲线下面积（AUC）与最低抑菌浓度（MIC）的比率，即AUC/MIC，和ii）高于MIC的时间（T>MIC），表示为给药间隔的百分比。如下文详细论述，在一些具体实施方式中，本发明的给药方案带来在约30％至约95％之间的T>MIC，例如40％至约70％。在一些具体实施方式中，本发明的给药方案进一步实现约20至约85的AUC/MIC比率。
一项全面QTc（“TQTc”）研究（参见下文的实施例1）表明最大QTc值与艾拉普林最大血药浓度（Cmax）之间存在关联。因此，Cmax的最小化符合艾拉普林的最优心血管安全性。如实施例1中所示，在本发明给药方案的一些具体实施方式中，受试者中约800 ng/mL的艾拉普林稳态Cmax是QTc延长风险的参考值。
在一个具体实施方式中，发明人惊奇地发现了一种治疗方法，其包含使用能有效治疗不良肺部疾病的艾拉普林和艾拉普林制剂，所述不良肺部疾病包括但不限于肺部感染和肺病。在一个具体实施方式中，通过本领域技术人员已知的途径施用艾拉普林。在一个具体实施方式中，以固定剂型静脉注射施用艾拉普林。在另一个具体实施方式中，以固定的或可变的剂型通过吸入施用艾拉普林。
在一个具体实施方式中，发明人惊奇地发现了使用固定剂量的艾拉普林，而不是基于体重的剂量的艾拉普林，来治疗细菌感染的治疗方法。本发明的给药方案可使T>MIC最大化并使安全风险最小化，例如通过将稳态Cmax保持在已知的导致QTc延长的值以下，如低于800 ng/mL。基于以470名受试者中艾拉普林PK的事后估计（在下文示例性群体药代动力学（PopPK）模型部分中详细论述）为基础的IV艾拉普林固定剂量方案（64 mg、72 mg和80mg）的模拟数据，发明人发现，例如，IV施用大约80 mg艾拉普林固定剂量，采取q12h、约2小时输注的施药方式，相比上文论述的前述III期研究中采用的基于体重的给药方案，将导致AUC/MIC增加约28％和T>MIC增加32％，同时保持Cmax(ss)低于所述TQTc研究中的800 ng/mL参考Cmax和小于所述TQTc研究中>0.5 mg/kg剂量下观察到的Cmax平均值。因此，艾拉普林的固定剂量的方案可以在最大化抗菌功效同时，最小化QTc延长的可能性，所述方案例如q12h、在2小时期间内施用约80 mg艾拉普林。
如上所述，本发明的固定剂量IV艾拉普林方案在有效的同时还最小化受试者的QTc延长，这是一个令人惊讶的发现。因为全身暴露和艾拉普林最大血药浓度随着BMI的增加而增加。因此，在患有轻度至中度肥胖的受试者中使用固定剂量的艾拉普林存在服用过量的风险，而在具有正常BMI的受试者中使用固定剂量的艾拉普林则存在剂量不足的风险。因此，本领域技术人员没有动机为治疗细菌感染而测试或使用固定剂量的艾拉普林。
因此，本发明的某些具体实施方式针对患有细菌感染的受试者提供血管内施用药物组合物的方法，例如静脉施用，所述药物组合物包含固定量的艾拉普林。在一个具体实施方式中，固定量为约60 mg至约85 mg，例如约70 mg至约80 mg。在一个具体实施方式中，固定量为约80 mg。
在一个具体实施方式中，固定量的施用实现了低于约800 ng/mL的Cmax(ss)，例如约500 ng/mL至约700 ng/mL，且实现了约30％至约95％之间的T>MIC，例如40％至约70％。在一个具体实施方式中，固定量的施用进一步实现了约20至约85的AUC/MIC比率，例如约25至80或约30至约60。
在一个具体实施方式中，静脉施用包含在一日或多日内，每日约1至约3次向受试者输注所述药物组合物。在一个具体实施方式中，静脉施用还包含在约0.75小时至约4小时期间内向受试者输注所述药物组合物。例如，静脉施用可以包含在一日或多日内每日一次在约1至4小时期间内向受试者输注所述药物组合物，在一天或多天内每日两次在约0.5至2小时期间内向受试者输注所述药物组合物，或在一天或多天内每日三次在约0.75至3小时期间内向受试者输注所述药物组合物。在一个具体实施方式中，静脉施用包含在一日或多日内，以约每日两次、基本固定的间隔（q12h）、每次输注持续约2小时，向受试者输注所述药物组合物。
在一个具体实施方式中，所述药物组合物包含水溶液和/或乙醇溶液。在一个具体实施方式中，在施用于受试者之前，用无菌的、药学上可接受的溶液重配或稀释所述药物组合物。所述无菌的、药学上可接受的溶液可以选自，例如，由水、盐水、乳酸林格氏溶液和醋酸林格氏溶液组成的组。在一个具体实施方式中，还包括乙醇以保持稳定。存储温度为25℃时，所述药物组合物可在至少约36个月内保持稳定。
在一个具体实施方式中，提供的艾拉普林的剂型为：供IV使用的以水/乙醇为载体的浓缩液。在一个具体实施方式中，在一天或多天内，将安瓿中的一定体积的配制好的溶液（60-85 mg/5 mL）用盐水稀释至约250-1000 mL，以q12、每次在约120分钟期间内输注。
在一个具体实施方式中，根据本发明的方法，向患有中度肝损伤的受试者施用固定量的艾拉普林。所述固定量可以是基本上无肝损伤受试者施用量的一半左右。所述固定量可为约30 mg至约42.5 mg，例如约35 mg至约40 mg。一般熟练的医生可以使用本领域已知的任何合适的技术，容易地确定受试者是否患有中度肝损伤，例如通过评估受试者并判定其肝功能分级评分。肝功能分级评分“B”表明中度肝损伤。
在一个具体实施方式中，根据本发明方法向受试者施用固定量的艾拉普林治疗细菌感染。如本文所用，细菌感染治疗意味着观察到杀菌活性或抑菌活性，和/或细菌感染的一种或多种症状（例如，发红、肿胀、感染区域的温度升高、存在脓液、发热、疼痛、寒颤等）的减轻、改善或延迟。
在一个具体实施方式中，根据本发明方法向受试者施用固定量的艾拉普林，实现了基本上无心脏毒性发生，例如基本上无临床显著QTc延长发生。这可以在，例如，根据本发明方法施用固定剂量艾拉普林的受试者群体中进行测量。
在一个具体实施方式中，提供包含至少一种剂型和说明书的试剂盒，所述至少一种剂型包含含有艾拉普林的药物组合物，所述说明书用于根据本发明方法将所述至少一种剂型作为艾拉普林的固定剂量施用。所述药物组合物可包含如上所述的一种或多种艾拉普林药物组合物。所述说明书可包含一种或多种如上所述的静脉施用方法。
在一个具体实施方式中，提供的给药方案包括根据本发明方法，向患有细菌感染的受试者静脉施用包含固定量艾拉普林的药物组合物。所述药物组合物可包含如上所述的一种或多种组合物。静脉施用可包含一种或多种如上所述的方法。
在一个具体实施方式中，治疗方法包含向患有细菌感染的受试者施用包含艾拉普林的药物组合物，其中所述细菌感染与皮肤和皮肤结构和/或呼吸道细菌性病原体有关或由其引起。在一个具体实施方式中，所述细菌感染由耐药细菌引起，所述耐药细菌中包括对一种或多种药物具有抗性的细菌，这些药物包括：甲氧西林、达托霉素、利奈唑胺或万古霉素。本文所述的治疗方法，包含由病原体引起或与之相关的感染的治疗，所述病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌。在一个具体实施方式中，所述呼吸道细菌性病原体包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在一个具体实施方式中，所述细菌感染包含金黄色葡萄球菌肺部感染，而金黄色葡萄球菌肺部感染又包括例如囊性纤维化群体的易感人群中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。在一个具体实施方式中，所述呼吸道细菌性病原体是肺炎、哮喘、肺气肿和/或其他不良肺部疾病的病因，或与这些疾病有关。
在一个具体实施方式中，提供了使用一种药物制造用于治疗细菌感染的另一种药物的用途，其中后者药物根据给药方案施用。后者药物可包含如上所述的一种或多种药物组合物。所述给药方案可包含如上所述的一种或多种静脉施用方法。
在治疗应用中，向患有细菌感染或有细菌感染风险的受试者，以足以延迟或治疗所述细菌感染的量，提供本文所述的组合物。在治疗应用中，向患有皮肤和皮肤结构感染和/或肺部感染或有肺部感染风险，或肺部疾病的受试者，以足以延迟或治疗上述不良状况的量，提供本文所述的组合物。其中包含足够实现上述目的活性成分的本发明组合物的量，被定义为“有效治疗量”。用于治疗具体病例的剂量必须由一般熟练的医生或医学专业人员根据本发明的方法主观确定且对其来说应该是显而易见的。确定本发明组合物的有效治疗量涉及的变量包括：受试者的具体状况和身高、年龄、体重、性别、疾病渗透、手术类型、先前治疗和反应模式。
所述药物组合物可以通过本领域技术人员已知的途径施用，包括血管内施用，例如静脉施用。在一个具体实施方式中，所述药物组合物可以静脉施用。在一个具体实施方式中，所述药物组合物还可以通过吸入或口服施用。本发明组合物可以以例如一个输注的单位剂量提供，其总和包含有效治疗量。例如，可每日一次或每日多次施用包含本发明组合物的单位剂量，例如，在12小时或24小时内施用1、2、3、4、5或6次。如果在一个给定时间段内施用多个单位剂量，则其施用可以采用基本上平均的间隔。例如，如果在12小时内施用两个单位剂量，则可间隔约6小时向受试者分开施用这两个单位剂量。在一个具体实施方式中，在24小时内，相隔约12小时向受试者分开施用两个单位计量。在一个给定时间段内施用的多个单位剂量也可以采用基本上不平均的间隔施用。在一个具体实施方式中，一个单位剂型包含用于静脉施用的可注射输注形式的本发明组合物。
实施例
为便于更完整地理解本发明，下面给出实施例。以下实施例说明制备和实施本发明的示例性模式。但本发明的范围并不限于这些实施例中公开的具体实施方式，因为可使用替代方法获得类似结果，所以这些实施例仅作说明。
实施例1
示例性群体PK模型
发明人针对III期“ASSIST-1”和“ASSIST-2”组合数据中的患有cSSSI的受试者开发了示例性群体PK（“PopPK”）模型。对所述ASSIST研究数据的PopPK分析证明了艾拉普林的清除率（CL）与体重之间没有关系，这使发明者考虑使用艾拉普林的固定剂量而非基于体重的剂量，尽管固定剂量有诱导治疗受试者的QTc延长的风险。所述药代动力学模型基于对所述III期ASSIST临床试验期间收集的数据的群体PK分析，被用于估算在各种固定给药方案后艾拉普林的暴露。评估了预计的暴露曲线对PK参数的影响，所述PK参数之前被证明与艾拉普林的已知安全性和有效性相关。具体地，针对最大化决定功效参数AUC/MIC和T>MIC，而最小化先前显示与QTc的增加关系最密切的参数Cmax，检查所述各种固定剂量方案。剂量的选择基于与ASSIST-1和ASSIST-2中使用的“基础例”方案的比较，所述“基础例”方案为艾拉普林基于体重的0.8 mg/kg剂量，以0.5hr输注给药，q12h。
基于暴露预计，在关键的III期临床研究中进行选定的给药方案：5至14天内，每12小时（q12h）、在2小时期间内施用艾拉普林固定剂量80 mg作为给药方案，。然而，所述PopPK模型显示其他固定剂量也会产生期望的功效，同时最小化安全性。
根据以下因素，设计所述选择的80 mg固定剂量以优化艾拉普林的功效和安全性：
在标准啮齿动物感染模型中测试艾拉普林时，观察到良好的功效。功效的主要PK/PD相关因素被确定为i）曲线下面积（AUC）与最低抑菌浓度（MIC）的比率，即AUC/MIC，和ii）高于MIC的时间，即T>MIC，表示为给药间隔的百分比。因此，这两个参数的优化是该模型的一个目标；
一项全面QTc（“TQTc”）研究表明最大QTc值与艾拉普林最大血药浓度（Cmax）之间存在关联。因此，预期Cmax的最小化符合艾拉普林的最优心血管安全性。在TQTc研究中，在0.5小时期间内施用的1 mg/kg和2 mg/kg的剂量导致QTc的剂量相关性增加，而0.5小时期间内施用的0.5 mg/kg剂量则未导致该影响。以安慰剂校正和基线校正的QTcB的平均（95％置信区间）变化值为10.3（3.3,17.3） msec，认为1 mg/kg剂量导致的QTc增加是轻微的。所述剂量与 Cmax的几何平均（95％置信区间）值792（682,919） ng/mL相关联。因此，利用800 ng/mL的参考Cmax来评估潜在给药方案关于QTc延长风险；
在ASSIST-1和ASSIST-2试验中，在7至10天内，q12h，在0.5小时期间内向500名受试者施用0.8 mg/kg剂量的艾拉普林。该剂量下的两项研究中，艾拉普林耐受性均良好。与QTc延长相关的不良事件（AE）的报告较为少见（艾拉普林组4例，利奈唑胺组2例），且在这些研究中未观察到归类为治疗相关的AE的QTc延长相关心脏效应的病例。艾拉普林导致的QTc间期平均增加比利奈唑胺观察到的长约4至6 msec，利奈唑胺是一种被认为引起QTC延长的药物。
所述ASSIST-1和ASSIST-2研究采用群体PK分析的稀疏采样。利用各单独受试者PK参数的事后估算，模拟每个受试者的艾拉普林血药浓度-时间曲线和这些曲线中的Cmaxss、AUC0-24hss、AUC/MIC和T>MIC的相应值。在这些分析中，使用的MIC值基于在全球监测研究中确认的120 ng/mL的金黄色葡萄球菌MIC90。针对最大化AUC/MIC和T>MIC，最小化稳态Cmax（Cmaxss）≥800 ng/mL的可能性，检查各种固定剂量方案。
在表1中，将所提议的固定剂量（64 mg、72 mg或80 mg，每12小时，在1或2小时期间内施用）的计算参数与基础例进行比较，所述基础例为每12小时，在0.5小时期间内施用0.8mg/kg（所述ASSIST研究中使用的给药方案）。对于所述基础例，AUC0-24hss的中位数为3865hr×ng/mL，所述AUC/MIC中位数为32，T>MIC中位数为39.17％（表1）。虽然所述基础例方案的预测Cmaxss的中位数为702 ng/mL，低于所述TQTc研究中的所述参考Cmax800 ng/mL，但Cmaxss在中位数（702 ng/mL）和第75百分位数（953 ng/mL）之间超过了800 ng/mL（表1）。
对采用1小时输注固定剂量64 mg、72 mg和80 mg的方案（表1）的检查表明，尽管与所述基础例相比，AUC/MIC和T>MIC有一些改善，所述Cmaxss的中位数，在64 mg/1 hr方案中较低，但在72 mg/1 hr和80 mg/1 hr方案中却出现增加，这表明，与在所述ASSIST试验中使用的方案相比，1小时内输注的剂量越高，QTc延长的潜在风险越大。
通过将施药时间从1小时延长至2小时，同时保持相似的总体暴露，可以减轻1小时内输注72 mg或80 mg关联的所述较高Cmaxss。AUC0-24hss的中位数在72 mg/2 hr和80 mg/2 hr方案中高于所述基础例，分别为4466 vs. 3875 hr×ng/mL和4962 vs. 3875 hr×ng/mL（表1）。这些预计的AUC略高于I期临床研究中实现的AUC，，且比为所述ASSIST-1和ASSIST-2试验中所述基础例暴露计算的AUC增加了1.15倍和1.28倍，在所述I期临床研究中，艾拉普林是安全的且耐受性良好（表2）。然而，这些水平显著低于在13周毒理学研究中在NOAEL达到的AUC（绒猴中：26900 hr×ng/mL（雄性）和26600 hr×ng/mL（雌性），大鼠中：7260 hr×ng/mL（雄性）和20400hr×ng/mL（雌性））。
预计72 mg/2 hr和80 mg/2 hr方案的Cmaxss的中位数分别为590 ng/mL和655ng/mL（表1），低于为所述基础例预测的702 ng/mL，也低于在所述TQTc研究中与QTc延长关联的剂量下观察到的Cmax的平均值（表2）。对于这两种方案，直到第90百分位数才超出所述TQTc研究中，1 mg/kg剂量的Cmax的上限（95％置信区间）919 ng/mL（表1），表明良好的安全界值。
如上所述，基于动物感染模型，艾拉普林的功效既是AUC/MIC的比率的函数，又是T>MIC的函数。可通过在更长的输注时间内施用的较高的剂量，以降低Cmax，来实现更高的AUC。而更高的AUC的结果是，与所述基础例的AUC/MIC比率的中位数相比（32hr，表1），所述80 mg/2 hr方案的AUC/MIC比率的中位数（41hr）和所述72 mg/2 hr方案（37hr）的AUC/MIC比率的中位数均预计更高，分别提高1.28倍和1.16倍。相似地，与所述基础例的T>MIC相比，所述72 mg/2 hr和所述80 mg/2 hr方案的所述T>MIC也均预计更高，T>MIC的中位数分别为所述给药间隔的48.33％和51.67％（表1），分别比所述基础例数值39.17％高出1.23-和1.32-倍。在72 mg/2 hr和80 mg/2 hr这两种方案中，Cmaxss的中位数低于所述ASSIST试验中使用的基础例，所述Cmaxss的中位数分别为590 ng/mL和655 ng/mL（表1），分别为所述基础例中位数值702 ng/mL的84％和93％，从而优化了安全范围。
因此，基于500名受试者中艾拉普林PK的事后估算的来自模拟固定剂量方案的数据表明，以2小时输注施用80 mg，应使AUC/MIC相比之前的ASSIST试验中使用的给药方案增加28％、T>MIC相比之前的ASSIST试验中使用的给药方案增加32%，同时保持Cmaxss低于800ng/mL的所述参考Cmax（由所述TQTc研究确定），且低于所述TQTc研究中>0.5 mg/kg剂量下观察到的Cmax的平均值。因此，Q12H，在2hr期间内施用80 mg固定剂量的方案可以最大化抗菌功效的可能性，同时最小化QTc延长的可能性。建模的其他固定剂量给药方案也显示出可接受的功效，同时使QTc延长的可能性最小化。
示例性PopPK模型的研究方法
二房室群体药代动力学模型适合来自ASSIST-1和ASSIST-2受试者（N=500）的第4天数据（稳态）。所述模型假设年龄和性别影响清除率，感染的严重程度影响室间清除率，体重影响中央室表观分布容积，且外周室表观分布容积不受任何受试者特征影响。得出各个药代动力学参数的Bayesian估算值。将所述各个参数估算值作为原始建模过程的一部分进行估算。用于所述计算的所述各个参数不是群体典型值，而是每个受试者自身在第4天的药代动力学参数的Bayesian估算值，其代表稳态状态，且用于产生个体浓度-时间曲线。基于所述各个值，计算导出参数AUC0-24hss、Cmaxss、Cminss、AUC/MIC和T>MIC。
为执行所述计算，构建一模板数据集，其中嵌入了所述的各个药代动力学参数。利用NONMEM控制流产生浓度。稳态（采用第4天参数）输注开始后，每种给药策略在0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12小时各产生浓度。这些模拟时间点用于以下所有模拟。最后，计算并在此给出每个时间点的艾拉普林浓度的第5、第10、第25、中位数、第75、第90和第95百分位数。
利用受试者自身的参数，估算用于稳态状态的、涉及一个24小时时间段的PK-暴露变量。浓度-时间曲线下面积（AUC0-24hss）的算法为：AUC0-24hss=2×剂量/清除率（针对q12h给药）。为计算峰值或最大浓度（Cmaxss），假设其发生在输注结束时（0.5、1或2小时）。将开始输注前，时间0的浓度计算为最小或谷浓度（Cminss）。计算并在此给出这些参数的第5、第10、第25、中位数、第75、第90和第95百分位数。
利用每个受试者的各个PK参数和金黄色葡萄球菌的MIC90（120 ng/mL）计算PK/PD参数AUC/MIC和T>MIC。计算并在此给出这些参数的第5、第10、第25、中位数、第75、第90和第95百分位数。
通过将平均AUC0-24hss、Cmaxss、Cminss和T>MIC，与重复测量方差分析（ANOVA）进行统计学比较，以实现本研究的第二个目标。在分析前，对除T>MIC外的所有药代动力学参数进行对数变换。由于每名受试者的参数的估算是针对每种剂量策略进行的，因此将为每名受试者产生的多个参数视为重复测量。所述重复测量ANOVA比较一名受试者自身的不同的PK参数，被认为是比忽略数据的重复测量结构的方法更强有力的测试。在剂量策略之间，将Cmaxss值大于800 ng/mL的受试者的百分比与重复测量逻辑回归进行比较。
给药策略之间的PK和PK/PD参数的比较
在表3、5、6、8、9、11和13中对PK和PK/PD参数的分布进行描述性的比较。对平均参数用重复测量方差分析（ANOVA）或重复测量逻辑回归进行统计学比较。在表4、7、10、12和14中对这些比较进行说明。在比较前，对连续的PK参数进行对数变换。
给药策略之间的AUC0-24ss比较
对于在不同时间段内IV施用的相同给药策略，AUC0-24ss的分布是相同的（即，比较1小时或2小时期间内IV施用64 mg）。在1小时期间内IV施用固定剂量64 mg的分布类似于基于体重的给药策略。所述基于体重的给药策略的AUC0-24ss分布最小，80 mg的固定剂量的AUC0-24ss分布最大（表3）。所述基于体重的剂量分布比所述固定剂量更多变。统计学上，两种基于体重的给药策略之间没有差异；所有其他剂量有统计学上显著的更大的平均AUC0-24ss（p-值<0.0001）（参见表4）。8种给药策略的AUC0-24ss/MIC分布见表5。
给药策略之间的Cmaxss比较
IV施用且时间较短的给药策略的Cmaxss分布更高。在1小时期间内IV施用固定剂量64mg的Cmaxss分布类似于在1小时期间内IV施用0.8 mg/kg。观察到，在2小时期间内IV施用64mg的Cmaxss值最低；在1小时期间内IV施用80 mg的Cmaxss值则为最高（表6）。统计学上，所有给药策略都与0.5小时期间内IV施用0.8 mg/kg（p-值<0.05）不同（参见表7）。8种给药策略的Cmaxss/MIC分布见表8。表9中显示了Cmaxss值高于800 ng/mL的受试者的百分比。将这些百分比与重复测量逻辑回归进行统计学比较；这些结果列于表10中。除固定剂量72 mg外，所有给药策略与0.5小时期间内IV施用0.8 mg/kg存在统计学差异（p-值<0.05）。
给药策略之间的Cminss比较
2小时期间内IV施用固定剂量80 mg的Cminss的分布最高，而在0.5小时期间内IV施用基于体重的剂量0.8 mg/kg的Cminss的分布最低（表11）。统计学上，所有给药策略都与0.5小时期间内IV施用0.8 mg/kg（p-值<0.0001）不同（参见表12）。
给药策略之间高于MIC的时间百分比的比较
2小时期间内施用固定剂量80 mg的T>MIC(%)的分布最高，而在0.5小时期间内IV给予基于体重的剂量的T>MIC(%)的分布最低（表13）。统计学上，所有给药策略都与0.5小时期间内IV施用0.8 mg/kg（p-值<0.0001）不同（参见表14）。
总之，基于470名受试者中艾拉普林PK的事后估算的来自模拟固定剂量方案的数据表明，以2hr输注施用80 mg，应使AUC/MIC相比之前的ASSIST试验中使用的给药方案增加28％、T>MIC相比之前的ASSIST试验中使用的给药方案增加32%，同时保持Cmaxss低于所述TQTc研究中的800 ng/mL的参考Cmax，且低于所述TQTc研究中>0.5 mg/kg剂量下观察到的Cmax的平均值。因此，Q12H，在2hr期间内施用80 mg的方案可以最大化抗菌功效的可能性，同时最小化QTc延长的可能性。建模的其他固定剂量给药方案也显示出可接受的功效，同时使QTc延长的可能性最小化。
实施例2
艾拉普林针对对达托霉素、利奈唑胺和万古霉素不敏感的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 的体外活性
背景：本研究的目标是确定新一代二氨基嘧啶艾拉普林对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株的活性，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株对达托霉素、利奈唑胺或万古霉素不敏感。
方法：MRSA的共59个取自欧洲和美国的非重复、非连续分离株，对达托霉素、利奈唑胺或万古霉素不敏感，获自欧陆集团（Eurofins）或金黄色葡萄球菌抗菌素耐药性网络（NARSA）。对一系列MRSA菌株和分离株进行抗菌敏感性试验，所述MRSA菌株和分离株对几种已识别的抗葡萄球菌抗生素存在各种程度的敏感性。根据美国临床和实验室标准协会（CLSI）指南，通过微量肉汤稀释法进行敏感性试验。最低抑菌浓度（MIC）基于CLSI标准。达托霉素、利奈唑胺和万古霉素的金黄色葡萄球菌折点分别≤1、≤4和≤2 μg/mL（4-8 μg/mL被分类为万古霉素中介金黄色葡萄球菌，≥16被分类为万古霉素耐药金黄色葡萄球菌）。
结果：针对对达托霉素、利奈唑胺或万古霉素不敏感的59株MRSA分离株中的大多数，艾拉普林表现出强效活性。针对对达托霉素（5/7[71.4％]）、利奈唑胺（25/25[100％]）或万古霉素（18/27[66.7％]）不敏感的MRSA分离株中的大多数，艾拉普林的MIC≤1 μg/mL。MIC50值为0.25 μg/mL。9个（15.2％）分离株对艾拉普林的敏感性降低，其MIC>8 μg/mL。这些分离株在分离株采集期间、感染类型或地理区域不聚类。
结论：艾拉普林对临床MRSA分离株具有活性，所述临床MRSA分离株包括对达托霉素、利奈唑胺或万古霉素具有不敏感表型的临床MRSA分离株。有必要进行继续监测，以监控艾拉普林对MRSA的持续效力，所述MRSA包括对达托霉素、利奈唑胺和万古霉素不敏感的MRSA分离株；还可检测任何抗性出现的潜在可能。
实施例3
肺表面活性物质对艾拉普林对普通呼吸道细菌性病原体的体外活性的影响
介绍：考虑用于治疗肺炎的抗菌剂在存在肺表面活性物质时需为活性，所述肺表面活性物质是上皮细胞衬液的主要成分。本研究的目标是证明肺表面活性物质对艾拉普林的体外活性的影响（如果有的话）：研究了牛肺表面活性物质（BPS）（上皮细胞衬液的主要成分）对艾拉普林的体外抗菌活性的影响，所述体外抗菌活性针对常见的革兰氏阳性和革兰氏阴性呼吸道细菌。艾拉普林抑制细菌的二氢叶酸还原酶，且对常见的呼吸道病原体（即肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）具有高活性，所述常见的呼吸道病原体包括新出现的耐药病原体。在存在和不存在牛肺表面活性物质（Survanta®）的情况下，测定艾拉普林的最低抑菌浓度（MIC）。在拮抗达托霉素的抗菌活性的浓度下，存在肺表面活性物质时，艾拉普林针对普通呼吸道细菌的体外抗菌活性保持不变。艾拉普林对呼吸道病原体的低MIC和所述MIC对肺表面活性物质的存在缺乏敏感性，二者均表明艾拉普林可能是治疗由易感的和多重耐药细菌引起的肺炎的潜在疗法。
方法2.1分离菌采集：临床分离株经提交实验室鉴定，并由JMI实验室根据标准细菌学算法和方法确认，所述标准细菌学算法和方法包括基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）。必要时，按照制造商的操作指南，使用布鲁克道尔顿微生物快速鉴定系统（Bruker Daltonics MALDI Biotyper）（美国马萨诸塞州比尔里卡）进行MALDI-TOFMS。选择的分离株是通常与肺炎相关联的细菌种群。表15显示所述临床分离株，即肺炎链球菌（n=2）、流感嗜血杆菌（n=1）、卡他莫拉菌（n=2）、金黄色葡萄球菌（n=1）和肺炎克雷伯菌（n=1）。表1还显示美国模式培养物研究所（ATCC）参考菌株，即大肠杆菌（n=1）、粪肠球菌（n=2）、肺炎克雷伯菌（n=1）、肺炎链球菌（n=2）、流感嗜血杆菌（n=1）、卡他莫拉菌（n=1）和金黄色葡萄球菌（n=1）。2.2敏感性试验
抗菌敏感性试验由JMI Labs（美国爱荷华州北利伯蒂）测量。表15显示了如上定义的本研究中使用的七个非重复、非连续临床分离株的人口资料。这些临床分离株采集自美国（n=4）、墨西哥（n=2）和意大利（n=1）。根据美国临床和实验室标准协会（CLSI）指南M07-A10(2015)和JM ILabs的标准操作程序，通过微量肉汤稀释法进行敏感性试验。最低抑菌浓度（MIC）基于CLSI标准（2015）。艾拉普林没有公布的折点。在阳离子调节的米勒-海顿（Mueller-Hinton）肉汤（CA-MHB）中测试大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、粪肠球菌和金黄色葡萄球菌。在补充有2.5-5％裂解马血的CA-MHB中测试肺炎链球菌，并在嗜血杆菌测试培养基中测试流感嗜血杆菌。根据CLSIM100-S26（2016）方法进行质量控制和结果解释。艾拉普林的QC范围为经CLSI批准并在M100-S26（2016）中公布的艾拉普林QC范围。艾拉普林和比较抗生素MIC的结果在针对以下各项的CLSI公开范围内：大肠杆菌ATCC 25922、粪肠球菌ATCC 29212、粪肠球菌ATCC 33186、流感嗜血杆菌ATCC 49247、肺炎克雷伯菌ATCC700603（ESBL表型）、金黄色葡萄球菌ATCC 29213和肺炎链球菌ATCC 49619。利用比较抗生素（达托霉素和左氧氟沙星）的MIC板（赛默飞世尔（ThermoFisherScientific），美国俄亥俄州克里夫兰）测试分离株。
因为牛肺表面活性物质可以向MIC测试介质引入浑浊，所以还利用比色代谢指示剂刃天青（CamLab 公司，英国剑桥）评估抗微生物生长抑制。目视MIC值测定后，将10 μL的刃天青溶液（H2O中6.75-7.0 mg/mL）加入到每个板中的测试孔中，并将所述板在35℃大气环境中培养1-3小时（(Elshikh等，2016；Sarker等，2007）。刃天青分析中省略了肺炎链球菌板，因为测试培养基中的裂解马血使颜色变化模糊。然后将生长抑制评估为从蓝色（无生长）到粉红色（稳健生长）的可见颜色变化，并记录为MICRZ值。
2.3肺表面活性物质相互作用
针对革兰氏阳性和革兰氏阴性分离株，测定艾拉普林、左氧氟沙星和达托霉素的MIC。因为公开的数据显示，存在肺表面活性物质时，达托霉素MIC出现增加，但左氧氟沙星MIC未出现增加（Silverman等，2005），所以加入达托霉素作为阳性对照和左氧氟沙星作为阴性对照。
每个独立实验采用牛肺表面活性物质（BPS；Survanta®；雅培（AbbottLaboratories），美国俄亥俄州哥伦布）的新小瓶。使每个小瓶充分混合，将100 μL等分试样涂在一个琼脂板上，将所述琼脂板通宵培养以确认无菌。将BPS加入所述MIC测试培养基，形成2.5％（v/v）的最终浓度。表面活性物质的浓度以Survanta®悬浮液的体积百分比表示，所述Survanta®悬浮液由0.9％氯化钠溶液中的磷脂（25 mg/mL）和表面活性物质蛋白（<1 mg/mL）组成（Goerke，1998）。在Ca2+含量调整至50 mg/L的CAMHB中测定达托霉素的定MIC。
结果：
3.1肺表面活性物质相互作用
表16显示在存在和不存在BPS的情况下，有或没有刃天青的艾拉普林、达托霉素或左氧氟沙星的MIC。所有MIC均在CLSI（CLSI，2016）公布的范围内，但艾拉普林对大肠杆菌ATCC25922除外，其MIC值低于公布的QC范围的一个两倍稀释。所有药物/分离株组合的MIC和MICRZ值在存在或不存在2.5％（v/v）BPS情况下大致相同。对于任何测试的菌株或分离株，BPS的存在对艾拉普林的MIC和MICRZ值的影响极小或没有影响。大多数MIC和MICRZ值没有变化，且在观察到变化时，所述观察到的变化仅是一种药物稀释度。相比之下，存在2.5％BPS时，针对呼吸道革兰氏阳性菌株和临床分离株的达托霉素（阳性对照）的MIC和MICRZ增加了16至128倍，增至>16 μg/mL，与公布的数据一致（Dallow等，2014； Silverman等，2005）。正如预期的那样，BPS的存在对左氧氟沙星（作为阴性对照）的MIC和MICRZ值影响很小，或没有影响（见表16）。
论述：本报告表明，即使在有肺表面活性物质存在情况下，艾拉普林对常见的呼吸道细菌病原体（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌）仍具有高度体外活性。相反，在存在表面活性物质情况下，利用达托霉素观察到表面活性物质对抗菌活动的抑制作用。据报道，这种表面活性物质对达托霉素活性的MIC作用，可通过表面活性物质成分与抗生素上存在的特定结构的结合，例如达托霉素的亲脂性侧链，来介导（Silverman等，2005）。在该体外研究中，艾拉普林针对常见呼吸道细菌性病原体的效力以及肺表面活性物质对所述活性的拮抗作用缺失表明，艾拉普林应该在体内对肺炎中肺部病原体具有活性。事实上，一项2期研究比较了用于治疗医院获得性肺炎患者的两种艾拉普林剂量与万古霉素的临床治愈率，所述医院获得性肺炎疑似或已确认由革兰氏阳性病原体导致，该2期研究显示艾拉普林和万古霉素具有相当的临床治愈率和安全性。在艾拉普林的治疗后治愈访问试验中，意向性治疗人群的治愈率为73.9％（17/23）、62.5％（15/24）和52.2％（12/23），分别对应艾拉普林0.8mg/kg静脉注射（IV）q12h、艾拉普林1.6 mg/kg IVq8h和万古霉素1g IV q12h组（艾拉普林q12h对万古霉素p=0.13；艾拉普林q8h对万古霉素p=0.47）。治疗开始后28天内的死亡率为8.7％（2/23）、12.5％（3/24）和21.7％（5/23），分别对应艾拉普林q12h、艾拉普林q8h和万古霉素组（没有统计学上的显著差异）。目前的体外研究和一项之前的2期研究均支持艾拉普林可以是肺炎的潜在疗法，所述肺炎包括由易感的和多重耐药的革兰氏阳性细菌引起的医院获得性肺炎。
实施例4
在中性白细胞减少症大鼠肺部感染模型中的艾拉普林疗效评价
背景：本研究的目标是证明艾拉普林在有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的中性白细胞减少症大鼠肺部感染模型中的作用。
方法：本研究中使用金黄色葡萄球菌菌株AH1252（一种胸苷敲除的MRSA野生型AW6菌株）。将所述细菌菌株在2％藻酸盐缓冲液中稀释，并将所述稀释的细菌菌株以1：5的比例逐滴加至50 mM MgCl中，以形成藻酸盐微珠。所述藻酸盐微珠降低了与囊性纤维化群体中所见类似的细菌清除率功效。在异氟烷麻醉下，用制备的藻酸盐细菌悬浮液向由9只大鼠组成的小组气管内施用5.25×104细菌接种物。从感染后2小时开始，大鼠每12小时通过皮下注射接受艾拉普林或万古霉素其中之一，持续3天。最后一次治疗12小时后，安乐死大鼠，并收集其肺用于CFU测定。
结果：下表17按治疗或载体组显示存活率、肺的CFU/克，以及与基线相比的CFU改变（均值的标准误差（S.E.M.））。图1提供了显示所述动物感染模型（艾拉普林vs.万古霉素）的结果的图表。
结论：在所述大鼠肺部感染模型中，利用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株AH1252，与感染对照组相比，艾拉普林和万古霉素治疗组中均观察到上涨的存活率。接受艾拉普林的大鼠显示出，在72小时感染对照组基础上下降5.34 log10 CFU，而从治疗控制（2hr）开始，仅增加0.22 log10 CFU。万古霉素治疗的大鼠显示出，在72小时感染对照组基础上减少3.38 log10 CFU，而从治疗（2小时）开始，CFU中出现2.18 log10 CFU增加。基于上述数据，预期艾拉普林在囊性纤维化群体中患有金黄色葡萄球菌肺部感染的受试者中的治疗功效。
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Claims (20)

1.一种治疗方法，包含：
向患有细菌感染的受试者施用包含一定量的艾拉普林的药物组合物，
其特征在于，艾拉普林的施用实现了低于约800 ng/mL的Cmax(ss)，约30％至约95％之间的T>MIC和约20至约85的AUC/MIC比率，其中，所述细菌感染与呼吸道细菌病原体有关。
2.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，所述细菌感染由耐药细菌导致。
3.根据权利要求2所述的治疗方法，其特征在于，所述细菌对甲氧西林、达托霉素、利奈唑胺或万古霉素具有耐药性。
4.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，所述呼吸道病原体包含肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌。
5.根据权利要求4所述的治疗方法，其特征在于，所述病原体包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
6.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，所述细菌感染包含囊性纤维化人群中的金黄色葡萄球菌肺部感染。
7.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，所述细菌感染导致肺炎。
8.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，艾拉普林的施用包含静脉施用或吸入施用。
9.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，以固定剂量提供所述一定量的艾拉普林。
10.根据权利要求1所述的治疗方法，其特征在于，所述固定量为约70 mg至约100 mg，或约70 mg至约80 mg。
11.根据权利要求8所述的治疗方法，其特征在于，所述静脉施用包含每日约1至约3次向所述受试者输注所述药物组合物。
12.一种给药方案，包含：
向患有细菌感染的受试者静脉施用包含固定量艾拉普林的药物组合物，
其特征在于，所述固定量的施用实现了低于约800 ng/mL的Cmax(ss)，约30％至约95％之间的T>MIC和约20至约85的AUC/MIC比率，其中，所述细菌感染与呼吸道细菌病原体有关。
13.根据权利要求12所述的给药方案，其特征在于，所述细菌感染由耐药细菌导致。
14.根据权利要求12所述的给药方案，其特征在于，所述细菌对甲氧西林、达托霉素、利奈唑胺或万古霉素具有耐药性。
15.根据权利要求12所述的给药方案，其特征在于，所述呼吸道病原体包含肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌。
16.根据权利要求14所述的给药方案，其特征在于，所述病原体包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
17.根据权利要求12所述的给药方案，其特征在于，所述细菌感染包含囊性纤维化人群中的金黄色葡萄球菌肺部感染。
18.根据权利要求12所述的给药方案，其特征在于，所述细菌感染导致肺炎。
19.根据权利要求12所述的给药方案，其特征在于，以固定剂量提供所述固定量艾拉普林，其中，所述固定量为约70 mg至约100 mg，或约70 mg至约80 mg。
20.根据权利要求19所述的给药方案，其特征在于，所述静脉施用包含每日约1至约3次向所述受试者输注所述药物组合物。
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