CN101190895B - N-[(3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有抗血栓活性的通式(I)化合物(二环化合物(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)，本发明还公开了该化合物的制备方法及其作为抗血栓剂的应用。本发明在(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的3位羧基上引入L-氨基酸残基，制备得到本发明通式(I)化合物。本发明化合物不仅具有较好的抗血栓活性，相对于用L-氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中所获得的一类抗血栓剂，其结构更为简单。此外，本发明通式(I)化合物不论是在极性溶剂抑或非极性溶剂中均有良好的溶解度，生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物，尤其涉及N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸、其制备方法及它们抗血栓剂应用，属于生物医药领域。
背景技术
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。本发明人注意到，1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是中药薤白中的一种成分，具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)。针对1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸在极性溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好带来的低生物利用度，本发明人通过在(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中引入L-氨基酸，获得了一类抗血栓剂，所获得的上述抗血栓剂虽然具有良好的抗血栓活性，但是由于(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸结构复杂的缘故，以此为原料所制备的抗血栓剂也同样存在着结构复杂，由此带来的问题是制备工艺复杂，相应的必然会提高生产成本。如果从(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸结构中去除吡咯环，一是由此得到的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸是否还具有抗血栓活性，显然是无法预测的，二是(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸无论是在极性溶剂还是在非极性溶剂中，其溶解度都不好，以至生物利用度不高。
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一类新的具有抗血栓活性的化合物，该化合物的结构相对更为简单，在极性溶剂和非极性溶剂中均具有良好的溶解度。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
具有抗血栓活性的通式(I)化合物，其结构式如下：
其中，AA选自Ala(丙氨酸)、Gly(甘氨酸)、Val(缬氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Leu(亮氨酸)、Ileu(异亮氨酸)、Trp(色氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Pro(脯氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Asn(天冬酰氨)、Gln(谷氨酰氨)、His(组氨酸)、Lys(赖氨酸)、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Arg(精氨酸)、Tyr(酪氨酸)或Cys-Cys(半胱氨酸-半胱氨酸)。
本发明采用L-氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制备得到一系列新的N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸[通式(I)化合物]，本发明通式(I)化合物不仅具有较好的抗血栓活性，相对于用L-氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中所获得的一类抗血栓剂，其结构更为简单。此外，本发明通式(I)化合物不论是在极性溶剂抑或非极性溶剂中均有良好的溶解度，生物利用度高。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备通式(I)化合物的方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术方案来实现的：
将L-氨基酸按照本领域常规方法引入到(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的3位羧基上，水解并脱去保护基后，即得。
优选的，一种制备通式(I)化合物的方法，包括：
1.在浓盐酸存在下将苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
2.在(Boc)2O存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
3.在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与L-氨基酸甲酯偶联制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯；
4.在碱溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯水解制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；
5.在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸脱Boc制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸。
上述制备方法中，步骤4中所述的L-氨基酸甲酯选自丙氨酸甲酯、甘氨酸甲酯、缬氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、亮氨酸甲酯、异亮氨酸甲酯、色氨酸甲酯、丝氨酸甲酯、苏氨酸甲酯、脯氨酸甲酯、甲硫氨酸甲酯、天冬酰氨甲酯、谷氨酰氨甲酯、组氨酸甲酯、赖氨酸甲酯、天冬氨酸甲酯、谷氨酸甲酯、精氨酸甲酯、酪氨酸甲酯或半胱氨酸-半胱氨酸甲酯。
步骤4中所述的碱可以是NaOH、KOH等，优选为NaOH，更优选为2N NaOH。
步骤4中所述的氯化氢-乙酸乙酯溶液的浓度优选为6N氯化氢-乙酸乙酯溶液。
动物抗血栓模型试验证实，本发明通式(I)化合物具有良好的溶血栓活性，可作为抗血栓剂应用。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
本发明中所出现的术语或缩略语的说明：
THF 四氢呋喃
DCC 二环己基碳二亚胺
DCU 二环己基脲
OBzl 苄氧基
Boc 叔丁氧羰基
HOBt N-羟基苯并三唑
TLC 薄层层析
DMF 二甲基甲酰胺
NMM N-甲基吗啉
具体实施方式
本发明通式(I)化合物(3a-t)的合成路线
I)甲醛和浓盐酸；II)(Boc)2O，1N氢氧化钠，四氢呋喃；III)L-AA-oMe、DCC，HoBt和NMM；IV)2N NaOH水溶液；V)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液；
在1a和2a中AA＝Ala、1b和2b中AA＝Gly、1c和2c中AA＝Val、1d和2d中AA＝Phe、1e和2e中AA＝Leu、1f和2f中AA＝Ileu、1g和2g中AA＝Trp、1h和2h中AA＝Ser、1i和2i中AA＝Thr、1j和2j中AA＝Pro、1k和2k中AA＝Met、1l和2l中AA＝Asn、1m和2m中AA＝Gln、1n和2n中AA＝His、1o和2o中AA＝Lys、1p和2p中AA＝Lys(Z)-OBzl、1q和2q中AA＝Asp(OMe)、1r和2r中AA＝Glu(OMe)、1s和2s中AA＝Arg、1t和2t中AA＝Cys。在3a中AA＝Ala、3b中AA＝Gly、3c中AA＝Val、3d中AA＝Phe、3e中AA＝Leu、3f中AA＝Ileu、3g中AA＝Trp、3h中AA＝Ser、3i中AA＝Thr、3j中AA＝Pro、3k中AA＝Met、3l中AA＝Asn、3m中AA＝Gln、3n中AA＝His、3o中AA＝Lys、3p中AA＝Lys、3q中AA＝Asp、3r中AA＝Glu、3s中AA＝Arg、3t中AA＝Cys-Cys。
实施例1制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
往4.0g(24.2mmol)L-苯丙氨酸中先逐滴加入21.6ml甲醛，再逐滴加入36ml35％浓盐酸。得到的混悬液油浴加热至80-90C搅拌2两个小时苯丙氨酸完全溶解，反应2.5小时后，开始有白色沉淀生成，反应7小时，TLC(CHCl3/CH3OH＝5/1)显示L-苯丙氨酸消失，抽滤得4.2g无色固体，将所得无色固体加入到86ml乙醇(80％)中80℃油浴加热9小时，至无色固体溶解，冷却至室温，慢慢滴加1ml(1.376g氢氧化钾溶于1ml蒸馏水)氢氧化钾溶液，有无色沉淀析出，过滤得4.02g(94％)标题化合物，为无色固体。Mp.302-303C；ESI-MS(m/e)178[M+H]+；[α]D 25 20＝-68(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.9(s，1H)，7.0(m，4H)，3.80(m，3H)，3.03(d.1H)，2.78(d，1H)，2.0(s，1H)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.9(s，1H)，8.91(m，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，4.332(m，3H)，2.816(m，2H，)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝30.2，46.4，56.6，35.5，125.6，126.8，128.4，127.2，135.9，173.2。
实施例2制备(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
冰浴下把2.49g(62.15mmol)氢氧化钠溶入62.2ml水，然后加入10g(56.49mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制成混悬液。用40ml四氢呋喃溶解14.8g(67.8mmol)(Boc)2O，加入混悬液中。反应混合物搅拌48小时，溶液变澄清，TLC(乙酸乙酯/石油醚：1∶3)示(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失，停反应。反应混合物减压浓缩除去四氢呋喃，得到的油状物用乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5％KHSO4和饱和NaCl水溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到的油状物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)搅拌24小时，得到的无色固体过滤，得到12.5g(79.9％)标题化合物。ESI-MS(m/e)278[M+H]+，[α]D 25 20＝-0.12(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.2(s，1H)，7.563(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.220(t，J＝7.7Hz，1H)，4.332(m，3H)，3.12(m，2H)，2.816(m，2H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝176.8，169.8，137.5，132.8，129.0，127.8，126.9，125.2，82.9，60.7，56.9，51.3，，28.2，25.5。
实施例3制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(1a)
冰浴下往0.256g(0.924mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与2ml无水THF的溶液中加0.151g(1.109mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，搅拌10分钟后加入0.228g(0.108mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，得到反应液(I)。把0.143g(0.102mmol)HCl·AlaOMe悬浮于4ml无水THF中，加1mlN-甲基吗啉(NMM)调pH值8～9，搅拌35分钟得到反应液(II)。把(I)加入(II)中，室温搅拌12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶3)显示(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失。滤出二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩至干，残留物用15ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗，5％KHSO4水溶液洗，饱和NaCl水溶液洗，饱和NaHCO3水溶液洗，饱和NaC水溶液l洗至中性。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得0.3g(89.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)363[M+H]+，[α]D 25＝-0.17(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝8.2Hz，7.2，1H)，4.442(t，1H)，4.182(m，6H)，3.120(m，2H)2.821(m，2H)，1.420(m，9H)，1.378(d，J＝6.6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，168.9，137.2，132.4，129.0，127.5，127.1，124.9，83.2，69.5，57.2，53.1，52.0，49.8，29.2，25.6，16.6。
实施例4制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甘氨酸甲酯(1b)
按照实施例3的操作，从0.108g(0.39mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.045g(0.51mmol)HCl·Gly-OMe制得得0.116g(85.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)349[M+H]+，[α]D 25＝-15.84(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.299(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.1，169.1，168.9，138.2，132.3，128.6，127.6，127.1，124.9，82.0，68.1，57.2，54.8，51.9，41.2，29.3，26.2。
实施例5制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸甲酯(1c)
按照实施例3的操作，从0.203g(0.73mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.144g(0.86mmol)HCl·Val-OMe制得0.28g(98％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)391[M+H]+，[α]D 25＝-0.2169(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.85Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.315(m，6H)，3.12(m，2H)，2.821(m，2H)，2.156(dd，J＝6.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，1.42(m，9H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝17.6，171.8，171.2，169.6，137.2，133.6，128.9，127.8，127.5，125.6，82.0，68.9，56.8，56.0，53.4，52.0，30.1，29.3，27.6，17.3。
实施例6制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1d)
按照实施例3的操作，从2.0g(7.22mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和1.68g(9.39mmol)HCl·Phe-OMe制得3.0g(95％)标题化合物，为透明油状物。ESI-MS(m/e)439[M+H]+，[α]D 25＝-0.2169(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，7.012-7.450(m，9H)，4.299(m，6H)，4.252(t，1H)，3.020(m，2H)，2.880(m，2H)，1.450(m，9H)，1.345(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝169.6，133.3，128.2，128.1，127.9，127.5，127.3，126.2，125.7，80.2，69.5，53.9，53.5，52.0，37.5，29.3，27.5。
实施例7制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸甲酯(1e)
按照实施例3的操作，从0.237g(0.856mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.184g(0.102mmol)HCl·Leu-OMe制得0.38g(91.0％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)405[M+H]+，[α]D 25＝-14.1080(c＝1.0，甲)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.700(m，2H)，1.42(m，9H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.2，168.2，137.2，133.9，128.6，127.8，127.3，125.9，80.2，68.9，55.9，53.4，51.8，49.5，41.0，29.5，27.9，22.9，22.2。
实施例8制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸甲酯(1f)
按照实施例3的操作，从0.256g(0.924mmo1)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.218g(1.20mmol)HCl·Ile-OMe制得0.37g(97％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)405[M+H]+，[α]D 25＝-11.11(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.292(t，1H)，4.282(m，6H)，3.12(m，2H)，2.821(m，3H)，1.42(m，9H)，1.28(dd，J＝6.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.8，169.9，137.2，133.4，128.9，127.9，127.3，125.6，81.2，68.9，157.0，53.4，53.2，51.8，36.4，30.0，27.2，26.2，15.8，11.5。
实施例9制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸甲酯(1g)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.083mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.354g(1.45mmol)HCl·Trp-OMe制得0.45g(87.2％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)478[M+H]+，[α]D 25＝-7.99(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝10.965(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，6.986-7.499(m，9H)，4.282(t，1H)，2.821(m，2H)，4.280(m，6H)，3.12(m，2H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.9，171.9，168.9，137.6，136.8，128.4，127.9，127.3，125.8，122.9，122.6，122.1，119.8，112.0，110.9，81.2，68.9，57.2，54.3，51.8，30.9，29.4，27.6。
实施例10制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸甲酯(1h)
按照实施例3的操作，从0.554g(2.0mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.333g(2.14mmol)HCl·Ser-OMe制得0.72g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)379[M+H]+，[α]D 25＝-7.45(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7..5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.12(m，2H)，2.821(m，3H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.9，169.7，137.8，134.2，128.9，127.5，127.3，125.9，81.3，61.9，61.2，57.1，54.9，54.4，51.8，29.5，27.9。
实施例11制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸甲酯(1i)
按照实施例3的操作，从0.24g(0.866mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.191g(1.126mmol)HCl·Thr-OMe制得0.32g(94％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)393[M+H]+，[α]D 25＝-42.43(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，3H)，2.152(s，1H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.6，167.9，137.1，129.1，127.9，127.2，125.6，83.1，68.2，67.9，58.2，53.7，51.2，51.1，28.2，27.8，18.6。
实施例12制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸甲酯(1j)
按照实施例3的操作，从0.24g(0.866mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.725g(3.72mmol)HC l·lTyr-OMe制得0.58g(87.4％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)455[M+H]+，[α]D 25＝-23.26(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，7.072(m，J＝8.0Hz，4H)，6.702(d，J＝8.4Hz，2H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，3H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，167.1，156.8，133.1，132.4，129.9，129.6，128.1，127.8，127.3，125.1，116.1，115.7，83.2，69.1，57.2，53.8，53.1，52.0，37.8，37.2，29.7，27.2。
实施例13制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸甲酯(1k)
按照实施例3的操作，从0.229g(0.827mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.148g(0.9mmol)HCl·Pro-OMe制得0.31g(95.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)388[M+H]+，[α]D 25＝-18.78(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.763(d，J＝6.3Hz，1H)，3.682(s，1H)，3.120(m，2H)，2.821(m，3H)，1.973(d，J＝8.7Hz，4H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.8，172.1，169.7，137.1，133.3，127.9，127.5，127.2，125.9，82.1，65.6，58.6，56.8，53.8，52.1，47.1，29.9，28.8，22.6。
实施例14制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸甲酯(1l)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.229g(1.405mmol)HCl·Met-OMe制得0.22g(49.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)409[M+H]+，[α]D 25＝-12.90(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，2.293(m，？H)，1.42(m，9H)，1.280(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，171.8，169.2，137.6，127.2，127.6，125.8，128.9，81.3，69.1，56.7，53.2，52.9，52.3，31.2，27.9，17.8，29.1。
实施例15制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺甲酯(1m)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.255g(1.397mmol)HCl·Asn-OMe制得0.43g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS (m/e)406[M+H]+，[α]D 25＝-6.4978(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，6.2(S，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.12(m，2H)，2.821(m，4H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.8，168.9，137.2，133.7，128.6，127.5，127.3，125.9，82.9，69.0，53.3，52.0，37.2，17.8。
实施例16制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酰胺甲酯(1n)按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.267g(1.397mmol)HCl·Gln-OMe制得0.42g(98％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)421[M+H]+，[α]D 25＝-8.50(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，8.1(m，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，6H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.9，171.9，171.6，168.9，137.1，133.5，128.9，125.8，127.5，127.2，82.3，68.2，56.1，53.4，51.3，51.2，34.2，28.9，27.2，26.8。
实施例17制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸甲酯(1o)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.287g(1.397mmol)HCl·His-OMe制得0.41g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)329[M+H]+，[α]D 25＝-6.67(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝9.116(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.145(m，2H)，3.12(m，2H)，2.821(m，2H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝1171.9，171.6，168.9，137.1，133.8，133.1，128.9，127.5，127.2，125.8，118.7，81.3，68.2，56.1，53.4，52.2，51.3，35.6，30.0，28.9，27.2。
实施例18制备N，N’-二-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸甲酯(1p’)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmo1)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和1.073g(1.465mmol)HCl·Lys-OMe制得0.306g(41.3％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)679[M+H]+，[α]D 25＝-6.55(c＝1.0，甲醇)。
实施例19制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-(侧链Z保护)赖氨酸苄酯(1p)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.518g(1.397mmol)HCl·Lys(Z)-OBzl制得0.596g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)631[M+H]+，[α]D 25＝-19.90(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，6.986-7.599(m，14H)，5.340(d，J＝6.3Hz，2H)，4.282(t，1H)，4.182(m，9H)，3.12(m，2H)，2.821(m，2H)，2.21(m，5H)，1.355(m，13H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，169.6，142.8，137.6，136.5，133.7，125.2～128.9，82.7，68.8，67.8，56.8，54.8，53.7，52.8，49.5，32.0，30.2，28.7，27.9，21.7。
实施例20制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸二甲酯(1q)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmo1)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.256g(1.397mmol)HCl·Asp-(OMe)2制得0.39g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)407[M+H]+，[α]D 25＝-3.24(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.681(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，2.756(m，3H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.1，172.8，171.6，169.6，137.9，133.6，127.6，127.0，126.9，124.1，81.8，69.5，56.7，53.8，51.7，48.2，37.9，29.1，27.6。
实施例21制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯(1r)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.275g(1.397mmol)HCl·Glu-(OMe)2制得0.415g(98％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)420[M+H]+，[α]D 25＝-3.24(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.681(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.886(m，4H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.2，172.8，171.6，169.6，137.9，133.6，127.6，127.0，126.9，124.1，81.8，69.5，56.7，53.8，51.6，50.7，29.1，27.8，27.6，26.6。
实施例22制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸甲酯(1s)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.314g(1.397mmol)HCl·Arg-OMe制得0.25g(51％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)448[M+H]+，[α]D 25＝-1.57(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝9.550(m，3H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.681(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，4H)，2.083(m，1H)，1.884(m，1H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，169.6，149.7，137.2，133.6，128.9，127.9，127.2，125.6，83.2，68.5，53.7，57.2，52.7，51.0，37.2，29.1，28.7，26.7，24.5。
实施例23制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-半胱甲酯(1t)
按照实施例3的操作，从0.3g(1.093mmol)(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和0.213g(0.124mmol)HCl·Cys-OMe制得0.390g(98)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)395[M+H]+，[α]D 25＝-31.44(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，6H)，3.120(m，2H)，2.821(m，3H)，2.083(m，1H)，1.884(m，1H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，171.2，169.7，156.8，137.2，133.6，128.6，127.6，127.1，125.1，81.9，68.7，26.7，55.2，53.2，51.6，29.3，27.2。
实施例24制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸(2a)
将560mg(1.544mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸甲酯溶于4ml甲醇，冰浴下向得到的溶液中滴入5ml NaOH(2N)水溶液。，溶液渐变为黄色，5小时后TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶3)显示N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸甲酯消失，减压浓缩蒸去溶剂，残留物加入30ml饱和KHSO4调PH值为1-2，用乙酸乙酯萃取3次，合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl洗1次，用无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩，得0.516g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)348[M-H]-，[α]D 25＝-0.17(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.282(m，3H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.42(m，9H)，1.378(d，J＝6.6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，168.9，137.2，132.4，129.0，127.5，127.1，124.9，83.2，69.5，57.2，53.1，50.8，25.6，16.7。
实施例25制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甘氨酸(2b)
按照实施例24的操作，从520mg(1.49mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甘氨酸甲酯制得0.480g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)333[M-H]-，[α]D 25＝-0.13(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.299(m，3H)，4.282(t，1H)，3.12(m，2H)，2.821(m，2H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.1，169.1，168.9，138.2，132.3，128.6，127.7，127.1，124.7，82.0，69.1，57.2，54.8，42.2，28.3，26.2。
实施例26制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸(2c)
按照实施例24的操作，从0.380mg(0.974mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸甲酯制得0.381g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)407[M-H]-，[α]D 25＝-6.73(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.621(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.299(m，3H)，4.282(t，1H)，3.22(m，2H)，2.821(m，2H)，2.156(dd，J＝6.5Hz，J＝5.7Hz，2H)，1.420(m，9H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.8，171.2，169.6，137.2，133.6，128.9，127.8，127.5，125.6，82.0，68.9，56.8，56.0，53.4，30.1，29.3，27.6，17.8，17.2。
实施例27制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸(2d)
按照实施例24的操作，从0.595g(1.36mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸甲酯制得0.553g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)423[M-H]-，[α]D 25＝-5.52(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.500(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，7.231(m，9H)，4.299(m，3H)，4.252(t，1H)，3.020(m，2H)，2.871(m，2H)，1.45(m，9H)，1.345(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝169.7，133.4，128.1，127.8，128.2，127.9，127.5，127.3，126.2，125.7，80.2，69.5，53.9，53.5，37.5，29.3，27.5。
实施例28制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸(2e)
按照实施例24的操作，从1.20g(2.97mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸甲酯制得1.095g(95％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)389[M-H]-，[α]D 25＝-0.17(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，8.701(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.957(m，2H)，1.418(m，9H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.3，170.2，168.2，137.2，134.9，128.6，127.8，127.3，125.9，81.2，68.9，55.9，53.4，49.5，41.0，29.5，27.6，22.4，21.9。
实施例29制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸(2f)
按照实施例24的操作，从0.6g(1.485mmol)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸甲酯制得0.544g(94％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)389[M-H]-，[α]D 25＝-1.13(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.292(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.821(m，3H)，1.420(m，9H)，1.280(dd，J＝6.6Hz，J＝5.7Hz，2H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，170.8，169.7，137.2，133.4，128.9，127.9，127.3，125.6，82.2，68.9，57.0，53.4，53.2，36.4，30.0，27.2，16.8，12.3。
实施例30制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸(2g)
按照实施例24的操作，从0.597g(1.231mmol)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸甲酯制得0.513g(90％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)462[M-H]-，[α]D 25＝-7.62(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，10.965(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，7.243(m，9H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.9，171.9，169.9，168.9，137.6，136.8，128.9，128.4，127.9，127.3，125.8，122.9，122.6，122.1，119.7，112.8，111.9，81.3，69.9，57.2，54.3，30.6，29.5，26.6。
实施例31制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸(2h)
按照实施例24的操作，从0.4g(1.06mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸甲酯制得0.38g(99％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)363[M-H]-，[α]D 25＝-3.30(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.218(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，5.250(s，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.821(m，3H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.6，169.8，137.8，134.2，128.9，127.5，127.3，125.9，81.3，61.9，61.2，57.1，54.9，54.4，29.6，28.9。
实施例32制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸(2i)
按照实施例24的操作，从0.8g(2.04mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸甲酯制得0.756g(98％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)377[M-H]-，[α]D 25＝-22.43(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.820(m，3H)，2.152(s，1H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.6，167.8，137.2，129.1，127.9，127.2，125.6，83.1，68.9，68.2，58.2，53.7，52.2，28.5，27.8，9.6。
实施例33制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸(2j)
按照实施例24的操作，从0.183g0.403mmol)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸甲酯制得0.16g(90％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)439[M-H]-，[α]D 25＝-11.52(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，7.077(m，J＝8.1Hz，4H)，6.702(d，J＝8.4Hz，2H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.820(m，3H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，167.2，156.8，132.4，133.1，129.9，129.6，128.1，127.8，127.3，125.1，117.1，115.7，83.2，69.1，57.2，53.8，53.1，37.8，37.2，29.7，22.2。
实施例34制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸(2k)
按照实施例24的操作，从0.776g(2mmol)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸甲酯制得0.696g(93％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)373[M-H]-，[α]D 25＝-6.06(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.763(d，J＝6.3Hz，1H)，3.682(s，1H)，3.12(m，2H)，2.820(m，3H)，1.973(d，J＝8.7Hz，4H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.8，172.2，169.7，137.1，133.3，127.9，127.5，127.2，125.9，82.3，66.6，58.6，56.8，53.8，52.1，29.9，28.9，22.7。
实施例35制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸(2l)
按照实施例24的操作，从0.86g(2.04mmol)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸甲酯制得0.79g(95％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)407[M-H]-，[α]D 25＝-9.63(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.12(m，2H)，2.820(m，2H)，2.293(m，？H)，1.42(m，9H)，1.280(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.6，171.8，169.4，137.6，128.9，127.6，127.3，125.8，81.5，69.1，56.7，53.2，52.9，31.2，29.2，27.9，18.8。
实施例36制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺(2m)
按照实施例24的操作，从0.427g(1.054mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺甲酯制得0.371g(90％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)418[M-H]-，[α]D 25＝-9.42(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，6.200(s，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.820(m，4H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.5，171.8，168.9，137.2，134.7，128.6，127.5，127.1，125.9，82.9，69.0，53.3，37.3，17.9。
实施例37制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷胺酰胺(2n)
按照实施例24的操作，从0.0.89g(2.13mmol)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷胺酰胺甲酯制得0.874g(98％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)421[M-H]-，[α]D 25＝-6.23(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，8.100(m，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.820(m，6H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.8，172.9，171.6，167.9，137.1，133.5，128.9，127.5，127.2，125.8，81.3，68.2，56.2，53.4，51.3，34.1，28.9，27.3，26.8。
实施例38制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸(2o)
按照实施例24的操作，从1.048g(2.45mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸甲酯制得0.76g(75％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)413[M-H]-，[α]D 25＝-1.72(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，9.116(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.145(m，2H)，3.120(m，2H)，2.820(m，2H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，168.9，137.1，135.6，135.6，133.8，133.1，128.9，127.5，127.2，125.8，118.7，81.3，68.2，56.1，53.4，52.2，30.0，27.2，28.9。
实施例39制备N，N’-二-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸(2p’)
按照实施例24的操作，从1.03g(1.52mmol)N，N’-二-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸甲酯制得0.979g(97％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)663[M-H]-。
实施例40制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸(2p)
先将1.5g(2.38mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-(侧链Z保护)赖氨酸苄酯溶于5ml无水乙醇，往得到的溶液中加入0.200gPt/C。室温下往该悬浮液，通96hH2，TLC(CHCl3/CH3OH，1∶1)显示N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-(侧链Z保护)赖氨酸苄酯消失。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到0.92g(96％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)404[M-H]-，[α]D 25＝-3.37(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.293(m，14H)，4.282(t，1H)，4.182(m，3H)，3.120(m，2H)，2.820(m，2H)，2.211(m，5H)，1.36(m，13H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.9，171.6，169.6，142.8，137.6，136.6，134.7，125.2～128.7，82.7，68.8，67.8，56.8，54.8，53.7，52.8，32.0，30.2，28.9，27.9，22.7。
实施例41制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸(2q)
按照实施例24的操作，从0.368g(0.875mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸甲酯制得0.340g(99％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)391[M-H]-，[α]D 25＝-10.46(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.700(s，1H)，11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.820(m，2H)，2.756(m，3H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.2，172.8，171.6，169.6，137.8，133.6，127.6，127.1，126.9，124.1，82.8，69.6，56.7，53.8，48.3，37.9，29.4，28.6。
实施例42制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸(2r)
按照实施例24的操作，从0.4g(0.421mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸甲酯制得0.348g(89.9％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)405[M-H]-，[α]D 25＝-10.46(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.120(m，2H)，2.821(m，2H)，1.884(m，1H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.1，172.8，171.6，169.6，137.9，127.6，127.0，124.1，123.6，82.8，69.5，56.7，53.8，50.7，29.3，27.8，27.6，26.7。
实施例43制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸(2s)
按照实施例24的操作，从0.446g(1.0mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸甲酯制得0.4g(93％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)432[M-H]-，[α]D 25＝-20.52(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.500(s，1H)，9.102(m，3H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝75Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，3.12(m，2H)，2.817(m，4H)，1.884(m，4H)，1.42(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，171.9，169.8，159.7，137.2，133.6，128.9，127.9，127.2，125.6，83.2，68.5，57.2，53.7，52.7，37.2，29.7，26.7，25.5。
实施例44制备N，N’-二-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-胱氨酸(2t)
按照实施例24的操作，从0.77g(1.00mmol)N，N’-二-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-胱氨酸甲酯制得0.733g(97％)标题化合物，为油状物。ESI-MS(m/e)757[M-H]-，[α]D 25＝-20.12(c＝1.0，甲醇)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.282(m，4H)，3.120(m，2H)，2.820(m，3H)，2.082(m，1H)，1.884(m，1H)，1.420(m，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，171.2，169.7，156.8，137.2，133.6，128.6，127.6，127.1，125.1，81.9，68.7，55.2，53.2，29.4，27.2，26.7。
实施例45制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸(3a)
将0.161g(0.463mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸溶于3ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加5ml氯化氢-乙酸乙酯(4N)溶液。0℃搅拌6h，TLC(氯仿/甲醇，3/1)显示N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用10ml乙酸乙酯溶胶解，再减压浓缩至干。该操作反复三次。残留物加20ml乙醚研磨，滤得0.109g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.121-123℃。ESI-MS(m/e)248[M+H]+，[α]D 25＝-164.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.900(s，1H)，8.910(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.280(m，3H)，2.820(m，2H)，1.378(d，J＝6.6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝168.9，16.7，174.8，50.8，69.5，25.6，137.2，127.5，127.1，124.9，129.0，132.4，57.2，53.1。
实施例46制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甘氨酸(3b)
按照实施例45的操作，从1.09g(5.57mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甘氨酸制得750mg(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.150-152℃。ESI-MS(m/e)235[M+H]+，[α]D 25＝-32.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.900(s，1H)，8.910(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.280(m，3H)，2.820(m，2H)，1.378(d，J＝6.6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.1，169.1，138.2，132.3，128.6，127.7，127.1，124.7，69.1，57.2，54.8，42.2，26.2。
实施例47制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸(3c)
按照实施例45的操作，从1.004g(2.669mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸制得0.7g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.202-204℃。ESI-MS(m/e)277[M+H]+，[α]D 25＝-14.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.900(s，1H)，8.91(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.282(m，3H)，2.820(m，2H)，2.156(dd，J＝6.5Hz，J＝5.7Hz，2H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.8，171.2，137.2，133.6，128.9，127.8，127.5，125.6，68.9，56.8，56.0，53.4，30.1，27.6，17.8，17.2。
实施例48制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸(3d)
按照实施例45的操作，从0.553g(1.304mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸制得0.392g(92.8％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.106-108℃。ESI-MS(m/e)325[M+H]+，[α]D 25＝-42.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.680(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，7.231(m，9H)，4.280(m，3H)，4.252(t，1H)，2.861(m，2H)，1.345(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.9，171.8，133.4，128.2，128.1，127.9，127.8，127.5，127.3，126.2，125.7，69.5，53.9，53.5，37.5，27.5。
实施例49制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸(3e)
按照实施例42的操作，从0.598g(1.533mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸制得400mg(90％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.145-147℃。ESI-MS(m/e)291[M+H]+，[α]D 25＝-16.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.900(s，1H)，8.910(m，1H)，8.721(d，J＝8.4hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，2.820(m，2H)，1.345(m，2H)，0.965(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.3，170.2，137.2，134.9，128.6，127.8，127.3，125.9，68.9，55.9，53.4，49.5，41.0，27.6，22.4，21.9。
实施例50制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸(3f)
按照实施例45的操作，从0.581g(1.491mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸制得0.415g(96％)标题化合物，为无色固体。Mp.126-128℃。ESI-MS(m/e)291[M+H]+，[α]D 25＝-10.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.900(s，1H)，8.910(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.280(m，3H)，4.282(t，1H)，2.820(m，3H)，1.28(dd，J＝6.5Hz，J＝5.7Hz，2H)，0.955(m，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，170.8，137.2，133.4，128.9，127.9，127.3，125.6，68.9，57.0，53.4，53.2，36.4，27.2，16.8，12.3。
实施例51制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸(3g)
按照实施例45的操作，从0.13g(1.108mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸制得0.362g(90％)标题化合物，为紫色固体。Mp.146-147℃。ESI-MS(m/e)364[M+H]+，[α]D 25＝-52.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝10.965(s，1H)，10.900(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，8.861(m，1H)，7.293(m，9H)，4.280(m，3H)，4.252(t，1H)，2.858(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.9，171.9，168.9，137.6，136.8，128.9，128.4，127.9，127.3，125.8，122.9，122.6，122.1，119.7，112.8，111.9，69.9，57.2，54.3，29.5，26.6。
实施例52制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸(3h)
按照实施例45的操作，从1.09g2.99mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸制得0.75g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.102-104℃。ESI-MS(m/e)265[M+H]+，[α]D 25＝-2.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.900(s，1H)，8.861(m，1H)，8.821(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.240(d，J＝8.0Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.5Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.042(t，1H)，4.280(m，3H)，2.856(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.6，137.8，134.2，128.9，127.5，127.3，125.9，61.9，61.2，57.1，54.9，54.4，28.9。
实施例53制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸(3i)
按照实施例45的操作，从2.08g(5.5mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸制得1.51g(98％)标题化合物，为无色固体。Mp.100-102℃。ESI-MS(m/e)279[M+H]+，[α]D 25＝-14.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.900(s，1H)，8.861(m，1H)，8.951(d，J＝8.4Hz，1H)，7.463(d，J＝7.5Hz，1H)，7.384(d，J＝8.1Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.5Hz，1H)，4.334(m，3H)，4.282(t，1H)，2.8866(m，2H)，2.152(s，1H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.8，171.6，137.2，129.1，127.9，127.2，125.6，68.9，68.2，58.2，53.7，52.2，27.8，19.6。
实施例54制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸(3j)
按照实施例45的操作，从0.279g(0.634mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸制得0.207g(96％)标题化合物，为无色固体。Mp.120-122℃。ESI-MS(m/e)341[M+H]+，[α]D 25＝-72.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.9(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，8.979(d，J＝7.5Hz，1H)，8.861(m，1H)，7.463(d，J＝7.6Hz，1H)，7.284(d，J＝8.1Hz，1H)，7.212(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.0Hz，1H)，7.077(m，J＝8.1Hz，4H)，6.702(d，J＝8.4Hz，2H)，4.280(m，3H)，4.252(t，1H)，2.856(m，2H))；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，156.8，132.4，133.1，129.9，129.6，128.1，127.8，127.3，125.1，117.1，115.7，69.1，57.2，53.8，53.1，37.8，37.2，22.2。
实施例55制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸(3k)
按照实施例45的操作，从0.696g(1.86mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸制得0.5g(98％)标题化合物，白色固体，为无色固体。Mp.115-116℃。ESI-MS(m/e)275[M+H]+，[α]D 25＝-367.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.900(s，1H)，8.861(m，1H)，7.463(d，J＝7.6Hz，1H)，7.284(d，J＝8.1Hz，1H)，7.212(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.0Hz，1H)，4.280(m，3H)，4.252(t，1H)，3.763(d，J＝6.3Hz，1H)，3.682(s，1H)，2.856(m，2H)，1.973(d，J＝8.7Hz，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.8，172.2，137.1，133.3，127.9，127.5，127.2，125.9，66.6，58.6，56.8，53.8，52.1，28.9，22.7。
实施例56制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸(3l)
按照实施例45的操作，从0.089g(0.218mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸制得0061g(91％)标题化合物，为无色固体。Mp.103-105℃。ESI-MS(m/e)275[M+H]+，[α]D 25＝-48.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.9(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，8.861(m，1H)，7.463(d，J＝7.6Hz，1H)，7.284(d，J＝8.1Hz，1H)，7.212(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.0Hz，1H)，4.280(m，3H)，4.252(t，1H)，2.856(m，2H)，2.237(m，2H)，1.275(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.6，171.8，137.6，128.9，127.6，127.3，125.8，56.7，53.2，69.1，52.9，31.2，27.9，18.8。
实施例57制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺(3m)
按照实施例45的操作，从0.374g(0.96mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺制得0.267g(95.6％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.100-101℃。ESI-MS(m/e)293[M+H]+，[α]D 25＝-22.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.900(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，8.861(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.463(d，J＝7.6Hz，1H)，7.284(d，J＝8.1Hz，1H)，7.212(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.0Hz，1H)，6.200(s，1H)，4.252(t，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，2.856(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.5，171.8，137.2，134.7，128.6，127.5，127.1，125.9，69.0，53.3，37.3，17.9。
实施例58制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷胺酰胺(3n)
按照实施例45的操作，从0.493g(1.23mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷胺酰胺制得0.36g(96％)标题化合物，为无色固体。Mp.87-89℃。ESI-MS(m/e)307[M+H]+，[α]D 25＝-62.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.900(s，1H)，9.061(d，J＝8.4Hz，1H)，8.861(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，8.100(m，1H)，7.463(d，J＝7.6Hz，1H)，7.284(d，J＝8.1Hz，1H)，7.212(t，J＝7.7Hz，1H)，7.028(t，J＝7.0Hz，1H)，4.282(t，1H)，4.280(m，3H)，4.252(t，1H)，2.856(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.8，172.9，171.6，137.1，133.5，128.9，127.5，127.2，125.8，68.2，56.2，53.0，51.3，34.1，27.3，26.8。
实施例59制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸(3o)
按照实施例45的操作，从0.45g(油状物)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷胺组氨酸制得0.3g(96％)标题化合物，为无色固体。Mp.126-127℃。ESI-MS(m/e)314[M+H]+，[α]D 25＝-34.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.820(s，1H)，9.116(s，1H)，9.05(m，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.133(t，J＝7.2Hz，1H)，7.036(t，J＝7.0Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.280(m，3H)，3.145(m，2H)，2.856(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，137.1，135.6，133.8，133.1，128.9，127.5，127.2，125.8，118.7，68.2，56.1，52.2，53.4，30.0，27.2。
实施例60制备N，N’-二-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸(3p’)
按照实施例45的操作，从0.353g(0.532mmo1)N，N’-二-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸制得0.203g(82％)标题化合物，为无色固体。Mp.110-112℃。ESI-MS(m/e)464[M+H]+，[α]D 25＝-10.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝10.900(s，1H)，9.061(m，2H)，8.861(m，2H)，7.293(m，8H)，4.252(t，1H)，4.281(m，6H)，2.856(m，4H)，2.210(m，4H)，1.351(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.9，171.6，171.5，136.2，133.2，128.2，127.8，127.1，125.6，69.1，52.3，47.8，41.6，33.6，29.7，21.2。
实施例61制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸(3p)
按照实施例45的操作，从0.0246g(0.0607mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸制得0.0159g(87％)标题化合物，为无色固体。Mp.107-109℃。ESI-MS(m/e)305[M+H]+，[α]D 25＝-28.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝10.9(s，1H)，9.061(m，2H)，8.861(m，2H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.294(m，14H)，4.252(t，1H)，4.280(m，3H)，2856(m，2H)，2.210(m，4H)，1.351(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.9，171.6，142.8，137.6，136.6，134.7，125.2，128.7，68.8，67.8，56.8，54.8，53.7，52.8，32.0，30.2，27.9，22.7。
实施例62制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸(3q)
按照实施例45的操作，从0.35g(0.894mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸制得0.248g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.109-110℃。ESI-MS(m/e)293[M+H]+，[α]D 25＝-34.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.400(s，1H)，11.700(s，1H)，9.05(m，1H)，8.91(m，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.281(m，3H)，2.856(m，2H)，2.755(m，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.2，172.8，171.6，137.8，133.6，127.6，127.1，126.9，124.1，69.6，56.7，53.8，48.3，37.9，28.6。
实施例63制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸(3r)
按照实施例45的操作，从0.35g(0.894mmol)N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸制得0.224g(96％)标题化合物，为无色固体。Mp.104-106℃。ESI-MS(m/e)307[M+H]+，[α]D 25＝-64.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝12.5(s，1H)，11.7(s，1H)，8.91(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.280(m，3H)，2.865(m，2H)，2.073(m，1H)，1.874(m，1H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝173.1，172.8，171.6，137.9，127.6，127.0，124.1，123.6，69.5，56.7，53.8，50.7，27.8，27.6，26.7。
实施例64制备N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸(3s)
按照实施例45的操作，从0.395g(0.91mmol)N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸制得0.290g(81％)标题化合物，为无色固体。Mp.203-205℃。ESI-MS(m/e)334[M+H]+，[α]D 25＝-26.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，9.100(m，3H)，8.910(m，1H)，8.721(d，J＝8.4Hz，1H)，7.553(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.0Hz，1H)，7.228(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，4.442(t，1H)，4.280(m，3H)，2.856(m，4H)，1.874(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.9，171.6，137.2，133.6，128.9，127.9，127.2，125.6，68.5，57.2，53.7，52.7，37.2，26.7，25.5。
实施例65制备N，N’-二-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-胱氨酸(3t)
按照实施例45的操作，从0.565g(1.49mmol)N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-半胱氨酸制得0.387g(93％)标题化合物，为无色固体。Mp.196-198℃。ESI-MS(m/e)334[M+H]+，[α]D 25＝-4.00(c＝1.0，水)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.700(s，1H)，9.861(m，1H)，8.921(d，J＝8.4Hz，1H)，7.543(d，J＝7.5Hz，1H)，7.340(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.120(t，J＝7.7Hz，1H)，4.342(t，1H)，4.280(m，3H)，2.856(m，2H)，2.073(m，1H)，1.884(m，1H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，171.2，137.1，133.6，128.6，127.6，127.1，125.1，68.7，56.8，55.2，53.2，26.7，27.2。
试验例1本发明通式(I)化合物(3a-t)的抗血栓活性试验
测定前将3a-t溶于生理盐水。雄性Wistra大鼠(220-240g)用戊巴比妥钠(5.0mg/ml，3ml/kg)麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，并加入3a-t的生理盐水溶液(浓度为0.67mg/ml，剂量为5μmol/kg)，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出附有血栓的丝线并记录湿重，附有血栓的丝线在干燥器中放置两周后，称量干重。以生理盐水(NS，3ml/kg)作空白对照，以阿司匹林(剂量1组为0.2mol/kg，剂量2组为500μmol/kg)作阳性对照。结果见表1。
表1的数据表明在5μmol/kg剂量下3a-t具有明显的抗血栓活性。从表1的数据还可以看出，虽然3a-t在相当于1/40000阿司匹林剂量下抗血栓活性弱于阿司匹林，但是在相当于1/100阿司匹林剂量下3a-t的抗血栓活性非常显著地强于阿司匹林。在剂量仅是3a-t100倍的情形下，阿司匹林不显示抗血栓作用。该结果说明，3a-t是优秀的抗血栓剂。
表13a-t治疗对大鼠血栓形成的影响
| 化合物 | 血栓湿重(X±SDmg) | 血栓干重(X±SD mg) |
| NS(3ml/kg) | 28.54±2.62 | 5.87±0.34 |
| Aspirin<sup>1</sup> | 13.22±1.67<sup>a</sup> | 2.44±0.71<sup>b</sup> |
| Aspirin<sup>2</sup> | 27.60±1.89 | 5.09±0.98 |
| IQ | 21.02±1.49<sup>a</sup> | 3.88±0.54<sup>b</sup> |
| 3a | 21.40±1.29<sup>a</sup> | 3.95±1.07<sup>b</sup> |
| 3b | 20.64±1.37<sup>a</sup> | 3.81±1.22<sup>b</sup> |
| 3c | 19.20±1.97<sup>a</sup> | 3.57±0.85<sup>b</sup> |
| 3d | 19.11±1.68<sup>a</sup> | 3.53±0.67<sup>b</sup> |
| 3e | 20.43±1.49<sup>a</sup> | 3.77±0.99<sup>b</sup> |
| 3f | 20.03±1.79<sup>a</sup> | 3.70±0.85<sup>b</sup> |
| 3g | 21.30±1.06<sup>a</sup> | 3.93±0.97<sup>b</sup> |
| 3h | 23.58±1.93<sup>a</sup> | 4.25±0.79<sup>c</sup> |
| 3i | 21.25±1.93<sup>a</sup> | 3.92±0.91<sup>b</sup> |
| 3j | 19.31±1.48<sup>a</sup> | 3.56±0.68<sup>b</sup> |
| 3k | 20.35±1.70<sup>a</sup> | 3.75±1.17<sup>b</sup> |
| 3l | 21.74±1.50<sup>a</sup> | 4.01±0.69<sup>b</sup> |
| 3m | 20.34±1.90<sup>a</sup> | 3.75±0.58<sup>b</sup> |
| 3n | 22.08±1.54<sup>a</sup> | 4.07±1.00<sup>b</sup> |
| 3o | 20.86±1.94<sup>a</sup> | 3.85±0.64<sup>b</sup> |
| 3p’ | 21.28±1.17<sup>a</sup> | 3.93±0.78<sup>b</sup> |
| 3p | 21.67±1.71<sup>a</sup> | 4.00±0.79<sup>b</sup> |
| 3q | 19.69±1.65<sup>a</sup> | 3.63±0.78<sup>b</sup> |
| 3r | 18.73±1.56<sup>a</sup> | 3.46±0.53<sup>b</sup> |
| 3s | 20.91±1.77<sup>a</sup> | 3.86±0.90<sup>b</sup> |
| 3t | 19.25±1.54<sup>a</sup> | 3.55±0.68<sup>b</sup> |
[0172]n＝12，a)与NS及Aspirin2组血栓湿重比，p＜0.001；b)与NS及Aspirin2组血栓干重比，p＜0.001；c)与NS组血栓干重比p＜0.001，与Aspirin2组血栓干重比p＜0.05.
Claims (6)
1.通式(I)所示的化合物或N，N’-二-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-胱氨酸：
其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ileu、Trp、Ser、Thr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg或Tyr。
2.权利要求1所述通式(I)化合物的中间体，其结构式如下：
其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ileu、Trp、Ser、Thr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg或Tyr。
3.一种制备权利要求1所述通式(I)化合物的方法，包括：
(1)在浓盐酸存在下将苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(2)在(Boc)2O存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(3)在二环己基碳二亚胺和N-甲基吗啉存在下将(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与L-氨基酸甲酯偶联制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯；所述的L-氨基酸甲酯选自丙氨酸甲酯、甘氨酸甲酯、缬氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、亮氨酸甲酯、异亮氨酸甲酯、色氨酸甲酯、丝氨酸甲酯、苏氨酸甲酯、脯氨酸甲酯、甲硫氨酸甲酯、天冬酰胺甲酯、谷氨酰胺甲酯、组氨酸甲酯、赖氨酸甲酯、天冬氨酸甲酯、谷氨酸甲酯、精氨酸甲酯或酪氨酸甲酯；
(4)在碱溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯水解制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；
(5).在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸脱Boc，即得。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的碱溶液是NaOH溶液。
5.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(5)中所述的氯化氢-乙酸乙酯溶液为6N的氯化氢-乙酸乙酯溶液。
6.权利要求1所述通式(I)化合物或N，N’-二-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-胱氨酸在制备抗血栓药物中的用途。
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