UA119573C2 - Водний розчин сульфометилованого поліміксину - Google Patents
Водний розчин сульфометилованого поліміксину Download PDFInfo
- Publication number
- UA119573C2 UA119573C2 UAA201704127A UAA201704127A UA119573C2 UA 119573 C2 UA119573 C2 UA 119573C2 UA A201704127 A UAA201704127 A UA A201704127A UA A201704127 A UAA201704127 A UA A201704127A UA 119573 C2 UA119573 C2 UA 119573C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mosm
- aqueous solution
- mass
- vol
- obr
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 81
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 claims description 58
- 229960004531 colistimethate sodium Drugs 0.000 claims description 56
- IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I colistin A sodium methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC1=O IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 25
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 19
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 18
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 17
- KNIWPHSUTGNZST-SSWRVQTPSA-N colistin B Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-SSWRVQTPSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N colistin A Polymers CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- -1 sulfomethyl groups Chemical group 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RRDRHWJDBOGQHN-JWCTVYNTSA-N [2-[(2s,5r,8s,11s,14r,17s,22s)-17-[(1r)-1-hydroxyethyl]-22-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-3-hydroxy-2-[[(2s)-2-[6-methyloctanoyl(sulfomethyl)amino]-4-(sulfomethylamino)butanoyl]amino]butyl]amino]-4-(sulfomethylamino)butanoyl]amino]-5,8-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15 Chemical compound CCC(C)CCCCC(=O)N(CS(O)(=O)=O)[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC1=O RRDRHWJDBOGQHN-JWCTVYNTSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940108538 colistimethate Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N n-[(1s)-3-amino-1-{[(1s,2r)-1-{[(1s)-3-amino-1-{[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazacyclotricosan-21-yl]carbamoyl}propyl]carbamoyl}-2- Chemical compound CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N 0.000 description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- IQWHCHZFYPIVRV-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[2-[17-(1-hydroxyethyl)-22-[[2-[[3-hydroxy-2-[[2-(6-methyloctanoylamino)-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]-5,8-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,23-heptaoxo-11,14-bis[2-(sulfonatome Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)C(CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCNCS([O-])(=O)=O)NC1=O IQWHCHZFYPIVRV-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В даному описі розкриті: водний розчин, що містить від 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, і картридж, що містить його. Крім того, розкрито водний розчин для застосування в терапії.
Description
Область техніки
В даному описі розкриті: водний розчин, що містить від 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, і картридж, що містить його, а також водні розчини для застосування в терапії.
Попередній рівень техніки
Бактеріальна інфекція легенів є серйозною проблемою і може стати загрозливою життю для пацієнтів, які страждають від хронічних захворювань легенів, таких як астма, муковісцидоз (МВ), бронхоектаз, не пов'язаний з муковісцидозом, і хронічна обструктивна хвороба легень.
Колістин - це багатокомпонентний поліміксиновий антибіотик, що продукується Васіййи5 роїутуха маг. соїїєїїпи5, який корисний для лікування серйозних бактеріальних легеневих інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, такими як, наприклад, Рзепдотопав
Аегидіпоза або Кіерзіва рпештопіає. Поліміксин Е1 і Поліміксин Е2 є основними компонентами колістину.
Коли колістин є сульфометилованим, можна одержати колістиметат натрію (СМ5, від англ. соїїсіїітпеїасе зодішт). Щоб він став ефективним протимікробним агентом, необхідно гідролізувати сульфометильні групи СМ5, тим самим вивільняючи вільні аміногрупи. Таким чином, СМ5 вважаються проліками колістину. Прийнятий консенсус полягає в тому, що у водних розчинах СМ5 мимовільно гідролізується і утворює складну суміш сульфометилованих похідних колістину і, можливо, колістину. Широко визнано, що лікарський препарат СМ5 не повинен містити кількість колістину, яка вважається ефективною іп мімо, тому що введення колістину призводить до помітної токсичності.
Парентеральний Соїу-Мусіп? М є препаратом, що містить СМ5, схваленим для ін'єкцій. В інструкції із застосування зазначено, що "парентеральні лікарські засоби повинні перед введенням перевірятися візуально на предмет наявності твердих частинок і знебарвлення, коли розчини та контейнери дозволяють це зробити. Якщо спостерігаються ці явища, продукт не повинен використовуватися. І...| Будь-який кінцевий розчин для внутрішньовенного вливання, що містить колістиметат натрію, повинен бути свіжоприготований і використаний протягом не більше 24 годин".
Проміксин - це препарат, що містить СМ5, схвалений для інгаляції. В інструкції із
Зо застосування зазначено, що "розчини слід використовувати відразу після відновлення (див. розділ 4.2). Будь-який невикористаний розчин, що залишається в розпилювачі, повинен бути вилучений після обробки".
Попередження ЕБА, опубліковане в 2007 році після смерті пацієнта з МВ, пов'язаної з вдиханням старого розчину СМ5, говорить: "Попереднє змішування колістиметату в водний розчин і його зберігання більше 24 годин призводить до збільшення концентрації колістину в розчині, що збільшує потенціал для легеневої токсичності. І|...| У водному розчині колістиметат підлягає спонтанному гідролізу з утворенням колістину".
У кількох документах попереднього рівня техніки робиться спроба оцінити стабільність СМ5 (Апіїтістобіа! Адепів апа СпетоїНегару, мої. 56, по. 12, Оесетбрег 2012 Бу Неаїап еї аї; У Рпуз
Спет В, мої. 114, по. 14, Аргії 2010 ру УМайїасе еї аї і Апітісгоріа! Адепі5 апа Спетоїпегару, мої. 52, по. 9, Зерієтрег 2008 Бу УМаїїасе еї а). Однак висновки, зроблені в цих дослідженнях, засновані на виявленні тільки кінцевих продуктів гідролізу, а саме колістину А і колістину В. Такі методи не обов'язково описують складні композиції СМ5.
Фактично, не було доступного корисного хроматографічного методу для аналізу СМ5, коли автори УмаїЇасе еї аї. і Неаїап єї а). виконували свої дослідження. Однак спосіб, запропонований в УМО 2014/195405, дозволяє безпосередньо визначати якість і стабільність СМ5.
Було виявлено, що водний розчин, який містить від 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, проявляє фізико-хімічні властивості, придатні для довгострокової стабільності, і може бути використаний у людей за вищезазначеним терапевтичним призначенням.
Суть винаходу
В даному описі розкрито водний розчин, що містить від 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, наприклад колістиметату натрію (СМ5), і картридж, що містить його. Також розкрито водні розчини для застосування в терапевтичному або профілактичному лікуванні бактеріальних інфекцій легеневої системи.
Детальний опис винаходу
Визначення
Використовувані в даному описі форми однини відносяться до одного або декількох об'єктів; наприклад, "сполука" відноситься до одної або більше сполук, або щонайменше до одної сполуки. Таким чином, форми однини, терміни "один або більше" і "цонайменше один" можуть бути використані тут взаємозамінювано.
Мають на увазі, що числа, які використовуються тут відносно фізико-хімічних властивостей, часу, температури, концентрації і тому подібного, представляють виміряні значення, і, як такі, не повинні строго тлумачитися як абсолютні, а скоріше вони повинні тлумачитися таким чином, щоб врахувати експериментальні похибки і округлення. Наприклад, слід розуміти, що значення температури 2 "С має певну ступінь дисперсії, обумовлену інструментом, використовуваним для вимірювання температури, наприклад, скляним термометром, цифровим термометром і т.д.
Крім того, виміряна температура 1,6 "С при округленні в більшу сторону буде еквівалентна значенню температури 2 "С.
Термін "хроматографічний профіль", який використовується в даному описі, означає хроматограму ВЕРХ, одержану за допомогою способу, здатного розділити або відобразити щонайменше 50 піків, присутніх в СМ5. Такий спосіб можна знайти в УМО 2014/195405.
Термін "ніяких істотних змін в хроматографічному профілі" включає хроматограми, в яких відносна інтенсивність піку є відносно стабільною, наприклад, змінюється менше ніж на 5 95, або більш переважно, менше ніж на 2 95.
Термін "фізико-хімічна властивість", як він використаний тут, означає параметр, який є мірою фізико-хімічних властивостей, таких як, наприклад, частинки, невидимі неозброєним оком, кількість видимих частинок, колір, прозорість, рН, осмоляльність, каламутність або в'язкість.
Приблизне співвідношення між базовою активністю колістину на одиницю об'єму і одержаної антибактеріальної активності розчину, як виміряно в міжнародних одиницях на мл (МО/мл), показано в таблиці 1 нижче. Активність СМ5 залежить від виміряної активності та вмісту води.
Таблиця 1 (мг А/мл) (ММО/мл)
Термін "базова активність колістину" альтернативно згадується тут як "А". Відповідно до інструкції, затвердженої ЕОА з січня 2013 року, Соїу-Мусіп М, колістиметат натрію, поставляється у флаконах, що містять 150 мг базової активності колістину. Флакони слід відновлювати за допомогою 2 мл стерильної води для ін'єкцій для одержання колістиметату натрію в концентрації, еквівалентній 75 мг/мл базової активності колістину. У даному описі ми вважаємо, що такі розчини містять 75 мг А/умл СМ5. Розчинення 3,0 ММО СМ в 1,0 мл води забезпечить 100 мг А/мл СМ5. Розчинення 2,8 ММО СМ в 1,0 мл води забезпечить 94 мг А/мл
СМ5.
Термін "водний розчин", який використовується в даному описі, означає розчин, в якому вода є основним (або головним) розчинником. Відповідні водні розчини для сульфометилованих поліміксинів включають в себе, але не обмежуються ними, воду для ін'єкцій (ВДІ), надчисту воду, 0,9 9о фізіологічний розчин і 0,45 95 фізіологічний розчин.
Термін "СМ5", як описано в даному описі, відноситься до композиції, що містить сульфометилований поліміксин ЕЇї і сульфометилований поліміксин Е2. У Реєстрі Хімічних рефератів (Спетіса! Абзігасів) (САБ) цієї композиції присвоєно номер 8068-28-8 для СМ5.
Загалом, СМ5 вважається сумішшю сульфометилованих колістинів.
Термін "колістин", як описано в даному описі, відноситься до композиції, що містить поліміксин Е1 і поліміксин Е2. У Реєстрі Спетіса! Арзігасі5 колістину присвоєно номер 1066-17- 7. Відповідно до Європейської Фармакопеї колістин повинен містити більше 77 95 поліміксину
ЕТ, Е2, ЕЗ, ЕТ ї Е1-7МОА, але менше 10 95 кожного з другорядних компонентів поліміксину ЕЗ,
ЕТі ї Е1-7МОА.
Термін "поліміксин Е", як описано в даному описі, використовується як взаємозамінної з терміном "колістин".
Термін "поліміксин Е1", як описано в даному описі, відноситься до сполуки, що має САБ Мо 7722-44-3. Поліміксин Е1 використовується взаємозамінно з колістином А.
Термін "поліміксин Е2", як описано в даному описі, відноситься до сполуки, що має САБ Мо 7239-48-7. Поліміксин Е2 використовується взаємозамінно з колістином В.
Термін "поліміксин В", який використовується в даному описі, відноситься до сполуки, що має САБ5 Мо 1405-20-5.
Термін "сульфометилований поліміксин", який використовується в даному описі, відноситься до поліміксину, який містить щонайменше одну сульфометильну групу (-СН25(О2ОН3), приєднану до у-аміногрупи на залишку І -САВ (або І -ОВІ), де радикал ЕЗ може являти собою Н або М, де М являє собою одновалентний катіон, який відноситься до катіонних частинок, що містить один позитивний заряд, приклади яких включають, але не обмежуються ними, і і", Ма",
КУ, НаиМ(Сі-4 алкіл)и", де т дорівнює 0-4 і п дорівнює 0-4, за умови, що тяп - 4.
Термін "СПАВ", як описано в даному описі, відноситься до радикала, одержаного з 2,4- діамінобутанової кислоти, де атом вуглецю, суміжний з карбонільним атомом вуглецю, (тобто, а-вуглець) має стереохімію, позначену як І-конфігурація. -САВ альтернативно називають в літературі Г-ОВИ.
Найбільш поширений сульфометилований поліміксин називається СМ5, але існують й інші сульфометиловані поліміксини, наприклад, сульфометилований поліміксин В, сульфометилований поліміксин ЕТ, сульфометилований поліміксин Е2 і т.д. Сульфометиловані поліміксини також розкриті в опублікованій заявці РСТ УМО 2014/108469 (ХеїІйа), предмет якої включений в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі.
Додаткові поліміксини описані в опублікованій заявці РСТ УМО 2012/168820, яка відповідає 5 2012/0316105, предмет якої включений в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі.
Термін "картридж", який використовується тут, означає посудину, придатну для зберігання водних розчинів, що містять сульфометиловані поліміксини.
Термін "мОсм/кг", що відноситься до осмоляльности, як він використаний тут, означає мілліосмоль на кг.
Термін "НОМ", що відноситься до каламутності, як він використаний тут, означає нефелометричні одиниці каламутності.
Термін "ОБР «номер»», як використовується тут, відноситься до спеціально пронумерованої статті, як описано в Фармакопеї США (О5Р - від англ. Опійей 5іагез Рпаптасореїа) (О5Р 35, 1 травня 2012).
Термін "РИ. Еиг.» з подальшим призначеним цифровим кодом, як він використовується тут, відноситься до Європейської Фармакопеї (РА. Єиг. - від англ. Еигореап Ріаптасоровеіа), восьме видання, том 1, 2013. "РН " є звичайною одиницею вимірювання активності іонів водню в розчині при 25 "С, якщо не вказана інша температура. Відповідний діапазон рН для водних розчинів СМ5 в картриджах відповідно до даного винаходу становить 6-9, наприклад 6,5-8,5. Найкращий діапазон рН для водних розчинів СМ5 в картриджах в відповідно до даного винаходу становить 6,0-7,0.
Перший варіант здійснення винаходу відноситься до водного розчину, що містить від 80 мг
А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 80 мг А/мл, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг
А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл, 200 мг А/мл, 210 мг А/мл, 220 мг А/мл, 230 мг А/мл, 240 мг А/мл, 250 мг А/мл, 260 мг А/мл, 270 мг А/мл, 280 мг А/мл, 290 мг А/мл, 300 мг А/мл, 310 мг А/мл, 320 мг А/мл, 330 мг А/мл, 340 мг
А/мл, 350 мг А/мл, 360 мг А/мл, 370 мг А/мл, 380 мг А/мл, 390 мг А/мл і 400 мг А/мл.
У першому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить від 90 до 200 мг А/мл і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 90 мг А/мл, 100 мг
А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл і 200 мг А/мл.
У другому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить від 90 до 120 мг А/мл колістиметату натрію і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 90 мг А/мл, 94 мг А/мл, 95 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 112,5 мг А/мл, 115 мг
А/мл і 120 мг А/мл.
У третьому аспекті згідно з першим варіантом здійснення винаходу водний розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено за допомогою ОБР «1».
У четвертому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин не містить видимих частинок, як визначено О5Р «15».
У п'ятому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «15.
У шостому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У сьомому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено 60 ОБР «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено Рі. Єиг. 2.2.1.
У восьмому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1», має прийнятну прозорість, як визначено ОБР «15; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. ЕЄнпг. 2.2.1.
У дев'ятому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин додатково містить від О до 0,9 95 мас./об. Масі, і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 0 95 мас./о0б. Масі, 0,10 95 мас./об. Масі, 0,15 95 мас./об. масі, 0,20 95 мас./об. Масі, 0,25 95 мас./об. масі, 0,30 95 мас./об. масі, 0,35 95 мас./об. масі, 0,40 95 мас./об. масі, 0,45 95 мас./об. масі, 0,50 95 мас./об. Масі, 0,55 95 мас./об. Масі, 0,60 95 мас./об. масі, 0,65 95 мас./об. масі, 0,70 95 мас./об. Масі, 0,75 95 мас./об. масі, 0,80 95 мас./об. Масі, 0,85 95 мас./об. Масі ї 0,90 95 мас./об. масі.
У 10 аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має осмоляльність від 500 до 1300 мосми/кг і всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 500 мосм/кг, 550 мОсм/кг, 600 мОсм/кг, 650 мОсм/кг, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг, 1200 мОсм/кг, 1250 мОсм/кг і 1300 мосм/кг.
У 11 аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має осмоляльність від 700 до 1200 мосм/кг і всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 700 мосм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг 1000 мОсм/кг, 1050 мосм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг і 1200 мосм/кг.
У 12 аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має осмоляльність від 900 до 1200 мосм/кг і всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 900 мосм/кг, 950 моОсм/кг 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг і 1200 моОсм/кг.
У 13 аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має рнН від бів, всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 6, 6,5, 7, 7,518.
Другий варіант здійснення винаходу відноситься до картриджа, що включає водний розчин, який містить від 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону.
У першому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить від 90 до 200 мг А/мл і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 90 мг А/мл, 100 мг
А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл і 200 мг А/мл.
У другому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить від 90 до 120 мг А/мл і всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 90 мг А/мл, 94 мг
А/мл, 95 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 112,5 мг А/мл, 115 мг А/мл і 120 мг А/мл.
У третьому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено за допомогою ОБР «15».
У четвертому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин не містить видимих частинок, як визначено О5Р «15».
У п'ятому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «15.
У шостому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Еиг. 2.2.1.
У сьомому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено
ОБР «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено Рі. Єиг. 2.2.1.
У восьмому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1», має прийнятну прозорість, як визначено ОБР «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено Рі. Єиг. 2.2.1.
У дев'ятому аспекті другого варіанту здійснення винаходу картридж являє собою скляну ампулу, готовий до застосування шприц або посудину, одержану способом видування/наповнення/запаювання.
У дев'ятому аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин додатково містить від О до 0,9 95 мас./об. Масі ї всі концентрації, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 0 95 мас./о0б. Масі, 0,10 95 мас./об. Масі, 0,15 95 мас./об. масі, 0,20 95 мас./об. Масі, 0,25 95 мас./об. масі, 0,30 95 мас./об. Масі, 0,35 95 мас./об. масі, 0,40 95 мас./об. масі, 0,45 95 мас./об. масі, 0,50 95 мас./об. Масі, 0,55 95 мас./об. Масі, 0,60 95 мас./об. масі, 0,65 95 мас./об. масі, 0,70 95 мас./об. Масі, 0,75 95 мас./об. масі, 0,80 95 мас./об. Масі, 0,85 95 мас./об. Масі ї 0,90 95 мас./об. масі.
У 11 аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин має осмоляльність від 500 60 до 1300 моОсм/кг і всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 500 мОсм/кг, 550 мОсм/кг, 600 мОсм/кг, 650 мОсм/кг, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг, 1200 моОсм/кг, 1250 мОсм/кг і 1300 мосм/кг.
У 12 аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин має осмоляльність від 700 до 1200 моОсм/кг і всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 700 моОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг і 1200 моОсм/кг.
У 13 аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин має осмоляльність від 900 до 1200 моОсм/кг і всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг 1000 моОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 моОсм/кг, 1150 мОсм/кг і 1200 моОсм/кг.
У 14 аспекті другого варіанту здійснення винаходу водний розчин має рнН від бів, всі значення, включені до зазначеного діапазону, наприклад, 6, 6,5, 7, 7,518.
Третій варіант здійснення винаходу відноситься до водного розчину, що містить від 80 мг
А/мл до 300 мг А/мл СМ5.
У другому аспекті першого варіанту здійснення винаходу водний розчин має рН 6-8.
У третьому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено за допомогою ОБР «15».
У четвертому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин не містить видимих частинок, як визначено О5Р «1».
У п'ятому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «15.
У шостому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У сьомому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин має рН 6-8, розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено ОБР «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено Рі. Єиг. 2.2.1.
У восьмому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 85 мг
А/мл-150 мг А/мл СМ5; має рН 6-8; розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено О5Р «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У дев'ятому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 90 мг
А/мл-120 мг А/мл СМ5; має рН 6-8; розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено О5Р «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У десятому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 90 мг
А/мл-110 мг А/мл СМ5; має рН 6-8; розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено О5Р «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
В одинадцятому аспекті третього варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 95 мг
А/мл-150 мг А/мл СМ5; має рН 6-8; розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РП. Єиг. 2.2.1.
Четвертий варіант здійснення винаходу відноситься до картриджа, що включає водний розчин, що містить від 80 мг А/мл до 300 мг А/мл СМ5.
У другому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено за допомогою О5Р «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У третьому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено ОБР «15; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. ЕЄнпг. 2.2.1.
У четвертому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу картридж являє собою скляну ампулу, готовий до застосуванню шприц або посудину, одержану способом видування/наповнення/запаювання.
У п'ятому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин має рн 6-8; розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено за допомогою ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено ОБР «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. ЕЄиг. 2.2.1.
У шостому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 85 мг
А/мл-150 мг А/мл СМ5, має рН 6-8; розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено за допомогою ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено О5Р «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено
РИ. Єиг. 2.2.1.
У сьомому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 90 мг
А/мл-120 мг А/мл СМ5; має рН 6-8, розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У восьмому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить 90 мг
А/мл-110 мг А/мл СМ5; має рН 6-8, розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено ОБР «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
У дев'ятому аспекті четвертого варіанту здійснення винаходу водний розчин містить приблизно 95 мг А/мл СМ5; має рН 6-8, розчин містить прийнятну кількість сторонніх речовин, як визначено ОБР «1»; не містить видимих частинок, як визначено О5Р «1»; має прийнятну прозорість, як визначено О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено РІ. Єиг. 2.2.1.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до водного розчину, що містить від 80 до 300 мг А/мл сульфометилованого поліміксину, для застосування в лікуванні бактеріальних інфекцій легеневої системи шляхом пульмонального введення.
Кожен з варіантів здійснення і аспектів винаходу, що стосуються водного розчину, як описано в цьому документі, можна застосувати для медичного застосування в основі цього варіанта здійснення.
В одному аспекті цього варіанту здійснення винаходу водний розчин, як описано в зазначених вище аспектах і варіантах здійснення винаходу, призначений для застосування в лікуванні серйозних бактеріальних легеневих інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, такими як, наприклад, Рзхейдотопах Аегидіпоза або КіерзіеПа рпештопіає.
В іншому аспекті цього варіанту здійснення винаходу водний розчин являє собою готову до застосування композицію, придатну для тривалого зберігання, для застосування в лікуванні інфекцій легеневої системи та/"або придатну, наприклад, для парентерального, назального та/або інгаляційного застосування.
Приклади
Наступні приклади служать для полегшення кращого розуміння предмета, розкритого в даному документі, без обмеження цими прикладами.
Приклад 1
Три водних розчини, що містять колістиметат натрію (СМ5) в трьох різних концентраціях (37,5 мг А/мл, 75 мг А/мл і 112,5 мг А/мл), зберігали в герметичних контейнерах протягом 1- тижневого періоду часу.
ВЕРХ-хроматографічний профіль (дані не показані) продемонстрував руйнування в водному розчині, що містить 37,5 мг А/мл СМ5, але ніякого істотного руйнування в водному розчині, що містить 75 мг А/мл СМ5 або 112,5 мг А/мл СМ5.
Перевіряли декілька параметрів вищевказаних композицій протягом зазначеного періоду часу при температурах (5 "С (дані не показані), 25 "С, 30 "С і 40 "С), які включають в себе, але не обмежуються ними: зовнішній вигляд, сторонні речовини (ОБР «1», наявність видимих частинок ("МР") є незадовільним), прозорість розчину (БР «1», відсутність прозорості призводить до незадовільної якості), кількість частинок, невидимих неозброєним оком (як х 10 мкм, такі х 25мкм, ОБР «788»), рН (Ш5Р «791»), осмоляльність (05Р «785») і каламутність (РИ.
Еиг. 2.2.1). Результати цих спостережень представлені в таблиці 2.
Таблиця 2
РМехо5Ммкм 14 1 6 13 1 14 1 1 161 512 1 14
Осмоляль-
Опис і умовні позначення а Розчин від безбарвного до злегка жовтого, ? Не містить видимих частинок, " Розчин не є суттєво менш прозорим, ніж рівний об'єм очищеної води, що міститься в аналогічній посудині і досліджуваної аналогічним чином, 9 Кількість частинок, невидимих неозброєним оком (РМ), г Не більше ніж ("ММТ") З000/мл, ! Не більше ніж З00/мл, 9 Не більше ніж З НОМ, " Злегка жовтий розчин (5У5), ! Видимі частки (УР), ) Відповідає (С), «х Непрозорий (МС).
Виходячи з цих даних, можна бачити, що водний розчин, що має концентрацію 75 мг А/мл
СМ5, містить неприпустиму кількість сторонніх речовин, неприпустиму прозорість та /або каламутність, і, таким чином, не може бути придатний для тривалого зберігання у вигляді готової до застосування композиції, наприклад, у вигляді парентерального, назального та інгаляційного розчину. Його слід порівняти з водним розчином, що має більш високу концентрацію, наприклад 112,5 мг А/мл СМ5, який показав прийнятну кількість сторонніх речовин, прозорість і каламутність. Дослідження стабільності були розширені на період до 3-х місяців. Результати цих досліджень (25 "С) наведені в таблиці 3.
Таблиця З
МІС. МІС. МІС. МІС. МІС. МІС.
РМеєлОМмкмМе | 217 | 50 | 54 | 469 | 50 | 68 | 93 | 23 | 55
РН 77777777 1 681 | 682 | 690 | 635 | 634 | 643 | 607 | 603 | би ність (Осм/кг)
Опис і умовні позначення а Розчин від безбарвного до злегка жовтого, ? Не містить видимих частинок, " Розчин не є суттєво менш прозорим, ніж рівний об'єм очищеної води, що міститься в аналогічній посудині і досліджуваної аналогічним чином, З Кількість частинок, невидимих неозброєним оком (РМ), менше або дорівнює зазначеному значенню, 2 Не більше ніж ("ММ") 3000/мл, ! Не більше ніж
З0б/мл, 9 Не більше ніж З НОМ, " Злегка жовтий розчин (5У5), ! Видимі частки (МР), / Відповідає (С), «К Непрозорий (МС), ! 3 з 5 флаконів показали відсутність часток, а в 2 флаконах спостерігалося те, що є зростанням мікробів.
Результати, наведені в цій таблиці, підтверджують, що водний розчин, що має концентрацію менше 75 мг А/мл СМ5, не може бути придатним для тривалого зберігання в якості готової до застосування композиції, але водні розчини, які мають більш високі концентрації, можуть підходити для тривалого зберігання у вигляді готових до застосування композицій, і, таким чином, можуть бути використані в картриджі, відповідному для парентерального, назального, інгаляційного застосування.
Як було зазначено вище, інструкція для застосування парентерального лікарського препарату Соїу-МусіпФ М стверджує, що «Іпарентеральні препарати перед введенням повинні перевірятися візуально на предмет твердих частинок і знебарвлення, коли розчин і контейнер дозволяють це зробити", і що "якщо спостерігаються ці явища, продукт не повинен використовуватися".
Відповідно, несподіваний і дивовижний результат варіантів здійснення винаходу, описаних в цьому документі, полягає в тому, що водний розчин не містить видимих частинок, як визначено згідно з ШОР «1», має прийнятну прозорість, як визначено згідно з О5Р «1»; і має каламутність не більше З НОМ, як визначено згідно з РИ. Єиг. 2.2.1.
Приклад 2
Водні розчини, що містять 94 мг А/мл колістиметату натрію (СМ5), зберігали в герметичних контейнерах протягом 1 місяця при різних температурах (5"С, 250, 30 "С і 40 "С). ВЕРХ- хроматографічний профіль (дані не показані) не показав ніяких істотних змін.
Перевіряли декілька параметрів описаної вище композиції протягом 1-місячного періоду часу, результати наведені в таблиці 4.
Таблиця 4
РМжО5МКМ7777777111111111111Ї111121111 11012 | 3 | 1 вн Ї177171717171716211111111 | 58 | 609 | бл | би
Опис і умовні позначення а Розчин від безбарвного до злегка жовтого, ? Не містить видимих частинок, " Розчин не є суттєво менш прозорим, ніж рівний об'єм очищеної води, що міститься в аналогічній посудині і досліджуваної аналогічним чином, 9 Кількість частинок, невидимих неозброєним оком (РМ), 2 Не більше ніж ("ММ") 3000/мл, ! Не більше ніж 3З00/мл, 9 Не більше ніж З НОМ, " Злегка жовтий розчин (5У5), | Видимі частки (УР), ! Відповідає (С), «х Непрозорий (МС).
Результати, наведені в цій таблиці, підтверджують, що композиція, яка має концентрацію 94 мг А/мл СМ5, може бути придатною для тривалого зберігання у вигляді готової до застосування композиції.
Перевірка водних розчинів, що містять 94 мг А/мл або 112 мг А/мл колістиметату натрію (СМ5) (дані не показані), підтверджує, що композиція, що має концентрацію вище 75 мг А/мл
СМ5, може бути придатна для довгострокового зберігання у вигляді композиції, готової до застосування.
Приклад З
Значення в'язкості для композицій, що містять СМ5 в різних композиціях, вимірювали при 25 "С, і одержані результати наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Концентрація В'язкість нини 7 п ПИ: У НЯ ПОЛОН Ж У УДО
Зо
Залежність значень в'язкості (п) від значень концентрації (с) показала, що квадратичне співвідношення (п - Ас21ВежС) має гарну відповідність (К2 дорівнює 0,9901), де А дорівнює 0,0002, В дорівнює о 0,0003 їі С дорівнює 0,9642.
З урахуванням функціональної залежності, представленої вище, додатковий аспект першого і другого варіантів здійснення винаходу відноситься до композиції, що містить сульфометилований поліміксин, що має значення в'язкості, як визначено в вищезгаданому квадратичному виразі.
Хоча вважають, що в даному документі представлено повний і детальний опис, деякі патентні і непатентні посилання, в тому числі згаданих вище статей О5Р та Рі. Еиг., можуть включати в себе деякий істотний предмет обговорення. У тій мірі, в якій ці патентні і непатентні посилання описують істотний предмет обговорення, ці посилання включені в даний опис за допомогою посилання у всій їх повноті. Слід розуміти, що вміст включеного предмета обговорення підпорядкований вмісту предмета обговорення, розкритого в даному документі.
Claims (11)
1. Водний розчин, який містить від 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилованого поліміксину.
2. Розчин за п. 1, який містить від 80 мг А/мл до 300 мг А/мл колістиметату натрію.
3. Розчин за п. 2, який містить від 85 мг А/мл до 150 мг А/мл колістиметату натрію.
4. Розчин за п. 3, який містить від 90 мг А/мл до 120 мг А/мл колістиметату натрію.
5. Картридж, який включає розчин за будь-яким з пп. 1-4.
6. Картридж за п. 5, який являє собою скляну ампулу, готовий до застосування шприц або посудину, одержану способом видування/наповнення/запаювання.
7. Картридж за п. 5, де водний розчин містить від 0 мас./об. 95 Масі до 0,9 мас./об. 95 Масі.
8. Картридж за п. 5, де водний розчин має осмоляльність від 500 мОсм/кг до 1300 мОсм/кг.
9. Картридж за п. 5, де водний розчин має рН від 6 до 9.
10. Картридж за п. 5, де водний розчин має рН від 6 до 7.
11. Водний розчин за будь-яким з пп. 1-4 для застосування в терапевтичному або профілактичному лікуванні бактеріальної інфекції легеневої системи.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462059711P | 2014-10-03 | 2014-10-03 | |
| PCT/EP2015/072728 WO2016050928A1 (en) | 2014-10-03 | 2015-10-01 | Compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119573C2 true UA119573C2 (uk) | 2019-07-10 |
Family
ID=54252294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201704127A UA119573C2 (uk) | 2014-10-03 | 2015-10-01 | Водний розчин сульфометилованого поліміксину |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10532080B2 (uk) |
| EP (2) | EP3200827B1 (uk) |
| JP (1) | JP6633061B2 (uk) |
| KR (1) | KR102433278B1 (uk) |
| CN (1) | CN106794221B (uk) |
| AU (1) | AU2015326842B2 (uk) |
| BR (1) | BR112017006848B1 (uk) |
| CA (1) | CA2961700C (uk) |
| CO (1) | CO2017004303A2 (uk) |
| DK (1) | DK3200827T3 (uk) |
| ES (1) | ES2822943T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20201598T1 (uk) |
| HU (1) | HUE052028T2 (uk) |
| IL (1) | IL251479B (uk) |
| MX (1) | MX2017004176A (uk) |
| PH (1) | PH12017500516A1 (uk) |
| PL (1) | PL3200827T3 (uk) |
| PT (1) | PT3200827T (uk) |
| RS (1) | RS60874B1 (uk) |
| RU (1) | RU2712276C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201702717XA (uk) |
| SI (1) | SI3200827T1 (uk) |
| UA (1) | UA119573C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016050928A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201702047B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150107793A (ko) | 2013-01-11 | 2015-09-23 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 폴리믹신, 조성물, 제조 방법 및 사용 방법 |
| BR112017000228A2 (pt) | 2014-07-09 | 2017-10-31 | Xellia Pharmaceuticals Aps | polimixinas de baixa substituição e suas composições. |
| US11033602B2 (en) | 2014-10-03 | 2021-06-15 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Inhalation device |
| CN112546030A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-03-26 | 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 | 一种吸入用多粘菌素e甲磺酸钠溶液及其制备方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1062895A (en) | 1962-12-13 | 1967-03-22 | Wellcome Found | Sulphomethyl derivatives of polymxin |
| FR1586834A (uk) | 1968-02-12 | 1970-03-06 | ||
| DE1906699A1 (de) | 1968-02-12 | 1970-02-05 | Pfizer | Neue Polymyxinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| AU611030B2 (en) | 1988-04-07 | 1991-05-30 | Edward Shanbrom | Non-thrombogenic intravascular time release catheter |
| NZ236050A (en) * | 1989-11-15 | 1993-04-28 | Sandoz Ltd | Water soluble conjugate of a polymyxin and a carrier |
| EP0804088B1 (en) * | 1994-06-29 | 2000-10-25 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Stabilized composition comprising colistin sulfate |
| WO1998020836A2 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
| US5767068A (en) | 1997-02-13 | 1998-06-16 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
| PT1320355E (pt) | 2001-05-18 | 2006-08-31 | Chiron Corp | Sistema para administracao de uma formulacao de tobramicina |
| US20040022740A1 (en) | 2001-07-10 | 2004-02-05 | Baker William R. | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
| SI1340506T1 (sl) | 2002-03-01 | 2007-04-30 | Chiesi Farma Spa | Sestavki, ki vsebujejo pljucne surfaktante in polimiksin z izboljsanimi povrsinskimi lastnostmi |
| WO2008025560A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
| US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
| US8329645B2 (en) | 2008-02-08 | 2012-12-11 | Northern Antibiotics Ltd. | Polymyxin derivatives and uses thereof |
| AU2010311759B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-09-24 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Method for purification of colistin and purified colistin components |
| CN102190712A (zh) * | 2010-01-22 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 多黏菌素e1组合物及其制备方法和用途 |
| GB201010500D0 (en) | 2010-06-23 | 2010-08-04 | Univ Cardiff | Therapeutic conjugates |
| WO2012168820A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Pfizer Inc. | Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents |
| CN102531955B (zh) | 2011-09-16 | 2014-02-19 | 浙江众益制药股份有限公司 | 奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法 |
| KR20150107793A (ko) | 2013-01-11 | 2015-09-23 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 폴리믹신, 조성물, 제조 방법 및 사용 방법 |
| TW201522364A (zh) | 2013-06-07 | 2015-06-16 | Xellia Pharmaceuticals Aps | 黏菌素甲磺酸鈉（ｃｍｓ）之定性方法 |
| BR112017000228A2 (pt) | 2014-07-09 | 2017-10-31 | Xellia Pharmaceuticals Aps | polimixinas de baixa substituição e suas composições. |
| US11033602B2 (en) | 2014-10-03 | 2021-06-15 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Inhalation device |
-
2015
- 2015-10-01 PL PL15775173T patent/PL3200827T3/pl unknown
- 2015-10-01 BR BR112017006848-6A patent/BR112017006848B1/pt active IP Right Grant
- 2015-10-01 WO PCT/EP2015/072728 patent/WO2016050928A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 UA UAA201704127A patent/UA119573C2/uk unknown
- 2015-10-01 EP EP15775173.6A patent/EP3200827B1/en active Active
- 2015-10-01 PT PT157751736T patent/PT3200827T/pt unknown
- 2015-10-01 CA CA2961700A patent/CA2961700C/en active Active
- 2015-10-01 CN CN201580053905.8A patent/CN106794221B/zh active Active
- 2015-10-01 SI SI201531386T patent/SI3200827T1/sl unknown
- 2015-10-01 US US15/516,243 patent/US10532080B2/en active Active
- 2015-10-01 JP JP2017517047A patent/JP6633061B2/ja active Active
- 2015-10-01 HU HUE15775173A patent/HUE052028T2/hu unknown
- 2015-10-01 SG SG11201702717XA patent/SG11201702717XA/en unknown
- 2015-10-01 RU RU2017114136A patent/RU2712276C2/ru active
- 2015-10-01 RS RS20201176A patent/RS60874B1/sr unknown
- 2015-10-01 MX MX2017004176A patent/MX2017004176A/es active IP Right Grant
- 2015-10-01 DK DK15775173.6T patent/DK3200827T3/da active
- 2015-10-01 KR KR1020177011539A patent/KR102433278B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-01 EP EP20176607.8A patent/EP3718571A1/en not_active Withdrawn
- 2015-10-01 AU AU2015326842A patent/AU2015326842B2/en active Active
- 2015-10-01 ES ES15775173T patent/ES2822943T3/es active Active
-
2017
- 2017-03-17 PH PH12017500516A patent/PH12017500516A1/en unknown
- 2017-03-23 ZA ZA2017/02047A patent/ZA201702047B/en unknown
- 2017-03-30 IL IL251479A patent/IL251479B/en active IP Right Grant
- 2017-04-28 CO CONC2017/0004303A patent/CO2017004303A2/es unknown
-
2020
- 2020-10-07 HR HRP20201598TT patent/HRP20201598T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA119573C2 (uk) | Водний розчин сульфометилованого поліміксину | |
| IE871933L (en) | Stable pharmaceutical preparation containing granulocyte¹colony stimulating factor | |
| JP2024109878A (ja) | 液体ベンダムスチン医薬組成物 | |
| RU2702335C2 (ru) | Ингаляционное устройство | |
| EP3419598B1 (de) | Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung | |
| RU2691658C2 (ru) | Комбинированные препараты аминогликозидов и фосфомицина, обладающие улучшенными химическими свойствами | |
| CN104922126B (zh) | 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂及其制备方法 | |
| GB2565941A (en) | A process for preparing a formulation | |
| RU2118156C1 (ru) | Композиция - лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для инъекций | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| CN113967200A (zh) | 一种吸入用苯酚溶液制剂、制备方法及其应用 | |
| IT201600123773A1 (it) | Composizione per il trattamento dell’osteoartrosi |