KR20180137564A - 세균성 감염의 치료를 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 예를 들면 세균성 감염의 치료를 위한 치료 방법, 키트, 투여 섭생법 및 이클라프림을 포함하는 약제의 용도를 제공한다. 이클라프림의 고정량 투여는 약 800 ng/㎖ 미만의 Cmax(ss), 약 30% 내지 약 95%의 T>MIC 및 약 20 내지 약 85의 AUC/MIC의 비를 달성할 수 있으며, 세균성 감염을 치료할 수 있다. 고정량은 약 70 ㎎ 내지 약 100 ㎎일 수 있다. 치료되는 세균성 감염은 에스. 뉴모니아에, 에이치. 인플루엔자에, 에스. 아우레우스, 케이. 뉴모니아에 및 엠. 카타랄리스를 포함한 약물-내성 세균에 의하여 야기될 수 있거나 또는 이와 관련될 수 있다. 세균성 감염은 피부 및 피부 구조 감염, 폐렴, 천식, 폐기종 및/또는 기타 유해한 폐 병태로서 나타날 수 있다.

Description

세균성 감염의 치료를 위한 시스템 및 방법

본 개시내용의 실시양태는 일반적으로 세균성 감염의 치료를 위한 시스템 및 방법, 특히 이클라프림의 투여를 포함하는 시스템 및 방법에 관한 것이다.

이클라프림(MTF-100, 또한 AR-100으로 공지됨)은 예를 들면 급성 세균성 피부 및 피부 구조 감염(ABSSSI) 및/또는 병원내 세균성 폐렴(HABP) 및/또는 인공호흡기 관련 세균성 폐렴(VABP)을 갖는 피험체를 치료하는데 사용되는 미생물 디히드로폴레이트 리덕타제(DHFR)의 강력한 억제제이다. 이클라프림은 표적화 그램 양성 광범위 살균 항생제이며, 이는 내성 발생에 대한 낮은 경향을 갖는다. 이클라프림은 또한 다수의 포도상구균, 연쇄구균 및 장구균 속의 그램 양성 단리물을 포함한 세균성 병원체뿐 아니라, 항생제 치료에 대한 내성을 갖는 각종 그램-양성 병원체; 예를 들면 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)에 대한 작용의 대안적인 기전을 나타낸다. 그래서, 이클라프림은 표준 항생제에 대한 내성을 갖게 되는 세균의 감염을 치료하기 위한 효과적인 약물이 될 가능성을 갖는다.

이클라프림은 현재까지 사람에서의 임상적 사용에 대한 승인을 방해하는 특징을 갖는다. 예를 들면, 이클라프림의 IV 투여는 투여량 의존 방식으로 QTc 연장을 잠재적으로 야기할 수 있다. 그러나, 심장 안전 신호를 생성하지 않는 수준에서의 이클라프림의 투여는 만족스러운 임상적 효능을 나타내지 않았다. 특히, QTc 연장을 야기하는 것 미만의 이클라프림의 중량에 기초한 투여량의 정맥내 투여를 평가하는 III상 임상 시험(ASSIST-1 및 ASSIST-2 실험)은 최소 억제 농도("MIC")에 대한 AUC의 최적의 비(AUC/MIC), MIC 초과로 유지되는 시간(T>MIC) 및 항정 상태 최대 혈중 농도(Cmax(ss))의 달성 실패를 포함한 미국 식품의약국이 설정한 바와 같은 -10%의 비열등성 한계에 기초한 만족스러운 효능 프로파일을 달성하지 못하였다. 예를 들면, 문헌[Morgan et al., Iclaprim: a novel dihydrofolate reductase inhibitor for skin and soft tissue infections, Future Microbiology, March 2009, Vol. 4, No. 2, Pages 131-144]을 참조한다.

따라서, 세균성 감염을 치료하기 위한 이클라프림의 투여를 위한 안전하며, 효과적인 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 세균성 감염을 갖는 피험체에게 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이며, 특정한 실시양태에서, 이클라프림의 양은 고정량일 수 있다. 고정량의 투여는 약 800 ng/㎖ 미만의 Cmax(ss), 약 30% 내지 약 95%의 T>MIC 및 약 20 내지 약 85의 AUC/MIC의 비를 달성할 수 있으며, 세균성 감염을 치료할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 세균성 감염을 갖는 피험체에게 고정량의 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 정맥내 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 고정량의 투여는 약 800 ng/㎖ 미만의 Cmax(ss), 약 30% 내지 약 95%의 T>MIC 및 약 20 내지 약 85의 AUC/MIC의 비를 달성할 수 있으며, 세균성 감염을 치료할 수 있다.

기타 실시양태에서, 본 개시내용은 약학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 투여 형태 및, 하나 이상의 투여 형태를 투여하기 위한 치료적 지시사항을 포함하는 키트를 제공한다.

기타 실시양태에서, 본 개시내용은 세균성 감염을 갖는 피험체에게 고정량의 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 투여 섭생법을 제공한다.

기타 실시양태에서, 본 개시내용은 세균성 감염의 치료를 위한 약제를 생성하기 위한 이클라프림의 용도를 제공하며, 여기서 그러한 약제는 세균성 감염을 갖는 피험체에게 고정량 또는 가변량의 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 투여(즉, 정맥내)하는 것을 포함하는 투여 섭생법에 의하여 투여된다.

도 1은 CF에서 에스. 아우레우스(S.aureus) 폐 감염에 대한 실험 동물 감염 모델을 제공한다(이클라프림 대 반코마이신).

하기 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며, 본원에 기재된 본 개시내용의 추가의 설명을 제공하고자 한다. 기타 잇점 및 신규한 특징은 본 개시내용의 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 본원에 언급된 본문 및 참조는 2016년 5월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제62/331,623호, 2017년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 공개 제62/469,781호 및 2017년 5월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제15/586,021호를 포함하여 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

약어:

ABSSSI: 급성 세균성 피부 및 피부 구조 감염

ADME: 흡수, 분포, 대사, 배설

AE: 유해 사례

ALT: 알라닌 아미노트랜스퍼라제

ANOVA: 분산 분석

AST: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제

AUC: 곡선하 면적

ATCC: 미국 기준 배양 컬렉션

b.i.d.: 1일 2회

BPS: 소 폐 계면활성제

CFU: 콜로니 형성 단위

CHO: 차이니즈 햄스터 난소

CI: 신뢰 구간

CL: 청소율

CLSI: 임상 및 실험 표준화 기관

CrCl: 크레아티닌 청소율

Cmax: 최대 혈장 농도

Cmax(ss): 최대 항정 상태 혈장 농도

Cmin: 최소 혈장 농도

Cmin(ss): 최소 항정 상태 혈장 농도

cSSSI: 복합성 피부 및 피부 구조 감염

CYP: 시토크롬 P 450

DHFR: 디히드로폴레이트 리덕타제

ED₅₀: 동물의 50%에서 효과적인 투여량

EOT: 처치 종료

F: 여성

HED: 사람 등가 투여량

hERG: 사람 에테르-아-고-고(ether-a-go-go) 관련 유전자

HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피

IC₅₀: 50% 억제 농도

ITT: 치료 의도

IV: 정맥내

LD₅₀: 동물의 50%에서 치사 투여량

M: 남성

MBC: 최소 세균 농도

MCE: 변형된 임상적 평가

MIC: 최소 억제 농도

MIC₅₀: 균주의 50%에 대한 최소 억제 농도

MIC₉₀: 균주의 90%에 대한 최소 억제 농도

MITT: 변형된 치료 의도

MRSA: 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스

MSSA: 메티실린-감수성 스타필로코쿠스 아우레우스

MTD: 최대 허용 투여량

NOAEL: 무독성량

p.o.: 경구

PAE: 항생제 투여후 효과

PAE-SME: 항생제 투여후 MIC 이하 효과

Pgp: P-당단백질

PP: 프로토콜에 따름

q12h: 12 시간마다

q24h: 24 시간마다

q48h: 48 시간마다

QTC: 보정된 QT 간격

SAE: 중대한 유해 사례

t1/2: 소실 반감기

T_max: 최대 농도까지의 시간

TK: 티미딘 키나제

TMP: 트리메토프림

TMP-SMX: 트리메토프림 술파메톡사졸

ULN: 정상 상한치

VISA: 반코마이신 중간 스타필로코쿠스 아우레우스

VRSA: 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스

Vss: 항정 상태에서의 분포의 체적

용어 "피험체"는 피험체, 예를 들면 의학적 또는 수술 피험체, 예컨대 세균성 감염을 앓고 있는 사람 및 기타 동물을 포함하는 것으로 간주하여야 한다.

이클라프림은 트리메토프림(TMP)과 동일한 약물학적 유형에 속하며, 그램 양성 유기체에 대한 디히드로폴레이트 리덕타제-억제, 표적화 그램 항생제 활성으로서 작용하는 디아미노피리미딘 유도체이다. 이클라프림 메실레이트 염은 사람에 대한 임상 시험을 위하여 희석 후 정맥내 주입을 위한 농축된 용액으로서 무균 수성/에탄올성 비히클 중에서 제제화되었다.

이클라프림은 라세미이며, 이클라프림 메실레이트에 대한 명명(국제 일반명(INN))은 IUPAC 화학명 5-[(2RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H크로멘-5-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 메탄술포네이트를 포함한다. 기타 명칭은 5-[[(2RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일]메틸]피리미딘-2,4-디아민 메탄술포네이트를 포함한다. 이클라프림 메실레이트의 구조 화학식은 하기이다:

이클라프림 및 이클라프림 메실레이트에 대한 분자식은 C₁₉H₂₃N₄O₃(염기) 및 C₂₀H₂₆N₄O₆S(메실레이트)이며, 그의 상대적 분자량은 354.41(염기) 또는 450.52(메실레이트)이다. 이클라프림 메실레이트의 일반적인 성질은 예를 들면 물 중의 1% 용액에 대하여 pH 값 4.2 및 pK_a 7.2, 융점 범위 200-204℃ 및 20℃에서의 수용해도 대략 10 ㎎/㎖를 포함한다. 당업자는 이클라프림 또는 이클라프림 메실레이트를 쉽게 얻을 수 있으며, 그러한 화합물의 합성은 미국 특허 제5,773,446호에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

상기에 나타낸 바와 같이, 임상전 및 임상 실험은 이클라프림이 특정한 상황 하에서 QTc 연장을 야기할 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 이클라프림은 트랜스펙션된 CHO 세포에서 hERG-매개된 칼륨 전류를 가역적으로 억제하며, IC₅₀은 0.9 μM이었다. 단리된 토끼 푸르킨예(Purkinje) 섬유에서, 활동 전위 기간은 1 μM 초과의 이클라프림 농도에서 증가되었다. 대조적으로, SCN5A 나트륨 채널에 대한 이클라프림의 IC₅₀은 95 μM인 것으로 밝혀졌으며, L-타입 칼슘 채널에 대하여서는 46 μM인 것으로 밝혀졌으며, 이는 선택적 hERG-채널 억제 효과가 존재한다는 것을 시사한다. 게다가, Cmax에서의 일시적 QTc 연장은 이클라프림을 사용한 사람 I상 실험에서 관찰되었으며, 이는 급성 동물 독성 실험에 의하여 측정된 바와 같이 임상적 용도에 대하여 예견된 투여 섭생법보다 더 큰 투여량 및 더 짧은 주입 시간에서 뚜렷하였다.

그러한 급성 동물 독성 실험에서, IV 이클라프림 메실레이트의 LD₅₀은 래트 암컷에서 >200 ㎎/㎏ 및 수컷에서는 150-200 ㎎/㎏(HED ≥20 ㎎/㎏)인 것으로 측정되었다. 마우스에서, 최저 치사 IV 투여량은 75 ㎎/㎏(HED 6.1 ㎎/㎏)인 것으로 고려된다. 반복된-투여, 4 주 독성 실험을 래트 수컷 및 암컷에서 수행하였으며, 여기서 60 ㎎/㎏까지의 단일의 매일 IV 볼루스 투여를 제공하였다. 그러한 실험에서, 주사 부위에서의 조직병리학적 변화는 10 ㎎/㎏/일 이상의 투여량에서 관찰되었으나, 전신 독성의 증거는 없었다. 결론적으로, NOAEL은 >30 ㎎/㎏/일(HED 3.9 ㎎/㎏/일)의 이클라프림 메실레이트인 것으로 여겨진다. 28-일 독성 실험은 또한 마모셋 수컷 및 암컷에 수행하였으며, 여기서 이클라프림 메실레이트를 20 분 간격에 걸쳐 정맥내 주입하였다. 그러한 실험에서, NOAEL은 또한 30 ㎎/㎏/일(HED 3.9 ㎎/㎏/일)인 것으로 결정되었다. 미니피그 암컷에서 수행한 MTD 실험에서, 최대 허용 단일 IV 투여량은 20 ㎎/㎏(HED 14.6 ㎎/㎏)의 이클라프림 메실레이트인 것으로 결정되었다.

이에 기초하여, 단일 투여 ECG-실험은 건강한 사람 지원자에게 수행하였으며, 여기서 1.6 ㎎/㎏ 및 3.2 ㎎/㎏ 이클라프림을 30 분에 걸쳐 주입하였다. 여기서, 이클라프림은 투여량 의존 방식으로 QTc 간격(심박수에 대하여 보정된 QT 간격)을 연장시켰다. 최대 증가는 Cmax 수준과 일치하였으며, 이는 신속하게 가역적이었다. 그리하여 1.6 ㎎/㎏을 사용한 체중에 기초한 투여는 임상적 목적에 대하여 허용 가능한 것으로 평가되는 반면, 3.2 ㎎/㎏에서의 체중에 기초한 투여는 관련된 QTc 연장(>60 msec) 및 비특이적 T-파 변화와 연관되어 있으며, 추가의 임상 실험에 사용하지는 않았다.

제2의 단일 투여 ECG 실험은 건강한 사람 지원자에게 30 분에 걸쳐 주입한 0.4 ㎎/㎏ 및 0.8 ㎎/㎏ 이클라프림 염기 및 60 분에 걸쳐 주입한 1.6 ㎎/㎏의 체중에 기초한 투여량을 사용하여 수행하였다. QTc 간격의 평가는 0.8 ㎎/㎏ 및 1.6 ㎎/㎏에서 QTc 간격의 기간에 대한 이클라프림의 가역적 투여량 의존 효과를 나타냈다. 0.8-㎎/㎏ 및 1.6-㎎/㎏ 투여량 둘다에서, 최대 QTc 값 >500 msec를 갖는 피험체는 없었다. QTc를 프리데리시아(Fridericia)에 의하여 보정시(QTcF), 기준선으로부터 >60 msec의 임의의 주입후 QTcF 연장을 나타낸 피험체는 없었다. 게다가, ECG 실험 모두에서, QTc 연장과 관련된 성별차는 관찰되지 않았으며, 또한 어떠한 심혈관 유해 사례(AE)도 보고되지 않았다. 대략 10 msec의 바제트(Bazett)에 의하여 보정된 QTc(QTcB)에서의 일시적 Cmax-관련된 평균 증가는 30 분에 걸쳐 0.8 ㎎/㎏ 이클라프림의 주입 후 관찰되었다. 그러한 일시적 QTc 연장은 기타 IV-투여된 항생제로 관찰된 QTc 연장과 유사하거나 또는 그보다 작으며; 예를 들면, 에리트로마이신의 경우 51 msec, 클라리트로마이신의 경우 3 내지 11 msec; 및 목시플록사신의 경우 9 내지 17 msec이다. 그래서, 30 분에 걸쳐 주입된 0.8 ㎎/㎏ 및 60 분에 걸쳐 주입된 1.6 ㎎/㎏으로 이클라프림의 투여는 임상적 적용예에 대하여 안전한 것으로 평가되었다. 이클라프림의 상이한 조직 유형으로의 분배 및 이것이 IV 투여된 약물의 약물동력학에 대하여 갖는 영향에 대한 우려로 인하여, 0.8 ㎎/㎏ 이클라프림의 체중에 기초한 투여량을 추가의 임상 실험을 위하여 선택하였다.

예를 들면, IV 투여된 0.8 ㎎/㎏ 이클라프림의 PK 프로파일을 경도 내지 중등도 비만(체질량 지수 또는 "BMI" 30-40)을 갖는 피험체 8명 및 중증 비만(BMI >40)을 갖는 피험체 8명에서 조사하였다. 그러한 실험은 비만도가 증가함에 따라 AUC 및 Cmax가 증가되었다는 것을 나타냈다. 평균 Cmax는 건강한 피험체에서는 854 ng/㎖, 비만 피험체(BMI ≥30 내지 <40)에서는 1,100 ng/㎖, 및 중증 비만 피험체(BMI ≥40)에서는 1,328 ng/㎖이었다. 선형 회귀 분석은 AUC(및 Cmax) 및 BMI 사이의 강한 선형 관계를 나타냈다. 그래서, 피험체의 체 조성은 IV 투여된 이클라프림의 약물동력학에 영향을 미쳤으며, 더 큰 비율의 체 지방은 AUC 및 Cmax에서의 증가를 야기하였다는 점은 명백하였다. 더 높은 이클라프림 Cmax는 독성 효과의 증가된 위험과 연관되어 있으므로, 그러한 결과는 피험체의 BMI와 관련하여 지나치게 많은 이클라프림을 투여하여 피험체가 과량투여되지 않도록 주의를 기울여야 한다는 것을 나타낸다. 기타 실험은 이클라프림을 IV 투여한 피험체에서 중등도 간 손상(차일드-퓨(Child-Pugh) 등급 B)은 AUC에서 2.5배 증가 및 Cmax에서 1.4배 증가를 초래하였다는 것을 나타냈다. 그래서, 중등도 간 손상을 갖는 피험체가 과량투여될 우려가 있으며, 이는 IV 이클라프림 투여량을 약 50% 감소시켜 완화시킬 수 있다.

스폰서(Sponsor) 분석에 기초하여, cSSSI를 앓고 있는 피험체를 치료하기 위하여 0.8 ㎎/㎏ 이클라프림의 IV 투여를 평가하는 2회의 III상 임상 시험 중 하나는 -10% 비열등성 한계에서 충분한 효능을 나타내지 못하였으며, 미국 식품의약국은 시판을 위한 상기 체중에 기초한 치료의 승인을 거절하였다. 특정한 이론에 의하여 국한하고자 하는 것은 아니나, 이전의 III상 실험에서의 체중에 기초한 투여의 관찰된 단점 하나는 체중에 기초한 투여량에 의하여 달성된 후-항생제 효과가 투여량 사이의 T>MIC를 지속시키기에 충분하지 않다는 점이다. 충분한 효능은 피험체에게 투여된 이클라프림의 양을 증가시켜 달성될 수 있다. 그러나, 상기 논의된 바와 같이 이클라프림의 체중에 기초한 투여량을 단순히 증가시키는 것은 QTc 연장을 야기할 우려가 있다.

상기 논의된 바와 같이, 이클라프림은 감염의 표준 설치류 모델에서의 우수한 항균 활성을 나타냈으며, 효능에 대한 주요한 PK/PD 예측변수는 i) 최소 억제 농도(MIC)에 대한 곡선하 면적(AUC)의 비, 즉 AUC/MIC 및 ii) 투여 간격의 퍼센트로서 나타낸 MIC 초과로 유지되는 시간(T>MIC)이었다. 이하에서 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 본 투여 섭생법은 약 30% 내지 약 95%, 예를 들면 40% 내지 약 70%의 T>MIC를 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 본 투여 섭생법은 약 20 내지 약 85의 AUC/MIC의 비를 추가로 달성한다.

면밀한 QTc("TQTc") 실험(하기 실시예 1 참조)은 최대 QTc 값 및 최대 혈장 이클라프림 농도(Cmax) 사이에는 연관성이 있다는 것을 나타냈다. 그래서, Cmax의 최소화는 이클라프림의 최적의 심혈관 안전성에 해당해야 한다. 실시예 1에 제시한 바와 같이, 본 투여 섭생법의 몇몇 실시양태에서, 약 800 ng/㎖의 피험체에서의 이클라프림 항정 상태 Cmax는 QTc 연장의 우려에 대한 기준값이다.

한 실시양태에서, 본 발명자들은 놀랍게도 폐 감염 및 폐 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 유해한 폐 병태를 치료하기에 효과적인 이클라프림 및 이클라프림 제제의 용도를 포함한 치료 방법을 발견하였다. 한 실시양태에서, 이클라프림은 당업자에게 공지된 경로를 경유하여 전달된다. 한 실시양태에서, 이클라프림은 고정 투여 형태로 정맥내 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 이클라프림은 고정 또는 가변 투여 형태로 흡입을 경유하여 전달된다.

한 실시양태에서, 본 발명자들은 놀랍게도 체중에 기초한 투여량 대신에 고정 투여량의 이클라프림을 사용한 세균성 감염을 치료하기 위한 치료 방법을 발견하였다. 본 투여 섭생법은 예를 들면 QTc 연장을 초래하는 것으로 공지된 값 미만, 예를 들면 800 ng/㎖ 미만으로 항정 상태 Cmax를 유지하여 T>MIC를 최대화하며, 안전성 우려를 최소화할 수 있다. 피험체 470명에서 이클라프림 PK의 사후 추정에 기초하여 IV 이클라프림 고정-투여량 섭생법(64 ㎎, 72 ㎎ 및 80 ㎎)의 시뮬레이션으로부터의 데이타에 기초하여(하기 예시의 PopPK 모델 부문에서 보다 상세하게 논의됨), 본 발명자들은 Cmax(ss)를 TQTc 실험으로부터 800 ng/㎖의 기준 Cmax 미만으로, TQTc 실험에서 투여량 >0.5 ㎎/㎏에서 Cmax에 대하여 관찰된 평균값보다 낮게 유지하면서, 예를 들면 q12h 투여된 대략 2-시간 주입으로서 약 80 ㎎ 이클라프림 고정 투여량의 IV 투여는 상기 논의된 이전의 III상 실험에 사용된 체중에 기초한 투여 섭생법에 비하여 AUC/MIC에서의 약 28% 증가 및 T>MIC에서의 32% 증가를 제공하여야 한다는 것을 발견하였다. 그러므로, 고정 투여량의 이클라프림의 섭생법, 예를 들면 2 시간 기간에 걸쳐 q12h로 투여된 약 80 ㎎은 QTc 연장에 대한 잠재성을 최소로 하면서 항균 효능을 최대로 할 수 있다.

상기 명시된 바와 같이, 피험체에서 QTc 연장을 최소로 하면서 본 고정-투여량의 IV 이클라프림 섭생법이 유효하다는 발견은 놀라우며, 이는 BMI가 증가됨에 따라 전신 노출 및 최대 이클라프림 혈장 농도가 증가되기 때문이다. 그래서, 고정 투여량의 이클라프림을 사용하는 것은 경도 내지 중등도 비만을 갖는 피험체에서 과량투여 및, 정상의 BMI를 갖는 피험체에서는 적정용량 이하의 투여의 우려를 나타낸다. 그러므로, 당업자는 세균성 감염을 치료하기 위하여 고정 투여량의 이클라프림을 테스트 또는 사용하고자 하는 동기부여가 되지 않을 것이다.

그래서, 본 개시내용의 특정한 실시양태는 세균성 감염을 갖는 피험체에게 고정량의 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 혈관내, 예를 들면 정맥내 투여하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 고정량은 약 60 ㎎ 내지 약 85 ㎎, 예를 들면 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎이다. 한 실시양태에서, 고정량은 약 80 ㎎이다.

한 실시양태에서, 고정량의 투여는 약 800 ng/㎖ 미만, 예를 들면 약 500 ng/㎖ 내지 약 700 ng/㎖의 Cmax(ss) 및, 약 30% 내지 약 95%, 예를 들면 40% 내지 약 70%의 T>MIC를 달성한다. 한 실시양태에서, 고정량의 투여는 약 20 내지 약 85, 예를 들면 약 25 내지 80 또는 약 30 내지 약 60의 AUC/MIC의 비를 추가로 달성한다.

한 실시양태에서, 정맥내 투여는 약학적 조성물을 피험체에게 1일 약 1 내지 약 3회로 1 일 이상 동안 주입하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 정맥내 투여는 약학적 조성물을 피험체에게 약 0.75 시간 내지 약 4 시간의 기간에 걸쳐 주입하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들면, 정맥내 투여는 약학적 조성물을 피험체에게 1 일 이상 동안 및 약 1 내지 4 시간의 기간에 걸쳐 1일 약 1회, 1 일 이상 동안 및 0.5 내지 2 시간의 기간에 걸쳐 1일 2회 또는, 1 일 이상 동안 및 약 0.75 내지 3 시간의 기간에 걸쳐 1일 3회 주입하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 정맥내 투여는 약학적 조성물을 피험체에게 1일 약 2회로 실질적으로 규칙적인 간격(q12h)으로 및 각 주입당 약 2 시간의 기간에 걸쳐 1 일 이상 동안 주입하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 약학적 조성물은 수성 및/또는 에탄올성 용액을 포함한다. 한 실시양태에서, 약학적 조성물은 피험체에게 투여 전 무균, 약학적으로 허용되는 용액 중에 재구성 또는 희석된다. 무균, 약학적으로 허용되는 용액은 예를 들면 물, 식염수, 락테이트화 링거액 및 링거 아세테이트 용액으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 안정성을 위하여 알콜이 포함된다. 25℃에서 보관시, 약학적 조성물은 적어도 약 36 개월의 기간 동안 안정할 수 있다.

한 실시양태에서, 이클라프림은 수성/에탄올성 비히클 중에서의 IV 용도를 위한 용액을 위한 농축액으로서 제제 중에 제공된다. 한 실시양태에서, 앰플 중의 제제화된 용액의 체적(60-85 ㎎/5 ㎖)을 약 250-1,000 ㎖로 식염수로 희석하고, 각각의 주입에 대하여 약 120 분의 기간에 걸쳐 1 일 이상 동안 q12h로 주입한다.

한 실시양태에서, 고정량의 이클라프림은 본 발명의 방법에 의하여 중등도 간 손상을 갖는 피험체에게 투여된다. 고정량은 간 손상이 실질적으로 없는 피험체에게 투여되는 양의 대략 절반일 수 있다. 고정량은 약 30 ㎎ 내지 약 42.5 ㎎, 예를 들면 약 35 ㎎ 내지 약 40 ㎎일 수 있다. 통상의 기술을 가진 의사는 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 사용하여 예를 들면 피험체를 평가하고, 이들을 차일드-퓨 등급으로 할당하여 피험체가 중등도 간 손상을 갖는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. "B"의 차일드-퓨 등급은 중등도 간 손상을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의하여 고정량의 이클라프림을 피험체에게 투여하는 것은 세균성 감염을 치료한다. 본원에 사용된 바와 같이, 세균성 감염을 치료하는 것은 살균 또는 정균 활성이 관찰된다는 것, 및/또는 세균성 감염의 하나 이상의 증상(예, 발적, 부기, 감염된 부위의 증가된 온도, 농의 존재, 열, 통증, 오한 등)이 감소, 완화 또는 지연된다는 것을 의미한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의하여 피험체에게 투여되는 고정량의 이클라프림은 심장독성의 실질적으로 무발생, 예를 들면 임상적으로 유의미한 QTc 연장의 실질적으로 무발생을 달성한다. 이는 예를 들면 고정 투여량 이클라프림을 본 발명의 방법에 의하여 투여하는 피험체의 모집단에서 측정될 수 있다.

한 실시양태에서, 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 적어도 하나의 투여 형태 및, 본 발명의 방법에 의한 고정 투여량의 이클라프림으로서 적어도 하나의 투여 형태를 투여하기 위한 지시사항을 포함하는 키트가 제공된다. 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 이클라프림 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 그러한 지시사항은 상기 기재된 바와 같이 정맥내 투여의 방법 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 세균성 감염을 갖는 피험체에게 본 발명의 방법에 의한 고정량의 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 정맥내 투여하는 것을 포함하는 투여 섭생법이 제공된다. 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 조성물을 포함할 수 있다. 정맥내 투여는 상기 기재된 바와 같은 방법 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 치료 방법은 세균성 감염을 갖는 피험체에게 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 세균성 감염은 피부 및 피부 구조 및/또는 호흡 세균성 병원체에 관련되거나 또는 이에 의하여 야기된다. 한 실시양태에서, 세균성 감염은 그러한 세균이 메티실린, 답토마이신, 리네졸리드 또는 반코마이신을 포함한 하나 이상의 약물에 대하여 내성을 갖는 것을 포함하는 약물-내성 세균에 의하여 야기된다. 본원에 기재된 치료 방법은 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae), 에스. 아우레우스(S. aureus), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae) 및 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis)를 포함하는 병원체에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련된 감염의 치료를 포함한다. 한 실시양태에서, 호흡 세균성 병원체는 메티실린-내성 에스. 아우레우스를 포함한다. 한 실시양태에서, 세균성 감염은 감수성 모집단, 예컨대 낭성 섬유증 모집단 중에서 메티실린-내성 에스. 아우레우스를 포함한 에스. 아우레우스 폐 감염을 포함한다. 한 실시양태에서, 호흡 세균성 병원체는 폐렴, 천식, 폐기종 및/또는 기타 유해한 폐 병태에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련되어 있다.

한 실시양태에서, 세균성 감염을 치료하기 위하여, 투여 섭생법에 의하여 투여되는 약제의 제조를 위한 약제의 용도가 제공된다. 약제는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 투여 섭생법은 상기 기재된 바와 같은 정맥내 투여의 방법 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

치료적 적용예에서, 본원에 기재된 조성물은 세균성 감염을 앓고 있거나 또는 세균성 감염으로부터의 우려가 있는 피험체에게 세균성 감염을 지연 또는 치료하기에 충분한 양으로 제공된다. 치료적 적용예에서, 본원에 기재된 조성물은 피부 및 피부 구조 감염 및/또는 폐 감염을 앓고 있거나 또는 폐 감염 또는 폐 질환의 우려가 있는 피험체에게 유해한 병태를 지연 또는 치료하기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적절한 활성 성분을 포함하는 본 발명의 조성물의 양은 "치료적 유효량"으로서 정의된다. 특이적인 사례의 치료에 사용하고자 하는 투여량은 본 개시내용의 방법에 의하여 통상의 기술을 가진 의사 또는 전문 의료진에 의하여 주관적으로 결정되어야 하며, 그들에게 자명할 것이다. 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 결정하는데 포함되는 변수는 피험체의 특이적인 병태 및 크기, 연령, 체중, 성별, 질환 침투, 시술의 유형, 이전의 치료 및 반응 패턴을 포함한다.

약학적 조성물은 혈관내, 예를 들면 정맥내를 포함한 당업자에게 공지된 경로에 의하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 약학적 조성물은 또한 흡입을 통하여 또는 경구 투여에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 함께 취하여 치료적 유효량을 포함하는 단위 투여로서, 예를 들면 주입으로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 포함하는 단위 투여는 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들면 12 또는 24 시간 기간 내에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회로 투여될 수 있다. 복수의 단위 투여가 주어진 시간 기간 내에 투여될 경우, 이들은 실질적으로 동일한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 2개의 단위 투여가 12 시간 기간 내에 투여될 경우, 이들은 피험체에게 대략 6 시간 간격으로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 2회의 단위 투여는 피험체에게 24 시간 기간 내에 대략 12 시간 간격으로 투여된다. 복수의 단위 투여는 주어진 시간 간격으로 투여되며, 또한 실질적으로 동일하지 않은 시간 간격으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 본 발명의 조성물을 정맥내 투여를 위한 주사 가능한 주입의 형태로 포함한다.

실시예

실시예는 본 발명의 보다 완전한 이해를 돕기 위하여 하기에 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 제조 및 실시의 예시의 방식을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 범주는 대체의 방법을 사용하여 유사한 결과를 얻을 수 있으므로 단지 예시인 이들 실시예에 개시된 구체적인 실시양태에 한정되지 않는다.

실시예 1

예시의 모집단 PK 모델

본 발명자들은 III상 "ASSIST-1" 및 "ASSIST-2" 조합된 데이타로부터 cSSSI를 갖는 피험체에 대한 예시의 모집단 PK("PopPK") 모델을 개발하였다. ASSIST 실험으로부터의 데이타의 PopPK 분석은 이클라프림의 청소율(CL) 및 체중 사이에는 관계가 없는 것으로 입증되어서 본 발명자들이 치료 피험체에서의 QTc 연장을 유발할 우려에도 불구하고 이클라프림의 체중에 기초한 투여량보다는 고정-투여량을 고려하게 하였다. III상 ASSIST 임상 시험 중에 수집된 데이타의 모집단 PK 분석에 기초한 약물동력학 모델을 사용하여 다양한 고정 투여 섭생법 후 이클라프림으로의 노출을 추정하였다. 예상된 노출 프로파일은 이클라프림의 공지의 안전성 및 효능 프로파일에 관련된 것으로 이전에 입증된 PK 파라미터에 대한 그의 영향에 대하여 평가되었다. 구체적으로, 다양한 고정 투여량 섭생법을 QTc에서의 증가와 가장 밀접한 관련이 있는 것으로 이전에 나타난 파라미터인 Cmax를 최소로 하면서 중요한 효능 파라미터, AUC/MIC 및 T>MIC를 최대로 하는 것과 관련하여 조사하였다. 투여량 선택은 0.5 시간 주입, q12h로서 투여된 0.8 ㎎/㎏의 체중에 기초한 이클라프림 투여량인 ASSIST-1 및 ASSIST-2에 사용된 "기초 사례" 섭생법과의 비교에 기초하여 이루어졌다.

5 내지 14 일 동안 12 시간마다(q12h) 2 시간에 걸쳐 투여된 80 ㎎의 이클라프림 고정 투여량은 노출 예상에 기초한 핵심 III상 임상 시험에서 진행되는 투여 섭생법으로서 선택되었다. 그러나, PopPK 모델은 기타 고정 투여량도 안전성 프로파일을 최소로 하면서 원하는 효능을 생성할 수 있다는 것을 나타냈다.

선택된 80 ㎎ 고정 투여량은 하기 고려사항에 기초하여 이클라프림의 효능 및 안전성 프로파일을 최적화하기 위하여 설계되었다:

·이클라프림을 감염의 표준 설치류 모델에서 테스트할 때 우수한 효능이 관찰되었다. 효능에 대한 주요한 PK/PD 예측변수는 i) 최소 억제 농도(MIC)에 대한 곡선하 면적(AUC)의 비, 즉 AUC/MIC 및 ii) MIC 초과로 유지되는 시간, 즉 투여 간격의 퍼센트로서 나타낸 T>MIC인 것으로 결정되었다. 그래서, 이들 2개의 파라미터의 최적화는 모델의 목표가 되었다.

·면밀한 QTc(TQTc) 실험은 최대 QTc 값 및 최대 혈장 이클라프림 농도(Cmax) 사이에 연관성이 있다는 것을 나타냈다. 그래서, Cmax의 최소화는 이클라프림의 최적의 심혈관 안전성에 해당하는 것으로 예측된다. TQTc 실험에서, 0.5 시간에 걸쳐 투여된 1 ㎎/㎏ 및 2 ㎎/㎏의 투여량은 QTc에서 투여량 관련된 증가를 초래하는 반면, 0.5 시간에 걸쳐 투여된 0.5 ㎎/㎏은 그러하지 않았다. 1 ㎎/㎏ 투여량에 대한 QTc에서의 증가는 10.3(3.3, 17.3) msec의 플라시보- 및 기준선-보정된 QTcB에서의 평균(95% 신뢰 구간) 변화로 경도인 것으로 간주되었다. 그러한 투여량은 792(682, 919) ng/㎖의 기하 평균(95% 신뢰 구간) Cmax와 연관성을 가졌다. 그러므로, 800 ng/㎖의 기준 Cmax는 QTc 연장의 우려에 관하여 잠재적인 투여 섭생법의 평가에 사용되었다.

·이클라프림을 0.8 ㎎/㎏의 투여량으로 0.5 시간에 걸쳐 q12h로 7 내지 10 일 동안 ASSIST-1 및 ASSIST-2 시험에서 피험체 500명에게 투여하였다. 이클라프림은 그러한 투여량에서의 두 시험에서 잘 허용되었다. QTc 연장과 관련된 유해 사례(AE)는 드물게 보고되었으며(이클라프림 군에서 4개의 사례 및 리네졸리드 군에서 2개의 사례), 처치 관련된 AE로서 분류된 QTc 연장-관련된 심장 효과의 사례는 본 실험에서 관찰되지 않았다. 이클라프림은 QTC 연장을 야기하는 것으로 간주되는 약물인 리네졸리드로 관찰된 것보다 약 4 내지 6 msec 더 큰 QTc 간격의 평균 증가를 초래하였다.

ASSIST-1 및 ASSIST-2 실험은 모집단 PK 분석을 사용한 간헐적 샘플링을 사용하였다. 개별적 피험체 PK 파라미터의 사후 추정을 사용하여 각각의 피험체에 대한 혈장 이클라프림 농도-시간 프로파일 및 그러한 프로파일로부터 Cmax_ss, AUC_{0 -24hss}, AUC/MIC 및 T>MIC에 대한 해당 값을 시뮬레이션하였다. 이들 분석에서, 사용한 MIC값은 세계적 감시 실험에서 확인된 120 ng/㎖의 에스. 아우레우스의 MIC₉₀에 기초하였다. 다양한 고정 투여량 섭생법을 항정 상태 Cmax(Cmax_ss)≥800 ng/㎖의 가능성을 최소로 하면서 AUC/MIC 및 T>MIC를 최대로 하는 것과 관련하여 조사하였다.

1 또는 2 시간에 걸쳐 12 시간마다 투여된 64 ㎎, 72 ㎎ 또는 80 ㎎의 제안된 고정 투여량에 대한 파라미터 이론치는 하기 표 1에서 0.5 시간에 걸쳐 12 시간 마다 투여한 0.8 ㎎/㎏의 기초 사례(ASSIST 실험에 사용된 투여 섭생법)와 비교하였다. 기초 사례의 경우, 중앙값 AUC_{0 - 24hss}는 3,865 hr×ng/㎖이었으며, AUC/MIC는 32이며, T>MIC는 39.17%이었다(표 1). 기초 사례 섭생법에 대한 예측된 중앙값 Cmax_ss는 800 ng/㎖의 TQTc 실험으로부터의 기준 Cmax보다 낮은 702 ng/㎖인 한편, Cmax_ss는 중앙값(702 ng/㎖) 및 75번째 백분위수(953 ng/㎖) 사이의 800 ng/㎖를 초과하였다(표 1).

1 시간 주입 섭생법을 사용한 64 ㎎, 72 ㎎ 및 80 ㎎의 고정 투여량의 조사(표 1)는 기초 사례에 비하여 AUC/MIC 및 T>MIC에서의 일부 개선이 존재하면서, 중앙값 Cmax_ss는 64 ㎎/1 hr의 경우 더 낮았으나, 72 ㎎/1 hr 및 80 ㎎/1 hr 섭생법의 경우 증가되었다는 것을 나타내며, 이는 ASSIST 시험에 사용된 섭생법에 비하여 1 시간에 걸쳐 주입된 더 많은 투여량에서 QTc 연장의 잠재적 증가된 우려를 시사한다.

72 ㎎ 또는 80 ㎎의 1 시간 주입과 연관된 더 높은 Cmax_ss는 유사한 전체 노출을 유지하면서 투여를 1 시간으로부터 2 시간으로 연장시켜 경감될 수 있다. 72 ㎎/2 hr 및 80 ㎎/2 hr 섭생법의 경우 중앙값 AUC_{0 - 24hss}는 각각 4,466 대 3,875 hr×ng/㎖ 및 4,962 대 3,875 hr×ng/㎖으로 기초 사례보다 더 높았다(표 1). 그러한 예상된 AUC는 I상 임상 실험에서 달성된 것보다 다소 더 높았으며, 여기서 이클라프림은 안전하며, 잘 허용되며(표 2), ASSIST-1 및 ASSIST-2 시험으로부터의 기초 사례 노출에 대한 이론치보다 1.15배 및 1.28배 증가를 나타낸다. 그러나, 그러한 수준은 13주 독성학 실험(마모셋에서 26,900 hr×ng/㎖(수컷) 및 26,600 hr×ng/㎖(암컷) 및 래트에서 7,260 hr×ng/㎖(수컷) 및 20,400 hr×ng/㎖(암컷))으로 NOAEL로 달성된 AUC보다 유의미하게 더 낮았다.

72 ㎎/2 hr 및 80 ㎎/2 hr 섭생법에 대한 중앙값 Cmax_ss는 각각 590 ng/㎖ 및 655 ng/㎖인 것으로 예상되며(표 1), 이는 기초 사례에 대하여 예측되는 702 ng/㎖보다 낮으며, TQTc 실험에서 QTc 연장과 연관성이 있는 투여량에서 관찰된 Cmax에 대한 관찰된 평균값보다 낮았다(표 2). 두가지 섭생법의 경우, TQTc 실험에서 1 ㎎/㎏ 투여량의 경우 Cmax에 대한 95% 신뢰 구간의 상한인 919 ng/㎖은 90번째 백분위수까지 초과되지 않았으며(표 1), 이는 우수한 안전성 한계를 시사한다.

상기 언급된 바와 같이, 감염의 동물 모델에 기초하여, 이클라프림의 효능은 AUC/MIC 비 및 T>MIC 둘다와 상관관계를 갖는다. 더 긴 주입 시간으로 더 많은 투여량을 제공하여 Cmax를 감소시킬 수 있는 더 높은 AUC의 결과로서, 중앙값 AUC/MIC 비는 또한 80 ㎎/2 hr 섭생법(41 hr) 및 72 ㎎/2 hr 섭생법(37 hr) 둘다에 대하여 더 높은 것으로 예상되며, 이는 기초 사례(32 hr, 표 1)에 비하여 각각 1.28배 및 1.16배 개선되었다. 유사하게, T>MIC도 또한 기초 사례에 비하여 72 ㎎/2 hr 및 80 ㎎/2 hr 섭생법 둘 다에 대하여 더 높은 것으로 예상되며, 각각 투여 간격의 48.33% 및 51.67%의 중앙값 T>MIC(표 1)는 39.17%의 기초 사례 값보다 1.23배 및 1.32배 더 크다. 두 섭생법의 경우, 중앙값 Cmax_ss는 72 ㎎/2 hr 및 80 ㎎/2 hr의 경우 각각 590 ng/㎖ 및 655 ng/㎖로 ASSIST 시험에 사용된 기초 사례의 경우보다 더 낮았으며(표 1), 이는 각각 기초 사례의 경우의 702 ng/㎖의 중앙값 값의 84% 및 93%를 나타내며, 그래서 이는 안전성의 한계를 최적화한다.

그래서, 피험체 500명에서의 이클라프림 PK의 사후 추정에 기초한 고정 투여량 섭생법의 시뮬레이션으로부터의 데이타는 2 hr 주입으로서 80 ㎎의 투여가 Cmax_ss를 800 ng/㎖의 기준 Cmax 미만으로 유지하고(TQTc 실험으로부터 측정된 바와 같음), TQTc 실험에서 투여량 >0.5 ㎎/㎏에서 Cmax에 대한 관찰된 평균값보다 낮게 유지하면서 이전의 ASSIST 시험에 사용된 투여 섭생법에 비하여 AUC/MIC에서 28% 증가 및 T>MIC에서의 32% 증가를 제공하여야 한다는 것을 나타낸다. 그러므로, 2 시간에 걸쳐 Q12H로 투여된 80 ㎎ 고정 투여량의 섭생법은 QTc 연장에 대한 가능성을 최소로 하면서 항균 효능의 가능성을 최대로 할 수 있다. 모델링된 기타 고정 투여량 투여 섭생법은 또한 QTc 연장에 대한 가능성을 최소로 하면서 허용되는 효능을 나타냈다.

예시의 PopPK 모델에 대한 방법

2-구획 모집단 약물동력학 모델을 ASSIST-1 및 ASSIST-2 피험체(N=500)로부터의 4일차 데이타에 (항정 상태에서) 핏팅하였다. 모델은 연령 및 성별이 청소율에 영향을 미치며, 감염의 중증도가 분획간 청소율에 영향을 미치며, 체중이 분포의 겉보기 중심 체적에 영향을 미치며, 분포의 겉보기 말초 체적은 어떠한 피험체 특징에 의하여서도 영향을 받지 않는다고 상정한다. 개개의 약물동력학 파라미터의 베이지안(Bayesian) 추정법을 유도하였다. 이들 개개의 파라미터 추정법을 초기 모델링 과정의 일부로서 추정하였다. 계산에 사용된 개개의 파라미터는 모집단-전형적 값은 아니지만, 항정 상태 조건을 나타내며, 개개의 농도-시간 프로파일을 생성하는데 사용된 각각의 피험체 자체의 4일차 약물동력학 파라미터의 베이지안 추정법이었다. 이들 개개의 값에 기초하여 유도된 파라미터 AUC_{0 - 24hss}, Cmax_ss, Cmin_ss, AUC/MIC 및 T>MIC를 계산하였다.

템플릿 데이타 세트는 내포된 개개의 약물동력학 파라미터를 갖는 계산을 수행하기 위하여 구성하였다. 논멤(NONMEM) 제어 스트림을 사용하여 농도를 생성하였다. 각각의 투여 전략에 대하여, 항정 상태(4일차 파라미터 사용)에서 주입의 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12 시간 출발후에 대하여 농도를 생성하였다. 그러한 시뮬레이션 시점은 하기 시뮬레이션 모두에 사용하였다. 마지막으로, 각각의 시점에서 이클라프림 농도의 5번째, 10번째, 25번째, 중앙값, 75번째, 90번째 및 95번째 백분위수를 계산하고, 본원에 제시한다.

항정 상태 조건에 대한 PK-노출 변수는 피험체 자체의 파라미터를 사용하여 추정하였으며, 24 시간 기간으로 지칭한다. 농도-시간 곡선하 면적(AUC_{0 - 24hss})은 q12h 투여에 대한 AUC_{0 - 24hss}=2×투여량/청소율로서 계산하였다. 피크 또는 최대 농도(Cmax_ss)의 계산의 경우, 이는 주입의 종료(0.5, 1 또는 2 시간)에서 발생된 것으로 상정하였다. 최소 또는 트로프(trough) 농도(Cmin_ss)는 주입의 출발전 시점 0에 대한 농도로서 계산하였다. 이들 파라미터의 5번째, 10번째, 25번째, 중앙값, 75번째, 90번째 및 95번째 백분위수를 계산하였으며, 본원에 제시한다.

PK/PD 파라미터 AUC/MIC 및 T>MIC는 각각의 피험체의 개개의 PK 파라미터 및 스타필로코쿠스 아우레우스의 MIC₉₀(120 ng/㎖)을 사용하여 계산하였다. 이들 파라미터의 5번째, 10번째, 25번째, 중앙값, 75번째, 90번째 및 95번째 백분위수를 계산하였으며, 본원에 제시한다.

본 실험의 제2의 목적은 반복된 측정 분산 분석(ANOVA)으로 평균 AUC_{0 - 24hss}, Cmax_ss, Cmin_ss 및 T>MIC를 통계적으로 비교하여 충족하였다. T>MIC를 제외한 모든 약물동력학 파라미터는 분석 전 로그-변환시켰다. 각각의 피험체의 파리미터는 각각의 투여 전략에 대하여 추정하였으므로, 반복된 측정으로서 각각의 피험체에 대하여 생성된 복수의 파라미터를 고려하였다. 반복된 측정 ANOVA는 피험체 내에서 상이한 PK 파라미터를 비교하며, 이는 데이타의 반복된 측정 구조를 무시하는 방법보다 더욱 강력한 테스트로 간주된다. 800 ng/㎖ 초과의 Cmax_ss 값을 갖는 피험체의 비율을 반복된 측정 로지스틱 회귀를 갖는 투여 전략에 대하여 비교하였다.

투여 전략 전반에 걸친 PK 및 PK/PD 파라미터의 비교

PK 및 PK/PD 파라미터의 분포는 하기 표 3, 5, 6, 8, 9, 11 및 13에서 기술적으로 비교하였다. 평균 파라미터는 적절하게 반복된 측정 분산 분석(ANOVA) 또는 반복된 측정 로지스틱 회귀로 통계적으로 비교하였다. 그러한 비교는 하기 표 4, 7, 10, 12 및 14에 예시하였다. 연속 PK 파라미터는 비교 전 로그-변환시켰다.

투여 전략 전반에 걸친 AUC _{0 - 24ss} 의 비교

AUC_{0 - 24ss}의 분포는 상이한 기간에 걸쳐 IV 제공된 동일한 투여 전략에 대하여 동일하였다(즉, 1 시간 또는 2 시간에 걸쳐 IV 제공된 64 ㎎을 비교함). 1 시간에 걸쳐 64 ㎎ IV의 고정 투여량의 분포는 체중에 기초한 투여 전략과 유사하였다. AUC_0-24ss 분포는 체중에 기초한 투여 전략에 대하여 가장 작았으며, 80 ㎎의 고정 투여량에 대하여 가장 컸다(표 3). 체중에 기초한 투여량 분포는 고정 투여량보다 가변성이 더 컸다. 통계적으로, 2가지 체중에 기초한 투여 전략 사이에는 차이가 없었으며; 모든 기타의 투여량은 통계적으로 유의미한 더 큰 평균 AUC_{0 - 24ss}(p값 <0.0001)을 가졌다(표 4 참조). 8종의 투여 전략에 대한 AUC_{0 - 24ss}/MIC의 분포는 하기 표 5에 제시한다.

투여 전략 전반에 걸친 Cmax _ss 의 비교

Cmax_ss의 분포는 더 짧은 기간에 걸쳐 IV 제공된 투여 전략에 대하여 더 높았다. 1 시간에 걸친 64 ㎎ IV의 고정 투여량에 대한 Cmax_ss의 분포는 1 시간에 걸친 0.8 ㎎/㎏ IV와 유사하였다. 가장 낮은 Cmax_ss 값은 2 시간 투여에 걸쳐 64 ㎎ IV에 대하여 관찰하였으며; 1 시간에 걸친 80 ㎎ IV에 대한 것이 가장 높았다(표 6). 통계적으로, 모든 투여 전략은 0.5 시간에 걸친 0.8 ㎎/㎏ IV와는 상이하였다(p값 <0.05)(표 7 참조). 8종의 투여 전략에 대한 Cmax_ss/MIC의 분포는 하기 표 8에 제시한다. 800 ng/㎖ 초과의 Cmax_ss 값을 갖는 피험체의 비율은 하기 표 9에 제시한다. 그러한 비율은 반복된 측정 로지스틱 회귀와 통계학적으로 비교하였으며; 그러한 결과를 하기 표 10에 제시한다. 72 ㎎의 고정 투여량을 제외한 모든 투여 전략은 0.5 시간에 걸친 0.8 ㎎/㎏ IV와는 통계학적으로 상이하였다(p값 <0.05).

투여 전략 전반에 걸친 Cmin _ss 의 비교

Cmin_ss의 분포는 2 시간 투여에 걸쳐 IV 제공된 고정된 80 ㎎에서 가장 높았으며, 0.5 시간에 걸쳐 IV 제공된 체중에 기초한 투여량 0.8 ㎎/㎏에서 가장 낮았다(표 11). 통계학적으로, 모든 투여 전략은 0.5 시간에 걸친 0.8 ㎎/㎏ IV와는 상이하였다(p값 <0.0001)(표 12 참조).

투여 전략 전반에 걸친 MIC 초과로 유지되는 시간 비율의 비교

T>MIC의 분포(%)는 2 시간 투여에 걸친 고정된 80 ㎎에서 가장 높았으며, 0.5 시간에 걸쳐 IV 제공된 체중에 기초한 투여량에서 가장 낮았다(표 13). 통계학적으로, 모든 투여 전략은 0.5 시간에 걸친 0.8 ㎎/㎏ IV와는 상이하였다(p값 <0.0001)(표 14 참조).

요약하면, 피험체 470명에서 이클라프림 PK의 사후 추정에 기초한 고정 투여량 섭생법의 시뮬레이션으로부터의 데이타는 2 hr 주입으로서 80 ㎎의 투여가 Cmax_ss를 TQTc 실험으로부터의 800 ng/㎖의 기준 Cmax 미만으로 유지하고, TQTc 실험에서 투여량 >0.5 ㎎/㎏에서 Cmax에 대한 관찰된 평균값보다 낮게 유지하면서 이전의 ASSIST 시험에 사용된 투여 섭생법에 비하여 AUC/MIC에서 28% 증가 및 T>MIC에서 32% 증가를 제공하여야만 한다는 것을 나타낸다. 그러므로, 2 hr에 걸쳐 Q12H 투여된 80 ㎎의 섭생법은 QTc 연장에 대한 가능성을 최소로 하면서 항균 효능의 가능성을 최대로 할 수 있다. 모델링된 기타 고정 투여량 투여 섭생법도 또한 QTc 연장에 대한 가능성을 최소로 하면서 허용 가능한 효능을 나타냈다.

실시예 2

답토마이신 , 리네졸리드 및 반코마이신에 대하여 비감수성인 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 이클라프림의 시험관내 활성

배경: 본 실험의 목적은 답토마이신, 리네졸리드 또는 반코마이신에 대하여 또한 감수성이 없는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 단리물에 대한 신세대 디아미노피리미딘인 이클라프림의 활성을 측정하는 것이다.

방법: 답토마이신, 리네졸리드 또는 반코마이신에 대하여 비감수성이었던 미국 및 유럽으로부터의 MRSA의 총 59종의 비중복성, 비연속성 단리물은 유로핀즈(Eurofins)로부터 또는 에스. 아우레우스에 대한 항균 내성에 대한 네트워크(Network on Antimicrobial Resistance to S. aureus)(NARSA)로부터 구하였다. 항균 감수성 테스트는 수개의 알려진 항포도상구균 항생제에 대한 감수성이 변경되는 다양한 MRSA 균주 및 단리물에 대하여 수행하였다. 감수성 테스트는 임상 및 실험 표준화 기관(Clinical and Laboratory and Standards Institute)(CLSI) 가이드라인에 따라 브로쓰 미량희석에 의하여 수행하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 CLSI 기준에 기초하였다. 답토마이신, 리네졸리드 및 반코마이신에 대한 에스. 아우레우스 변곡점은 각각 ≤1, ≤4 및 ≤2 ㎍/㎖이었다(4-8 ㎍/㎖는 반코마이신 중간 에스. 아우레우스로서 분류하였으며, ≥16는 반코마이신 내성 에스. 아우레우스로서 분류하였다).

결과: 이클라프림은 답토마이신, 리네졸리드 또는 반코마이신에 대하여 비감수성인 대다수의 59종의 MRSA 단리물에 대하여 강력한 활성을 나타냈다. 이클라프림은 답토마이신(7개 중 5개[71.4%]), 리네졸리드 (25개 중 25개[100%]) 또는 반코마이신(27개 중 18개[66.7%])에 대하여 비감수성인 대다수의 MRSA 단리물에 대하여 MIC ≤1 ㎍/㎖를 가졌다. MIC₅₀ 값은 0.25 ㎍/㎖이었다. 9종(15.2%)의 단리물은 MIC >8 ㎍/㎖로 이클라프림에 대한 감수성이 감소되었다. 그러한 단리물은 단리물 수집의 시간, 감염 유형 또는 지리학적 지역에서 무리를 이루지 않았다.

결론: 이클라프림은 답토마이신, 리네졸리드 또는 반코마이신에 대한 비감수성 표현형을 갖는 것들을 포함한 임상적 MRSA 단리물에 대하여 활성을 갖는다. 지속적인 감시는 답토마이신, 리네졸리드 및 반코마이신에 대하여 비감수성인 MRSA 단리물을 포함한 MRSA에 대한 이클라프림의 지속된 효력을 모니터링하는 것 뿐 아니라, 내성의 임의의 잠재적인 출현을 검출하는 것을 보장한다.

실시예 3

통상의 호흡 세균 병원체에 대한 이클라프림의 시험관내 활성에 대한 폐 계면활성제의 효과

도입: 폐렴의 치료를 위한 것으로 고려되는 항균제는 상피세포 주액의 주성분인 폐 계면활성제의 존재하에서 활성이어야만 한다. 본 실험의 목적은 존재할 경우 이클라프림의 시험관내 활성에 대한 폐 계면활성제의 효과를 입증하는 것이며: 시험관내 통상의 그램 양성 및 그램 음성 호흡 세균에 대한 이클라프림의 항균 활성에 대한 상피세포 주액의 주성분인 소 폐 계면활성제(BPS)의 효과를 조사하였다. 이클라프림은 세균성 디히드로폴레이트 리덕타제를 억제하며, 신생 약물-내성 병원체를 포함한 통상의 호흡 병원체(즉, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코쿠스 아우레우스, 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 및 모렉셀라 카타랄리스(Morexella catarrhalis))에 대하여 활성이 매우 크다. 이클라프림에 대한 최소 억제 농도(MIC)는 소 폐 계면활성제(서반타(Survanta)®)의 존재하에서 및 부재하에서 측정하였다. 통상의 호흡 세균에 대한 이클라프림의 시험관내 항균 활성은 폐 계면활성제의 존재하에서 답토마이신의 항균 활성을 길항시키는 농도에서 불변 상태로 유지되었다. 호흡 병원체에 대한 이클라프림의 낮은 MIC 및 폐 계면활성제의 존재에 대한 MIC의 민감성의 결핍 둘다는 이클라프림이 감수성 및 다제 내성균에 의하여 야기된 폐렴에 대한 잠재적인 치료가 될 수 있다는 것을 나타낸다.

2.1 방법

세균성 단리물의 수집: 임상적 단리물은 제출되는 실험실에 의하여 식별되었으며, 매트릭스-보조된 레이저 탈리 이온화-비행 시간차 질량 분석기(MALDI-TOF MS)를 포함한 표준 세균학적 알고리즘 및 방법론을 사용하여 제이엠아이 래버러토리즈(JMI Laboratories)에 의하여 확인되었다. 필요할 경우, MALDI-TOF MS는 브루커 달토닉스 말디 바이오타이퍼(Bruker Daltonics MALDI Biotyper)(미국 매사추세츠주 빌레리카 소재)를 사용하여 제조업자의 지시사항에 따라 수행하였다. 선택된 단리물은 폐렴과 통상적으로 연관성이 있는 세균종이었다. 하기 표 15는 에스. 뉴모니아에(n=2), 에이치. 인플루엔자에(n=1), 엠. 카타랄리스(n=2), 에스. 아우레우스(n=1) 및 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)(n=1)인 임상적 단리물을 나타낸다. 표 1은 또한 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)(n=1), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)(n=2), 케이. 뉴모니아에(n=1), 에스. 뉴모니아에(n=2), 에이치. 인플루엔자에(n=1), 엠. 카타랄리스(n=1) 및 에스. 아우레우스(n=1)인 미국 기준 배양 컬렉션(ATCC) 기준 균주를 나타낸다.

2.2 감수성 테스트

항균 감수성 테스트는 제이엠아이 래버러토리즈(미국 아이오와주 노쓰 리버티 소재)에 의하여 측정하였다. 표 15는 상기 정의된 바와 같이 본 실험에 사용된 7종의 비중복성, 비연속성 임상적 단리물에 대한 인구통계학적 데이터를 나타낸다. 그러한 임상적 단리물은 미국(n=4), 멕시코(n=1) 및 이탈리아(n=2)로부터 수집하였다. 감수성 테스트는 임상 및 실험 표준화 기관(CLSI) 가이드라인 M07-A10 (2015)에 따른 브로쓰 미량희석 및 제이엠아이 래버러토리즈에서의 표준 작동 절차에 의하여 수행하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 CLSI 기준(2015)에 기초하였다. 이클라프림에 대한 공개된 변곡점은 존재하지 않는다. 이. 콜라이, 케이. 뉴모니아에, 엠. 카타랄리스, 이. 파에칼리스 및 에스. 아우레우스를 양이온-조절된 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰(CA-MHB) 중에서 테스트하였다. 에스. 뉴모니아에를 2.5-5% 용해된 말 혈액이 보충된 CA-MHB 중에서 테스트하였으며, 에이치. 인플루엔자에를 하에모필루스 테스트 배지 중에서 테스트하였다. 품질 제어 및 결과의 해석은 CLSI M100-S26 (2016) 방법에 의하여 수행되었다. 이클라프림에 대한 QC 범위는 CLSI에 의하여 승인되며, M100-S26 (2016)에 공개된 것이다. 이클라프림 및 비교기 항생제 MIC 결과는 이. 콜라이 ATCC 25922, 이. 파에칼리스 ATCC 29212, 이. 파에칼리스 ATCC 33186, 에이치. 인플루엔자에 ATCC 49247, 케이. 뉴모니아에 ATCC 700603(ESBL 표현형), 에스. 아우레우스 ATCC 29213 및 에스. 뉴모니아에 ATCC 49619에 대한 CLSI 공개된 범위내에 포함되었다. 단리물을 비교기 항생제(답토마이신 및 레보플록사신)의 MIC 패널(미국 오하이오주 클리브랜드에 소재하는 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific))로 테스트하였다.

소 폐 계면활성제는 MIC 테스트 배지에 흐림을 가할 수 있으므로, 항균 성장 억제를 또한 비색 대사 지시제인 레사주린(캄랩 리미티드, 영국 케임브릿지 소재)을 사용하여 평가하였다. 시각적 MIC 값 측정에 이어서, 10 ㎕의 레사주린 용액(H₂O 중의 6.75-7.0 ㎎/㎖)을 각각의 패널에서의 테스트 웰에 첨가하고, 패널을 추가의 1-3 시간 동안 35℃에서 주위 대기에서 인큐베이션하였다(Elshikh et al., 2016; Sarker et al., 2007). 에스. 뉴모니아에 패널은 레사주린 분석에서 생략하였는데, 이는 테스트 배지 중에 존재하는 용해된 말 혈액에 의하여 색상 변화가 모호하였기 때문이다. 그 후, 성장 억제를 청색(성장 없음)으로부터 분홍색(강한 성장)으로 가시적인 색상 변화로서 평가하였으며, MIC_RZ 값으로서 기록하였다.

2.3 폐 계면활성제 상호작용

이클라프림, 레보플록사신 및 답토마이신의 MIC를 그램 양성 및 그램 음성 단리물에 대하여 측정하였다. 답토마이신은 양성 대조군으로서 포함되었으며, 레보플록사신은 음성 대조군으로서 포함되었는데, 이는 공개된 데이타가 답토마이신 MIC에서 증가를 나타냈지만, 폐 계면활성제의 존재하에서 레보플록사신 MIC에서는 증가를 나타내지 않았기 때문이다(Silverman et al., 2005).

소 폐 계면활성제(BPS; 서반타®; 애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories), 미국 오하이오주 컬럼버스 소재)의 새로운 바이알을 각각의 독립적인 실험에 사용하였다. 각각의 바이알을 충분히 혼합하고, 100 ㎕ 분액을 한천 플레이트 상에 펴바르고, 이를 밤새 인큐베이션하여 무균 상태를 확인하였다. BPS를 MIC 테스트 배지에 2.5% (v/v)의 최종 농도로 첨가하였다. 계면활성제의 농도를 0.9% 염화나트륨 용액 중의 인지질(25 ㎎/㎖) 및 계면활성제 단백질(<1 ㎎/㎖)로 이루어진 서반타® 현탁액의 퍼센트 체적에 관하여 나타냈다(Goerke, 1998). 답토마이신의 MIC를 50 ㎎/ℓ로 조절한 Ca²⁺ 함유량으로 CAMHB 중에서 측정하였다.

결과

3.1 폐 계면활성제 상호작용

표 16은 BPS의 존재하에서 및 부재하에서 레사주린과 함께 또는 레사주린 없이 이클라프림, 답토마이신 또는 레보플록사신의 MIC를 나타낸다. 모든 MIC는 MIC 값이 공개된 QC 범위 미만의 1개의 2배 희석인 이. 콜라이 ATCC 25922에 대한 이클라프림을 제외하고, CLSI(CLSI, 2016)에 의하여 공개된 범위 내에 포함되었다. 모든 약물/단리물 조합에 대한 MIC 및 MIC_RZ 값은 2.5% (v/v) BPS의 부재하에서 및 존재하에서 둘다 대략 동일하였다. BPS의 존재는 임의의 테스트한 균주 또는 단리물에 대한 이클라프림의 MIC 및 MIC_RZ 값에 대해 영향이 최소이거나 또는 전혀 없었다. 대부분의 MIC 및 MIC_RZ 값은 불변하였으며, 이동이 관찰되는 경우, 단 1회의 약물 희석이 존재하였다. 대조적으로, 호흡 그램 양성 균주 및 임상적 단리물에 대한 양성 대조군인 답토마이신의 MIC 및 MIC_RZ는 공개된 데이타와 일치하는, 2.5% BPS의 존재하에서 >16 ㎍/㎖로 16 내지 128배 증가하였다(Dallow et al., 2014; Silverman et al., 2005). 예상된 바와 같이, BPS의 존재는 레보플록사신(음성 대조군으로서)의 MIC 및 MIC_RZ 값에 대해 영향이 거의 없거나 또는 전혀 없었다(표 16 참조).

토의: 본 보고는 이클라프림이 심지어 폐 계면활성제의 존재하에서조차 통상의 호흡 세균성 병원체(에스. 뉴모니아에, 에이치. 인플루엔자에, 에스. 아우레우스, 케이. 뉴모니아에 및 엠. 카타랄리스)에 대한 시험관내 활성이 큰 것으로 입증되었다. 대조적으로, 항균 활성에 대한 계면활성제의 억제 효과는 계면활성제의 존재하에서 답토마이신을 사용하여 관찰되었다. 답토마이신 활성에 대한 계면활성제의 그러한 MIC 효과는 항생제, 예컨대 답토마이신의 친유성 측쇄 상에 존재하는 특정한 구조에 계면활성제 성분을 결합시켜 매개되는 것으로 보고되었다(Silverman et al., 2005). 통상의 호흡 세균성 병원체에 대한 이클라프림의 효력 및 그러한 시험관내 실험에서 폐 계면활성제에 의한 활성의 길항작용의 부재는 이클라프림이 생체내에서 폐렴에서의 폐 병원체에 대하여 활성이어야 한다는 것을 시사한다. 사실상, 그램-양성 병원체에 의하여 야기되는 것으로 의심되거나 또는 확인된 병원내 폐렴을 갖는 환자의 치료에서 2종의 이클라프림 투여량의 임상적 치유 속도를 반코마이신과 비교하는 2상 실험은 이클라프림 및 반코마이신이 비교 가능한 임상적 치유 속도 및 안전성 프로파일을 갖는 것을 나타냈다. 모집단의 치료 의도에서의 치유율은 각각 이클라프림 0.8 ㎎/㎏ 정맥내(IV) q12h, 이클라프림 1.6 ㎎/㎏ IV q8h 및 반코마이신 1g IV q12h 군에서 치유 방문의 후처치 테스트에서 73.9%(23명 중 17명), 62.5%(24명 중 15명) 및 52.2%(23명 중 12명)이었다(이클라프림 q12h 대 반코마이신 p = 0.13; 및 이클라프림 q8h 대 반코마이신 p = 0.47). 치유 개시 28 일 이내의 사망률은 이클라프림 q12h, 이클라프림 q8h 및 반코마이신 군 각각에 대하여 8.7%(23명 중 2명), 12.5%(24명 중 3명) 및 21.7%(23명 중 5명)이었다(통계학적 유의미한 차이 없음). 종합해보면, 현재 시험관내 실험 및 이전의 2상 실험은 이클라프림이 감수성 및 다제 내성 그램 양성균에 의하여 야기되는 병원내 폐렴을 포함한 폐렴에 대한 잠재적인 치료가 될 수 있다는 것을 뒷받침한다.

실시예 4

호중구감소성 래트 폐 감염 모델에서 이클라프림의 효능 평가

배경: 본 실험의 목적은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스를 갖는 호중구감소성 래트 폐 감염 모델에서 이클라프림의 효과를 입증하는 것이다.

방법. MRSA 야생형 AW6 균주의 티미딘 녹아웃인 에스. 아우레우스 균주 AH1252를 본 실험에 사용하였다. 세균성 균주를 2% 알지네이트 완충액 중에서 희석하고, 이를 1:5의 비로 50 mM MgCl에 적가하여 알지네이트 비드를 형성하였다. 알지네이트 비드는 낭성 섬유증 모집단에서 나타난 바와 유사한 세균성 청소율의 효능을 감소시킨다. 5.25×10⁴ 세균성 접종물을 9 마리의 래트 군에게 생성된 알지네이트 세균 현탁액과 함께 이소플루란 마취 하에서 기관내 투여하였다. 감염 후 2 시간에 시작하여 래트에게 이클라프림 또는 반코마이신을 3 일 동안 피하 주사를 경유하여 12 시간마다 투여하였다. 최종 처치 후 12 시간에 래트를 안락사시키고, CFU 측정을 위하여 폐를 모았다.

결과: 하기 표 17은 생존율, 폐 1 그램당 CFU 및 CFU의 변화(처치군 또는 비히클군에 의한 기준선으로부터의 평균의 표준 오차(S.E.M.))를 나타낸다. 도 1은 동물 감염 모델에 대한 결과를 나타내는 그래프를 제공한다(이클라프림 대 반코마이신).

결론: 메티실린-내성 에스. 아우레우스 균주 AH1252를 사용하는 래트 폐 감염 모델에서, 감염 대조군에 비하여 이클라프림 및 반코마이신 처치군 둘다에서 증가된 생존율이 관찰되었다. 이클라프림을 투여한 래트는 72 시간 감염 대조군으로부터 5.34 log₁₀ CFU 감소 및 처치 대조군의 시간(2 시간)으로부터 0.22 log₁₀ CFU 증가만을 입증하였다. 반코마이신-처치된 래트는 72 시간 감염 대조군으로부터 3.38 log₁₀ CFU 감소 및, 처치 개시(2 시간)로부터 CFU에서 2.18 log₁₀ CFU 증가를 나타냈다. 그러한 데이타에 기초하여, 낭성 섬유증 모집단 중에서 에스. 아우레우스 폐 감염을 갖는 피험체에 대한 이클라프림의 치료적 효능이 예상된다.

Claims (20)

1. 세균성 감염을 갖는 피험체에게 소정량의 이클라프림(iclaprim)을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
   이클라프림의 투여가 약 800 ng/㎖ 미만의 Cmax(ss), 약 30% 내지 약 95%의 T>MIC 및 약 20 내지 약 85의 AUC/MIC의 비를 달성하며, 세균성 감염이 호흡 세균성 병원체와 관련되어 있는 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 세균성 감염이 약물-내성 세균에 의하여 야기되는 치료 방법.
3. 제2항에 있어서, 세균이 메티실린(methicillin), 답토마이신(daptomycin), 리네졸리드(linezolid) 또는 반코마이신(vancomycin)에 대한 내성을 갖는 치료 방법.
4. 제1항에 있어서, 호흡 병원체가 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae), 에스. 아우레우스(S. aureus), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae) 및 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis)를 포함하는 치료 방법.
5. 제4항에 있어서, 병원체가 메티실린-내성 에스. 아우레우스를 포함하는 치료 방법.
6. 제1항에 있어서, 세균성 감염이 낭성 섬유증 모집단 중에서 에스. 아우레우스 폐 감염을 포함하는 치료 방법.
7. 제1항에 있어서, 세균성 감염이 폐렴을 초래하는 치료 방법.
8. 제1항에 있어서, 이클라프림의 투여가 정맥내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 포함하는 치료 방법.
9. 제1항에 있어서, 이클라프림의 양이 고정 투여량으로 제공되는 치료 방법.
10. 제1항에 있어서, 고정량이 약 70 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 또는 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎인 치료 방법.
11. 제8항에 있어서, 정맥내 투여가 약학적 조성물을 피험체에게 1일 약 1 내지 약 3회 주입하는 것을 포함하는 치료 방법.
12. 세균성 감염을 갖는 피험체에게 고정량의 이클라프림을 포함하는 약학적 조성물을 정맥내 투여하는 것을 포함하며,
    고정량의 투여가 약 800 ng/㎖ 미만의 Cmax(ss), 약 30% 내지 약 95%의 T>MIC 및 약 20 내지 약 85의 AUC/MIC의 비를 달성하며, 세균성 감염이 호흡 세균성 병원체와 관련되어 있는 투여 섭생법.
13. 제12항에 있어서, 세균성 감염이 약물-내성 세균에 의하여 야기되는 투여 섭생법.
14. 제12항에 있어서, 세균이 메티실린, 답토마이신, 리네졸리드 또는 반코마이신에 대하여 내성을 갖는 투여 섭생법.
15. 제12항에 있어서, 호흡 병원체가 에스. 뉴모니아에, 에이치. 인플루엔자에, 에스. 아우레우스, 케이. 뉴모니아에 및 엠. 카타랄리스를 포함하는 투여 섭생법.
16. 제14항에 있어서, 병원체가 메티실린-내성 에스. 아우레우스를 포함하는 투여 섭생법.
17. 제12항에 있어서, 세균성 감염이 낭성 섬유증 모집단 중에서 에스. 아우레우스 폐 감염을 포함하는 투여 섭생법.
18. 제12항에 있어서, 세균성 감염이 폐렴을 초래하는 투여 섭생법.
19. 제12항에 있어서, 이클라프림의 양이 고정 투여량으로 제공되며, 고정량이 약 70 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 또는 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎인 투여 섭생법.
20. 제19항에 있어서, 정맥내 투여가 약학적 조성물을 피험체에게 1일 약 1 내지 약 3회 주입하는 것을 포함하는 투여 섭생법.

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