JPH02172913A

JPH02172913A - ポリプレニル系化合物含有注射剤

Info

Publication number: JPH02172913A
Application number: JP63325360A
Authority: JP
Inventors: Katsuzo Ida; 井田　勝三; Takayuki Ikeuchi; 池内　孝之; Mamoru Suzuki; 護鈴木; Seiichi Araki; 誠一荒木; Katsunobu Osada; 勝信長田
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1990-07-04
Anticipated expiration: 2013-02-16
Also published as: JP2714412B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ポリプレニル系化合物含有注射剤ｎは１−ｒ
ｏの整数を意味する。）によって示されるポリプレニル系化合物は、ヒト又は動
物の免疫機能不全による疾患の予防、治療剤として作用
する。特に、ヒト又は動物の感染症に対する防御剤とし
てを効であり、特開昭５８−２０６５１７．　　同５８
−２２５０１４．　　同５９−７３５１３．　　同５９
−７３５３３号各公報によってすでに公知であり、通常
注射剤として投与される。

ポリプレニル系化合物のうち、ポリプレニルアルコール
の注射剤はレシチンを用いた製剤（特開昭６２−１６９
７２５号公報）があり、その持続性は４〜５日である。

しかし、動物用の免疫機能不全による疾病の予防治療に
は多数匹の動物へ投与する必要があり、効率化のために
より長時間の持続性を有し、かつより免疫防御効果のす
ぐれた製剤の開発が望まれる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、持続性製剤について長年にわたり鋭意検
討した結果、ポリプレニル系化合物にシクロデキストリ
ン又はその誘導体を添加して懸濁性注射剤とすることに
より、所定の持続性の向上が達成され、また、免疫防御
効果を高めることができることを見出し、本発明を完成
するに到った。

即ち、本発明は、一般式（１）ｎは１−１０の整数を意味する。）によって示されるポリプレニル系化合物とシクロデキス
トリン又はその誘導体とを必須成分とするポリプレニル
系化合物含有注射剤を提供するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明において、ポリプレニル系化合物とは前記−触式
（１）で示される化合物であり、具体的には下記の化合
物が例示される。

ここで、ｎは１〜ＩＯの整数を表わすが、好ましくは５
〜７である。

本発明におけるポリプレニル系化合物の代表的化合物を
以下に掲げるが、本発明がこれらに限定されることがな
いことはいうまでもない。

３．７．１１，１５．１９，２３．２７．３１−オクタ
メチル−６、１０゜１４、１Ｂ、２２．２６．３０−ド
トリアコンタへブタエンｌ−オール（以下、化合物りと
する）。

３．７．１１，１５．１９．２３．２７−へブタメチル
−２，６，１０，１４゜１Ｂ、２２．２６−オクタコサ
へブタエン−１−オール（以下、化合物Ａとする）。

３．７．１１，１５，１９．２３−へキサメチル−６、
１０，１４，１８゜２２−テトラコサペンタエン−１−
オール（以下、化合物Ｂとする）。

３．７，１１，１５．１９．２３．２７−へブタメチル
−６，１０，１４゜１Ｂ、　２２．２６−オクタコサへ
キサエン−１−オール（以下、化合物Ｃとする）。

６、１０．１４．１Ｂ、２２．２６−へキサメチル−５
，９，１３，１？。

２１　、２５−へブタコサへキサエン−２−オン（以下
、化合物Ｅとする）。

本発明に使用するシクロデキストリンは、デンプンを酸
又はアミラーゼにより加水分解して得られるものであり
、重合度によりα−（重合度６）、β−（重合度７）、
γ−（重合度８）デキストリンがある（薬学雑誌、　１
０１．８５７（１９８１）、特開昭５３−３１２２３号
公報）、また、本発明においては、シクロデキストリン
にアルキル化等の処理をしたシクロデキストリン誘導体
も用いることができる。これらのシクロデキストリン誘
導体としては、例えば、カルポキシルメチルエチルシク
ロデキストリン、ジエチルシクロデキストリンなどが挙
げられる。シクロデキストリン及びその誘導体は環状の
オリゴ糖の一種であり、分子中に疎水性の空洞をもつ単
分子的ホスト分子として、脂溶性薬物と包接化合物を生
成するものである。

本発明で用いられるシクロデキストリン又はその誘導体
の中で、特にβ−シクロデキストリン、γ−シクロデキ
ストリンが好ましい。

本発明の注射剤を製造するには、まず上記のようなポリ
プレニル系化合物をシクロデキストリン又はその誘導体
で包接化する。シクロデキストリン又はその誘導体によ
る包接化の方法としては、一般に混練法、溶解法が知ら
れているが、本発明の包接化はいずれの方法を用いても
可能である。包接化の具体例としては、ポリプレニル系
化合物とシクロデキストリン又はその誘導体を蒸留水に
加え混合し、これに他の配合成分及び蒸留水を加えて均
一に分散させる方法が挙げられる。注射剤とするには、
所定のアンブル、バイアルに充填し、滅菌すればよい。

なお、本操作を無菌下で実施すればなお好ましい。

本発明の注射剤中のポリプレニル系化合物とシクロデキ
ストリン又はその誘導体の配合量はポリプレニル系化合
物１モルに対してシクロデキストリン又はその誘導体１
〜１０モルが好ましく、更に好ましくは１〜４モルであ
る。

本発明において、医療用の注射剤を製造する際には他の
配合成分として、上記必須成分の他に通常使用される補
助成分、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ムなどの緩衝剤、塩化ナトリウム、ソルビトールなどの
等張化剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ースなどの分散剤を選択することは自由である。

本発明の注射剤は下記の実験例で示す如（、免疫防御作
用において顕著な効果を示した。

〔発明の効果〕

以下、実験例において本発明の効果を詳細に説明する。

実験例１化合物Ａ、Ｃ，Ｅ各２ｇに対して表１に示す各重量ｇの
β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリン
をとり混合し、蒸留水２０〜５Ｍを加え約３０分線合し
た。更にＤ−ソルビトール５ｇと蒸留水を加え１００　
ｍとし、撹拌しながら１０ｄアンプルに充填し更に、窒
素置換、溶閉、流通蒸気滅菌６０分を行い、必要により
水中にて振盪しながら冷却して各検体を調製する。

各検体の１００　ｓｇ／ｋｇをｓｌｃ：ＩＣＲ雄性マウ
ス５週令（２５〜３０ｇ）１群ｌＯ匹に筋肉内投与し、
７日後、１４日後に大腸菌（ｆ’５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ
　ｃｏｌｉ　ＫＣｌ４）を２．８Ｘ１０”　ＣＦυ／マ
ウスに皮下接種し、感染後７日目の生残数から生残率を
求め持続性を確認した。

なお、精製大豆レシチン１．５％、グリセリン５％を用
いて超音波乳化装置にて化合物Ａ、Ｃ１Ｅの各２％を乳
化分散させソルビトールにて等県北したサンプルを対照
とした。

結果を表１に示す。

表１より明らかなように本発明の注射剤は、本発明に係
るポリプレニル系化合物の生体内利用を向上させるもの
である。

実験例２化合物Ｃ１ｇに対して表２に示す各重量ｇのβまたはＴ
−シクロデキストリンをとり混合し蒸留水２０〜５０−
を加え約３０分線合する。更にＤ−ソルビトール５ｇと
蒸留水を加え１００　ｄとし、撹拌しながら１０ｄアン
プルに充填し、更に窒素置換、溶閉、流通蒸気滅菌６０
分を行い、必要により水中にて振盪しながら冷却して各
検体を調製する。

各検体の６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５Ｂ／ｋｇ、２５
ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、　１００　ａ＋ｇ／ｋｇ
をｓｌｃ：ＩｃＲ１ｊｌ性マウマウス５（２５〜３０ｇ
）１群１０匹に筋肉内投与し、２４時間後に大腸菌（Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＫＣ−１４）を２．
８Ｘ１０”　ＣＦυ／マウスに皮下接種し、感染後７臼
目の生残数からＨＤ、。（＋ｍｇ／ｋｇ）を求めた。

結果を表２に示す。

（注）化合物Ｃニジクロデキストリンのモル比表２より明らか
なように本発明注射剤は、本発明に係るポリプレニル系
化合物の生体内利用を向上させるものである。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１化合物Ａ２ｇとＴ−シクロデキストリン１５ｇを混合し
、蒸留水５０ｄを加え約３０分量線合し、Ｄ−ソルビト
ール５ｇ、クエン酸０．０５ｇと蒸留水を加え１００−
とじ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７，２に調製し、
更に撹拌し均一とし、ｌａｄアンプルに充填、窒素置換
、熔閉し、流通蒸気滅菌６０分を行い注射剤を得た。

実施例２化合物Ｂ１ｇとβ−シクロデキストリン９ｇを混合し、
蒸留水３０Ｍ＆を加え約３０分量線合し、Ｄ−ソルビト
ール５ｇ、クエン酸０．０５ｇと蒸留水を加え１００　
ｄとし水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７，２に調製し
、更に撹拌し均一とし、１　ｔｔｒｌアンプルに充填、
窒素置換、熔閉し、流通蒸気滅菌６０分を行い注射剤を
得た。

実施例３化合物Ｃ１ｇとβ−シクロデキスト９７１０ｇを混合し
、蒸留水３０ｄを加え約３０分量線合し、塩化ナトリウ
ム０．９ｇと蒸留水を加え１００−とし撹拌し均一とし
、２０ｄアンプルに充填、窒素置換、熔閉し、流通蒸気
滅菌６０分を行い注射剤を得た。

実施例４化合物ＣＯ，１ｇとβ−シクロデキストリン１゜２ｇを
混合し、蒸留水４−を加え約３０分量線合し、Ｄ−ソル
ビトール５ｇと蒸留水を加え１００　ｄとし撹拌し均一
とし、１ｍｌ！アンプルに充填、窒素置換、熔閉し、流
通蒸気滅菌６０分を行い注射剤を得た。

実施例５化合物Ｃ２ｇとγ−シクロデキストリン１５ｇを混合し
、蒸留水４０ａｅを加え約３０分量線合し、Ｄ−ソルビ
トール５ｇ、０．４％カルボキシメチルセルロース水溶
液２５ｍ１と蒸留水を加え１００ｄとし撹拌し均一とし
、ｌａｄバイアルに充填、窒素置換、ゴム栓打栓捲き締
め、流通蒸気滅菌６０分を行い注射剤を得た。

実施例６化合物Ｃ１ｇとβ−シクロデキストリン７．５ｇを混合
し、蒸留水３０ｄを加え約３０分量線合し、Ｄ−ソルビ
トール５ｇ、クエン酸０．０５ｇと蒸留水を加え１００
　ｍとし水酸化ナトリウム水溶液にてｐＦ１７．２に調
製し、更に撹拌し均一とし、１ｍｌ！アンプルに充填、
窒素置換、熔閉し、流通蒸気滅菌６０分を行い注射剤を
得た。

実施例７化合物Ｄ２ｇとＴ−シクロデキストリン１２ｇを混合し
、蒸留水５０１１ｄｌを加え約３０分量線合し、Ｄ−ソ
ルビトール５ｇ１クエン酸０．０５ｇと蒸留水を加え１
００　ｄとし水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７，２に
調製し、更に撹拌し均一とし、１ｍｌアンプルに充填、
窒素置換、熔閉し、流通蒸気滅菌６０分を行い注射剤を
得た。

実施例８化合物Ｅ１ｇとβ−シクロデキストリン９．５ｇを混合
し、蒸留水３０ＪＩＩｌを加え約３０分量線合し、Ｄ−
ソルビトール５ｇ、クエン酸０．０５ｇと蒸留水を加え
１００　ａｄとし水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７，
２に調製し、更に撹拌し均一とし、１ｇアンプルに充填
、窒素置換、熔閉し、流通蒸気滅菌６０分を行い注射剤
を得た。

実施例９メンブランフィルタ−１高圧蒸気滅菌にてそれぞれ無菌
化した化合物Ｃ０，１ｇと４０％β−シクロデキストリ
ン懸濁液３社を無菌操作法にて約３０分線合し、更に高
圧蒸気滅菌にて無菌化した１０％ソルビトール液５０−
と蒸留水を加えて１００−ｌとした後、攪拌し均一にし
て、１ｍ１アンプルに充填、窒素置換、熔閉し、注射剤
を得た。

出願人代理人　　古　谷　　　馨

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼で示
される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、又
は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意
味する。ｎは１〜１０の整数を意味する。）によって示されるポリプレニル系化合物とシクロデキス
トリン又はその誘導体とを必須成分とするポリプレニル
系化合物含有注射剤。