CZ333492A3 - Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised - Google Patents
Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ333492A3 CZ333492A3 CS923334A CS333492A CZ333492A3 CZ 333492 A3 CZ333492 A3 CZ 333492A3 CS 923334 A CS923334 A CS 923334A CS 333492 A CS333492 A CS 333492A CZ 333492 A3 CZ333492 A3 CZ 333492A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- argininaldehyde
- azetidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims description 24
- QJYRUYURLPTHLR-YFKPBYRVSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound O=C[C@@H](N)CCCNC(N)=N QJYRUYURLPTHLR-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 phenylglycyl Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 22
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 10
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUEXUJGZCPAAOV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonyl)azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(C(O)=O)CCN1C(=O)C1C2=CC=CC=C2CCN1 IUEXUJGZCPAAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWJVSDZKYYXDDN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- CWIGBJBUMSGACZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O.CCOC(C)=O CWIGBJBUMSGACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical group CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FFQULNDVBDXWTR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzhydrylideneamino)-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FFQULNDVBDXWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFLUDRTVIDDOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHMTBUWTGVEFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)C([NH3+])C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů thrombinu, které jsou užitečné pro předcházení vzniku thrombu u teplokrevných živočichů. Obzvlášt se vynález týká N-fenylalanylových a N-feny1glycy1ových derivátů dipeptidu L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu a jejich derivátů a solí.
Dosavadní stav techniky
Pro inhibici trombinu se běžně podávají deriváty heparinu a kumarinu, například warfarin. Mechanizmus působení těchto činidel se intenzivně studoval. Hepariny se podávají parenterálně a koncentrace drogy musí být pečlivě monitorována k omezení nežádoucí krvácivosti pacientů. Kumariny blokuji nebo inhibují vytváření prothrombinu a obecně potřebují určitou dobu k dosažení účinnosti. Režim ošetřováni, například phelebitis, používá zpočátku heparinu a následně kumarinu. Jakkoliv oba tyto prostředky jsou účinné, je stále zapotřebí inhibitorů thrombinu, které rychle působí k předcházení vytváření thrombu a které se nenarušují vzájemným působením s plasminem při rozpouštění již vzniklých thrombů nebo při současném podávání činidel, rozpouštějících thromby, jako jsou například tkáňové plasminogenni aktivátory.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu jsou obecného vzorce I inhibitory thrombinu
NH li
NH - C - NH? (I)
CHO
AC(O)
N C(O)
L
NH - CH - (CH2)3 kde znamená
A 1) skupinu obecného vzorce Ri
R - ΟΙ
B kde znamená
R fenylovou skupinu obecného vzorce
kde znamená a a a'na sobě nezávisle atom vodíku, nižáí alkylovou skupinu, nižáí alkoxyskupinu, atom halogenu,trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminoskupinu nebo aminomethy lovou skupinu, n O nebo 1, nebo znamená
R skupinu thienylovou, furylovou, naftylovou popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou nižáí alkylovou skupinou, nižái alkoxyskupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, mono nižái alkylaminoskupinou nebo dinižái alkylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená
R skupinu cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou
Ri atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou,
B nižáí alkylovou skupinu, nižáí alkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu obecného vzorce -N(R2)(R3) kde znamená
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo nižái alkylovou skupinu nebo R2 atom vodíku a R3 alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu substituovanou alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo oxykarbonylovou skupinu obecného vzorce
R4-OC(O)kde znamená
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, shora definovanou, za pominky, že v případě, kdy Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, neznamená B methylovou nebo ethylovou skupinu,
2) bicyklickou skupinu obecného vzorce
kde znamená
Q 3kupinu s jedním atomem uhlíku vzorce >C » O , -CH2~ nebo - C nebo se dvěma atomy uhlíku vzorce
H
-CH2-CH;- , -CH2 - C = O nebo -CH? -ΟΥ skupinu s jedním atomem uhlíku vzorce
Η
I —CH2 — nebo - C ) nebo se dvěma atomy uhlíku vzorce
H
I
-ch2 -ΟΙ za podmínky, že jen jeden ze symbolů Q a Y může znamenat skupinu vzorce H
I
- c nebo vzorce H
I
-ch2 -οΙ a za dalěi podmínky, že jen jeden ze symbolů Q a Y může znamenat skupinu se dvěma atomy uhlíku,
Rs atom vodíku nebo oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce R4-OC(O)kde R4 má shora uvedený význam,
Rt, atom vodíku, nižši alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo aminosulfonylovou skupinu a čárkované čárky v šestičlenném kruhu znamenají, že jde o aromatický kruh nebo o perhydrokruh, a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli.
Peptidy obecného vzorce I jsou vhodnými antithrombotickými činidly a mohou, se používat jako doplněk tkáňových plasminogeno— vých aktivátorů (tPA) streptokinasové nebo urokinasové terapie.
Vynález se také týká meziproduktů pro sloučeniny obecného vzorce I, které mají obecný vzorec II
/11/ kde A má shora uvedený význam u obecného vzorce I a P znamená skupinu, chránící aminoskupinu, jako je napřiklad benzylkarbonátová, terč.-butylkarbonátová a p-toluensulfonylová akupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují obecným způsobem kopulace. Například Boc-D-fenylglycin se kopuluje s dipeptidem, tvořeným L-azetidin-2-karboxylovou kyselinou a cyklickým laktamem argininu, za vzniku Boc-D-Phg-Azt-Arg laktamu v aminochráněné formě. Arg laktam se otevře redukcí a argininová chránící skupina se odstraní za získáni Boc-D-Phg-Azt-Arg aldehydu. Peptidy se převádějí na formu vhodné soli, jako je napřiklad acetát, hydrochlorid a sulfát.
Vynález se také týká způsobu předcházeni thrombů u lidí a zvířat a farmaceutických prostředků, používaných př tomto způsobu.
Sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou tripepti dy, pokud AC(O)- znamená aminokyselinový zbytek, napřiklad D-fenylglycylový nebo D-fenylalaninový zbytek a jestliže A neznamená aminokyselinový zbytek; například jestliže B znamená jinou skupinu než aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, jsou sloučeninami Nacylové deriváty dipeptidu azetidin-2-karboxylové kyseliny a argininaldehydu (Azt-Arg-H). Asymetrické·centrum podílu A(C=O) v obecném vzorci I je s výhodou R nebo RS, zatímco azetidino a argininaldehydového podílu je L, centrum podílu A(C=O) může být také S
Jednotlivé výrazy, zde používané mají následující význam:
Arg znamená arginin, Pro prolin, Phe fenylalanin, Phg fenylglycin a Azt azetidin-2-karboxylovou kyselinu.
Nižší alkylovou 3kupinou se míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová a n-butylová skupina.
Nižší alkoxyskupinou se mini alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isoprooxyskupina, n-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina
Atomem halogenu se míní atom fluoru, chloru, hromu nebo jodu.
Mono nižší alkylaminoskupinou a di nižší alkylaminoskupinou se míní skupiny, jako je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, diethylaminoskupina, n-butylaminoskupina, n-propylaminoskupina.
Výrazem alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se mini acylové podíly karboxylových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například skupiny formylová, acetylová, propionylová, hutyrylová a hexanoylová skupina. Výrazem atomem halogenu substituovaná alkanoylová skupina se míní shora definovaná alkanoylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, substituovaná až třemi atomy halogenu. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina chloracetylová, dichloracetylová, fluoracetylová, 4-bromhutyrylová, 33,3-trifluorpropionyiová, 3,4-dichlorhutyrylová a 3,3-dichlorhexanoylová skupina. Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní stejné skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je uvedeno pro alkylovou skupinu 3 1 až 4 atomy uhlíku a dále například skupina n-pentylová, isopentylová, n-hexylová a ísomerní hexylové skupiny. Výrazem alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se mini olefinické skupiny, jako je například skupina vinylová, allylová, butenylová, isomerní pentenylové skupiny a hexenylové skupiny. Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku se mini cyklické uhlovodíkové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Jak uvedeno u obecného vzorce I, jestliže A znamená skupinu vzorce (R)(Ri)(B)C-, může znamenat R skupinu fenylovou nebo benzylovou (n = 1), která může být monosubstiuována nebo disuhstitu7 ována. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina fenylová (a a a' znamenají atom vodíku), benzylová (a a a' znamenají atom vodíku a n znamená 1), 4-methylfenylová, 3-ethylfenylová, 4methoxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 3-ethoxyfenylová, 2-methoxyfenylová, 3-isopropoxyfenylová, 4-hydroxyfenylová, 4-hydroxybenzylová, 4-chlorfenylová, 4-chlorbenzylová, 3-chlorfenylová, 2f1uorfenylová, 3-fluorfenylová, 3-bromfenylová, 4-f1uorfenylová, 3-trifluormethylfenylová, 4-trifluormethylfenylová, 3-trifluor methylbenzylová, 4-hydroxymethylfenylová, 2-hydroxymethylfenylová,
3-aminofenylová, 4-aminofenylová, 3-amino-4-chlorfenylová, 2,4-dime thy lbenzy lová, 3,4-dichlorfenylová, 3-hydroxy-4-f1uorfenylová,
3- hydroxy-4-methylfenylová, 3-methoxy-4-hydroxyfenylová, 3-chlor4- ethoxyfenylová a podobné monosubstituované a disubstituované fenylové skupiny.
Jakožto příklady skupiny symbolu R, pokud tento symbol znamená naftylovou skupinu popřípadě monosubstituobanou nebo disubstituovanou, se uvádějí příkladně skupina 1-naftylová, 2-naftylová, 6-methoxy-2-naftylová, 8-hydroxy-l-naftylová, 8-amino-2naftylová, 4-methyl-l-naftylová, 6-chlor-2-naftylová, 4-hydroxy6-ethoxy-2-naftylová, 8-methylamino-4-chlor-2-naftylová, 6,8-dimethoxy-2-nafty1ová, 6-ethyl-1-nafty1ová, 4-hydroxy-1-nafty1ová, 3-methoxy-l-naftylová a podobné naftylové skupiny
Pokud symbol B v obecném vzorci I znamená aminoskupinu obecného vzorce -N(R2)(R3), uvádějí se jakožto příklady takových aminoskupin (R2 = R3 = atom vodíku) methylaminoskupina, ethylaminoskupina, isopropylaminoskupina, dimethylaminoskupina a podobné aminoskupiny. Jestliže symbol R2 znamená atom vodiku a symbol R3 alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu substituovanou alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, uvádějí se jako příklady takových skupin skupina acetylová, propionylová, hexanoylová, 2, 3-dibrompropionylová a podobné skupiny. Jestliže R2 znamená atom vodiku a R3 oxykarbonylovou skupinu vzorce R4-O-C(O)-, uvádějí se jako příklady takových skupin alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou příkladně methoxykarbo ny1ami no s kupi na, ethoxykarbony1ami noskupi na, terc.-butoxykarbonyl aminoskupina, iso-amyloxykarbonylaminoskupina a podobné skupiny, alkenyloxykarbonylaminoskupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například vinyloxykarbonylaminoskupina, allyloxykarbonylaminoskupina, 2-butenyloxykarbonylaminoskupina a podobné skupiny, cykloalkoxykarbonylaminoskupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, jako jsou napřiklad cyklopropy1oxykarbony1aminoskupina, cyklopenty1oxykarbonylaminoskupina, cyklohexyloxykarbonylaminoskkupina a podobné skupiny. Oxykarbonylaminoskupiny symbolu B zahrnují dále například benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, difenylmethoxykarbonylaminoskupinu, fenyloxykarbonylaminoskupinu nebo substituovanou fenyloxykarbonylaminoskupinu, přičemž substituovaný fenylový podíl je definován shora.
Jakožto příklady skupin obecného vzorce A(C=O) v obecném vzorci, kdy A znamená skupinu uvedenou v odstavci 1) obecného vzorce (R)(Ri(B)C-, se příkladně uvádějí skupiny fenylglycylová, fenylalanylová, 3-methoxyfeny1glyoy1 ová,4-methoxyfenylglyacylová, 4-ohlorfenylglycylová, 3,4-dichlorfenyIglycylová, 4-chlorfenylalanylová, 3-trifluormethylfenylglycylová, N-(terc.-butyloxykarbonyl ) fenylglycylová,α-methylfenylácetylová, α-ethylfenylacetylová, ct-me thoxyf eny láce ty lová, cc-isopropoxyfenyl acetylová, 1-naftylglycylová, 2-naftylglycylová, N-(t-butyloxykarbonyl)-2-naftylglyoylová, 2-thienylglycylová, 3-thienylglycylová, N-(cyklopentyloxykarbonyl )-2-thienylglycylová, 2-furylglycylová, N-ethy1-2-furylglycylová, mandeloylová, 4-chlormandeloylová, 3-methoxymandeloylová, a-hydroxy-a-(2-naftyl)acetylová, a-hydroxy-cc-(2-thienyl)acetylová, 1,4-cyklohexandieny1glycylová, l-cyklohexenylglycylová, N-(terc.-butyloxykarbonyl)-l,4-cyklohexandienylglycylová, cyklohexylglycylová a podobné 3kupiny obecného vzorce A(CO).
Jakožto příklady peptidů obecného vzorce I, kde znamená A bicyklickou skupinu podle odstavce 2) se příkladně uvádějí skupina D-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-ylkarbonylová (D-l-Tiq-AztArg-H), D-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonylova, D-peΣ'hydro iso chino 1in-l-ylkarbonylová a D-perhydrioisochino1 in-3-ylkarbonylové deriváty Azt-Arg-H obecného vzorce
C/C/ - h - «.zt - L - Arg - i.
skupina 2
H
C/OZ - L
- L - Arg - H
-3-ylkarbonylová, dihydroisoindol-1-ylkar bonylová (isoindolin-1-karbonylová) a hexahydroisoindolin-l-karbo nylové deriváty Azt-Arg-H obecného vzorce
C /0/ — L - AZt — I» - Arg “ kde symboly Rs a R6 máji význam shora uvedený. S výhodou Rs znamená atom vodíku a R<> atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom chloru nebo methylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují a používají ve formě adičních solí s kyselinami, jelikož ve formě soli jsou stálejší. Výhodnými jsou farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
Farmaceuticky vhodné soli peptidů podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, vytvořené s anorganickými a s karboxylovými kyselinami. Jakožto příklady anorganické soli vytvářejících kyselin se uváději soli s halogenovodíkovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou a bromovodíkovou, dále s kyselinou fosforečnou a s kyselinou sirovou. Soli s karboxylovými kyselinami se vytvářej! za použití kyselin, jako je příkladně ky10 selina octová, propionová, malonová, maleinová, citrónová, jantarová, jablečná, benzoová, fumarová. Adiční soli s kyselinami se připravuji o sobě známým způsobem, například neutralizaci volné zásady sloučeniny obecného vzorce I kyselinou. Jakožto výhodné adiční soli s kyselinami se uváděj! sulfáty a hydrochloridy.
Výhodnou formou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce Ri
I
R - C I
B kde znamená
R fenylovou skupinu obecného vzorce β
Ri atom vodíku a B aminoskupinu obecného vzorce -N(R2)(R3). Dále jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku a R3 oxykarbonylovou skupinu obecného vzorce R4O-C(O). Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu a B a Ri máji shora uvedený význam. Jako výhodné se uvádějí dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B aminoskupinu obecného vzorce -N(R2)(R3) kde znamená R2 atom vodíku a R3 nižái alkylovou skupinu, zvláátě methylovou skupinu; R2 atom vodíku a R3 trifluoracetylovou skupinu; R. atom vodíku a R fenylovou skupinu, shora definovanou, kde znamená n O nebo 1.
Jako obzvláátě výhodné podle vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A bicykl-^.cou skupinu podle odstavce 2). Výhodnými v tomto případě jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A(C=O) skupinu 1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-ylkarbonylovou nebo a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonylovou skupnu skupinu. Podle jiného zvláát výhodného provedení jde o sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce (R)(Ri)(B)-C-, kde znamená. R fenylovou skupinu shora definovanou, kde znamená n nulu nebo 1, Rx methylovou nebo ethylovou skupinu a B aminoskupinu obecného vzorce -N(R2)(R3).
Sloučeniny obecného vzorce I se připravuji o sobě známými způsoby kopulace peptidů. Podle jednoho takového způsobu se připravuje cyklická laktamová forma argininu (b) a kopuluje se s azetidin-2-karboxylovou kyselinou, chráněnou na atomu dusíku (a), jako ukázáno v následujícím schéma, za získáni dipeptidu (c)
4·
Boc n
COOH (a)
I
C-NH
I
ŇHP
Boc-N
O
C-NH-
(b) (C)
N t
O I
ŇHP
NH kde znamená P skupinu chránící aminoskupinu, jako například skupinu benzylkarhamátovou (Cbz), terč.-butylkarbamátovou (Boc), p-toluensulfonylovou a po dobné skupiny. S výhodou je skupina, chránící aminoskupinu, odstranitelná hydrogenací nebo zpracováním mírnou kyselinou (například kyselinou trifluoroctovou) nebo silnou kyselinou (například kyselinou fluorovodíkovou).Nejsou výhodné zásadité labilní chránící skupiny. Příklady daláíoh vhodných skupin, chránících aminoskupinu, jsou uvedeny v publikaci Theodore W. Greene a Peter G.M. Wuts '‘Protective Groups in Organic Synthesis'· (Chránící skupiny v organické syntéze), druhé vydání, kapitola 7, str. 309 áž 405 (1991) Jchn Wiley & Sons, Xnc. Skupina Boc nebo jiná vhodná chránící skupina se odstraní z azetidinového kruhu, který se pak acyluje žádanou acylovou skupinou nebo acylovou skupinou aminokyseliny obecného vzorce A(CO) ve vzorci I, za získáni dále uvedeného tripeptidu (d).
NHP
ACON
Kopulovaný Arg(P) laktamový produkt (d) ae redukuje lithiumalmniníumhydridem v inertním rozpouštědle k otevření laktamového kruhu za získáni tripeptidu v argininaldehydové formě obecného vzorce
A(C=O) - Azt Arg(P) - H kde znamená Arg(P) - H argininaidehydovou skupinu s chráněnou aminoskupínou.
Laktamová forma argininu se ziská intraraolekulárni kopulaci argininu s chráněnou aminoskupinou (Arg-OH). Například Boc-Arg(Cbz)OH obecného vzorce
Boc - NH - CH - (CH2)3 - NH C (=NH) - NHChz
COOH se nejdříve převádí na aktivní esterovou formu, například aktivní směsný anhydrid s chlorformátovým esterem, například s ethylchlor· formátem něho s isobutylchlorformátem. Vytváření esteru se provádí v přítomnosti terciárního aminu, například N-raethylmorfolinu. Přidáním silnější terciární aminové zásady, jako například triethylaminu, vede ke vnitřní acylaci za vytvořeni laktamová formy argininu se dvěma chráněnyúu. amino skupí námi uvedeného vzorce.
NH-Cbz
Před použitím pro kopulační reakci s kyselinou azetidin-2karboxylovou, jak ukazuje shora uvedené schéma, se Boc chránící skupina selektivně odštěpí kyselinou trifluoroctovou, čímž se získá žádaná volná aminoskupina.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu připravuji kopulaci kyseliny obecného vzorce ACOOH s kyselinou 2-azetidinkarboxylovou. Dipeptid se pak kopuluje s argininem v laktamové formě s chráněnou aminoskupinou, připraveným jak shora uvedeno. Tripeptid se redukuje k otevření laktamového kruhu a poskytuje shora popsaný arginálni tripeptid s chráněnou aminoskupinou. Podrobné vysvětlení na praktickém příkladu provedeni sledu kopulačnich reakci je uvedeno v přikladu 3.
Kopulace kyseliny obecného vzorce ACOOH, kde A zriamená aminokyselinový zbytek, se provádí tak, že se nejdříve chrání aminoskupina aminokyseliny. Používá se běžně používaných skupin pro dočasnou ochranu nebo pro blokování aminoskupiny. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí příkladně alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, cykloalkoxyskupina, aralkoxyskupina a aryloxykarbonylová skupina, jako například skupina ethoxykarbonylová terč.-bufy 1 oxkarbo nyl ová , cyklohexy1oxykarbony1ová, adamanty1oxykarbonylová, trichlorethoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová a difenylmethoxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce (R)((Ri)(B)C- a B aminoskupinu obecného vzorce -N(R?)(R3), kde znamená R2 atom vodíku a R3 anižší alkylovou skupinu, se připravuji za použití odpovídajících sloučenin, kde znamená B ami noskupinu, o sobě známým způsobem alkylace. Například N-methyl-Dfenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd se připravuje redukční alkylací za použití formaldehydu. Použitím acetaldehydu, propionaldehydu nebo butyraldehydu místo formaldehydu se získá N-ethylalkylový, N-n-propylalkylový a 'N-n-butylalk>xový derivát. Redukční alkylace se provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačniho katalyzátoru, jako je například 5¾ palladium na uhlí, 3 výhodou za mírných podmínek teploty a tlaku. Redukčni alkylace se může provádět na aminokyselině obecného vzorce A(C=O)-OH, jako je například fenylglycin nebo fenylalanin, a N1-í alkylový derivát se může kopulovat s L-azetidinyl-L-argininlaktamem nebo s kyselinou L-azetídin-2-karboxylovou a dipeptid se pak může kopulovat s Arg (laktam).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce (R((Ri)(B)C- a R skupinu cyklohexadienylovou nebo oyklohexenylovou a B alkylaminoskupinu obecného vzorce -N(R?)(R3),se mohou připravovat redukci iminu, vytvořeného za použiti nižšího alkylaldehydu, natriumkyanoborhydridem. Podobně se -takové N-alkylace mohou prvádět za použiti nižšího alkyljodidu a hydridu sodíku. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A bicyklickou skupinu, definovanou v odstavci (2) se připravují stejnými kopulačnimi způsoby, jako shora uvedeno. Například peptid obecného vzorce I, kde znamená A skupinu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1ylovou (podle odstavce (2) kde znamená Q skupinu -CHaCíh“, Y skupinu -CH-, Rs=R6=H) se získají acylaci dipeptidu D-l,2,3,4-tetrahýdroisochinolin-l-oyl-L-azetidin-2-karboxylová kyselina s L-Arg (laktam). Jakožto výhodné deriváty karboxyskupiny pro kopulaci se uvádějí aktivní estery, které se připravuji o sobě známým způsobem za použiti hydroxybenzotriazolu nebo 2,4,5-trichlorfenolu. Může se použít také jiných aktivních derivátů, například halogenidů kyseliny, jako chloridu nebo bromidu, a azidů kyselin. Atom dusíku v kruhu tetrahydroisochinolinu (podle odstavce (2), R5 znamená atom vodiku) se chrání v průběhu acylační kopulace. Například aktivního esteru N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-l-karboxyisochí nolinu, vytvořeného s isobutylchlorformátera, se používá při acyla ci kyseliny L-azetidin-2-karboxylové. Laktamová skupina produktu se pak převede na aldehydovou formu, shora popsaným způsobem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, zvláště Boc-1,2,3,4-tetra-hydro-l-isochino1in-l-ylkarbonyl-Azt-Arg-H.
Tato kopulační reakce se provádí za chladu, s výhodou při teplotě přibližně -20 až přibližně 15 ’C. Kopulační reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethyl formami d , dimethylacetamid, tetrahydrofuran, methylenchlorid a chloroform. Pracuje se za obecně bezvodých podmínek pokud se při kopulační reakci používá aktivního esteru acylační kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce (R((Ri)(B)C-, kde znamená a Rí skupinu methylovou nebo ethylovou, se připravuji reakcí benzofenoniminového derivátu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B aminoskupinu -NH?-, s methyljodidem nebo s ethyljodidem a s hydriden draselným v přítomnosti 18-krownetherové sloučeniny, nepřiklad se nechává reagovat methy1fenylglycinát s benzofenoniminem za vzniku difenylmethylaminu glycinátu vzorce (C6H5)(H)([C6H5]2C=N)C-COOCH3
Ester se pak alkyluje v inertním rozpouštědle alespoň jedním ekvivalentem methyljodidu nebo ethyljodidu a amidu draselného v pří tomnosti 18-krown-6-etheru. Alkylovaný produkt vzorce (C6H5)(CH3~)([C5H5]2C=N)C-COOCH3 se pak hydro lyžuje na D-a-methylfenylglycin nebo na D-a-ethylfenylglycin v 6N kyselině chlorovodíkové.
Sloučeniny podle vynálezu se izolují ve formě adičnich soli s kyselinami. Soli sloučenin obecného vzorce I, vytvořené s kyselinami, jak shora uvedeno, jsou vhodné jakožto farmaceuticky přijatelné soli pro podáváni antithrombotických činidel a pro přípravu farmaceutických prostředků pro tento účel. Mohou se připravovat také jiné adiční soli, vhodné pro izolaci a pro čištěni peptidů. Například se takto mohou používat soli se sulfonovými kyselinami jako s kyselinou methansulfonovou, n-butansulfonovou, p-to1uensulfonovou a naftalensulfonovou.
Výhodný způsob pro čištění sloučenin obecného vzorce I za současného vytváření Žádané stálé formy soli je popsán v americkém patentovém spise číslo (přihláška vynálezu číslo 790884, podaná 12. listopadu 1991). Podle tohoto způsobu se připravují stálé sulfáty nebo hydrochioridy preparativnim čištěním Ci3 reverzní fázovou chromatografií, přičemž vodná složka obsahuje kyselinu sirovou nebo kyselinu chlorovodíkovou při hodnotě tjH
2,5 a acetonitril jakožto organickou složku. Hodnota pH kyselého elučního činidla se nastavuje na 4 až 6 anexovou pryskyřicí v hydroxylové formě, jako je napřiklad Bio-Rad AG-1X8. Po nastaveni hodnoty pH se roztok tripeptidsulfátové nebo tripeptidhydrochloridové soli lyofilizuje, čímž se získá čistá sůl v suché práškové formě. Podle přikladu tohoto postupu se D-Phg-L-Azt-L-Arg-H sulfát rozpustí ve vodě a roztok se vnese na sloupec Vydac C13 RPHPLC 5 cm x 50 cm. Používá se gradientu 2 až 10¾ B (A = 0,01¾ kyselina sírová, B = acetonitril) po dobu 10 hodin. Shromáždí se četné frakce, přičemž se spojí frakce, obsahující produkt podle stanovení analytickou chromatografií RP-HPLC. Hodnota pH shromážděných frakci se nastaví na 4,0 až 4,5 za použiti pryskyřice AG1X8 v hydroxidové formě (Bio-Rad, 3300 Ragatta Blvd., Richmond, CA 94804). Roztok se zfiltruje a filtrát se lyofilizuje, čímž se získá čistý D—,L-,L-,tripeptid ve formě sulfátové soli.
Sloučniny obecného vzorce I podle vynálezu inhibují působeni thrombinu u lidí a zvířat. Inhibice thrombinu se dokládá in vitro inhibicí amidasové aktivity thrombinu měřením při zkoušce, kdy thrombin hydro lyžuje chromogenický substrát, N-benzoy1-D-fenylalanyl -L-valy1-L-arginy1-p-nitroani1id.
Zkouška se provádí v 50 μΐ pufru (0,0311 Tris, 0,15M NaCl, hodnota pH 7,4) s 25 μΐ thrombinového roztoku (0,21 mg/ml thrombostatového prášku v 0,06 M Tris, 0,311 NaCl, hodnota pH 7,4) a 150 μΐ vodného roztoku chromogenického substrátu o koncentraci 0,25 mg/ml. Přidají se roztoky zkoušené sloučeniny (25 μΐ) o různé koncentraci. Měří se rychlost hydrolyzy substrátu monitorováním reakce při 405 nm pro uvolňováni p-nitroani1 inu. Konstruují se standardní křivky vynášením koncentrace volného thrombinu proti rychlosti hydrolyzy. Rychlost hydrolyzy zkoušené sloučeniny se pak převádí na hodnoty volného thrombinu v předmětném textu za použití standardních křivek. Vázáni thrombinu (vázáni na zkoušenou sloučeninu) se vypočte odečtením pozorovaného množství volného thrombinu při každé zkoušce od známého počátečního množsví thrombinu, použitého při zkoušce. Množství volného inhibitoru při každé zkoušce se vypočte odečtením počtu mol vázaného thrombinu uU počtu mol přidaného inhibitorů (zkoušené sloučeniny).
Hodnota Kass je hypotetická rovnovážná konstanta.reakce mezi thrombinem a zkoušenou sloučninou (obecného vzorce I).
Thrombin + I Thrombin - 1 [Thrombin I]
Kass = [(Thrombin) χ (I)]
Hodnota Kass se vypočte pro řadu koncentrací zkoušených sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a střední hodnota se uvádí v litrech na mol.
Thrombin inhibujici aktivita sloučenin podle vynálezu se příkladně dokládá hodnotami Kass 6,5 χ 1O7 a 14,9 x 1O7 (1/mol), (1/mol), získanými při získanými při shora popsaných zkouškách za použiti Boc-D-Phe-LAzt-L-Arg-H nebo Boc-D-Phg-L-Azt-L-Arg-H.
V tabulce I jsou hodnoty Kass, získané pro uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Tabulka I
Thrombinové inhibiční koncentrace
| Sloučenina | Kass x 10 |
| TEA-D-Phg(α-Et)-Azt-Arg-H | 226 |
| Boc-D-Phg-Azt-Arg-H | 149 |
| TFA-D-Phg(α-Me)-Azt-Arg-H | 127 |
| Boc-D-Phe-Azt-Arg-H | 65 |
| Ac-D-Phg(a-CHa)-Azt-Arg-H | 70 |
| Boc-D-Phg(a-CH3)-Azt-Arg-H | 61 |
| D-3—Tiq-Azt-Arg-H | 35 |
| DL-1-Ti q-Az t-Arg-H | 27 |
| Ac-Phg(a-CH 3)-Azt-Arg-H | 15 |
| Boc-DL-Phg(a-CH3)-Azt-Arg-H | 11 |
| D-Phg = fenylglycyl | |
| Azt = azetidinyl |
3-Tiq = 1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-3-karbonyl
1-Tiq = 1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-karbony1
Ac = acetyl
TFA = trifluoracetyl
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I inhibuji vytvářeni thrombů aniž by nepříznivě ovlivňovaly přirozenou schopnost organismu rozpouštět thromby, to znamená, že mají nízké inhibiční působeni na fibrinolysu.
Vynález se proto také týká způsobu inhibice vytvářeni krevních sraženin (thrombů) u lidi a zviřat, při kterém se podává lidem nebo zvířatům účinná, thromby inhibujici, netoxická dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Tato antikoagulačni sloučenina obecného vzorce I se podává orálně, parenterálně, například intravenózně (iv) intramuskulárně (im) nebo suhkutanně (sc). V závislosti na okolnostech, jako je stav ošetřovaného (například nutnost akutního nebo chronického ošetření) je způsob podání perorální (p.o.) nebo intravenozni.
Jakožto účinná, thromby inhibujici dávka se uváděl přibližně 5 až přibližně ÍOOO mg. Dávkovači režim se měni podle profylaktického účelu, přičemž se může podávat jedna dávka denně nebo několik dávek například 3 až 5 krát denně. V případech ošetřování kritického wstavu se podává dávka přibližně 0,1 mg/kg/h až přibližně 50 mg/kg/h a s výhodou přibližně 1,0 mg/kg/h až přibližně 20 mg/kg/h.
Při způsobu ošetřováni sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I se mohou také současně podávat činidla k rozpouštění thrombů, například tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA), modifikovaný tPA, streptokinasa nebo urokinasa. V případě, kdy došlo k vytvoření thrombu a tepna nebo žila je blokována bud částečně nebo totáně, používá se zpravidla současně činidel rozpouštějících thromby. Sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I se podává spolu s činidlem rozpouštějícím thrombus nebo se podává následně k předejiti opětovného vytvoření thrombu
Při ošetřováni účinnou látkou podle vynálezu obecného vzorce I je žádoucí používat pro tento účel výhodných sloučenin, například shora uvedených. Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou M-Boc-D—fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininalede— hyd a N-methyl-D-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaledehyd.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro použiti ke shora uvedenému farmaceutickému účelu. Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahuji účinné, thromby inhibujici množství sloučeniny obecného vzorce X a farmaceuticky vhodný nosič. Pro orální podáni se antithromboticky účinný farmaceutický prostředek formuluje ve formě želatinových kapslích nebo tablet, které mohou obsahovat excipienty, jako jsou například pojidla, mazadla a činidla, podporující desintegraci. Pro parenterální podání se antirhombotické prostředky podle vynálezu formuluji ve farmaceuticky vhodných ředidlech, jako je například fysiologický roztok (0,9%), 5% dextroza a Ringerův roztok.
Antirhombotický prostředek podle vynálezu se může formulovat v jednotkové dávkovači formě obsahující účinnou látku v množsvi přibližně 1 až přibližně 1000 mg. S výhodou je sloučenina obecného vzorce i ve formě farmaceuticky vhodné soli, například ve formě sulfátu, acetátu nebo fosfátu. Jako přiklad dávkové formy se uvádí 5 mg sulfátové soli N-Boc-D-fenylglycyl-L-azetidinylL-argininaldehydu ve skleněné ampuli o obsahu 10 ml. Jako jiný přiklad dávkové formy se uvádi přibližně 10 mg sulfátové soli Nmethyl-D-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaledehydu ve 20 ml isotonického fyziologického roztoku ve sterilní ampuli.
Následující příklady praktického provedeni vynález blíže objasňuji, nijak váak neomezuji.
Hodnoty Rf v následujících příkladech jsou stanoveny si1ikagelovou chromatografií v tenké vrstvě na křemelině 6OF-254 (Merck, Darmstadt) v následujících rozpouštědlových systémech (poměry jsou udávány objemově):
(A) chloroform-methanol-kyselina octová 135:15:1 (B) ethylacetát-kyse1ina octová-abso1 utni ethanol 90:10:10 (C) chloroform-methanol-kyselina octová 90:30:5
Analytický systém chromatografie HPLC, používaný v příkladech pro monitorováni chromatografických frakcí, stanoveni retenční doby a čistoty produkty, jsou následující:
Waters 600E za použití Vydac Cu reverzního fázového sloupce 0,46 cm x 10 cm. Monitorováni na Pharmacia UV-M při 214 nM za použití gradientu bud A = Ο,ΟΙΜ amoniumacetát nebo B = acetonitril. Pharmacia, lne., 800 Centennial Ave., Piscataway, N.J. 08854.
Zkratky, používané v následujících příkladech praktického provedeni mají následující význam:
Aminokyseliny: Arg = arginin, Azt = azetidin, Pro = prolin, Phg = fenylglycin, 1-Tiq - 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-karbonyl
Boc = terč.-butyloxykarbonyl
Bzl = benzyl
Cbz = benzyloxykarbonyl
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
DMF = dimethylformamid
DMSO ~ dimethylsulfoxid
FAB-MS = hmotové spektrum za bombardování rychlým atomem FD-MS a hmotové spektrum s desorpčnim polem
THF = tetrahydrofuran
TCL » chromatografie v tenké vrstvě
EtOAc = ethylacetát n-BuOH = n-butylalkohol
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-D-feny1glycyl)-L-azeti diny1-L-argini naldehyddiacetát
1) Dvakrát chráněný t-Βοσ a Cbz arginin
Rozpustí se N—(terč.—butoxykarbonyl)argininhydrochlorid (Boc-Arg(HCl)-OH] (82,1 g, 250 mmol) v 5N roztoku hydroxidu sodného (240 ml) v třihrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok se ochladl na teplotu -5 ’C a po kapkách se v průběhu 55 minut přidá benzylchlorformát(143 ml, 1,0 mol, 4 ekv.)za udržováni hodnoty pH 13,2 až 15,5 5N roztokem hydroxidu sodného (25 ml). Reakční směs se michá po dobu jedné hodiny při teplotě -5 ’C po ukončeném přidávání a pak se zředí ÍOO ml vody. Přidá se diethylether (500 ml) a vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 500 ml podílem diethyletheru. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 3,0 3N kyselinou chlorovodíkovou (560 ml) a extrahuje se 550 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 66,1 g dvakrát chráněného argininu Bo c-Arg(Cbz)-OH
TLC Rf(C) 0,43
- 21 FD-MS 408 (ΜΗ*)
1HNMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H) , 1,61 - 1,91 (m, 4Η), 3,23 - 3,41 (m, 2Η), 4,17 (d, ΙΗ), 5,21 (s, 2H), 5,62 (d, 1H) , 7,30 - 7,42 (m, 6H), 8,37 (m, 1H).
2) Boc-Arg(Z)-1aktam
Dvakrát chráněný arginin, připravený podle odstavce (1) (66,0 g, 0,162 mol) se rozpustí ve 230 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -10 ’C v lázni ledu a acetonu. Do roztoku se přidá triethylamin (23,5 ml, 1,05 ekv), pak isobutyl chl orformát (22,5 ml, 1,05 ekv) a směs se michá po dobu 5 minut při teplotě -10 ‘C. Přidá se N-methylmorfolin (18,7 ml, 1,05 ekv) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 ’C a jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakčni směs se vlije do jednoho litru ledové vody, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se studenou vodou a vysuší se ve vakuu. Produkt, kterým je Boc-Arg(Z)laktam se překrystali je z ethylacetátu, čímž se získá 38,05 g (60 % teorie) produktu.
TLC Rf (A) 0,77
FD-MS 391 (MH*) iHNMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 1,78 - 1,98 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5.16 (s. 2H) , 5,27 (m. 1H). 7,28 - 7,45 (m, 6H), 9,41 (m, 1H), 9,68 (m, 1H).
odstavce (2) (38,0 odstavce (2). se a 20 ml anisolu za
3) Trifluoracetátová sůl Arg(Z)-laktamu
Skupinou Boo chráněný Arg laktam podle g, 0,097 mol), připravený způsobem podle zpracovává kyselinou trif1uoroctovou (200 ml) mícháni při teplotě O ’C po dobu jedné hodiny. Reakčni směs se zkoncentruje ve vakuu bez zahřívání a do koncentrátu se přidá 400 ml diethyletheru. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu, Čímž se získá 40,5 g trif1uoracetátové soli Arg(Z)-laktamu.
TLC Rt(C) 0,29 FD-MS 291 (MH*)
4) Kyselina N-(terč.-butyloxykarbonyl)azetidin-2-karboxylová Boc-Azt-OH
Kyselina azetidin-2-karboxylová (5 g, 0,0495 mol) se rozpustí v 50 ml terč.-butylalkoholu, obsahujícím 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného (0,099 mol). Do roztoku se přidá di-terc.-butyldikarbonát (12,9 g, 0,0594 mol) a reakčni směs se michá přes noc při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředi vodou a diethyletherem a vodná vrstva se odděl i. Vodná vrstva se 3N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na hodnotu pH 2,3 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuái sraném hořečnatým a zkoncentruje se odpařením ve vakuu za získání oleje. Olej se překrystaluje ze systému diethylether/petroleumether, čímž se získá 8,6 g (87 % teorie kyseliny N-(terc.-butyloxykarbonyl)azetidin-2-karboxylové.
FAB-MS 202 (MH*) [a]D = -120 ’ =0,5 CH3OH
Elementární analýza pro C9H15NO4 vypočteno C 53,72 H 7,51 M 6,96 nalezeno C 53,62 H 7,63 N 6,83
5) Boc-Azt-Arg(Z)-laktam
Rozpustí se Boc-Azt-OH, připravený podle odstavce (4) (1,51 g
7,5 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu, roztok se ochladí na teplotu -15 ‘C a nejprve se přidá 0,83 ml (7,5 mmol) N-methylmorfo1 inu a pak isobutylchlorformát (0,93 ml, 7,5 mmol). Roztok se míchá při teplotě -15 *C po dobu dvou minut.
V oddělené nádobě se rozpustí trifluoracetátová sůl Arg(Z)laktamu, připravená způsobem podle odstavce (3)(3,03 g, 7,5 mmol) v 10 ml dimethylformamidu, roztok se ochladí na teplotu O ’C a do roztoku se přidá N-methylmorfo1in (0,83 ml, 7,5 mmol). Roztok se michá při teplotě O C po dobu dvou minut a pak se smisí se shora připraveným roztokem. Reakčni směs se michá po dobu dvou hodin při teplotě -15 C a pak se nechá pomalu přes noc ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a reakční směs se zředi 175 ml diethyletheru a 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1,5N kyselinou citrónovou a vodou. Promytá vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se odpařením ve vakuu, čímž se získá 3,5 g (99 % teorie) Boc-Azt-Arg(Z)-laktamu ve formě amorfní pevné látky.
TLC Rf(A) 0,71
FAB-MS 474 (MH*) iHNMR (CDCla) 6 1,45 (s, 9H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,95 (q, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,30 -7,42 (m, 5H) .
6) Trifluoracetát Azt-Arg(Z)laktamu
Zpracovává se Boc-Azt-Arg(Z)-laktam, připravený podle odstavce (5) (3,4 g, 7,2 mmol) 25 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml anisolu za mícháni po dobu 30 minut při teplotě O ’C. Reakčni směs se zkoncetruje odpařením ve vakuu bez zahříváni a koncentrát se zpracuje 100 ml diethyletheru. Pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu, čímž se ziská 3,5 g (100 % teorie) trif1uoracetátu Azt-Arg(Z)laktamu.
FD-MS 374 (MH*)
7) Boc-D-Phg-Azt-Arg(Z)laktam
Rozpustí se Boc-D-fenylglycin (0,88 g, 3,5 mmol) a trifluoracetátová sůl Azt-Arg (Z) laktamu, připravená podle odstavce (6),(1,71 g, 3,5 mmol) v 10 ml dimethylformamidu a roztok se ochladl na teplotu O ’C. Do tohoto roztoku se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,73 ml, 4,2 mmol) a pak 1-hydroxybenzotriazoIhydrát (0,47 g, 3,5 mmol) a dicyklohexykarbodiimid (0,72 g, 3,5 mmol). Reakční směs se michá při teplotě O “C po dobu 4 hodin a tři dny při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a 100 ml 5¾ roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva s- oddělí a promyje se vodou, 1,5N kyselinou citrónovou (100 ml), vodou (150 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Vrstva se zkoncentruje k suchu odpařením ve vakuu, čímž se získá 1,2 g (57 % teorie) Boc-D-Phg-Azt-Arg(Z)1aktamu ve formě pevné látky.
TLC Rf(A) 0,65
FAB-MS 607 (ΜΗ*)
8) Βοσ-D—Phg-L-Azt-L-Arg-(Z)-Η
Rozpustí se Βοσ-D-Phg-L-Azt-L-Arg (Z)-laktam, připrvený podle odstavce (7) (1,16 g, 1,91 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -15 ’C v prostředí dusíku a po kapkách v průběhu tří minut se přidá IM roztok 1 ithiumal umíniumhydridu v tetrahydrofuranu (1,9 ml, 1,9 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu O ’C a míchá se po dobu jedné hodiny. Pomalu po kapkách se v průběhu 10 minut přidá roztok 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 0,5N kyseliny sirové. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody a organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Vysušená vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 0,97 g(84 % teorie)Boc-D-Phg-L-Azt-L-Arg-(Z)-H FAB-MS 609 (MH*)
9) M-(N-terc.-Butoxykarbonyl-D-fenylglycyl)-L-azetidinyl-L-argininaldehyddiacetát
N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-D-fénylglycyl)-L-azetidinyl-L-argininaldehyddiacetát se získá následujícím způsobem.
Do roztoku Boc-D-Phg-L-Azt-L-Arg-(Z)-H, připraveného podle odstavce (8), (0,95 g, 1,56 mmol) ve 120 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody se přidá kyselina octová (0,19 ml, 2 ekv) a 0,5 g 10% palladia na uhlí jakožto katalzátoru. Suspenzí se probublává dusík za použití disperzní trubičky pro dusík, po dobu 5 minut. Pak se disperzi vede vodík po dobu 4 hodin a pak opět dusík po dobu 5 minut. Katalyzátor se odfiltruje za použití filtrační vrstvy.Filtrát se zkoncentruje ve vakuu na objem 20 ml a koncentrát se lyofilizuje za výtěžku 0,822 g surového N-(N-terc.-butoxykarbony1D-fenylglycyl)-L-azetidinyl-L-argininaldehydacetátu ve formě pevné 1átky.
N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-D-fenylglycyl)-L-azetidinyl-L-argininaldehydacetát se chromatografuje po dobu 9 hodin na 5 x 25 cm C-18 reverzním fázovém HPLC sloupci (Vydac C-18, Separation Group, 17434 Mojave St., Hesperia, CA 92345) za použití gradientu 1O až 50 % acetonitrilu/ Ο,ΟΙΜ acetát amonný. Shromáždí se četné frakce a spoji se na základě analytického reverzního fázo25 vého HPLC profilu. Spojená frakce se lyofilizuje, čímž se ziská 0,303 g (41 % teorie) vyčištěného N-(N-terc.-butoxykarbonyl-D-fenylglycyl)-L-azetidinyl-L-argininaldehydacetátu.
FAB-MS 475 (MH*) [a]d = -146,2 ’ = 0,5 v ÍM kyselině octové retenční doba: RP-HPLC: 5 až 50 % acetonitrilu po 60 minut retenční doba 48,5 minut
Přiklad 2
N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-D-fenylal any 1)-L-azetidinyl-4-argininaldehyddiacetát
N-(N-terc.-Butoxykarbonyl-D-fenylalany1)-L-azetidinyl-4-argininaldehyddiacetát se získá způsobem, za reakčních podmínek a použitím reakčnich činidel jako podle přikladu 1 a D-fenylalaninu misto D-fenylglycinu.
FAB-MS 489 (MH*) retenční doba: 40,9 minut
Přiklad 3
DL-1,2,3,4-Tetrahydroísochinolin-l-oyl-L-azetidinyl-L-argininaldehydsulfát
1) Kyselina DL-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-karboxylová
Roztok kyseliny isochino1in-l-karboxylové (12,5 g, 0,072 mol) ve 185 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 24 hodin v přítomnosti 2 g oxidu platiny jakožto katalyzátoru za tlaku vodíku 414 kPa v hydrogenační aparatuře Parr. Reakční směs se filtruje filtrační vrstvou (celit) a filtrát se odpaři k suchu ve vakuu. Pewj, zbylý produkt se trituruje s vodou, zfiltruje se a vysuší se, čímž se ziská 8 g (63 % teorie) čisté kyseliny DL-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-karboxylové .
FD-MS 173 (MH*) iHNMR (DMSO) 6 2,80 - 3,00 (m, 3H). 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,3026
3,40 (m, 2H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 7,65 -7,75 (m, 1H).
2) Dicyklohexylaminová sůl kyseliny terc.-butoxykarbonyl-DL1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-karboxylové (Βοσ-DL-Tiq DCHA)
Do roztoku kyseliny 1,2,3,4—tetrahydroisochino1in-l-karboxylové, připravené podle odstavce (1), (7,08 g, 0,040 mol) v 2N roztoku hydroxidu sodného (40 ml, 0,080 mol)se přidá 40 ml terc.butylalkoholu a di-terc.-butyldikarbonát (10,5 g, 0,048 mol). Po přibližně 24 hodinách při teplotě místnosti se veškerý terč.-butylalkohol odpaři z reakčni směsi a získaná vodná fáze se promyje jednou diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 2,0 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaři se k suchu ve vakuu. Zbytek (olej) se rozpustí v diethyletheru a do roztoku se přidá dicyklohexylamin, DCHA (7,9 ml, 0,040 mol). Roztok se nechá stát po dobu čtyř hodin při teplotě 4 °C a sůl, která se vysráží, se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu, čimž se získá 15,7 g (86 % teorie) čisté DCHA soli.
FD-MS 459 (MH*)
Elementární analýza pro C?7H4?N204 vypočteno C 70,71 H 9,23 N 6,11 nalezeno C 71,07 H 9,37 N 5,87
3) Kyselina terc.-butoxykarbonyl-DL-l,2,3,4-tetrahydroisochino1 i η-1-o y1az e t i di n-2-karbo xy1ová (Boc-DL-1-Ti q-Az t-OH)
Sůl DCHA, připravená způsobem podle odstavce (2) (13,7 g, 30 mmol) se suspenduje ve 200 ml ethylacetátu a suspenze se promyje
1,5 ří kyselinou citrónovou a vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Suspenze se odpaři k suchu za vakua a zbylý olej se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se ochladí na teplotu O *C a přidá se 2,4,5-trichlorfeno1 (5,>1 g, 30 mmol) a pak DCC (6,18 g, 30 mmol). Reakční směs se míchá po dobu pěti minut při teplotě O ’C, nechá se ochladit na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 1,5 hodin. Reakčni směs se ochladí na teplotu O “C, sraženina se odfiltruje a matečný louh se odpaři k suchu ve vakuu. Olejový zbytek se rozpustí v 80 ml pyridinu a do roztoku se přidá
2-azetidin-2-karboxylová kyselina (3,0 g, 30 mmol) a 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a odpaří se k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v systému ethylacetát/voda a hodnota pH roztoku se nastaví na
9,5 2N roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 2,0 2N kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 10 g kyseliny terc.-butoxykarbonyl-DL-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-oylazetidin-2-kar boxylové.
Kyselina terč.-butoxykarbonyl-DL-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-oylazetidin-2-karboxylová se rozpustí v systému chloroform:hexan (objemově 1 : 1) a roztok se vnese na silikagelový sloupec vyvážený v hexanu za použití Waterova Prep 500A. Kyse1ina tero.-butoxykarbonyl-DL-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-oylazetidin-2-karboxylová se eluuje gradientem vzrůs tajících koncentraci ethylacetátu. Frakce se shromáždi a produkt se izouje na bázi profilu chromatografie v tenké vrstvě. Frakce se spoji a odpaří se k suchu, čímž se získá 4,8 g (44 % teorie) čisté kyseliny terč.-butoxykarbonyl-DL-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-oylazetidin-2-karboxylové.
TLC Rf (A) 0,35
FAB-MS 361 (MH+) [a]d = -20,6 * =0,5 methanol
4) terč.-Butyloxykarbonyl-DL-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinoyl-L-azetidinyl-L-arginin(Cbz)laktam (Boc-DL-l-Tiq-Azt-Arg(Z)1aktam)
V prvni baňce se rozpustí kyselina terč.-butoxykarbonyl-DL1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-oylazetidin-2-karboxylová, připravená způsobem podle odstavce (3) (5,3 g, 15 mn. ’ i) v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu -15 ’C. Přidá se Nmethylmorfo1in (1,65 ml, 15 mmol) a reakční směs se michá při teplotě -15 'C po dobu dvou minut.
Ve druhé baňce se rozpustí Arg(Z)-laktam ve formě trifluoracetátové soli (TFA) (6,06 g, 15 mmol) ve 20 ml dimethylformami28 du a roztok se ochladí na teplotu O “C. Přidá se N-methylmorfolin (1,98 ml, 19 mmol) do chladného roztoku, který se michá po dobu dvou minut při teplotě O ‘C. Obsah druhé baňky se vlije do první baňky a reakční směs se michá při teplotě -15 ’C po dobu tři hodin. Směs se nechá pomalu přes noc ohřát na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu za získáni oleje. Do oleje se vnese ethylacetát (175 ml) a IN roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, 1,5N kyselinou citrónovou a opět vodou. ROztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se ziská 6,9 g (73 % teorie)
Βοσ-Dl-1-Tiq-Azt(Z)-laktamu ve formě amorfní prvné látky.
TLC Rf (A) 0,64
FAB-MS 633 (MH+) [oc] o » -62,5 ’ C =0,5 chloroform
5) Boc-Dl-l-Tiq-Azt-Arg(Z)-H
Roztok Boc-Dl-l-Tiq-Azt(Z)-laktamu, připraveného podle odstavce (4), (6,3 g, 10 mmol) v 85 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí v prostředí dusíku na teplotu -15 *C a v průběhu 30 minut se po kapkách přidá ÍM roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (10 ml, 10 mmol). Když je přidávání hydridu ukončeno, míchá se reakční směs po dobu 30 minut při teplotě -15 “C. Pak se po kapkách přidá roztok 10 ml tetrahydrofuranu a 3,0 ml 0,5N kyseliny sírové do reakční směsi v průběhu 5 minut. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 6,0 g (95 $ teorie) Boc-Dl-l-Tiq-Azt-Arg(Z)-H ve formě amorfní pevné látky.
TLC Rf (A) O,18
6) Dl-l-Tiq AZt-Arg(Z)-H sulfát
Do roztoku Boc-Di-l-Tiq-Azt-Arg(Z)-H, připraveného podle odstavce (5), (5,9 g, 9,3 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody se přidá 10 ml IN kyseliny sírové a 2,0 g 5¾ palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Suspenzi se probublává dusík za použiti trubičky k dispergaci plynu po dobu 5 minut a pak vodík po dobu jeden a půl hodiny a pak opět dusík po dobu 5 minut. Katalyzátor se odfiltruje a hodnota pH filtrátu se upraví na 4,0 použitím pryskyřice Bio-Rad AG1-X8 (v hydroxidové formě). Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se suši vymražováním, čímž se ziská 4,5 g suché pevnmé látky. Pevná látka se zpracovává po dobu 10 minut při teplotě 0-’C 20 ml trifluoroctová kyseliny a 5 ml anisolu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a pak se odpaři bez zahříváni . Do koncentrátu se přidá diethylether (100 ml) a vytvořená sraženina se odděli a vysuší se, čimž se ziská 4,8 g surového produktu. Surový produkt (4,8 g) se rozpustí v 0,01¾ kyselině sirové a nanese se na dva sloupce 5 x 25 cm Vydac Cxg pryskyřice, spojené v sérii. Použije se gradientu vzrůstající koncentrace acetonitrilu (2 ¾ až 25 D k eluování peptidové soli ze sloupce. Frakce se shromáždi a spoji · na bázi analyzy reverzní fázovou chromatografií RP-HPLC, jak popsáno shora. Hodnota pH spojených frakci se nastaví na 4,0 za použiti pryskyřice AG1-X8 (Bio Rad anexová pryskyřice, 50 až 100 mesh - průměr ok šita 300 až 150 mikrometrů) v hydroxidové formě. Pryskyřice se odfiltru3e a fil” trát se lyofiliuje, čímž se získá 1,36 g (30 ¾ teorie) sulfátové soli DL-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-oy1-L-azetidinyi-L-argininaldohydu.
FAB-MS 401 (MH*)
HPLC retenční doba: 23,1 min
Příklad 4
D-l,2,3,4-Ttetrahydroisochinolin-3-oyl-L-azetidin-2-oyl-L-argininaldehydsulfát (D-3-Tiq-Azt-Arg-H)
D-l,2,3,4-Ttetrahydroisochinolin-3-oyl-L-azetidin-2-oyl-Largininaldehydsuifát se připravuje způsobem podle příkladu 3, avšak za použití 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kvseliny misto 1,2,3,4-tetrahydroisochino1in-l-karboxy1 ové kyseliny FAB-MS 401 (MH*)
HPLC retenční doba: 18,5 min
Příklad 5 až 8
V tabulce II jsou uvedena hmotová spektra a HPLC retenční doby pro representativní sloučeniny podle vynálezu, kde znamená A skupinu obecného vzorce (Ri)(B)C- a Ri methylovou skupinu a kte ré se připravují obecně kopulačnimi způsoby, popsanými v předešlých příkladech.
| Tabulka | II | ||
| Přiklad | Sloučenina 1 FAB· | -MS(MH*) | Retenční |
| (číslo) | (min | ||
| 5 | N-acetyl-D-Phg(a-CH3)-Azt-Arg-H | 431 | 20,4 |
| 6 | N-Boc-D-Phg(a-CH3)-Azt-Arg-H | 489 | 36,3 |
| 7 | N-ac ety1-DL-Phg(a-CH 3)-Azt-Arg-H | 431 | 21,6 |
| 8 | N—Boc-DL-Phg(a-CH3)-Azt-Arg-H | 489 | 39,0 |
sulfátová sůl získáno shora popsaným způsopbem analytické RP-HPLC
Přiklad 9
N-(N-Trif1uoracetyl-D-(a-methy1)fenylglycyl]-L-azetidinyl-L-argininaldehydhydrochlorid (TFA-D-Phg(α-Me)-Azt-Arg-H.HC1
Způsobem podle odstavce (1) a (2) příkladu 1 se připraví Boc-Arg(Z)-laktam.
3) HCl-Arg(Z)-laktam
Nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové (g) v ethylacetátu (7,2 litry) se přidá po kapkách v průběhu 30 minut do roztoku Boc-Arg(Z)laktamu (připraveného jak shora uvedeno) (641 g, 1,64 mol), rozpuštěného v methylenchloridu (3 litry) při teplotě -10 *C v průběhu tři hodin. Přidá se diethylether (12 litrů) a sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá S80 g (108 $ teorie) HCI-Arg(Z)-laktamu.
TLC Rf (C) 0,29
FD-MS 291 (MH*)
4) Methyl-N-a-difenylmethylen-DL-fenylglycinát Benzofenonimin (53,8 g, 297 mmol) se ropzpustí v methylen31 chloridu (300 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Do roztoku sa přidá DL-fenylglycinmethylesterhydrochlorid (59,9 g, 297 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se promyje třikrát vodou (200 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se ziská čirý olej. Olej se překrystaluje z pentanu, čímž se získá methyl-N-a-difenyimethyien-DL-fenylglycinát (98,5 g 100 % teorie ) .
FAB-MS 330 (MH*)
Elementární analýza pro C22Hi?NO2 vypočteno C 80,22 H 5,81 N 4,25 nalezeno C 80,50 H 5,93 N 4,14
5) Methyl-N-a-difenylmethylen-DL-(a-methyl)-fenylglycinát Roztok methyl-N-a-difenylmethylen-DL-fenylglycinátu, připraveného podle odstavce (4), (14,8 g, 44,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi 18-crown-6 (11,8, 44,8 mmol), hydridu draselného (11,2 g, 67,3 mmol) a tetra hydrofuranu (100 ml) a míchá se v prostředí dusíku. Do reakční směsi se přidá po kapkách methyljodid (6,0 ml, 89,7 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (20 ml). Po tomto přidáni se reakční směs míchá po dobu dalších 1,5 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá roztok obsahující ledovou kyselinu octovou (7,0 ml), vodu (25 ml) a tetrahydrofuran (30 ml) po kapkách. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje se třikrát vodou a vysuší se (síranem hořečnatým). Filtrát se zkoncentruje ve vakuu za získání oleje. Surový olej se překrystaluje z hexanu, čímž se získá methyl-N-a-difenylmethylen-DL-(cx-methyl )-fenylgiyoinát (10,2 g, 66 % teorie).
FAB-MS 344 (MH*)
Elementární analýza pro C23H21NO2 vypočteno C 80,44 H 6,16 N 4,08 nalezeno C 80,40 H 6,26 N 4,03
6) DL-(a-methyl)fenylglycin
Roztok methyl-N-a-difenyimethylen-DL-(a-methyl)-fenylglyci32 nátu, připraveného podle odstavce (5),(72,4 g, 211 mmol) v 5N kyselině chlorovodíkové (400 ml) ss vaři pod zpětným chladičem (po dobu 24 hodin). Roztok se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a hodnota pH filtrátu se upraví na 5,8 zředěným roztokem hydroxidu amonného. Vodný roztok se zkoncentruje ve vakuu až do začátku krystalizace. Reakčni směs se ponechá přes noc při teplotě 5 ’C a sraženina se odfiltruje, čímž se získá DL-(α-methy1)feny1glycin (22 g, 63 % teorie).
FAB-MS 166 (MH+)
7) Trifluoracety1-DL-(α-methyl)fenylglycin
Do roztoku DL-(a-methyl)fenylglycinu, připraveného podle odstavce 6, (21,9 g, 133 mmol) v kyselině trif1uoroctové (250 ml) se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (33,5 g, 159 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem (po dobu dvou hodin). reakčni směs se zkoncentruje ve vakuu na olej, který se zředí systémem ethylacetát/voda. Organická vrstva se odděli a promyje se třikrát vodou, vysuší se (síranem hořečnatým) a filtrát se zkoncentruuje ve vakuu, čímž se získá trifluoracetyl-DL-(a-methyl)fenylglycin, 25,3 g, 73 %) ve formě bílé pevné látky.
FAB-MS 262 (MH*)
8) Trif1uoracety1-DL-(α-methy1)fenylglycin-Azt-OH
Trifluoracetyl-DL-(a-methyl)fenylglycin, připravený podle odstavce (7), (8,0 g, 31 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (80 ml) a roztok se ochladí na teplotu O ’C. Do roztoku se přidá 2,4,5trichlorfenol (6,1 g, 31 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (6,3 g, 31 mmol). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O ’C a 1,5 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu za získání oleje. Olej se rozpustí v pyridinu (60 ml), a přidá se kyselina L-azetidin-2-karboxylová (3,1 g, 31 mmol) a triethylamin (4,3 ml, 31 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti (po dobu 24 hodin). Reakční rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá oiej. Olej se rozpustí ve vodě (100 ml) a v diethyletheru (50 ml) a hodnota pH se nastaví na 9,0 2N roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem. Vodná vrstva se oddělí, přidá se ethylacetát (150 ml) a hodnota pH roztoku se upraví na 3,0 3N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, vsuší se (síranem hořečnatým) a filtrát se odpaří ve vakuu, čimž se ziskát trif 1 uoracetyl-DL-(cx-methyl) fenylglycin-Azt-OH ve formě amorfni pevné látky (9,3 g, 88 % teorie).
FD-MS 345 (MH+) [a]d = -80 ‘ (C = 0,5/ chloroform)
9) Trifluoracetyl-DL-(α-me thy1)fe ny1g1yc i n-Azt-Arg(Z)-1 aktam
V baňce o obsahu jeden litr se rozpustí trifluoracetyl-DL(α-methyl)fenylglycin-Azt-OH, připravený podle odstavce (8), (6,7 g, 19,9 mmol) v dimethy1formamidu (50 ml), ochladí se na teplotu -15 °C, přidá se N-methylmorfo1in (2,5 ml, 21,9 mmol) a isobutylchlorformát (2,6 ml, 19,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -15 ’C po dobu dvou minut.
Do druhé baňky se vnese HC1.Arg(Z)-laktam, připravený podle odstavce (3), (6,5 g, 19,9 mmol), rozpuštěný v dimethylformamidu (40 ml), ochlazený na O ’C a diisopropylethylamin (7,0 ml, 39,9 mmol). Reakční směs se michá při teplotě O ’C po dobu dvou minut.
Obsah druhé baňky se vnese najednou do první baňky a reakční směs se michá po dobu 4 hodin při teplotě -15 °C. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti v průběhu 24 hodin. Do reakční směsi se přidá 1 N roztok hydrogenuhličitanu sodného (18 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu tři minut. Reakční směs se zředi ethylacetátem (200 ml), vodou (1OO ml) a organická vrstva se odděli, promyje se IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a O,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se za získání amorfní pevné látky, kterou je surový trif1uoracetyl-DL-(α-methyl)fenylglycin-Azt-Arg(Z)-laktam (11,5 g, 93 % teorie). Surová pevná látka (11,5 g) se vnese na dva silikagelové sloupce chromatografické aparatury Water Prep 500A. Jakožto elučního činidla pro čistou látku se používá gradientu systému obsahujícího (A) methylenchlorid a (B) ethylacetát. Používá se gradientu se stoupající koncentrací ethylacetátu od O do 20 %. Frakce se shromažduji a spojí na základě profilu, chromatograf ie v tenké vrstvě. Spojené frakce se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá trif1uoracetyi-DL(α-methyl)feny1glycin-Azt-Arg(Z)-1aktam ve formě amorfní pevné látky (3,02 g, 25 % teorie).
TLC Rf (C) 0,45
FAB-MS 617 (MH*) [a]p = -95,9 0 (C = 0,5/ chloroform)
10) Tri fluoracetyi-DL-(a-methyl)fenylglycin-Azt-Arg(Z)-H Rozpustí se trifluoracetyl-DL-(cc-methyl )fenylglycin-Azt-Arg(Z)-laktam, připravený podle odstavce (9), (2,9 g, 4,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) a vnese se do baňky v prostředí dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu -70 “C. Do reakční směsi se vnese 1M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (5,0 ml, 5,0 mmol) a po kapkách se zředí tetrahydrofuranem (10 ml) v průběhu 5 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -70 *C po dobu 30, minut a pomalu po kapkách se přidá roztok 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 0,5N kyseliny sírové, reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), vodou (100 ml) a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým), zkoncentruje se k suchu ve vakuu, čímž se získá trifluoracetyiDL-(a-methyl)fenylglycin-Azt-Arg(Z)-H ve formě amorfní pevné látky (2,39 g, 81 % teorie).
FAB-MS 619 (MH*)
Elementární analýza pro CjgHaařUOe, vypočteno C 56,31 H 5,38 N 13,58 nalezeno C 56,10 H 5,51 N 13,30
11) Trif 1 uoracetyi-DL-(a-methyl)fenylglycin-Azt-Arg-H.HCl Rozpustí se trif1uoracetyi-DL-(a-methyl)fenylglycin-Azt-Arg(2)-H, připravený podle odstavce 10), (2,35, 3,8 mmol) ve směsJ ethanolu (110 ml), vody (40 ml)a IN kyseliny chlorovodíkové. (5,7 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti 5 ¾ palladia na uhlí jakožto katalyzátoru (1,1 g) při teplotě a tlaku okoli po dobu jedné a půl hodin, když je reakce ukončena, katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje na objem 100 ml ve vakuu. Do reakční smě35 si se přidá dalších 50 ml vody a n-butanol (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát n-butanolem. Spojené organické extrakty se zkoncentrují k suchu ve vakuu. Do reakčni směsi se přidá směs 1 : 1 diethyletheru a diisopropyletheru (100 ml). Vytvořená sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se ziská čistý trifluoracetyl-DL-(a-methyl)fenylglycín-Azt-Arg-H.HCl (1,4 g, 71 % teorie).
FAB-MS 485 (MH*) [a] r, = -77,6 ° (C = 0,5/0,1 N HC1 )
Průmyslová využitelnost
Dipeptid L-azetídin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje.
Claims (2)
1. Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyšeliny hydu obecného vzorce I i-’ L
L
AC(O) - N -*- C(0) - NH - CH - (CH2) 3 - NH a L-argininaldeNH !!
C - NH? (I)
CHO kde znamená
A 1) skupinu obecného vzorce Ri
R - ΟΙ 1
B kde znamená
R fenylovou skupinu obecného vzorce kde znamená a a a'na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu,trifluormethyl ovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminoskupinu nebo aminomethylovou skupinu, n 0 nebo 1, nebo znamená
R skupinu thienylovou, furylovou, naftovou popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, mono nižší alkylaminoskupinou nebo dinižší alkylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená
R skupinu cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou
Ri atom vodíku, skupinu methylovou·nebo ethylovou,
B nižší alkylovou skupinu, nižší a 1koxyokupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu obecného vzorce -N(R2)(R3) kde znamená
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo nižší.
alkylovou skupinu nebo R? atom vodíku a R3 alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu substituovanou alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo oxykarbonylovou skupinu obecného vzorce
R4-OC(O)kde znamená
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu, difenyimethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, shora definovanou, za pominky, že v případě, kdy Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, neznamená B methylovou nebo ethylovou skupinu,
2) hicyklickou skupinu obecného vzorce
- Se kde znamená
Q skupinu s jedním atomem uhlíku vzorce H >C = O , -CH;- nebo - C 38 nebo se dvěma atomy uhlíku vzorce
H
I
I
-CH2-CH2- , -CH; - C = O nebo -CH; - C I i
Y skupinu s jedním atomem uhlíku vzorce H
I
-CH2- nebo -ΟΙ nebo se dvěma atomy uhlíku vzorce
H
-CH? -ΟΙ za podmínky, že jen jeden ze symbolů Q a Y může znamenat skupinu vzorce H
- C nebo vzorce H !
-CH? - C I
I a za další podmínky, že jen jeden ze symbolů Q a Y může znamenat skupinu se dvěma atomy uhlíku,
Rs atom vodiku nebo oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce R4-OC(O)39 kde R.4 má shora uvedený význam,
R, atom vodiku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo aminosulfonylovou skupinu a čárkované čárky v šestičlenném kruhu znamenají, že jde o aromatický kruh nebo perhydrokruh, přičemž výraz nižší znamená vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné netoxická soli.
2. Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce Ri
N(R2)(R3) a ostatní symboly máji význam uvedený v nároku 1, a jeho farmaceuticky vhodné netoxická soli.
3. Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R? atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 oxykarbony1ovou skupinu obecného vzorce R4-O-C(O)-, kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 2 uve děný význam a jeho farmaceuticky vhodné netoxická soli.
4. Dipeptid L-azetidin-2-karhoxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obec ného vzorce
Ri atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli,
5. Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 4 obecného vzorce I, kterým je N-methyl-D-fenylalanyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
6. Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaidehydu podle nároku 4 obecného vzorce I, kterým je N-methyl-D-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
7. Dipeptid L-azetidin-2-karboxy1ové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou naftylovou skupinu, Ri atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
8) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A bicyklickou skupinu obecného vzorce a ostatní symboly máji v nároku 1 uvedený význam a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
9) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu vzorce
H
-CH2-CH2- nebo
-CH2 a Y skupinu vzorce H
C - nebo -CH;·a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam, a ceuticky vhodné netoxické soli.
jeho farma10) Dipeptid L-azetidin-2-karboxyiové kyseliny a hydu podle nároku 9 obecného vzorce I, kterým je
L-argininalde a jeho farm-ceuticky vhodné netoxické soli.
L-argi nir.il de
11) Dipeptid L-sze tidi n-2-karboxvl o vé kyseliny a hydu podle nároku 9 obecného vzorce I, kzerým je a jeho farm-ceuticky vhodné netoxické soli.
12) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a hydu podle nároku 9 •obecného vzorce I, kterým je
-argininalde a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
13) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 9 obecného vzorce I, kterým je
L a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
14) Dipeptid L-azetidin-2-karboxyiové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená Ri methylovou nebo ethylovou skupinmu, R skupinu obecného vzorce
CH24ň a ostatní symboly máji v nároku 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
15) Dipeptid L-azetidín-2-karboxylové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 14 obecného vzorce I, kde znamená R; atom vodíku a R? alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu nebo cxykarbonylovou skupinu obecného vzorce R<-0-C(0)- a ostatní symboly mají v nároku 14 uvedený význam a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
16) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 15 obecného vzorce I, kterým je sloučenina
N-aoetyl-D-Phg(e-CH3)-L-Azt-L-Arg-H sulfát.
17) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 15 obecného vzorce I, kterým je sloučenina N-Boc-D-Phg(a-CH3)-L-Azt-L-Arg-H sulfát.
18) Dipeptid L-azetidin-2-karboxy1 ové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 15 obecného vzorce I, kterým je trifluoracetylD-(a-methyl)-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
19) Dipeptid L-azetidin-2-karboxy1ové kyseliny a L-argininalde hydu podle nároku 15 obecného vzorce I, kterým je trifluoracetylD-(a-methyl)-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd ve formě hydrochloridové soli a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
20) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininalde· hydu podle nároku 15 obecného vzorce I, kterým je trifluoracetylD-(a-ethyl)-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
21) Dipeptid L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 15 obecného vzorce I, kterým je trif1uoracetylD-(cc-ethyl )-fenylglycyl-L-azetidinyl-L-argininaldehyd ve formě hydrochloridové soli a jeho farmaceuticky vhodné netoxické soli.
22) Farmaceutický prostředek pro předcházení vzniku thrombu u teplokrevných živočichů, vyznačující se tim, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 21 a alespoň. jednu farmaceuticky vhodnou látku ze souboru zahrnujícího nosič, excipient a ředidlo.
i33........Použi ti-a 1 už a niny-pod i a-nároku-1--až-—24 jakožto
-éarnia j.^t i-s káho·—pr o s třadkú- pro—tapl skrovné—živočichy··.·.
23 .
Meziprodukt obecného vzorce II
AC/C/ÍÍ
- NH /—Jř v/
NH w
C - NH (II) kde znamená
A 1) skupinu obecného vzorce Ri
R - C B kde znamená
R fenylovou skupinu obecného vzorce kde a a
Ri a'na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižši alkoxyskupinu, atom halogenu,trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminoskupinu nebo aminomethyl ovou skupinu,
O nebo 1, nebo znamená skupinu thienylovou, furylovou, naftylovou popři pádě monosubstituovanou nebo disubstituovanou nižši alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, mono nižái alkyl aminoskupinou nebo dinižái alkylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená skupinu cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou,
B nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu obecného vzorce
-N(R?)(R<) kde znamená
R? a Rj na sobě nezávisle atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu nebo R? atom vodíku a R? alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu substituovanou alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo oxykarbonyiovou skupinu obecného vzorce
R4-OC(O)kde znamená
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, shora definovanou, za pomínky, že v případě, kdy Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, neznamená B methylovou nebo ethylovou skupinu,
2) bicyklickou skupinu obecného vzorce kde znamená
Q skupinu s jedním
Λ
K J atomem uhlíku vzorce H >C = O , -CH?- nebo - C nebo se dvěma atomy uhlíku vzorce
Η
-CH?-CH?- , -CH? - C = Ο nebo -CH? -ΟΥ skupinu s jedním atomem uhlíku vzorce H
I
-CH?- nebo - C I nebo se dvěma atomy uhlíku vzorce
H
I
-ch2 - c I za podmínky, že jen jeden ze symbolů, Q a Y může znamenat skupinu vzorce H
I
-σΙ nebo vzorce H
I
I
-CH: - C I a za další podmínky, Že jen jeden ze symbolů Q a Y může znamenat skupinu se dvěma atomy uhlíku,
Rs atom vodíku nebo oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce R4-OC(O)kde R4 má shora uvedený význam,
Rb atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu,
- 47 karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo aminosulfonylovou skupinu a čárkované čárky v šestičlenném kruhu znamenají, že jde o aromatický kruh nebo' perhydrokruh a
P skupinu chránící aminoskupinu, přičemž výraz nižší znamená vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
24. Meziprodukt podle nároku 23 obecného vzorce II, kde znamená P obecného vzorce benzylkarbonátovou, terč.-butylkarbonátovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu, a ostatni symboly mají v nároku 23 uvedený význam,
25*. Způsob přípravy dipeptidu L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a L-argininaldehydu podle nároku 1 až 21 obecného vzorce I, kde jednotlivé symbol máji v nároku 1 až 21, v. yznačujícísetim, že se odstraňuje skupira .P chránící aminoskupinu ze sloučeniny obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v nároku 24 uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79088591A | 1991-11-12 | 1991-11-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ333492A3 true CZ333492A3 (en) | 1993-09-15 |
Family
ID=25152024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923334A CZ333492A3 (en) | 1991-11-12 | 1992-11-06 | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0542525B1 (cs) |
| JP (1) | JP3159806B2 (cs) |
| KR (1) | KR930009993A (cs) |
| CN (1) | CN1074438A (cs) |
| AU (2) | AU2831292A (cs) |
| BR (1) | BR9204361A (cs) |
| CA (1) | CA2082748A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ333492A3 (cs) |
| DE (1) | DE69226152T2 (cs) |
| ES (1) | ES2120993T3 (cs) |
| FI (1) | FI925124A7 (cs) |
| HU (1) | HUT65858A (cs) |
| IL (1) | IL103692A0 (cs) |
| MX (1) | MX9206474A (cs) |
| NO (1) | NO924326L (cs) |
| NZ (1) | NZ245039A (cs) |
| TW (1) | TW232686B (cs) |
| YU (1) | YU97292A (cs) |
| ZA (1) | ZA928581B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1995023809A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| KR100388185B1 (ko) * | 1995-02-17 | 2003-11-28 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| WO1998051684A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic compound |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| CA2317761A1 (en) | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombin inhibitors |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| PL349769A1 (en) | 1999-01-13 | 2002-09-09 | Astrazeneca Ab | New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| WO2001079208A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Kaneka Corporation | Nouveau derive d'azetidine et procede de preparation de celui-ci |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| EP1996186A4 (en) * | 2006-03-06 | 2009-07-22 | Humagene Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF RECOMBINANT HUMAN THROMBIN AND FIBRINOGEN |
| CN101190895B (zh) * | 2006-11-30 | 2010-05-26 | 首都医科大学 | N-[(3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸、其制备方法及应用 |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| CN101318933B (zh) * | 2007-06-04 | 2010-08-11 | 北京大学 | 具有抗血栓活性的异喹啉化合物、其制备方法及应用 |
| CN102127097A (zh) * | 2010-01-15 | 2011-07-20 | 首都医科大学 | N-（3s-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基）氨基酸铜络合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318904A (en) * | 1980-04-25 | 1982-03-09 | Research Corporation | Peptide affinity labels for thrombin and other trypsin-like proteases |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
-
1992
- 1992-11-06 NZ NZ245039A patent/NZ245039A/en unknown
- 1992-11-06 ZA ZA928581A patent/ZA928581B/xx unknown
- 1992-11-06 CZ CS923334A patent/CZ333492A3/cs unknown
- 1992-11-09 IL IL103692A patent/IL103692A0/xx unknown
- 1992-11-10 NO NO92924326A patent/NO924326L/no unknown
- 1992-11-10 KR KR1019920021008A patent/KR930009993A/ko not_active Withdrawn
- 1992-11-10 BR BR929204361A patent/BR9204361A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-11 MX MX9206474A patent/MX9206474A/es unknown
- 1992-11-11 EP EP92310292A patent/EP0542525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-11 CN CN92114384A patent/CN1074438A/zh active Pending
- 1992-11-11 FI FI925124A patent/FI925124A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-11 AU AU28312/92A patent/AU2831292A/en not_active Abandoned
- 1992-11-11 ES ES92310292T patent/ES2120993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-11 AU AU28298/92A patent/AU646767B2/en not_active Ceased
- 1992-11-11 HU HU9203545A patent/HUT65858A/hu unknown
- 1992-11-11 DE DE69226152T patent/DE69226152T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-11 YU YU97292A patent/YU97292A/sh unknown
- 1992-11-12 JP JP30236092A patent/JP3159806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-12 CA CA002082748A patent/CA2082748A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-23 TW TW081109359A patent/TW232686B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0542525A2 (en) | 1993-05-19 |
| FI925124A0 (fi) | 1992-11-11 |
| ZA928581B (en) | 1994-05-06 |
| NO924326D0 (no) | 1992-11-10 |
| TW232686B (cs) | 1994-10-21 |
| CN1074438A (zh) | 1993-07-21 |
| IL103692A0 (en) | 1993-04-04 |
| HU9203545D0 (en) | 1993-01-28 |
| ES2120993T3 (es) | 1998-11-16 |
| EP0542525A3 (en) | 1994-06-29 |
| EP0542525B1 (en) | 1998-07-08 |
| FI925124L (fi) | 1993-05-13 |
| FI925124A7 (fi) | 1993-05-13 |
| NO924326L (no) | 1993-05-14 |
| MX9206474A (es) | 1993-10-01 |
| YU97292A (sh) | 1995-10-24 |
| JPH05221964A (ja) | 1993-08-31 |
| AU2831292A (en) | 1993-05-13 |
| DE69226152D1 (de) | 1998-08-13 |
| HUT65858A (en) | 1994-07-28 |
| AU2829892A (en) | 1993-05-13 |
| NZ245039A (en) | 1994-12-22 |
| BR9204361A (pt) | 1993-06-01 |
| JP3159806B2 (ja) | 2001-04-23 |
| AU646767B2 (en) | 1994-03-03 |
| CA2082748A1 (en) | 1993-05-13 |
| KR930009993A (ko) | 1993-06-21 |
| DE69226152T2 (de) | 1998-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ333492A3 (en) | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised | |
| US5252566A (en) | Antithrombotic agents | |
| JP3023019B2 (ja) | 抗トロンビン性トリペプチド | |
| US5416093A (en) | Antithrombotic agents | |
| KR100388185B1 (ko) | 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 | |
| CA2131982C (en) | Tripeptide antithrombotic agents | |
| JP3205558B2 (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| AU706834B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| CA2143532A1 (en) | Bisulfite adducts of arginine aldehydes | |
| JPH02264795A (ja) | グリシン誘導体 | |
| JPS60252495A (ja) | スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤 |