CN104918951A - 多粘菌素、组合物、制备方法和使用方法 - Google Patents

多粘菌素、组合物、制备方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种含有至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐的组合物，其中R1是脂族直链或支链C6-C10酰基基团、或(I')；R5是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、或-CH2C6H5；R6是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、或-CH(CH3)CH2CH3；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-(CH2)xCH2NH2或-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2；其中x为0或1；其中M是单价阳离子；并且其中R2、R3、R4、R7和R8中的至少三个是-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2。

Description

多粘菌素、组合物、制备方法和使用方法
组合物
相关申请
要求享有2013年1月11日提交的美国临时专利申请号61/751,341和2013年11月15日提交的美国临时专利申请号61/904,793的优先权，两申请的主题内容结合于本文中作为参考。
技术领域
本文公开了一种含有至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐的组合物。
背景技术
多粘菌素作为由多粘芽孢杆菌产生的抗生素发现于1947年。多粘菌素是含有七肽环和偶联脂肪酸的N-端酰胺的抗生素十肽。如今，两种商业化的多粘菌素混合物已在临床使用中：多粘菌素B和多粘菌素E(粘菌素)。两种混合物包含各种由文献Goevaerts等人2002和Van den Bossche等人2011所描述的组分。根据EP药典，粘菌素应该包含大于77％的多粘菌素El，E2，E3，El-i和E1-7MOA，但每一种所述次要组分多粘菌素E3，E1-i和El-MOA不到10％。
由于与粘菌素有关的毒性，所述混合物在20世纪50年代通过磺基甲基化进行改善。磺基甲基化的粘菌素称为粘菌素甲磺酸五钠(多粘菌素E甲磺酸钠)(CMS)，其被当作粘菌素的前药。CMS仍在临床上用作多重耐药性生物如绿脓假单胞菌，鲍氏不动杆菌，肺炎克雷伯菌和其它革兰阴性菌的底线治疗选择。多年来，CMS的溶液也已通过喷雾疗法给药于患者具有囊性纤维化(CF)的肺部而管理由绿脓假单胞菌的定植或感染。
商业CMS产品含有不同多粘菌素衍生物的复杂混合物的事实，具有若干后果。这些最重要的涉及到任何上市产品的治疗价值。因为CMS可能被当作粘菌素池一次注射或吸入到所述体内，合适用量的CMS在其被排泄之前转化成粘菌素这是重要的。若非如此，粘菌素的血清水平不可能达到足够高的水平而杀灭或防止所针对的致病细菌的生长。因此，由于能够在混合物中或作为单组分生产具有含量可控的取代基的CMS，通过防止剂量不足或过量而提高了治疗潜力。这通过影响所述CMS水解率(CMS转化成粘菌素的体内转化率)也可以提高所述分子的前药特性。
发明内容
一种含有至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐的组合物
其中
R1是脂族直链或支链C6-C10酰基基团、或
R5是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、或-CH2C6H5；
R6是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、或-CH(CH3)CH2CH3；
R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-(CH2)xCH2NH2或-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2；
其中x为0或1；
其中M是单价阳离子；并且
其中R2、R3、R4、R7和R8中至少三个是-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2。
附图说明
附图简述
图1.PEl-(SM)10 1,3,5,8,9的结构.
图2.PE1-(SM)8 1,5,8,9的结构。
图3.PE1-(SM)6 1,5,9的结构。
图4.如本文中所述的某些磺基甲基化多粘菌素的一般化学结构(参见表1)。
图5.在位置3含有DAP残基的十磺基甲基化的多粘菌素的结构。
图6.PE1-(SM)10 1,3,5,8,9的UHPLC色谱(图1，顶部)和CMS工作标准(底部)。
图7.PE2-(SM)10 1,3,5,8,9的结构。
图8.PEl-i-(SM)10 1,3,5,8,9的结构。
图9.实施例4中所述的PE-(MS)10 1,3,5,8,9组合物中的多粘菌素组分的结构。
图10.实施例5中所述的PB-(MS)10 1,3,5,8，9组合物中的多粘菌素组分的结构。
图11.粘菌素(Sigma，C4461)存在下HK-2细胞的细胞溶解百分率。
图12.五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E1存在下HK-2细胞的细胞溶解百分率。
图13.五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E2存在下HK-2细胞的细胞溶解百分率。
图14.五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E1-i存在下HK-2细胞的细胞溶解百分率。
图15.五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3，5,8,9多粘菌素B存在下HK-2细胞的细胞溶解百分率。
具体实施方式
定义
如本文中所使用的短语“一个”或“一种”实体是指一个或多个实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。
同样，术语“一个”(或“一种”)，“一个或多个”和“至少一种”能够在本文可互换使用。
如本文所用的术语“可选的”或“可选地”表示随后描述的事件或情形可以但非必须发生，并且描述包括其中事件或情况发生的情况和其中它不发生的情况。例如，“可选的键”是指键可以存在或可以不存在，并且描述包括单键，双键或三键。
术语“立体异构体”具有其朴实而普通的意义。
由式(Ⅰ)表示的多粘菌素或其盐包含许多可以具有天然(L-)和非天然(D-)氨基酸残基的立体化学命名的碳-基立体中心。应该理解的是，基团部分-CH(CH3)CH2CH3和-CH(OH)CH3包含具有与L-异亮氨酸和L-苏氨酸中发现的自由基相同的立体化学的碳-基立体中心。
如本文中的短语“脂族直链或支链C6-C10酰基基团”，是指含有羰基基团部分和非羰基基团部分的取代基并包括在已知多粘菌素化合物中发现的酰基基团，其包括，但不限于庚酰基、甲基庚酰基(括(S)-6-甲基庚酰基)、辛酰基、甲基辛酰基(包括(S)-6-甲基辛酰基、(S)-7-甲基辛酰基)、壬酰基、甲基壬酰基(包括(S)-6-甲基壬酰基、(S)-7-甲基壬酰基和(S)-8-甲基壬酰基)和癸酰基。
如本文中所描述的术语“盐”或“其盐”，是指含有阳离子和阴离子的化合物，其能够通过普通技术人员已知的任何方法，例如，通过质子接受基团部分的质子化和/或给质子基团部分的去质子化进行制备。另外，盐能够通过阳离子/阴离子易位或阳离子/阴离子交换反应而制备。
表达式“-CH2CH2NH2”应理解为涵盖取决于介质pH值的任何-CH2CH2NH2或-CH2CH2H3 +。
如本文中所述的术语“M是单价阳离子”是指含有单个正电荷的阳离子物种，其实例包括，但不限于Li+、Na+、K+、HmN(C1-4烷基)n +，其中m为0～4而n为0～4，条件是m+n＝4。
如本文所描述的术语“C1-4-烷基”，是指含有1至4个碳原子的直链或支链的烷基基团。C1-4烷基基团的例子包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。
如本文所述的术语“DAB”，是指衍生于2,4-二氨基丁酸的自由基，其中毗邻羰基碳的碳原子(即，α-碳)具有指定为L-构型的立体化学。L-DAB在文献中另外可称为L-DBU。
如本文中的术语“DAB残基”，是指酰胺偶联至至少一个氨基酸的2,4-二氨基丁酸酯化合物。天然存在的多粘菌素通常包括6个DAB残基，其中5个具有游离γ-氨基。
如本文所述的术语“磺基甲基”指的是-CH2SO3M基团部分，其中M如上定义。磺酸酯(-SO3)基团部分可以是酸的形式，但在生理环境(体内)它将有一个负电荷并将具有相缔合的阳离子，如M。
如本文所述的术语“DAP”是指化合物2,3-二氨基丙酸酯。
如本文所述的术语“DAP残基”是指酰胺偶联至至少一个氨基酸的2,3-二氨基丙酸酯化合物。
如本文所述的术语“FA”是短语“脂肪酰基”的缩写，并由短语“脂族直链或支链C6-C10酰基基团”涵盖，这与至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐相关。
如本文所描述的术语“以UHPLC的至少X％的量”应该理解为如在本申请的材料和方法部分中描述的获自UHPLC方法的色谱图中的一个或多个特征峰的相对积分面积。
如本文所描述的术语“基于UHPLC色谱大于Y％的纯度”应理解为如在本申请的材料和方法部分中描述的获自UHPLC方法的色谱图中的一个或多个特征峰的相对积分面积。
第一实施方式涉及一种含有至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐的组合物
其中
R1是脂族直链或支链C6-C10酰基基团，或
R5是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、或-CH2C6H5；
R6是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、或-CH(CH3)CH2CH3；
R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-(CH2)xCH2NH2或-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2；
其中x为0或1；
其中M是单价阳离子；和
其中R2、R3、R4、R7和R8中至少三个是-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2。
在第一实施方式的第一方面中，R1是庚酰基、甲基庚酰基、辛酰基、甲基辛酰基、壬酰基、甲基壬酰基或癸酰基。
在第一实施方式的第二方面中，R1是庚酰基、(S)-6-甲基庚酰基、辛酰基、(S)-6-甲基辛酰基、(S)-7-甲基辛酰基、壬酰基、(S)-6-甲基壬酰基、(S)-7-甲基壬酰基、(S)-8-甲基壬酰基或癸酰基。
在第一实施方式的第三方面中，先前的组合物特征在于M选自由Na+、K+、HmN(C1-4烷基)n +、或其组合组成的组中，其中m为0～4而n为0～4，条件是m+n＝4。
在第一实施方式的第四方面中，x为1而M是H+、Na+或K+。
在第一实施方式的第五方面中，x是1而M为H+、Na+或K+而R2、R3、R4、R7和R8中三个是-CH2CH2(CH2SO3M)2。
在第一实施方式的第六方面中，x是1而M为H+、Na+或K+而R2、R4和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
第一实施方式的第七方面中，x是1而M为H+、Na+或K+并且R2、R3、R4、R7和R8中四个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
在第一实施方式的第八方面中，x是1而M为H+、Na+或K+并且R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
在第一实施方式的第九方面中，x是1而M为H+、Na+或K+并且R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；
在第一实施方式的第十方面中，由第一实施方式的第二和第九方面任意之一所述的组合物特征在于至少一种多粘菌素或其盐以UHPLC的至少10％、UHPLC的至少20％、UHPLC的至少30％、UHPLC的至少40％、UHPLC的至少50％、UHPLC的至少60％、UHPLC的至少70％、UHPLC的至少80％、UHPLC的至少90％、UHPLC的至少95％、UHPLC的至少97％、UHPLC的至少98％或UHPLC的至少99％的量存在。
在第一实施方式的第11方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐含有大于5个磺基甲基基团。
在第一实施方式的第12方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含6～10个附连至DAB残基的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第13方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含6、8或10个附连至DAB残基上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第14方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含10个附连至DAB残基上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第15方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含8个附连至DAB残基上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第16方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含6个附连至DAB残基上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第17方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至多粘菌素中DAB残基上的五个γ-氨基基团的每一个的的磺基甲基基团。这种多粘菌素是十磺基甲基化的。
在第一实施方式的第18方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至多粘菌素中DAB残基上的四个γ-氨基基团的磺基甲基基团。这种多粘菌素是八磺基甲基化的。
在第一实施方式的第19方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至多粘菌素中DAB残基上的三个γ-氨基基团的磺基甲基基团。这种多粘菌素是六磺基甲基化的。
在第一实施方式的第20方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐含有2个附连至DAB残基1，3，5，8和9(使用传统的多粘菌素编号系统(图4))上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。所述多粘菌素化合物在本文中命名为五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素。十磺基甲基化的多粘菌素El的结构如图1中所示并给出了缩写名称PE1-(SM)10 1,3,5,8,9。
在第一实施方式的第21方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至DAB残基1，5，8和9(使用传统的多粘菌素编号系统(图4))上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。所述多粘菌素化合物的实例在本文中命名为四(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,5,8,9多粘菌素El。这种化合物的实例如图2中所示。该化合物的缩写名称是PE1-(SM)8 1,5,8,9。
八磺基甲基化的多粘菌素的其它实例是四(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8多粘菌素El，四(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,8,9多粘菌素El，四(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,9多粘菌素El，四(Nγ-二-磺基甲基)DAB3,5,8,9多粘菌素El。
在第一实施方式的第22方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至DAB残基1，5和9上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。多粘菌素的实例在本文中命名为三(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,5,9多粘菌素El，其结构如图3中所示。该化合物的缩写名称为PE1-(SM)6 1,5,9。六磺基甲基化的多粘菌素的其它实例如表1中所示。
表1：五、四和三Nγ-二-磺基甲基化的多粘菌素的实例
每个x表示二-磺基甲基化的DABγ-胺。
在第一实施方式的第23方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含附连至多粘菌素E中DAB残基1，3，5，8和9上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第24方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至多粘菌素E中DAB残基1，5，8和9上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第25方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含2个附连至多粘菌素E中DAB残基1，5，和9上的γ-氨基基团的磺基甲基基团。
在第一实施方式的第26方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐是多粘菌素E或其盐。
在第一实施方式的第27方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐是多粘菌素B或其盐。
在第一实施方式的第28方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于10％的纯度。
在第一实施方式的第29方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于20％的纯度。
在第一实施方式的第30方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于30％的纯度。
在第一实施方式的第31方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于40％的纯度。
在第一实施方式的第32方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于50％的纯度。
在第一实施方式的第33方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于60％的纯度。
在第一实施方式的第34方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于70％的纯度。
在第一实施方式的第35方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于80％的纯度。
在第一实施方式的第36方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于90％的纯度。
在第一实施方式的第37方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐具有基于UHPLC色谱大于95％的纯度。
在第一实施方式的第38方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少10％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第39方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少20％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第40方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少30％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第41方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少40％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第42方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少50％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第43方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少60％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第44方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少70％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第45方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少80％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第46方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少90％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第47方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐包含至少95％w/w的至少一种含有6～10个磺基甲基基团的多粘菌素或其盐。
在第一实施方式的第48方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐含有(A)至(J)中的任一种，其中
(A)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2(CH2SO3M)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(B)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(C)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3和R7中每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(D)R1是R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3是-CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(E)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(F)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(G)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(3)R1是辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(4)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；以及
(5)R1是7-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(H)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2(CH2SO3M)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(I)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；以及
(J)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3和R7中每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2。
在第一实施方式的第49方面中，至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐含有(A)至(J)中的任一种、其中
(A)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(B)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(C)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3和R7中每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(D)R1是R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3是-CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(E)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(F)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(G)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(3)R1是辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(4)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；以及
(5)R1是7-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；
(H)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(I)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2；以及
(J)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3和R7中每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中每一个是-CH2CH(CH3)2。
在第一实施方式的第50方面中、至少一种多粘菌素由如图1、图2、图3、图5、图7或图8中所示的结构表示。
在第一实施方式的第51方面中，组合物含有由如图9或图10中所示结构表示的多粘菌素。
多粘菌素是含有七肽环和N-端酰胺偶联脂肪酸的抗生素十肽。几种多粘菌素是由多粘芽孢杆菌天然生产的。多粘菌素的结构和历史是已知的并描述于，例如，文献Velkov等人.J.Med.Chem.(2010)53(5):1898-1916中。本文中所述的多粘菌素相对于取代基数及其位置而包含许多分子物种。例如，在水溶液中，电荷将取决于pH。如本文中的多粘菌素化合物涵盖了所有药用盐及其离子。在这种多粘菌素中当然有六-，八-和十-钠盐。其它药用盐还包括，例如，钾，锂和铵盐(如HmN(C1-4烷基)n +，其中m为0～4而n为0～4，条件是m+n＝4)，或其组合。
如本文所述的多粘菌素包括任何具有6～10个附连至DAB残基上的γ-氨基基团的磺基甲基基团的多粘菌素化合物。
多粘菌素中残基的编号参照Velkov等人，参见，例如，图4。在天然存在的多粘菌素中，脂肪酸附连至N-端氨基酸残基1而氨基酸残基(10)形成具有氨基酸残基(4)的套索结构。换句话说，在一些天然存在的多粘菌素中，脂肪酰基基团(如，6-甲基-庚酸或6-甲基-辛酸)是酰胺偶联至L-DAB残基(1)的而苏氨酸残基(10)是酰胺偶联至L-DAB残基(4)的。
在多粘菌素B和多粘菌素E(粘菌素)之间的结构的唯一区别在于氨基酸组分。多粘菌素主要含有排列为具有三肽侧链而侧链共价结合至脂肪酸的环状七肽环的L-氨基酸。(参见，例如，图4)，多粘菌素B和多粘菌素E之间差异在于残基6。在多粘菌素B中残基(6)是D-苯丙氨酸而在多粘菌素E中残基(6)是D-亮氨酸，在残基(7)处都含有L-亮氨酸。
应当理解的是，图4中标识的立体化学命名并不意味着限制存在于至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐中的碳-基立体中心的可能立体化学命名。
表2：磺基甲基化的多粘菌素的实例
(FA＝脂肪酰基，6-MOA＝6-甲基辛酰基，6-MHA＝6-甲基庚酰基，6-OCT＝辛酰基，2SM＝二-磺基甲基，Leu＝亮氨酸残基，Ile＝异亮氨酸残基，Phe＝苯丙氨酸残基，DAB l＝DAB残基编号1等)
许多天然存在的多粘菌素包含通过酰胺键偶联至肽的6-甲基-庚酸或6-甲基-辛酸。在现有技术中已经生产出了许多具有天然脂肪酸与合成脂肪酸交换的多粘菌素。本发明的多粘菌素也意指如果它们只要满足权利要求的特征则包括这种半合成的多粘菌素。例如，许多半合成多粘菌素描述于文献，例如，参见，Magee等人.J.Med.Chem.(2013)56:5079-5093中。
本文所描述的术语“CMS”是指一种包含磺基甲基化的多粘菌素E1和磺基甲基化的多粘菌素E2的组合物。化学文摘已指定了这种组合物编号为CMS的8068-28-8。
如本文所述的术语“粘菌素”指的是一种包含多粘菌素E1和多粘菌素E2的组合物。化学文摘已分配了粘菌素的编号1066-17-7。根据EP药典，粘菌素应包含大于77％的多粘菌素El、E2、E3、E1i和El-7MOA，但每一种次要组分的多粘菌素E3、E1-i和El-MOA小于10％。
如本文所述的术语“多粘菌素E”与“粘菌素”互换使用。
如本文所述的术语“多粘菌素El”是指具有CAS号7722-44-3的化合物。多粘菌素E1与粘菌素A互换使用。
如本文所述的术语“多粘菌素E2”是指具有CAS号7239-48-7的化合物。多粘菌素E2与粘菌素B互换使用。
如本文所述的短语“磺基甲基化的多粘菌素”是指含有至少一个附连至L-DAB残基上的γ-氨基基团的磺基甲基基团的多粘菌素。
由至少一种式(I)表示的多粘菌素或其盐涵盖的某些多粘菌素衍生物包括至少一种含有6～10个附连至L-DAB残基上的γ-氨基基团或L-DAP残基上的β-氨基基团的磺基甲基基团的多粘菌素或其盐，正如WO2012/168820中所描述的，其对应于US 2012/0316105。其中化合物未包含6～10个磺基甲基基团。至少一种由式(Ⅰ)表示的多粘菌素或其盐的一个实例包括具有以下结构的化合物：
第二实施方式涉及一种药物组合物包含有效量的第一实施方式的许多方面中所描述的任意组合物。
在第二实施方式的第一方面中，药物组合物进一步包含药用赋形剂。药用赋形剂可以包括防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或稀释剂。合适的稀释剂包括，但不限于稀释剂：注射用水、0.9％NaCl、0.9％NaCl中的5％葡萄糖、水中的5％葡萄糖、0.45％NaCl中的5％葡萄糖、0.225％NaCl中的5％葡萄糖和乳酸化的林格氏溶液。
药物组合物可以是能够使用合适的稀释剂进行重构用于通过注射途径(例如，肠胃外或静脉内给药)给药或通过使用例如喷雾器或其它这种吸入器件的吸入给药的冻干产品。
如本文所用的术语“有效量”是指降低受试者中细菌感染如，例如，革兰氏阴性细菌感染，如，例如，绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌等感染的症状所需的用量。剂量将调节至每个具体病例中的个体需求。剂量可以取决于诸如要治疗疾病的严重程度，患者年龄和一般健康状况，患者用其进行治疗的其它药物，给药的途径和形式以及所涉及的从业医生的喜好和经验的多种因素在很宽的限度内变化。
第三实施方式涉及包含有效量的第一实施方式的多个方面中所描述的任意组合物的药物组合物在治疗革兰氏阴性细菌感染中的用途。
在第三实施例的第一个方面中，用途与市售多粘菌素药物产品如，例如，注射用粘菌素甲磺酸盐(多粘菌素E甲磺酸盐，Colistimethate)，USP相同。
在第三实施方式的第二方面中，用途适用于由绿脓假单胞菌，鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌或其组合引起或介导的感染的治疗。
第四实施方式涉及一种治疗受感染的患者内革兰氏阴性细菌感染的方法，方法包括给予患者有效量的包含第一实施方式的多个方面中所描述的任意组合物的药物组合物。
在第四实施方式的第一个方面种，治疗方法基本与市售多粘菌素药物产品如，例如，注射用粘菌素甲磺酸盐，USP所指示用途相同。
在第四实施方式的第二方面中，革兰氏阴性细菌感染是由绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌或其组合引起或介导的。
第五实施方式涉及一种治疗受感染的患者内的革兰氏阴性细菌感染的方法，该方法包括给予患者有效量的第一实施方式的多个方面中所描述的任意组合物结合另一种抗细菌剂的药物组合物。
在第五实施方式的第一个方面中，药物组合物和另一种抗细菌剂的给药同时施用或可替代地无特定给药时间顺序实施。
在第五实施方式的第二方面中，革兰氏阴性细菌感染由绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌或其组合引起或介导的。
第六实施方式涉及用于制备第一实施方式的许多方面中描述的任意组合物的方法，方法包括：
将式II的化合物或其盐与甲基磺化剂反应
其中
R1是脂族直链或支链C6-C10酰基基团，或
R5是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3或-CH2C6H5；
R6是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3；
R2、R3、R4、R7和R8中每一个是-(CH2)xCH2NH2；以及
其中x为0或1。
第七实施方式涉及第五实施方式中所述的方法获得的产品。
材料和方法
超高压液相色谱(UHPLC)：
所使用的UHPLC方法是配备有四元泵系统使用UV检测器的WatersAcquity系统。所用的柱子是Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，150×2.1mm，保持于30℃下。使用Empower2记录所有色谱图。流速为0.30mL/min而注射体积为2μL。流动相由以下各项组成：A)以比率95:5v/v的0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.5和乙腈(MeCN)；B)以比率50:50v/v的0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.5和MeCN。所有的溶剂和化学品均为分析纯，并在使用前通过0.2μm过滤器过滤。所使用的梯度为：初始，20％B；0～10min，线性至32％B；10～35min，线性至47％B；35～36min，线性至20％B；36～44min，20％B。所有的色谱图都在210nm下记录。所有的溶剂和化学品购自德国Merck，均为分析纯或分析用(PA)纯。
用于UHPLC和MS测试样品溶液的制备
样品通过将CMS工作标准溶解于水中而制备，随后直接用甲醇(MeOH)稀释而使样品的终浓度为2mg/mL，而水含量为5％。这通过降低磺基甲基化的化合物水解而增加样品的稳定性。各组分的鉴定通过将分离的组分按照约1mg/mL的浓度溶解于纯甲醇中而进行实施。所有样品在使用前储存于2～8℃冰箱或自动进样器中。
质谱(MS)
所有样品通过电喷雾注入飞行时间质谱仪(ESI-TOF MS)(BrukermicroTOF)在负离子模式下进行分析。样品溶解于甲醇中至0.5mg/mL的浓度，并放于超声浴中30min。将样品以250μΕ/h流量注入长达约30秒。MS的设置为：端板偏置电压-500V，毛细管3500V，雾化器3.0bar，干气，4.0mL/min，250℃，毛细管出口从-80V变化到120V，一般值-100.0V，撇渣器1～33.3V，六极(Hexapole)1～23.5V，六极RF 300.0Vpp，撇渣器2～223.5V。毛细管出口显著影响组分的碎片化。对于各组分的此参数优化因此是必要的。一些碎片化对于某些这些化合物仍然可见。由于在源分解中存在杂盐和其它组分，MS谱不纯，并可能含有其它信号。然而，由于各成分分离为单组分(利用UHPLC检验)，预期最高可能的质量是完整分子而所有其它具有较低质量的质量是碎片。这也通过改变毛细管出口能量进行验证。
NMR：本实验使用Bruker 600MHz光谱仪在ID和2D NMR实验的标准脉冲序列获得。数据在298K下记录于CD3OH中。化学位移相对于CHD2OH(δΗ3.30ppm)和CD3OH(δC 49.0ppm)以pp记录。获取了以下NMR实验：1H、13C、DEPT、COSY、HMBC、HSQC、TOCSY和NOESY。15N化学位移使用如文献Wishart等人.J.Biomol.NMR(1995)6:135-140)中所述的频率比进行参考。
实施例
不以举例的方式加以限制，以下实施例用于辅助更好地理解本文所公开的主题。
实施例1
五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E1(PE1-(SM)10 1,3,5,8,9(图1))的制备
将分离的多粘菌素E1硫酸盐(3.5g)和45％w/w甲醛亚硫酸氢钠水溶液(11.3g)加成物进行混合，并加热至60℃，同时搅拌。随后通过几次加入2M NaOH将pH保持于7.0～7.5。18小时后，将混合物冷却至室温，并将粗产物通过在200mL甲醇/乙腈1/1v/v中沉淀而获得白色固体。
通过以下工序将产物脱盐并研磨：C18柱子6μ例如Phenomenex XBridge Prep Shield 10×250mm等经过洗涤并用5％MeCN(无盐)平衡。柱子安装于Waters Delta Prep HPLC系统中，最大流量为150mL/min。检测器是Waters 2487，调至280nm。230mg PE1-(SM)10 1,3,5,8,9和1mL 2M NaCl的9mL 5％MeCN溶液的混合物载入柱子而流量为6～8mL/min。
用5％的MeCN以6～8mL/min洗脱和脱盐，并收集PE1-(SM)10 1,3,5,8,9馏分。在这个过程中会发生一些柱上降解，但通过截头去尾，将会维持高纯度。头馏分，约35mL，直接收集于450mL 100％MeCN中，并进一步加入550mL 100％MeCN之后才在2L梨形蒸馏烧瓶中真空蒸馏97:3MeCN:水溶液。用Biiclii旋转蒸发仪实施蒸馏过程。94:6共沸蒸馏而在2L真空蒸馏烧瓶种制备出无水PE1-(SM)10 1,3,5,8,9残余物。残余物用3×8mL100％MeOH(干)移出，倒入50mL真空蒸馏烧瓶中并真空蒸馏至1～2mL的MeOH-PE1-(SM)10 1,3,5,8,9悬浮液。加入15mL 100％MeCN，并将溶液/悬浮液用35℃的水浴温度进一步真空蒸馏至干。在这个过程中压力从70～60托降低至20～15托。在35℃水浴中随着缓慢旋转并维持真空进一步真空干燥30min。收率为150mg PE1-(SM)10 1,3,5,8,9的物质。进行几次实验流程，获得具有相对色谱纯度高于90％的990mg批料。
反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC呈单峰，是PE1-(SM)10 1,3,5,8,9，C63H110N16Na10O43S10。当柱子洗脱液在210nm下监测时纯度为93％—见图6。使用ESI-TOF MS(负离子模式)通过直接注入分离组分也实施分析：C63H110N16Na10O43S10理论值m/z[M]＝2328.3。实测值[M+8Na]-2：m/z 1141.2和[M+7Na]-3：m/z 753.1。产物通过1H-，13C和15N-NMR谱进行测定(数据未显示)。
实施例2
五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E2(PE2-(SM)10 1,3,5,8,9(图7))的制备
将多粘菌素E2硫酸盐(3.5g)和45％w/w甲醛亚硫酸氢钠水溶液(11.3g)加成物进行混合，并加热至60℃，同时搅拌。随后通过几次加入2M NaOH将pH保持于7.0～7.5。18小时后，将混合物冷却至室温，并将粗产物通过在200mL甲醇/乙腈1/1v/v中沉淀而获得白色固体。产物如实施例1中所述进行进一步脱盐和研磨。
反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC呈单峰，是PE2-(SM)10 1,3,5,8,9，C62H108N16Na10O43S10。当柱子洗脱液在210nm下监测时纯度为81％。使用ESI-TOF MS(负离子模式)通过直接注入分离组分也实施分析：C62H108N16Na10O43S10理论值m/z[M]＝2314.5。实测值[M+8Na]-2：m/z 1135.2和[M+7Na]-3：m/z 748.5。产物通过NMR谱进行测定。
实施例3
五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E1-i(PE1-i-(SM)10 1,3,5,8,9(图8))的制备
将多粘菌素E1-i硫酸盐(3.5g)和45％w/w甲醛亚硫酸氢钠水溶液(11.3g)加成物进行混合，并加热至60℃，同时搅拌。随后通过几次加入2M NaOH将pH保持于7.0～7.5。18小时后，将混合物冷却至室温，并将粗产物通过在200mL甲醇/乙腈1/1v/v中沉淀而获得白色固体。产物如实施例1中所述进行进一步脱盐和研磨。
反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC呈单峰，是PE1-i-(SM)10，C63H110N16Na10O43S10。当柱子洗脱液在210nm下监测时纯度为95％。使用ESI-TOF MS(负离子模式)通过直接注入分离组分也实施分析：实测值[M+8Na]-2：m/z 1141.2和[M+7Na]-3：m/z 753.1。
实施例4
五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素E(PE-(SM)10 1,3,5,8,9(图9))的制备
将粘菌素硫酸盐混合物(3.5g)和45％w/w甲醛亚硫酸氢钠水溶液(11.3g)加成物进行混合，并加热至60℃，同时搅拌。随后通过几次加入2M NaOH将pH保持于7.0～7.5。18小时后，将混合物冷却至室温，并将粗产物通过在200mL甲醇/乙腈1/1v/v中沉淀而获得白色固体。产物：PE-(SM)10 1,3,5,8,9(图9)如实施例1中所述进行进一步脱盐和研磨。
反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC对每种多粘菌素(缩写为PE-(SM)10 1,3,5,8,9)主要组分呈单峰。当柱子洗脱液在210nm下监测时5种主要多粘菌素峰的总相对纯度为83％。使用ESI-TOF MS以负离子模式通过直接注入PE-(SM)10 1,3,5,8,9混合物也实施分析，对于主要组分进行计算，对于E1：C63H110N16Na10O43S10的理论值m/z[M]＝2328.3而对于E2：C62H108N16Na10O43S10m/z[M]＝2314.5。实测值分别是[M+8Na]-2：m/z1141.2+1135.1和[M+7Na]-3：m/z 748.5和753.1。
实施例5
五(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,3,5,8,9多粘菌素B(PB-(SM)10 1,3,5,8,9(图10))的制备
将多粘菌素B硫酸盐混合物(3.5g)和45％w/w甲醛亚硫酸氢钠水溶液(11.3g)加成物进行混合，并加热至60℃，同时搅拌。随后通过几次加入2M NaOH将pH保持于7.0～7.5。18小时后，将混合物冷却至室温，并将粗产物通过在200mL甲醇/乙腈1/1v/v中沉淀而获得白色固体。产物：PB-(SM)10 1,3,5,8,9(图10)如实施例1中所述进行进一步脱盐和研磨。
反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC证明是PB-(SM)10 1,3,5,8,9。使用ESI-TOF MS(负离子模式)通过直接注入PB-(SM)10 1,3,5,8,9也实施分析，对主要组分计算，B1：C66H108N16Na10O43S10的理论值m/z[M]＝2362.3而B2：C65H106N16Na10O43S10的m/z[M]＝2348.3。作为主要组分(多粘菌素B组分的混合物对于每一实测质量)，实测值M-2：m/z 1158.2+1151.2，而M-3m/z 764.4和759.8。
实施例6
十磺基甲基化的多粘菌素对鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓假单胞菌和大肠杆菌的抗菌活性。
根据EUCAST通过使用肉汤稀释法测定最低抑浓度(MIC)测试了十磺基甲基化的多粘菌素抗菌活性。使用了4种细菌指示生物，例如，鲍氏不动杆菌粘菌素敏感型、肺炎克雷伯菌#3010、绿脓假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922和大肠杆菌DSA443。测试在哥本哈根，国立血清研究所(Statens Serum Institut)，微生物学和感染控制丹麦分部(Denmarkdepartment for Microbiology and Infection Control)完成。
所使用的浓度范围为0.125～128μg/mL。庆大霉素作为阳性质量控制包括在内。庆大霉素的制备：1000μg/mL原液：0.125mL的Hexamicin+4.875mL无菌水的40mg/mL溶液。128μg/mL：0.640mL的“1000μg/mL原液”+4.36mL Mueller-Hinton肉汤(MHB)。
本文公开的化合物的制备：5mg/mL原液：一小瓶5mg加入1.0mL无菌水中。512μg/mL溶液：0.205mL的“5mg/mL原液”+1.795mL MHB
接种体的制备：来自5％马血琼脂平板上的新鲜过夜菌落悬浮至0.5麦氏(McFarland)浊度，并进一步稀释于Müeller-Hinton肉汤至1×106CFU/mL。总共50μL稀释细菌悬浮液(Müeller-Hinton BBL II-肉汤，SSI)加至含50μL两倍本文中的化合物或庆大霉素稀释液的孔井中。所有化合物一式三份进行测试。将孔板培养于35℃下长达16～20小时。
结果示如表3中所示。阳性对照庆大霉素的MIC对于绿脓杆菌ATCC27853处于限度内(0.5～2μg/mL)而大肠杆菌ATCC25922(0.25～1μg/mL)指示正确程序。
对于所有菌株，对照物质CMS除了鲍氏不动杆菌粘菌素敏感菌株之外具有比十磺基甲基化的多粘菌素更低的MIC值，其中3/5的十磺基甲基化的多粘菌素表现出堪比CMS对照的活性。MIC数据显示了所有十磺基甲基化多粘菌素物质的抗微生物活性，但相比于CMS对照物一般具有较低的活性。
表3.十磺基甲基化的多粘菌素的MIC(μg/mL)结果
实施例7
四(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,5,8,9多粘菌素E1(PE1-(SM)10 1,5,8,9(图2))的制备
亚硫酸氢钠-甲醛加成物(9.80g，68.5mmol)溶解在水(100mL)中，并加入37％HCl(1.75g，17.7mmol)。然后向搅拌的溶液种缓慢加入多粘菌素E1(11.7g，10.0mmol)。将所得的分散液随后加热到40℃保温10h并随后冻干，得到白色固体。
400mg磺基甲基化的多粘菌素E1溶解于20mL 50％甲醇中并载入安装于Waters Prep LC Universal Base上的Waters Nova Pak C18，6μm，40×310mm柱子，流量20mL/min。柱子用A-洗脱液平衡后施加物质溶液。
A-洗脱液是CH3CN:10mM三乙胺40mM NaCl缓冲液，1:9
B-洗脱液是CH3CN:10mM三乙胺40mM NaCl缓冲液，4:6
洗脱系统是恒溶剂0～5min 100％A-洗脱液，而在20min内是100％A至50％A作为线性梯度。
收集和分析前5个主要峰。室温12min的第一主峰是PE1-(SM)8 1,5,8,9。这个馏分存放于-80℃冰箱内，才进行进一步的工作。快速熔化的依然冷的50～100mL含PE1-(SM)8 1,5,8,9的馏分(图11)，用100％CH3CN进行稀释而提供约4％的CH3CN中的水。含15～30mg PE1-(SM)8而纯度75％～85％稀释的馏分进行真空蒸馏至干并重新溶解于100％甲醇中，收集于-20℃冷冰箱中而获得150～300mg物质。
物质按照以上相同的方式进行制备HPLC再处理，并按照实施例1最后脱盐和研磨。产物通过1Η-、13C和15N-NMR谱测定
纯化的PE1-(SM)8 1,5,8,9反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC呈单峰，是八磺基甲基化的多粘菌素。当在柱子洗脱液在210nm下监测时PE1-(SM)8 1,5,8,9的纯度为94％。使用ESI-TOF MS(负离子模式)通过直接注入八和六磺化的粘菌素混合物也实施分析：C61H108N16Na8O37S8的理论值m/z[M]＝2096.4而PE1-(SM)8 1,5,8,9实测值[M+8Na]-2m/z1025.2，以及[M+7Na]-3m/z 675.8。
表4.八磺基甲基化多粘菌素E1的MIC(μg/mL)结果
实施例8
三(Nγ-二-磺基甲基)DAB1,5,9多粘菌素E1(缩写：PE1-(SM)6 1,5,9(图3))的制备
亚硫酸氢钠-甲醛加成物(9.80g，68.5mmol)溶解在水(100mL)中，并加入37％HCl(1.75g，17.7mmol)。然后向搅拌的溶液种缓慢加入多粘菌素E1(11.7g，10.0mmol)。将所得的分散液随后加热到40℃保温10h并随后冻干，得到白色固体。
400mg磺基甲基化的多粘菌素E1溶解于20mL 50％甲醇中并载入安装于Waters Prep LC Universal Base上的Waters Nova Pak C18，6μm， 40×310mm柱子，流量20mL/min。柱子用A-洗脱液平衡后才施加物质溶液。
A-洗脱液是CH3CN:10mM三乙胺40mM NaCl缓冲液，1:9
B-洗脱液是CH3CN:10mM三乙胺40mM NaCl缓冲液，4:6
洗脱系统是恒溶剂0～5min 100％A-洗脱液，而在20min内是100％A至50％A作为线性梯度。
收集和分析前5个主要峰。22min的最后主峰是PE1-(SM)6 1,5,9(图3)。这个馏分存放于-80℃冰箱内，才进行进一步的工作。快速熔化的依然冷的50～100mL含PE1-(SM)6 1,5,9的馏分，用100％CH3CN进行稀释而提供约4％CH3CN中的水。含15～30mg PE1-(SM)6 1,5,9而纯度75％～85％稀释的馏分进行真空蒸馏至干并重新溶解于100％甲醇中，收集于-20℃冷冰箱中而获得150～300mg物质。
物质按照以上相同的方式进行制备HPLC再处理，并按照实施例1最后脱盐和研磨。产物通过NMR谱测定。
反相(CSH C18，1.7μm，150×2.1mm)梯度UHPLC呈单峰，是PE1-(SM)6 1,5,9。当在柱子洗脱液在210nm下监测时PE1-(SM)6 1,5,9的纯度为87％。使用ESI-TOF MS(负离子模式)通过直接注入八和六磺基甲基化的多粘菌素E1也实施分析：C59H106N16Na6O31S6的理论值m/z[M]＝1864.5而PE1-(SM)6 1,5,9实测值[M+8Na]-2m/z 909.3，和[M+7Na]-3m/z598.5。
表5.六磺基甲基化多粘菌素E1的MIC(μg/mL)结果
实施例9
体外毒性研究
HK-2细胞(来自肾脏肾元近端管的人乳头瘤病毒16转化细胞系)接种于96孔板中，并在无表皮细胞(Keratinoyctes)血清培养基中以0.05mg/mL牛垂体提取物和5ng/mL的EGF培养24小时。细胞在仅仅渗透已破坏的细胞膜的Sytox Green存在下用指定化合物处理。
以每2小时一张图进行延时成像表示胞溶细胞的百分比。结果可视化于图11～15中并且关于体外胞溶HK-2细胞的能力指示出粘菌素和十磺基甲基化的多粘菌素之间的差异。差异对于任何高于100μg/mL的浓度是显而易见的，并在处理的第一个24小时内最突出。
尽管全面和完整的描述据信都包含于本文中，但某些专利和非专利参考文献可以包括某些必不可少的主题问题。直至这些专利和非专利参考文献描述了实质性主题问题的程度，这些参考文献以其全部内容结合于本文中作为参考。应了解所结合的主题的含义从属于本文所公开的主题的含义。

Claims (19)

1.一种含有至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐的组合物
其中
R1是脂族直链或支链C6-C10酰基基团或
R5是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3或-CH2C6H5；
R6是-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、或-CH(CH3)CH2CH3；
R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-(CH2)xCH2NH2或-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2；
其中x为0或1；
其中M是单价阳离子；并且
其中R2、R3、R4、R7和R8中至少三个是-(CH2)xCH2N(CH2SO3M)2。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中
R1是庚酰基、甲基庚酰基、辛酰基、甲基辛酰基、壬酰基、甲基壬酰基或癸酰基。
3.根据权利要求2所述的组合物、其中
R1是庚酰基、(S)-6-甲基庚酰基、(S)-7-甲基庚酰基、辛酰基、(S)-6-甲基辛酰基、壬酰基、(S)-6-甲基壬酰基、(S)-7-甲基壬酰基、(S)-8-甲基壬酰基或癸酰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中M选自由Na+、K+、HmN(C1-4烷基)n +或它们的组合组成的组中，其中m为0-4且n为0-4，条件是m+n＝4。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中至少一种所述多粘菌素或其盐以UHPLC的至少10％、UHPLC的至少20％、UHPLC的至少30％、UHPLC的至少40％、UHPLC的至少50％、UHPLC的至少60％、UHPLC的至少70％、UHPLC的至少80％、UHPLC的至少90％、UHPLC的至少95％、UHPLC的至少97％、UHPLC的至少98％或UHPLC的至少99％的量存在。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中x是1且M是H+、Na+或K+。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中R2、R3、R4、R7和R8中的三个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中R2、R4和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
9.根据权利要求6所述的组合物，其中R2、R3、R4、R7和R8中的四个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
11.根据权利要求6所述的组合物，其中R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2。
12.根据权利要求6-11中任一项所述的组合物，其中至少一种所述多粘菌素或其盐以UHPLC的至少10％、UHPLC的至少20％、UHPLC的至少30％、UHPLC的至少40％、UHPLC的至少50％、UHPLC的至少60％、UHPLC的至少70％、UHPLC的至少80％、UHPLC的至少90％、UHPLC的至少95％、UHPLC的至少97％、UHPLC的至少98％或UHPLC的至少99％的量存在。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐含有(A)至(J)中的任一种，其中
(A)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(B)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(C)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3和R7中的每一个是-CH2CH2NH2；R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(D)R1是R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3是-CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(E)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(F)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(G)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(3)R1是辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(4)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；以及
(5)R1是7-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(H)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(I)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；以及
(J)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3M)2；R3和R7中的每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2。
14.根据权利要求1所述的组合物、其中所述至少一种由式(I)表示的多粘菌素或其盐含有(A)至(J)中的任一种，其中
(A)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(B)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(C)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3和R7中的每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(D)R1是R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3是-CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(E)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(F)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(G)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(3)R1是辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(4)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH(CH3)CH2CH3；并且R6是-CH2CH(CH3)2；以及
(5)R1是7-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；
(H)
(1)R1是6-甲基辛酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(2)R1是6-甲基庚酰基；R2、R3、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R5是-CH2C6H5；并且R6是-CH2CH(CH3)2；
(I)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4、R7和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2；以及
(J)R1是6-甲基辛酰基；R2、R4和R8中的每一个是-CH2CH2N(CH2SO3Na)2；R3和R7中的每一个是-CH2CH2NH2；并且R5和R6中的每一个是-CH2CH(CH3)2。
15.一种包含治疗有效量的权利要求1-14所述的任一种组合物以及可选的药用赋形剂的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，用于在治疗革兰氏阴性细菌感染中使用。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述感染是由绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌或它们的组合引起的。
18.一种治疗受感染患者的革兰氏阴性细菌感染的方法，所述方法包括向给予所述患者根据权利要求15所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述感染是由绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌或它们的组合引起的。
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