JP2003531199A - アルキルおよびアリールアラニンp2部分を含むc型肝炎ウイルスに対する大員環ns3−セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
アルキルおよびアリールアラニンp2部分を含むc型肝炎ウイルスに対する大員環ns3−セリンプロテアーゼ阻害剤Info
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Abstract
Description
上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにC型肝炎およ
び関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。本発明は、HCV
NS3/NS4aセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大員環化合物を具体
的に開示する。本明細書の開示は2000年4月5日に出願された係属中の特許
出願第 号の開示に関連する。
連NANBH(BB−NANBH)の主たる病原体として関連付けられている(
+)−センス一本鎖RNAウイルスである(国際公開第WO89/04669号
および欧州特許出願公開第EP381216号参照)。NANBHは、他の型の
ウイルス誘発性肝臓疾患、例えばA型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイル
ス(HBV)、デルタ型肝炎ウイルス(HDV)、サイトメガロウイルス(CM
V)およびエプスタイン−バールウイルス(EBV)に誘発されるもの、ならび
に他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区
別される。
ーゼが同定され、クローン化され、発現された(例、米国特許第5712145
号参照)。この約3000アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボ
キシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質(C)、エンベロープタンパク質(
E1およびE2)ならびにいくつかの非構造タンパク質(NS1、2、3、4a
、5aおよび5b)を含む。NS3は、HCVゲノムの約1893ヌクレオチド
によりコードされる、約68kdaのタンパク質であり、2つの異なるドメイン
:(a)N末端アミノ酸の約200個からなるセリンプロテアーゼドメイン;お
よび(b)タンパク質のC末端のRNA−依存性ATPaseドメインを有する
。NS3プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が
類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられ
ている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Xa因子、トロンビン
、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、tPAおよびPSAである。HCV
NS3セリンプロテアーゼは、NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS
4b/NS5aおよびNS5a/NS5b連結部におけるポリペプチド(ポリタ
ンパク質)のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の4種のウイ
ルスタンパク質の生成を担っている。このため、HCV NS3セリンプロテア
ーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
アーゼ活性の補因子であることが決定されている。NS3/NS4aセリンプロ
テアーゼによるNS3/NS4a連結部の自己切断は分子内(すなわち、シス)
で生じ、他の切断部位は分子間(すなわち、トランス)でプロセシングされる。
およびP1’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がNS4a/NS4b
、NS4b/NS5aおよびNS5a/NS5b連結部で厳密に保存されている
ことが明らかにされた。NS3/NS4a連結部は、P1においてスレオニンを
、P1’においてセリンを含む。NS3/NS4aでのCys→Thrの置換は
、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となる
と想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA
) 91:888-892、 Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。NS
3/NS4a切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例
えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位
の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されてい
る。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。
98/14181号参照)、特定のペプチドおよびペプチドアナログ(国際公開
第WO98/17679号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、In
gallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (19
98) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718参照)、70アミノ酸のポリペプチ
ドであるエグリンcに基いた阻害剤(Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459
-11468)、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター(hPSTI−C3)および
ミニボディーレパートリー(MBip)から親和性選択された阻害剤(Dimasi e
t al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469)、CVHE2(「ラクダ化(camelized
)」可変領域抗体フラグメント)(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-6
14)およびα1−アンチキモトリプシン(ACT)(Elzouki et al. (1997) J.
Hepat. 27:42-28)が挙げられる。C型肝炎ウイルスRNAを選択的に破壊する
ように設計されたリボザイムが近年開示された(BioWorld Today 9(217): 4(1
998年11月10日)参照)。
ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド(Vertex P
harmaceuticals Incorporated))、第WO98/22496号(1998年5
月28日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト(F. H
offmann-La Roche AG))、および第WO99/07734号(1999年2月
18日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド(Boehringer
Ingelheim Canada Ltd.))も参照のこと。
罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。HCV感染は、HCV感染に伴
う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最
新データは、硬変診断後4年目での生存率が50%未満であることを示している
。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が10〜30%の5年生存率を有
するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は5年生存率が1%未満である
。
archetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)を参照のこと。そこに記載さ
れる化合物は以下の式を有する:
リンガー・インゲルハイム・リミテッド(Boehringer Ingelheim Limited)、2
000年2月24日公開)(上式における種々の要素はそこに定義されている)
も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である:
リンガー・インゲルハイム・リミテッド、2000年2月24日公開)(上式に
おける種々の要素はそこに定義されている)も参照のこと。下式はその系列の化
合物の例示である。
バビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et
al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療
法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoof
nagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、HCV感染
に利用可能なワクチンは無い。
テアーゼの阻害剤としての特定の大員環化合物ならびにその化合物を含有する医
薬組成物を開示している。
明の目的は、C型肝炎の1つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有
用な化合物を提供することである。
改善する方法を提供することである。
テアーゼ、特にHCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼの活性を調節する
方法を提供することである。
ドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
大員環阻害剤、1種以上の該化合物を含有する医薬組成物、1種以上の該化合物
を含有する医薬処方物の製造方法、およびC型肝炎の症状の1つ以上を処置、予
防または改善する方法を提供する。また、HCVポリペプチドとHCVプロテア
ーゼとの相互作用を調節する方法も提供する。本明細書中に提供される化合物の
中で、HCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好
ましい。本明細書中に開示される化合物は、一般に約4個以上、約12個未満の
アミノ酸残基を含む。
合は独立してアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロア
ルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルスルフ
ィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスルホン
、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホ
キシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリー
ルアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスル
ホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウ
レア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメー
ト、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラ
ジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはその組合
せから選択され、E、XおよびYは所望により芳香族、アルキル、アルキル−ア
リール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アルキ
ルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキルスルホン、アルキル−
アリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アルキルスル
ホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン、アルキル−アリール
スルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アルキルカルバ
メート、アルキル−アリールカルバメート、ハロゲン、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルカルバゼート、アリールカルバゼートからなる群より選択される部分でさ
らに置換されてもよく; R1=COR5またはB(OR)2であり、式中R5=H、OH、OR8、N
R9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6、COR7であり
、式中R7=H、OH、OR8、CHR9R10またはNR9R10であり、式
中R6、R8、R9およびR10は独立してH、アルキル、アリール、ヘテロア
ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル
、ヘテロアリールアルキル、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CO
NR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(
R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONH
CH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’ )COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’ )CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHC
H(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHC
H(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R1 3 、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHC
H(R4’)CONHCH(R5’)COOR11、CH(R1’)CONHC
H(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’ )CONR12R13からなる群より選択され、式中R1’、R2’、R3 ’ 、R4’、R5’、R11、R12、R13およびR’は独立してH、アルキ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−
アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラル
キルからなる群より選択され; Zは、O、NまたはCHから選択され; Wは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてWが存在する場合、W
はC=O、C=S、SO2またはC=NRから選択され、 Qは(NR)p、O、S、CH2、CHR、CRR’またはVに向かう二重結
合であり; Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR')p、(CRR’)p、NR
、S、SO2、C=Oまたは結合であり; Gは、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、NR、O、S、SO2 、S(O)2NH、C=O、またはEもしくはVに向かう二重結合であり; Vは、CH、CRまたはNであり; pは、0〜6の数であり; R、R’、R2、R3およびR4は独立してH;C1−C10アルキル;C2
−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアル
キル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデ
ヒド、シアノ、ニトロ;ヘテロアリール;アルキル−アリール;アルキル−ヘテ
ロアリール;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アル
キルからなる群より選択され、ここでシクロアルキルは3〜8個の炭素原子、お
よび0〜6個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは1〜6個の
炭素原子を有する; ここで アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望によ
り置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エ
ステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニト
ロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド
、ヒドロキシメートおよびチオウレアからなる群より選択される1個以上の部分
での所望による適切な置換をいう] で示される一般構造を有する大員環化合物を提供する。
発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従
って、例えば、用語アルキル(アルコキシのアルキル部分を含む)は、1〜8個
、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分
枝鎖飽和炭化水素から誘導される1価の基をいう。
環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭
素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニ
ル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フ
ェニルが挙げられる。
。
を表す。
または6個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。
る炭素環式環構造を中断する少なくとも1個のO、Sおよび/またはN原子を有
する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が5、6または7員環であり、
非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が2
〜8個、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する、例えば2−もしくは3−ピペ
リジニル、2−もしくは3−ピペラジニル、2−もしくは3−モルホリニル、ま
たは2−もしくは3−チオモルホリニルである基を表す。
び/またはN原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子
を有する環式有機基であって、芳香族複素環式基が2〜14個、好ましくは4ま
たは5個の炭素原子を有し、例えば2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もし
くは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−、4−もしくは5−チアゾリ
ル、2−もしくは4−イミダゾリル、2−、4−もしくは5−ピリミジニル、2
−ピラジニル、または3−もしくは4−ピリダジニル等である基を表す。好まし
いヘテロアリール基は、2−、3−および4−ピリジルである。そのようなヘテ
ロアリール基はまた所望により置換されてもよい。
の光学異性体、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物も本発明に包含
される。
分として式Iで示される化合物(またはその塩、溶媒和物もしくは異性体)を含
有する医薬組成物である。
び関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患
(単数または複数)に罹患している患者に治療有効量の式Iで示される化合物、
または式Iで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
の使用も開示する。
3/NS4aセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Iで示される化合物を開示
する:
は、限定するものではないが、上記一般式Iにおける種々の官能基の以下の定義
を含む;これについての他の所望される定義およびさらなる官能基は本願の構成
および特許請求の範囲に見出され得、これらもまた本発明の範囲に含まれる。好
ましい実施態様において、式IにおけるR2は、以下の部分から選択され得る:
非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは
非置換シクロアルキルであり得、Eについての好ましい代表例は以下のとおりで
ある:
およびCH3から選択される]。 X−Y部分についての好ましい実施態様は、下記構造である:
なる微細な点は、本願の特許請求の範囲に記載されている。それらはまた、明細
書および特許請求の範囲に列挙する種々の化合物によっても表される。そのよう
な微細な点、定義および限定は、本願の発明全体を表すものとして見なされる。
挙する:
ける実施例番号は、本願の下記の部分に記載する実施例における種々の構造につ
いての番号をいう。
示的な実施例を記載する。
は無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸
の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。
塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、NaOH、KOH、NH4 OH、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
して含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容さ
れる担体希釈剤、賦形剤または担体(本明細書において担体物質と総称する)を
含む。それらのHCV阻害活性のために、そのような医薬組成物は、C型肝炎お
よび関連障害の処置において有用性を有する。
物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法にお
いて、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセ
ル(固体充填、半固体充填または液体充填)、構成用散剤、経口ゲル、エリキシ
ル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学
の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカ
プセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒
性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム
、滑石、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)などと組み合わせてもよ
い。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および
着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約5
〜約95%含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コ
ーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。
滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤として
は、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以
下でより詳細に記載する。
速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちHCV阻害活性などを最適化する
ように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては
、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリック
スを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包さ
れた多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料
および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。
液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
れを不活性圧縮気体(例えば、窒素)のような医薬上許容される担体と組合せて
もよい。
例えば、ココアバター)を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有
効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳
型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液
およびエマルジョンが挙げられる。
ローション、エーロゾルおよび/またはエマルジョンの形態を取り得、この目的
で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経
皮パッチに含めることができる。
は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切
なサイズの単位用量にさらに小分けされる。
には約1.0ミリグラムから約1000ミリグラム、好ましくは約1.0から約9
50ミリグラム、より好ましくは約1.0〜約500ミリグラム、そして代表的
には約1〜約250ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際
の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して
変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投
与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当た
り約1.0ミリグラムから約1000ミリグラムの範囲であり得る。
ルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製
された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲ
ル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体
は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物
または造粒物の圧縮により製造することができる。
分をいう。
を含有する粉末混合物をいう。
切な希釈剤としては、糖類(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールお
よびソルビトール);コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデン
プン;およびセルロース(例えば、微晶性セルロース)が挙げられる。組成物中
の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約10〜約90%、好ましくは約25〜約
75%、より好ましくは約30〜約60%、よりさらに好ましくは約12〜約6
0%の範囲であり得る。
る物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン;「冷水可溶性」修飾デンプン
(例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム);天然および合成ゴム(例え
ば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天);セルロース誘導
体(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)
;微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース(例えば、クロスカルメロース
ナトリウム(sodium croscarmellose));アルギネート(例えば、アルギン酸
およびアルギン酸ナトリウム);粘土(例えば、ベントナイト);ならびに発泡
性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約2〜約1
5重量%、より好ましくは約4〜約10重量%の範囲であり得る。
せ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をい
う。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。
適切な結合剤としては、糖類(例えば、スクロース);コムギ、トウモロコシ、
イネおよびジャガイモ由来のデンプン;天然ゴム(例えば、アカシア、ゼラチン
およびトラガカント);海藻誘導体(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウ
ムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム);セルロース物質(例えば、メチ
ルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース);ポリビニルピロリドン;ならびに無機物(例えば、
ケイ酸アルミニウムマグネシウム)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組
成物重量に対して約2〜約20重量%、より好ましくは約3〜約10重量%、よ
りさらに好ましくは約3〜約6重量%の範囲であり得る。
とにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう
。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート(例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム);ステアリン酸;高
融点ロウ;ならびに水溶性滑沢剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd
'l−ロイシン)が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間なら
びにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の
最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約0.2
〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%、より好ましくは約0.3〜約1
.5重量%の範囲であり得る。
流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げら
れる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約0.1〜約5重量%、好
ましくは約0.5〜約2重量%の範囲であり得る。
、食品用色素、および適切な吸着剤(例えば、粘土または酸化アルミニウム)に
吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約0.
1〜約5重量%、好ましくは約0.1〜約1重量%の範囲で変動し得る。
治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度を
いう。
例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮)、または湿式方法
もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形
態の慣習的な製造方法もまた周知である。
薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはその
ような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程
を包含する。
体異性体を包含する。すなわち、当業者には公知であるように、本発明の化合物
のいくつかは異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にある
ことが意図される。
示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造
され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的
なスキームには、主にP2位のメタ−チロシンまたはリジンから誘導される大員
環化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいず
れかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の大員環化合物が形成さ
れることを理解すべきである。
る: THF:テトラヒドロフラン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド EtOAc:酢酸エチル AcOH:酢酸 HOOBt:3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド NMM:N−メチルモルホリン ADDP:1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート MeOH:メタノール EtOH:エタノール Et2O:ジエチルエーテル Bn:ベンジル Boc:tert−ブチルオキシカルボニル Cbz:ベンジルオキシカルボニル Cp:シクロペンチルジエニル Ts:p−トルエンスルホニル Me:メチル HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N
’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート Chg:シクロヘキシルグリシン Tyr:チロシン G:グリセロール TG:チオグリセロール alloc:アリルオキシカルボニル FMOC:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル Dde:N−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシ−1−イ
リデン)エチル tBu:tert−ブチル equiv:当量 rel.int.:相対強度 aq:水性 rt:室温 satd:飽和 Hex:ヘキサン NBA:ニトロ安息香酸 PyBrOP:トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート DMSO:ジメチルスルホキシド TFA:トリフルオロ酢酸 HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール Huenigs塩基:ジイソプロピルエチルアミン BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート LDA:リチウムジイソプロピルアミド Ph3P:トリフェニルホスフィン LAH:リチウムアルミニウムヒドリド DMAP:4−ジメチルアミノピリジン DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド MCPBA:メタ−クロロ過安息香酸 BINAP:2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフトール MeCN:アセトニトリル Pr:プロピル Ac:アセチル Ph:フェニル
6の数字である。 スキーム1:
アミド、カルバメートまたは水素であり、Rはアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルである]型の化合物の合成を、NMM、HOBtおよびEDClを用
いた1aのジペプチド1bとのカップリングにより開始して、中間体1cを得た
。中間体1cをDMF中のCs2CO3で処理し、続いて光分解して、化合物1
dを得た。大員環エステル1dを加水分解し、適切なアミン中間体とカップリン
グして、1e型の化合物を生成させた。
’はアルキル、ヘテロアルキル(OR”、SR”’、NR”R”’(式中R”お
よびR”’はアルキル基である))、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位
にあるハロ置換基であり、Rはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基で
あり、nは0〜5である]で示される化合物の製造をスキーム2に概説する。メ
タ−チロシン−ジペプチド2aを、HOOBt、EDCl・HClおよびNMM
の存在下で、アルケニルカルボン酸にカップリングする。得られた生成物のヒド
ロホウ素化によって化合物2cを得る。大員環化を、トリフェニルホスフィンお
よびADDPを使用することによってMitsunobuの条件下で達成する(
Mitsunobuの反応はD. L. Hughes, Org. Reactions, 42 (1992) 335, J
ohn Wiley & Sons, New York, L. Paquette, ed.によって総説されている)。水
酸化リチウムを用いてエステルを酸に加水分解した後、これをアミン中間体にカ
ップリングして2eを得る。
義したとおりであり、PGはCbz、Bocまたはallocである]で示され
る化合物の製造をスキーム3に概説する。化合物3aをDCCを使用して置換ヒ
スチジン誘導体とカップリングした。この化合物3bを脱保護し、さらにω−ブ
ロモ酸で処理して、3c型の化合物を得た。3cの環化を沸騰メチルビニルケト
ン中のNalおよびNa2CO3を用いて達成して、3dを得た。化合物3dを
、エステルの加水分解、続く適切なアミン中間体とのカップリングによって3e
型の化合物に変換した。
て定義したとおりである]型の化合物の製造を4a型の化合物から開始した。4
aのアルコールをホスゲンでの処理によって4bに変換した。4bをalloc
保護1bおよびEt3Nとのカップリングによって4cに変換した。4cのal
loc基をPd(PPh3)4を使用して脱保護して、4dを得、これをMit
sunobuの条件下で環化して4eを得た。4eのエステルを加水分解し、さ
らにEDCl、HOOBtを使用してアミンとカップリングして、4f型の化合
物を得た。
て定義したとおりであり、PG1はCbzまたはBocであり、PG2はall
ocである]型の化合物の製造を公知の化合物5aを用いて開始した。酸5aを
、ROHおよびTsOHとともに還流することによってエステルに変換した。5
bのフェノール酸素を、alloc−クロリドおよびトリエチルアミンでの処理
によってalloc基に変換して5cを得た。5cの第2級アルコールを、DC
CおよびHOBtを使用する保護シクロヘキシルグリシンとのカップリングによ
って5d型の化合物に変換した。化合物5dのalloc基をPd(Ph3P)4 およびジメドンを使用して脱保護した。5eを脱保護し、EDCl、HOOB
tおよび適切に活性化されたルテニウム錯体で処理して、式5fで示される化合
物を得た。5f型の化合物を、Cs2CO3を使用し、次いでルテニウムを光分
解除去することによって式5gで示される環式化合物に変換した。5gのエステ
ル基を加水分解し、アミン中間体にカップリングして、5h型の化合物を得た。
キル、ヘテロアルキル(OR”、SR”’、NR”R”’(式中R”およびR”
’はアルキル基である))、オルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり
、Rはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、PGはCbzまた
はBocであり、nは0〜5である]で示される化合物の製造をスキーム6に概
説する。メタ−ヨードフェニルグリシン6aを、通常のエステル化条件(ROH
、HCl)下でそのエステルに変換する。次いで、生成物を、HOOBt、ED
Cl・HClおよびNMMの存在下でN−保護アミノ酸にカップリングする。脱
保護後、得られたアミンを再度末端アルケニルカルボン酸にカップリングして、
生成物6dを得る。パラジウム触媒を用いる分子内Heck反応によって所望の
大員環化合物6eを得る(Heck反応はR. F. Heck, Org. React., 27 (1989)
345-390.によって詳細に総説されている)。エステルを水酸化リチウムを用い
て酸に加水分解した後、これをアミン中間体にカップリングして、6fを得る。
キル、ヘテロアルキル(OR”、SR”’、NR”R”’(式中R”およびR”
’はアルキル基である))、オルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり
、Rはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、nは0〜5である
]で示される化合物の製造をスキーム7に概説する。6eの二重結合の水素化に
よって大員環化合物7aを得た。エステルの酸への加水分解および続くアミン中
間体とのカップリングによって7bを得た。
キル、ヘテロアルキル(OR”、SR”’、NR”R”’(式中R”およびR”
’はアルキル基である))、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハ
ロ置換基であり、Rはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、P
GはBocであり、nは0〜5である]で示される化合物の製造をスキーム8に
概説する。メタ−チロシン−ジペプチド8aを、Mitsunobuの条件(ト
リフェニルホスフィンおよびADDP)下で末端N−保護アミノアルコール8b
にカップリングする。保護基を除去して、ジアミンヒドロクロリド8dを得る。
大員環化を、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールを使用して尿素結合を形
成させることによって達成する。次いで、得られたエステルを水酸化リチウムを
用いて酸に加水分解し、次いでアミン中間体にカップリングして、所望の生成物
8fを得る。
義したとおりであ]型の化合物の合成をジオキサン中のHClを用いる9aの脱
保護およびEDCl、HOOBtを使用するω−ヒドロキシ酸とのカップリング
によって開始して、9b型の化合物を得た。9b型の化合物をPh3P、ADD
Pを使用してさらに環化して、9c型の化合物を生成した。環式化合物9cを脱
保護し、適切なアミン中間体とカップリングして、9d型の化合物を生成した。
おりであり、PG1およびPG2は保護基、すなわちFmocおよびDdeとし
て定義され、Pは化合物が固定化されたポリマー支持体として定義され、nは1
〜6の数字である]型の化合物の合成。10i型の分子の合成に使用した方法は
Fmoc保護基を用いる標準的な固相ペプチド合成である。Fmoc保護Sas
arin樹脂をまずピペリジンの処理によって脱保護し、続いてHATUを使用
してFmoc保護アミノ酸とカップリングして、10b型の化合物を得る。10
bの保護基を除去し、HATUを使用してアミノ酸とカップリングして、10c
を得る。ポリマー支持10cをピペリジンでの処理によって脱保護し、ヒドロキ
シ酸とカップリングして、10d型のヒドロキシアミドを得た。10dの保護基
を切断し、HATUを使用して保護リジン誘導体とカップリングして、10e型
の化合物を得た。10eの保護基をもう一度脱保護し、Fmoc保護アミノ酸と
カップリングして、10f型の化合物を得た。保護基PG1およびPG2を除去
し、二酸およびHATUを使用して環化して、大員環化合物10gを得た。10
gで示される化合物をDess−Martin試薬を使用して酸化し,最終的に
TFAを使用して樹脂から切断して、化合物10iを得た。
たとおりであり、PG2はCbzであり、PG1はBnであり、PGはBocで
ある]型の化合物の合成を保護酸11aから開始した。11aを、EDCl、H
OOBt法を使用するリジン誘導体とのカップリングによって11b型の化合物
に変換した。11bのエステル基をLiOH・H2Oを使用して加水分解し、続
いて適切なアミン中間体とカップリングして、化合物11cを得た。これをさら
にジオキサン中のHClで処理し、EDCl、HOOBtを使用してリジン中間
体とカップリングして、11d型の化合物を形成した。化合物11dを脱保護し
、EDCl、HOOBtを使用して環化して、11e型の化合物を形成した。
(122mL)中の1−ニトロブタン(16.5g、0.16mol)およびグリ
オキシル酸の溶液に、トリエチルアミン(93mL、0.667mol)を2時
間にわたって滴下した。溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮乾固して、油状物
を得た。次いで、この油状物をH2Oに溶解し、10%HClによりpH=1に
酸性化した後、EtOAcで抽出した。有機溶液を合し、ブラインで洗浄し、N
a2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物ii(28.1g、99%収
率)を得た。
液に10%Pd/C(37g)を添加した。得られた溶液を、59psiで3時
間次いで60psiで一晩水素化した。次いで、酢酸を蒸発させ、トルエンと3
回共沸し、次いでMeOHおよびエーテルで粉砕した。次いで、溶液を濾過し、
トルエンと2回共沸して、オフホワイトの固体としてiii(131g、0.891
mol、66%)を得た。
iii(2.0g、013.6mmol)の溶液に、1N NaOH溶液(4.3mL
、14.0mmol)を添加した。得られた溶液を10分間攪拌した後、ジ−t
−ブチルジカーボネート(0.110g、14.0mmol)を加え、0℃で15
分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、45分間攪拌し、一晩冷蔵庫で
維持し、濃縮乾固して、粗物質を得た。EtOAc(100mL)および氷中の
この粗物質の溶液に、KHSO4(3.36g)およびH2O(32mL)を加
え、4〜6分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽
出し、有機層を合して水、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過
し、濃縮乾固して、透明ゴムとして生成物iv(3.0g、89%収率)を得た。
iv(3.00g、12.0mmol)の溶液に、HOOBt(1.97g、12.0
mmol)、N−メチルモルホリン(4.0mL、36.0mmol)およびED
Cl(2.79g、14.5mmol)を加え、10分間攪拌した後、HCl・H2 N−Gly−OBn(2.56g、13.0mmol)を添加した。得られた溶
液を−20℃で2時間攪拌し、次いで冷蔵庫に一晩維持し、濃縮乾固した後、E
tOAc(150mL)で希釈した。次いで、EtOAc溶液を飽和NaHCO3 、H2O、5%H3PO4、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、濃縮乾固して、生成物v(4.5g、94%)を得た。LRMSm/z
MH+=395.1。
)の溶液を、Pd−C(300mg、10%)の存在下水素雰囲気下で室温で攪
拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。2時間後、混合物をセライト
パッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して、生成物vi(5.40
g、定量的)を得た。LRMS m/z MH+=305.1。
ジメチルアミンヒドロクロリド(1.61g、19.7mmol)、N−Boc−
フェニルグリシン(4.50g、17.9mmol)、HOOBt(3.07g、
18.8mmol)およびEDCl(4.12g、21.5mmol)の溶液に、
NMM(5.90mL、53.7mmol)を添加した。この温度で30分間攪拌
後、反応混合物を一晩(18時間)冷凍庫で維持した。次いで、それを室温に温
め、EtOAc(450mL)、ブライン(100mL)および5%H3PO4 (100mL)を添加した。層を分離後、有機溶液を5%H3PO4(100m
L)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×150mL)、水(150mL)およ
びブライン(150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で
濃縮して、粗生成物viii(4.86g)を白色固体として得、これをさらに精製
せずに使用した。
HCl(60mL、240mmol)に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した
。反応の進行をTLCによりモニターした。4時間後、溶液を真空下で濃縮して
白色固体としてixを得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。LRMS
m/z MH+=179.0。
MS m/z MH+=465.1。 工程9:
。LRMS m/z MH+=365.1。
体A、工程8について記載した手順により得た。粗物質は、さらなる試験を行う
のに十分な純度であった。生成物の一部分を、97/3のジクロロメタン/Me
OHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。HRMS(FAB
)C25H40N3O7についての計算値:494.2866(M+H)+。実
測値:494.2863。
質を、さらに精製せずに使用した。
手順に従い製造した。
造した。
順に従い製造した。LRMS m/z MH+=451.1。
した。LRMS m/z MH+=351.1。これをさらに精製せずに使用した
。
物vから製造した。これをさらに精製せずに使用した。
viiをカップリングパートナーとして使用して得た。粗物質はさらなる試験に十
分な純度を有していた。
質を、さらに精製せずに使用した。
をカップリングパートナーとして使用して得た。粗物質はさらなる試験に十分な
純度を有していた。
シンをカップリングパートナーとして使用して得た。粗物質は十分な純度を有し
ていた。粗生成物を4N HCl/ジオキサンで処理し、室温で50分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮乾固して、中間体Gを得、これをさらに精製せずに使用し
た。
ロロエタン(200mL)中溶液をCpRu(CH3CN)3PF6(4.7g、
10.8mmol、1.0当量)で処理し、還流させながら2時間加熱した。該反
応混合物を室温に冷却すると、生成物1cの無色結晶が沈澱した。該結晶を濾過
し、Et2O/CH2Cl2の1:1混合液で洗浄し、真空乾燥させた。無色の
結晶(3.3g)は分析的に純粋であった。1H NMR(CD3C(O)CD3,
400MHz,ppm,δ,J)6.77(d,2H,J=7.0Hz)、6.5
3(d,2H,J=7Hz)、5.64(s,5H)、2.87(t,2H,J=
7.0Hz)、2.74(t,2H,J=7.0Hz);MS:(電子スプレイ,
相対強度m/z):350.9(C14H14ClRu+,M+,100);C
14H14ClF6O2PRuのCHN理論値:C=33.92%;H=2.85
%;Cl=7.15%;P=6.25%;測定値:C=34.04%;H=3.04
%;Cl=7.09%;P=5.71%。
ol)の乾燥CH2Cl2(50.0mL)中溶液を4−メチルモルホリン(2.
64g、26.0mmol、1.1当量)で処理し、−10℃に冷却した。この混
合物にクロロギ酸イソブチル(3.62g、3.5mL、1.1当量)を添加し、
白色懸濁液を、浴温が−5℃になるまで撹拌した。別のビーカーにてメタ−チロ
シンメチルエステル・塩酸塩(6.5g、26.5mmol、1.1当量)をDM
F(30mL)に溶解し、4−メチルモルホリン(2.64g、26.0mmol
、1.1当量)で処理し、室温で15分間撹拌した。この混合物を上記反応に添
加した。これはCO2の発生を伴った。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、1
M HCl水溶液(100mL)で希釈した。水性層を酢酸エチル(3×200
mL)で抽出し、合わせた有機層を1M HCl(1×100mL)、NaOH
水溶液(1×100mL)、食塩水(1×100mL)で抽出し、乾燥させ(N
a2SO4)、真空濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキ
サン(3/7))に付すことによって精製して無色泡沫体として結合化合物1f
5.3g(53%)を得た。
、100mL)に溶解し、室温で2〜4時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮
し、固体をエーテルに再懸濁した。それを濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾
燥させて無色固体1g(8.2g、96%)を得た。1H NMR(d4−CD3 OD,400MHz,δ,ppm)7.09(t,1H,J=8.0Hz)、6.
71−6.36(m,3H)、4.69(dd,1H,J=6.0Hz、3.2Hz
)、3.69(s,3H)、3.66(d,1H,J=5.2Hz)、3.15−3
.10(dd,1H,J=5.6Hz,4.0Hz)、1.87−1.69(m,6
H)、1.32−1.10(m,5H)。
キサフルオロホスフェート1c(2.0g、4.0mmol)のDMF(20mL
)中溶液をHOBt(810mg、 6.0mmol、1.5当量)およびHue
nigs塩基(2.6g、16.0mmol、4.0当量)で処理した。該反応混
合物を0℃に冷却し、EDCI・HCl(888mg、5.0mmol、1.25
当量)で処理した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、該混合物にアミン塩
1g(1.48g、4.0mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。該反応
混合物を真空濃縮し、残留物をH2O(200mL)で希釈し、CH2Cl2(
3×100mL)中に抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1×100m
L)、NaHCO3(1×100mL)、食塩水(1×100mL)で抽出し、
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、茶色の固体1hをそれ以上精
製せずに環化に用いた。
シクロヘキシルグリシン−メタ−チロシン−OCH3 1h(粗製物1.47g)
の乾燥DMF(150mL)中溶液をCs2CO3(2.40g、7.37mmo
l、5.0当量)で処理し、該反応混合物中に乾燥N2を通気することによって
脱ガス処理した。該反応混合物を室温で16時間撹拌し、過剰のDMFを留去し
た。残留物をH2O(200mL)に溶解し、CH2Cl2(3×100mL)
で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2 SO4)、濾過し、真空濃縮し、残留物をそれ以上精製せずにルテニウムの光
分解的錯分解に用いた。 粗製ルテニウム錯体をアセトニトリル(35mL)に溶解し、脱ガス処理し、
Raynot(λ=350nM)にて48時間光分解した。該反応混合物を真空
濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(7:
3))に付すことによって精製して無色固体1i 360mg(52%)を得た
。
0mL)、CH2Cl2(20mL)およびH2O(5mL)中溶液をLiOH
・H2O(90mg、2.2mmol、3.4当量)で処理し、室温で2時間撹拌
した。該反応混合物をHCl水溶液(6M)で酸性化し、CH2Cl2(3×3
0mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
真空濃縮して無色の酸1j(200mg、66%)を得た。
HOOBt(45mg、0.33mmol)およびHuenigs塩基(141
mg、1.1mmol、5.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、
EDCI(63mg、0.33mmol、1.5当量)で処理し、20分間撹拌し
た。該反応混合物をアミンB(118mg、0.27mmol、1.22当量)で
処理し、室温で12時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、H2O(30m
L)で希釈した。水性層をCH2Cl2(3×50mL)およびEtOAc(3
×50mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(2M)、NaOH水
溶液(2M)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して無色
の固体1k(79mg)を得、これを酸化に用いた。MS:(電子スプレイ,相
対強度m/z):826[(M+1)+,100]、494(20)、94(30
)。
)中溶液をDess−Martin試薬(130mg、0.32mmol、2.0
当量)で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、該混合物を真空濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2(1:
49))に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物1(55mg
、42%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):858[(M+
CH3OH+1)+,100]、824[(M+1)+,63]。
CH2Cl2(1:1、4mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。ベースライ
ンに対するエステルの消失をTLC(CH3OH/CH2Cl2(1:24))
によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物を
ヘプタン(4.0mL)で繰返し処理し、濃縮して白色固体2(49mg、10
0%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):768[(M+1)+ ,100]。
HOOBt(45mg、0.33mmol)およびHuenigs塩基(141
mg、1.1mmol、5.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、
EDCI(63mg、0.33mmol、1.5当量)で処理し、20分間撹拌し
た。該反応混合物をアミンE(79mg、0.27mmol、1.22当量)で処
理し、室温で12時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、H2O(30mL
)で希釈した。水性層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有
機層をHCl水溶液(1M、30mL)、NaOH水溶液(1M、30mL)で
抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して無色の固体3a(5
8mg)を得、これを酸化に用いた。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z)
:693[(M+1)+,100]、637(41)、494(55)、394(
51)、338(13)。
中溶液をDess−Martin試薬(116mg、0.28mmol、2.0当
量)で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、該混合物を真空濃縮した
。該残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2(1:
32))に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物3(47mg
、42%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):691(M+1
)+。
ジオキサン中4M、5mL)で処理し、室温で25時間撹拌した。ベースライン
に対するエステルの消失をTLC(CH3OH/CH2Cl2(1:24))に
よって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物をヘ
プタン(5.0mL)で繰返し処理し、濃縮して白色固体4(43mg、100
%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):635[(M+1)+,
100]、465(62)、336(62)。
0mL)中溶液をCpRu(CH3CN)3PF6 1b(6.6g、15.10m
mol、1.0当量)で処理し、還流させながら2.5時間加熱した。該反応混合
物を0℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、CH3CN(10mL)に溶
解し、大過剰のEt2Oで処理した。エーテルをデカントすることによって、析
出したガム状物を分取し、残渣をCH2Cl2/CH3OH(1:1、100m
L)に溶解し、真空濃縮して固化する茶色のガム状物として5bを得た(3.5
g、46%)。
溶液をHuenigs塩基(3.07g、24.0mmol、4.0当量、4.4m
L)およびHOBt(1.2g、8.93mmol、1.5当量)で処理した。 該
反応混合物を0℃に冷却し、EDCI(1.35g、7.43mmol、1.25
当量)で処理し、1時間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩1g(2.
65g、7.14mmol、1.2当量)を添加し、該反応混合物を室温で12時
間撹拌した。DMFを留去し、残留物を水で希釈し、水性層をCH2Cl2で抽
出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液、HCl水溶液、食塩水で抽出し
、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物5c(4.3g
)をそれ以上精製せずに環化に用いた。1H NMR(d4−CD3OD,40
0MHz,δ,ppm)7.35(t,1H)、6.72−6.60(m,5H)
、6.33−6.20(dd,2H)、5.51(s,5H)、4.19(d,1H
)、3.68(s,3H)、3.19−2.83(m,2H)、2.51−2.40
(m,2H)、2.40−2.25(m,2H)、1.99−1.59(m,8H)
、1.35−0.98(m,5H);MS(FAB,NBA−G/TG−DMSO
,相対強度m/z)695.3([M−PF6]+,100)、232(20)、
171(30);C34H42N2O5ClRu+(M−PF6)+のHRMS理
論値:695.1832;測定値:695.1845。
中溶液を乾燥N2およびCs2CO3(5.2g、16mmol、4.0当量)で
脱ガス処理し、室温で16時間撹拌した。溶媒DMFを留去し、残留物を水で希
釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥させた。それをそれ以上
精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。MS FAB(NBA−G/T
G−DMSO)695([M−PF6]+,100)。
(λ=350nm)にて48時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(1:1))に付す
ことによって精製して黄褐色の固体5d(600mg、34%)を得た。1H
NMR(CDCl3,400MHz,δ,ppm)7.58(d,1H,J=7.
6Hz)、7.14(t,1H,J=8.0Hz)、6.94(d,2H,J=8.
4Hz)、6.87(dd,1H,J=2.4,5.6Hz)、6.73(d,1H
,J=7.2Hz)、6.59(s,1H)、6.57(s,2H)、6.39(d
,1H,J=8.0Hz)、4.51(dt,1H,J=2.8,8.0Hz)、3
.80−3.62(m,1H)、3.62(s,3H)、3.05−3.00(dd
,1H,J=2.8,11.6Hz)、2.85(dd,1H,J=8.4,6.0
Hz)、2.76−2.72(m,1H)、2.36−2.19(m,3H)、2.
02(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、1.8−1.73(m,1H)、1
.61−1.34(m,7H)、1.41−0.71(m,7H)。MS(FAB,
NBA−G/TG−DMSO,相対強度m/z)493[(M+1)+,100]
、465(20)、232(30)、171(40);C29H37N2O5(
M+1)+のHRMS理論値:493.2702;測定値:493.2699。
H2Cl2(10mL)およびH2O(0.5mL)中溶液をLiOH・H2O
(18mg、0.44mmol、1.1当量)で処理し、室温で12時間撹拌した
。該反応混合物をHCl水溶液(12N、1mL)で酸性化し、真空濃縮して酸
5eを得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直接用いた。
3mmol、1.5当量)、Huenigs塩基(216mg、1.68mmol
、4.0当量)およびアミンB(270mg、0.63mmol、1.47当量)
で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、EDCI(101mg、0.52m
mol、1.25当量)で処理し、室温で12時間撹拌した。該反応混合物を真
空濃縮し、H2O(30mL)で希釈した。水性層をCH2Cl2(3×50m
L)およびEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水
溶液(2M)、NaOH水溶液(2M)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、
濾過し、真空濃縮して無色の固体5f(177mg)を得、これを酸化に用いた
。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):840[(M+1)+,100]、
394(100)。
L)中溶液をDess−Martin試薬(178mg、0.42mmol、2.
0当量)で処理した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、該混合物を真空濃縮
した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2(1
:49))に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物5(23m
g、13%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):870[(M+
CH3OH+1)+,50]、838[(M+1)+,100]。
CH2Cl2(1:1、4mL)で処理し、室温で7時間撹拌した。ベースライ
ンに対するエステルの消失をTLC(CH3OH/CH2Cl2(1:24))
によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物を
ヘプタン(4.0mL)で繰返し処理し、濃縮して白色固体6(14mg、10
0%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):782[(M+1)+ ,100]。
L)中溶液をDMSO(35mL)およびEt3N(16.4g、16.3mmo
l、23.4mL)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、DMSO(30
mL)に溶解したPy・SO3(12.9g、81.2mmol、1.50当量)
で処理した。該反応混合物を0℃で0.5時間、次いで、室温で6時間撹拌した
。該反応混合物を真空濃縮し、Et2O(100mL)およびH2O(200m
L)で希釈した。層を分取し、水性層をEt2O(3×100mL)で抽出した
。合わせた有機層をHCl(2M、3×100mL)、食塩水(1×100mL
)で抽出し、真空濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサ
ン(1:7))に付すことによって精製してアルデヒド7bを得、これを放置す
るとワックス状固体に固化した(7.1g、77%)。C9H9ClOのCHN
理論値:C=64.11%;H=5.38%;測定値:C=64.08%;H=5.
30%。
THF(100mL)中溶液をNaH(60%分散物、1.5g、35mmol
、1.4当量)で処理した。H2発生が止むまで、該反応混合物を25℃で1時
間撹拌した。アルデヒド7b(4.2g、25.0mmol)の乾燥THF(5.
0mL)中溶液を添加し、該反応混合物を36時間撹拌した。該反応混合物をH2 O(100mL)で希釈し、Et2O(3×70mL)で抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフィーに
付してα,β−不飽和エステル7c(4.2g、71%)を得、これを還元に用い
た。
mL)中溶液をPd/C(10%w/w、500mg)で処理し、50psiで
12時間水素添加した。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を真空
濃縮して還元化合物7d(3.9g、93%)を得た。
1:1:0.1、110mL)中溶液をLiOH・H2O(1.2g、30mmo
l、2.0当量)で処理し、室温で5時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し
、残留物をH2O(100mL)で希釈し、Et2O(3×50mL)中に抽出
した。水性層を約pH1に酸性化し(13M HCl)、不透明な水性層をEt
2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)
、濾過し、真空濃縮して無色の固体7e(3.1g、96%)を得た。C11H
13ClO2のCHN理論値:C=62.12%;H=6.16%;測定値:C=
62.27%;H=6.23%。
ロエタン(150mL)中溶液をCpRu(CH3CN)3PF6 1b(6.75
g、15.10mmol、1.0当量)で処理し、還流させながら2.5時間加熱
した。該反応混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、CH3CN
(20mL)に溶解し、大過剰のEt2Oで処理した。エーテルをデカントする
ことによって、析出したガム状物を分取し、残渣をCH2Cl2/CH3OH(
1:1、100mL)に溶解し、真空濃縮して茶色のガム状物7fを得、これを
固化する(4.36g、58%)。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):3
79[(M−PF6)+,100]。
溶液をHuenigs塩基(3.07g、24.0mmol、4.0当量、4.4m
L)およびHOBt(1.2g、8.93mmol、1.5当量)で処理した。該
反応混合物を0℃に冷却し、EDCI(1.35g、7.43mmol、1.25
当量)で処理し、1時間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩1g(2.
65g、7.14mmol、1.2当量)を添加し、該反応混合物を室温で12時
間撹拌した。DMFを留去し、残留物を水で希釈し、水性層をCH2Cl2で抽
出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液、HCl水溶液、食塩水で抽出し
、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物7g(4.3g
)をそれ以上精製せずにさらなる環化に用いた。1H NMR(d4−CD3O
D,400MHz,δ,ppm)7.35(t,1H)、6.72−6.60(m
,5H)、6.33−6.20(dd,2H)、5.51(s,5H)、4.19(
d,1H)、3.68(s,3H)、3.19−2.83(m,2H)、2.51−
2.40(m,2H)、2.40−2.25(m,2H)、1.99−1.59(m
,8H)、1.35−0.98(m,5H);MS(FAB,NBA−G/TG−
DMSO,相対強度m/z)695.3([M−PF6]+,100)、232(
20)、171(30);C34H42N2O5ClRu+(M−PF6)のHR
MS理論値:695.1832;測定値:695.1845。
中溶液を乾燥N2およびCs2CO3(5.2g、16mmol、4.0当量)で
脱ガス処理し、室温で16時間撹拌した。溶媒DMFを留去し、残留物を水で希
釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥させた。それをそれ以上
精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。MS FAB(NBA−G/T
G−DMSO 695([M−PF6]+,100)。 上記工程からの環化化合物をCH3CN(35mL)に溶解し、Raynot
(λ=350nm)にて48時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(1:1))に付す
ことによって精製して黄褐色の固体7h(600mg、34%)を得た。1H
NMR(CDCl3,400MHz,δ,ppm)7.58(d,1H,J=7.
6Hz)、7.14(t,1H,J=8.0Hz)、6.94(d,2H,J=8.
4Hz)、6.87(dd,1H,J=2.4,5.6Hz)、6.73(d,1H
,J=7.2Hz)、6.59(s,1H)、6.57(s,2H)、6.39(d
,1H,J=8.0Hz)、4.51(dt,1H,J=2.8,8.0Hz)、3
.80−3.62(m,1H)、3.62(s,3H)、3.05−3.00(dd
,1H,J=2.8,11.6Hz)、2.85(dd,1H,J=8.4,6.0
Hz)、2.76−2.72(m,1H)、2.36−2.19(m,3H)、2.
02(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、1.8−1.73(m,1H)、1
.61−1.34(m,7H)、1.41−0.71(m,7H)。MS(FAB,
NBA−G/TG−DMSO,相対強度m/z)493[(M+1)+,100]
、465(20)、232(30)、171(40);C29H37N2O5(
M+1)+のHRMS理論値:493.2702;測定値;493.2699。
CH2Cl2(10mL)およびH2O(0.5mL)中溶液をLiOH・H2
O(18mg、0.44mmol、1.1当量)で処理し、室温で12時間撹拌し
た。該反応混合物をHCl水溶液(13M、1mL)で酸性化し、真空濃縮して
酸7iを得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直接用いた。
mol、1.6当量)、Huenigs塩基(237mg、1.84mmol、4
.0当量)およびアミンB(246mg、0.58mmol、1.47当量)で処
理した。該反応混合物を0℃に冷却し、EDCI(110mg、0.58mmo
l、1.25当量)で処理し、0℃で12時間25分撹拌した。該反応混合物を
真空濃縮し、H2O(30mL)で希釈した。合わせた水性層をCH2Cl2(
3×30mL)で抽出した。有機層をHCl水溶液(1M、60mL)、NaO
H水溶液(60mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮
して無色の固体7j(230mg)を得、これを酸化に用いた。MS:(電子ス
プレイ,相対強度m/z):854[(M+1)+,100]、479(70)、
327(50)、271.1(100)。
)中溶液をDess−Martin試薬(218mg、0.51mmol、2.0
当量)で処理した。該反応混合物を室温で撹拌し、該混合物を真空濃縮した。残
留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2(1:24)
)に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物7(23mg、13
%)を得た。MS:(FAB,相対強度m/z)852[(M+1)+,43]、
796(100)、768(20)、461(20)、433(50)、405
(50)、336(30)、294(50)。
CH2Cl2(1:1、5.0mL)で処理し、室温で4時間撹拌した。ベース
ラインに対するエステルの消失をTLC(CH3OH/CH2Cl2(1:24
))によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をヘプタン/CH3OH(4.0mL)で繰返し処理し、濃縮して黄褐色の固
体8(29.0mg、100%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/
z):796[(M+1)+,100]。
L)中溶液をHOOBt(2.65g、15mmol、1.5当量)およびEDC
I(2.86g、15.0mmol、1.5当量)で処理した。該反応混合物をH
uenigs塩基(5.16g、40mmol、4.0当量、7.3mL)で処理
した。該反応混合物を1時間撹拌し、メタ−チロシン−OCH3・HCl 1e
(2.5g、11.5mmol、1.1当量)を添加し、25℃で12時間撹拌し
た。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をNaHCO3水溶液で希釈し、CH2 Cl2中に抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(
SiO2、EtOAc/ヘキサン(1:1))に付すことによって精製して無色
の固体9b(3.4g、90%)を得た。
mL)中溶液を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物を高
真空下にて乾燥させて微粉として9cを得、これを次工程に用いた。1H NM
R(CD3OD、400MHz,δ,ppm)8.67(d,1H,J=7.9H
z)、7.10−7.07(m,1H)、6.68−6.64(m,2H)、4.7
5−4.70(m,1H)、3.75−3.61(m,2H)、3.66(s,3H
)、3.10(dd,1H,J=5.2,8.5Hz)、2.90(dd,1H,J
=8.8Hz,5.0Hz)。
46.01mmol)の乾燥DMF(60mL)中溶液をHOBt(1.3g、9
.16mmol、1.5当量)およびHuenigs塩基(3.22g、4.60m
L、25.0mmol、4.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、
EDCI(1.75g、9.16mmol、1.5当量)で処理した。該反応混合
物を0℃で30分間撹拌し、グリシンアンモニウム塩9c(1.75g、6.06
mmol、1.0当量)を添加した。該反応混合物を室温で12時間撹拌し、D
MFを真空下にて留去した。残留物をHCl水溶液(1M、100mL)で希釈
し、CH2Cl2(3×100mL)中に抽出した。合わせた有機層をNaHC
O3水溶液(1×100mL)、食塩水(50mL)で抽出し、乾燥させ(Na2 SO4)、濾過し、真空濃縮して茶色の固体9d(1.5g、34%)を得、
これを環化に用いた。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):585[(M
−PF6)+,100]、459(30)、373(30)、198(20)。
)中溶液を室温にて乾燥N2で脱ガス処理し、Cs2CO3(5.0g、15m
mol、7.5当量)を添加し、室温で12時間撹拌した。溶媒DMFを留去し
、残留物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出
した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4 )、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥させた。それをそれ以上精製せずにル
テニウムの光分解的除去に用いた。 上記工程からの環化化合物をCH3CN(30mL)に溶解し、石英管中に濾
過した。該溶液を脱ガス処理し、Raynot(λ=350nm)にて48時間
光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2 、EtOAc)に付すことによって精製して黄褐色の固体9e(230mg、
30%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz,δ,ppm)7.2
3−7.18(m,2H)、7.09−7.01(m,3H)、6.76(dd,1
H,J=2.4,8.8Hz)、6.66(d,1H,J=7.6Hz)、6.47
(d,1H,J=5.6Hz)、6.17(s,1H)、5.64(s,1H)、
4.69(q,1H,J=4.4Hz)、3.77(s,3H)、3.68−3.5
1(m,2H)、3.35(dd,1H,J=4.0,10.8Hz)、3.05(
dd,1H,J=5.2,9.2Hz)、2.96−2.92(m,2H)、2.6
1−2.56(m,1H)、2.30−2.29(m,1H);13C NMR:(
CDCl3,100MHz,δ ppm)172.3、171.4、168.1、1
59.9、155.4、137.6、136.4、131.0、130.0、129.
5、123.3、122.4、121.0、117.7、117.1、53.6、53
.0、43.6、39.9、36.1、32.3。MS:(電子スプレイ,相対強度
m/z):383[(M+1)+,100]、279(20)。
5当量)と一緒に室温で3時間撹拌した。該反応混合物を濃HCl(2.0mL
)で酸性化し、真空濃縮した。固体9fを真空乾燥させ、それ以上精製せずにさ
らなるカップリングに用いた。
L)中溶液をHOOBt(103mg、0.58mmol、1.5当量)で処理し
、0℃に冷却し、Huenigs塩基(206mg、1.60mmol、4.0当
量、295μL)を添加した。この混合物にEDCI(112mg、0.58m
mol、1.5当量)を添加し、該反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、アミン
・塩酸塩B(206mg、0.48mmol、1.2当量)で処理した。該反応混
合物をフリーザー中にて48時間貯蔵し、真空濃縮してDMFおよびCH2Cl2 を除去した。残留物をHCl水溶液(2M)で希釈し、CH2Cl2(3×5
0mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1M、3×50mL)、
NaOH水溶液(2M)、食塩水(100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2S
O4)、真空濃縮した。残留物9g(200mg)をそれ以上精製せずに酸化し
た。
)中溶液をDess−Martin試薬(342mg、0.81mmol、3.0
当量)で処理した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、NaHCO3水溶液お
よびNa2S2O3水溶液で希釈した。該反応混合物を室温で20分間撹拌し、
該反応混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食
塩水(50mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、
残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH(2M NH3)/CH2
Cl2(1:19))に付すことによって精製して無色固体のケトアミド9(1
00mg、50%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):742
([M+1]+,100)、686(80)。
2(4.0mL)中溶液をTFA(4.0mL)で処理し、室温で5時間撹拌した
。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をトルエン/CH2Cl2に繰返し溶解し
、数回真空濃縮して微細な無色の固体10を得た。MS(FAB,NBA/DM
SO,相対強度m/z)686[(M+1)+,40]、460(20)、307
(100)、289(60);C36H40N5O9(M+1)+のHRMS理論
値:686.2825;測定値:686.2840。
ン酸(0.610g、4.68mmol)、HOOBt(0.765g、4.69m
mol)およびEDCI(1.07g、5.58mmol)の無水DMF(50m
L)およびCH2Cl2(50mL)中溶液にNMM(1.55mL、14.1m
mol)を添加した。この温度で30分間撹拌した後、該反応混合物をフリーザ
ー中にて18時間保持した。次いで、室温に加温した。EtOAc(150mL
)、食塩水(50mL)および5%H3PO4(50mL)を添加した。分取後
、有機溶液を5%H3PO4(80mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2
×80mL)、水(80mL)、および食塩水(80mL)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(
2〜5%MeOH−CH2Cl2)に付して白色固体として11a(1.46g
、3.28mmol、定量的)を得た。1H NMR(400MHz,d6−DM
SO)δ 9.25(s,1H)、8.31(d,J=7.2Hz,1H)、7.7
0(d,J=9.2Hz,1H)、7.05−7.01(m,1H)、6.62−6
.58(m,3H)、5.82−5.72(m,1H)、5.02−4.91(m,
1H)、4.43−4.38(m,1H)、4.23−4.19(m,1H)、3.
55(s,3H)、2.93−2.80(m,2H)、2.51−1.97(m,2
H)、1.66−0.86(m,15H);13C NMR(d6−DMSO,1
25MHz)δ 171.9、171.8、171.1、157.2、138.6、1
38.4、129.1、119.5、115.8、114.6、113.5、56.5
、53.5、51.6、36.5、34.8、32.8、29.0、28.0、27.8
、25.8、25.5、24.8;HRMS,m/z 445.2683(C25H
36N2O5の理論値:445.2702、誤差:4ppm)。
mL)中溶液にボラン−THF溶液(12mL、1.0 M、12mmol)を慎
重に添加した。得られた溶液を窒素下にて0℃で1時間40分撹拌した。次いで
、エタノール(4mL)およびpH7バッファー(8mL)を添加し、次いで、
30%H2O2水溶液(7.5mL)を添加した。0℃で20分間撹拌した後、
室温に加温し、2時間撹拌した。EtOAc(200mL)および食塩水(10
0mL)を添加し、層を分取した。水溶液をEtOAc(2×150mL)で抽
出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%MeOH−CH2Cl2)に付し
て白色固体として11b(1.05g、2.18mmol、68%)を得た。1H
NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 9.25(s,1H)、8.30(
d,J=7.2Hz,1H)、7.68(d,J=9.2Hz,1H)、7.05−
7.01(m,1H)、6.62−6.58(m,3H)、4.43−4.18(m
,3H)、3.55(s,3H)、3.37−3.33(m,2H)、2.93−2
.80(m,2H)、2.20−2.03(m,2H)、1.66−0.87(m,
19H);13C NMR(d6−DMSO,125MHz)d 172.1、1
71.8、171.2、157.2、138.4、129.1、119.5、115.
8、113.5、60.7、56.5、53.5、51.7、36.5、35.1、3
2.6、32.4、29.0、28.5、28.0、25.8、25.6、25.4、2
5.2;HRMS,m/z 463.2813(C25H36N2O5の理論値:
463.2808、誤差:1ppm)。
リ−n−ブチルホスフィン(1.10mL、4.28mmol)の無水CH2Cl2 (100mL)およびTHF(40mL)中溶液にADDP(1.08g、4.
28mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、該溶液を室温に加温し、
窒素下で3時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した
。溶媒を真空除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2 中0〜3%MeOH)に付すことによって部分精製して大員環11c(650
mg、1.46mmol、68%)を得た。1H NMR(400MHz,d6−
DMSO)δ 8.58(d,J=8.3Hz,1H)、7.76(d,J=9.2
Hz,1H)、7.18−7.14(m,1H)、6.76−6.65(m,3H)
、4.77−4.71(m,1H)、4.32(t,J=8.5Hz,1H)、3.
97−3.93(m,1H)、3.82−3.78(m,1H)、3.67(s,3
H)、3.18−3.14(m,1H)、2.98−2.92(m,2H)、2.3
2−2.25(m,1H)、2.02−2.01(m,1H)、1.99−0.87
(m,19H);13C NMR(d6−DMSO,125MHz)δ 172.
1、171.6、171.4、160.1、158.8、139.0、129.1、1
21.1、113.0、111.9、66.4、56.1、52.0、50.1、40.
6、34.9、34.2、28.7、28.3、26.8、26.3、25.9、25.
5、25.2、24.2;HRMS,m/z 445.2685(C25H36N2 O5の理論値:445.2702、誤差:4ppm)。
20mL)およびエタノール(10mL)中溶液に水酸化リチウム水溶液(70
mg、H2O 15mL、2.92mmol)を添加した。該混合物を室温で3時
間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。該溶液を真空濃縮した
後、EtOAc(100mL)、6N HCl溶液(10mL)および水(50
mL)を添加し、層を分取した。水溶液をEtOAc(2×80mL)で抽出し
た。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して白
色固体として11d(260mg、0.604mmol、81%)を得た。1H
NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1
H)、7.73(d,J=9.3Hz,1H)、7.17−7.13(m,1H)、
6.77−6.66(m,3H)、4.67−4.62(m,1H)、4.32−4.
28(m,1H)、3.98−3.93(m,1H)、3.81−3.75(m,1
H)、3.17−3.13(m,1H)、2.97−2.90(m,1H)、2.3
2−2.26(m,1H)、2.01−1.97(m,1H)、1.67−0.85
(m,19H);13C NMR(d6−DMSO,125MHz)δ 173.
2、171.6、171.3、158.8、139.3、129.0、121.1、1
13.1、111.9、66.4、56.1、50.8、35.1、34.3、28.8
、28.3、26.9、26.3、25.9、25.6、25.5、25.2、24.2
;HRMS,m/z 431.2564(C25H36N2O5の理論値:431
.2546、誤差:4ppm)。
40g、0.325mmol)、HOOBt(56mg、0.343mmol)お
よびEDCI(75mg、0.391mmol)の無水DMF(40mL)およ
びCH2Cl2(20mL)中溶液にNMM(0.107mL、0.973mmo
l)を添加した。この温度で30分間撹拌した後、該反応混合物をフリーザー中
にて18時間保持した。次いで、EtOAc、食塩水および5%H3PO4を添
加した。分取した有機溶液を連続して5%H3PO4、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真
空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%MeOH−CH2Cl2 )に付して白色固体としてジアステレマーの混合物として11e(0.170g
、0.211mmol、65%)を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用い
た。
s−Martin試薬(0.45g、1.06mmol)の混合物に無水CH2C
l2(60mL)、DMF(3mL)およびDMSO(3mL)を添加した。得
られた溶液を室温で2.5時間強く撹拌した。さらにDess−Martin試
薬(300mg、0.71mmol)を添加し、該反応混合物をさらに1時間撹
拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および亜硫酸水素ナトリウム溶液(各4
0mL)を添加し、該混合物を10分間、強く撹拌した後、EtOAc(200
mL)および水(30mL)を添加し、層を分取した。有機溶液を5%H3PO4 溶液(2×100mL)およびNaHCO3飽和溶液(100mL)で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(1〜5%MeOH−CH2Cl2)に付して白色固体として11(1
00mg、0.124mmol、35%)を得た。1H NMR(400MHz,
d6−DMSO)δ 8.79−8.69(m,2H)、8.36−8.16(m,
2H)、7.72−7.68(m,1H)、7.42−7.33(m,5H)、7.
17−7.13(m,1H)、6.77−6.63(m,3H)、5.30−5.2
7(m,1H)、5.09−5.04(m,1H)、4.85−4.76(m,1H
)、4.29−4.25(m,1H)、3.98−3.74(m,1H)、3.02
−2.85(m,2H)、2.32−2.27(m,1H)、2.04−1.96(
m,1H)、1.72−0.81(m,35H);13C NMR(d6−DMS
O,125MHz)δ 196.5、196.2、171.65、171.61、1
71.5、171.14、171.07、169.4、167.6、160.7、15
8.84、158.79、139.5、139.3、136.6、136.5、128
.92、128.90、128.7、128.6、128.1、127.7、127.
4、124.9、121.34、121.28、113.1、112.9、112.0
、111.9、81.3、66.34、66.30、56.92、56.87、56.
3、56.2、53.4、53.3、51.5、50.9、41.5、41.4、40.
8、40.7、36.6、36.1、34.4、34.3、31.8、31.6、30.
4、29.1、28.9、28.4、28.3、27.5、26.8、26.21、2
6.17、25.9、25.59、25.55、25.0、24.2、18.74、1
8.66、13.5、13.4;HRMS,m/z 804.4542(C25H3
6N2O5の理論値:804.4548、誤差:1ppm)。
ロ酢酸(15mL)およびCH2Cl2(15mL)中溶液を室温で4時間撹拌
した。揮発物質を真空除去した後、残留物を50%MeOH−CH2Cl2(3
mL)に溶解し、真空下にて濃縮乾固させてオフホワイト色の固体12(50m
g、0.0669mmol、95%)を得た。1H NMR(400MHz,d6 −DMSO)δ 8.75−8.71(m,2H)、8.36−8.16(m,2H
)、7.72−7.69(m,1H)、7.39−7.31(m,5H)、7.17
−7.13(m,1H)、6.76−6.63(m,3H)、5.37−5.35(
m,1H)、5.07−5.04(m,1H)、4.85−4.76(m,1H)、
4.29−4.25(m,1H)、3.97−3.74(m,4H)、3.02−2.
86(m,2H)、2.32−2.26(m,1H)、2.01−1.97(m,1
H)、1.70−0.82(m,26H);13C NMR(d6−DMSO,1
25MHz)δ 196.5、196.2、171.63、171.59、171.5
2、171.48、171.1、171.06、167.4、160.6、158.8
2、158.78、153.4、139.4、137.1、137.0、128.91
、128.88、128.7、128.65、128.61、128.5、128.4
3、 128.39、128.33、128.32、128.14、128.12、1
28.0、127.7、128.7、127.63、127.59、127.5、12
7.4、126.8、121.3、115.9、113.1、112.9、112.8
、112.0、111.9、111.88、66.33、66.29、56.3、56
.2、56.17、53.34、53.31、53.27、51.1、50.9、41.
5、40.84、40.77、40.7、40.6、40.56、40.53、40.
5、38.7、38.6、38.56、38.53、36.6、36.1、34.4、
34.3、31.8、31.6、29.4、29.1、29.0、e28.9、28.4
、28.3、28.2、26.9、26.8、26.79、26.20、26.16、
25.88、25.86、25.79、25.75、25.71、25.66、25.
57、25.54、25.4、25.0、24.2、18.7、18.6、13.5、
13.4;HRMS,m/z 748.3947(C25H36N2O5の理論値
:748.3922、誤差:3ppm)。
1の工程Aの方法に従って所望の化合物13aを製造した(39%)。
%で製造した。
メチルエステル13bから白色固体として収率88%で製造した。
収率48%で製造した。
で製造した。
製造した。
濃塩酸(2mL、24mmol)のメタノール中溶液を18時間加熱還流した。
溶媒を真空除去して白色固体15bを得、これをそれ以上精製せずに工程Bに用
いた。
%で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
(定量的)。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
%で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
アミン(2.90mL、20.6mmol)の無水アセトニトリル(25mL)お
よび DMF(20mL)中溶液にアルゴンを5分間通気した。室温で、この溶
液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(235mg、0.20
3mmol)を迅速に添加した。該チューブをテフロン(登録商標)製ねじ蓋で
密封し、油浴中にて85〜90℃に加熱した。3時間撹拌した後、室温に冷却し
、慎重に開け、EtOAc(100mL)上に注いだ。該溶液を5%H3PO4
(4×50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1〜4%
MeOH−CH2Cl2)に付して大員環15f(330mg、0.749mm
ol、37%)を得た。
製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
%で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
製造した。
した。
tOAc(5mL)中溶液に10%パラジウム−炭素(20mg)を添加した。
該懸濁液を水素下にて8時間撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニ
ターした。セライトパッドで濾過した後、溶媒を真空除去して白色固体として生
成物17a(150mg、0.339mmol、定量的)を得た。それをそれ以
上精製せずに次反応に用いた。
。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
%(工程BおよびC)で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
で製造した。
した。
ら収率64%で製造した。
それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
ルジイミダゾール(260mg、1.60mmol)のアセトニトリル(400
mL)中懸濁液にトリエチルアミン(0.26mL、1.85mmol)を添加し
た。該混合物を3日間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をEtOAc/T
HF(100/50mL)に溶解し、該溶液を5%H3PO4で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(2〜10%MeOH−CH2Cl2)に付して白色固体として19d(290
mg、0.651mmol、43%)を得た。
%で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
収率66%で製造した。
で製造した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%MeOH−CH2Cl2 )に付すことによって2つの生成物を部分分取した。
ル(100mL)中溶液をトリエチルアミン(10.1g、100mmol、2.
0当量)で処理し、0℃に冷却した。ホスゲンのベンゼン中溶液(20%、10
0mL、20g、200mmol、4.0当量)を滴下し、該反応混合物を室温
で12時間撹拌した。析出したトリエチルアミン・塩酸塩を濾過し、濾液を真空
濃縮した。残留物21bを精製せずさらなる実験に直接用いた。
トリエチルアミン(2.43g、24.0mmol、1.3当量)で処理した。該
反応混合物を−78℃に冷却し、クロロギ酸アリル(2.9g、24mmol、
1.3当量)を滴下した。該反応混合物を室温で12時間撹拌し、該反応混合物
をH2O(100mL)およびHCl水溶液(2M、200mL)で希釈した。
水性層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食
塩水で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、残留物21c
をBoc脱保護に直接用いた。1H NMR(CHCl3、300MHz,δ,
ppm)7.29(t,1H,J=6.0Hz)、7.06−6.98(m,3H)
、6.41(d,1H,J=5.4Hz)、6.05−5.95(m,1H)、5.
42(dd,1H,J=1.2,13.2)、5.31(dd,1H,J=1.2,
13.2)、5.10(d,1H,J=6.6Hz)、4.91−4.87(q,1
H)、4.74(d,1H,J=4.5Hz)、3.95−3.92(m,1H)、
3.70(s,3H)、3.12(d,1H,J=4.2Hz)、1.81−1.5
1(m,6H)、1.43(s,9H)、1.21−0.91(m,6H)。
で3時間撹拌した。出発物質の消失をTLCによって追跡し、出発物質がいった
ん消失すれば該反応混合物を真空濃縮し、残留物21dをポンプにて乾燥させた
。それをそれ以上精製せずにカップリングに用いた。
)中溶液をトリエチルアミン(2.73g、27mmol、3.0当量、3.8m
L)で処理し、−78℃に冷却した。クロロギ酸エステル21b(2.3g、1
3.3mmol、1.5当量)のCH2Cl2(30mL)中溶液を滴下した。該
反応混合物を室温で一夜撹拌し、HCl水溶液(1M、150mL)で希釈した
。水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を
H2O(100mL)、食塩水(100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4 )、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOA
c/ヘキサン(3:7))に付すことによって精製して無色の固体として21e
(5g、80%)を得た。
F(60.0mL)中溶液をジメジオン(2.01g、14.4mmol、2.0当
量)、Pd(PPh3)4(830mg、0.71mmol、10mol%)で処
理し、室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグ
ラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、3:7)に付すことによって精製
して無色の固体として脱保護アルコール21f(2.7g、79%)を得た。1
H NMR(CDCl3、300MHz,δ ppm)7.44(bs,1H)、
7.09(s,1H,J=6.0Hz)、6.75−6.72(m,2H)、6.5
8−6.48(m,2H)、5.81−5.71(m,1H)、5.55(d,1H
,J=7.2Hz)、4.98(ddd、1H,J=1.5,1.2,9Hz)、4
.92(dd,1H,J=4.5,0.9Hz)、4.88−4.83(m,1H)
、4.12−3.97(m,1H)、3.71(s,3H)、3.09−2.98(
m,2H)、2.08−2.03(m,2H)、1.722−1.40(m,10H
)、1.24−0.94(m,5H);13C NMR(100MHz,δ)17
1.6、157.3、156.6、138.3、136.6、129.8、123.5
、120.6、117.0、114.9、114.6、65.7、60.1、53.2
、52.5、40.4、37.1、33.3、29.6、28.6、28.3、26.0
、25.9、25.1;.CHN:C25H36N2O6の理論値:C=65.20
%;H=7.88%;N=6.08%;測定値:C=64.90%;H=7.98%
;N=6.01%。
溶液を0℃に冷却し、BH3・THF(THF中1M溶液、4.2mL、4.2m
mol、3.0当量)で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtO
H(2.0mL)を、水素ガスの発生を伴いながら注意深く添加した。H2発生
が完了した後、該反応混合物をpH7バッファーで処理し、0℃にてH2O2水
溶液(30%、5.0mL)で処理した。氷浴を取り外し、該混合物を室温で3
〜4時間撹拌した。該反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。
合わせた有機層をH2O、食塩水で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、
真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(
3:7))に付すことによって精製して無色の固体として水素化ホウ素化生成物
21g(400mg、60%)を得た。[α]D 86.4(c 0.3 CHCl3 ,25℃);1H NMR(CDCl3,400MHz,δ)7.26(s,1H
)、7.08(t,1H,J=5.7Hz)、6.83(d,1H,J=6.0Hz
)、6.71(dd,1H,J=1.2,4.5Hz)、6.57(bs,1H)、
6.54(d,1H,J=5.7Hz)、5.68(d,1H,J=6.9Hz)、
4.85(dq,1H,J=4.2,1.8Hz)、4.05−3.97(m,3H
)、3.69(s,3H)、3.60(t,2H,J=4.8Hz)、3.08−2
.97(m,2H)、1.77−1.53(m,10H)、1.42 1.25(m,
4H)、1.24−0.92(m,5H);13C NMR(CDCl3,100
MHz,δ)171.8、171.8、157.6、156.9、136.9、13
0.0、120.8、117.0、114.8、65.7、62.7、60.3、53.
3、52.7、40.5、37.4、32.5、29.7、29.0、28.8、26.
2、26.0、25.6、25.4;MS(FAB,NBA/DMSO,相対強度
m/z)479([M+1]+,100)、296(40)、196(25)、1
56(25)、136(25)、112(20)。C25H39N2O7(M+
1)+のHRMS理論値:479.2760;測定値:479.2757。
0mL)中溶液を化合物21g(400mg、0.84mmol)で処理し、0
℃に冷却した。DEAD(220mg、1.26mmol、1.5当量)のCH2 Cl2(10mL)中溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を真
空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(1
:9))に付すことによって精製して無色の固体として環状生成物21h(11
0mg、25%)を得た。
0mL)、CH3OH(20mL)およびCH2Cl2(20mL)中溶液をL
iOH・H2O(80mg、2.0mmol、4.5当量)で処理し、室温で4時
間撹拌した。該反応を真空濃縮し、HCl(ジオキサン中4M溶液、10mL)
で希釈した。凍結乾燥器によって水を除去して結晶性酸21iを得、これをカッ
プリングに直接用いた。
mL)およびCH2Cl2(5.0mL)中溶液をHOOBt(125mg、0.
70 mmol、1.5当量)で処理し、0℃に冷却し、Huenigs塩基(2
58mg、2.0mmol、4.0当量、369μL)を添加した。この混合物に
EDCI(134mg、0.70mmol、1.5当量)を添加し、該反応混合物
を0℃で0.5時間撹拌し、アミン・塩酸塩B(253mg、0.58mmol、
1.25当量)で処理した。該反応混合物をフリーザー中にて24時間貯蔵し、
真空濃縮してDMFおよびCH2Cl2を除去した。残留物をHCl水溶液(2
M、30mL)で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた
有機層をHCl水溶液(2M、30mL)、NaOH水溶液(1M)、食塩水(
2×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物21
j(220mg)をそれ以上精製せずに酸化した。
L)中溶液をDess−Martin試薬(200mg、0.47mmol、1.
8当量)で処理した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHCO3水溶液
(15mL)およびNa2S2O3水溶液(15mL)で希釈した。該反応混合
物を室温で20分間撹拌し、該反応混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽
出した。合わせた有機層をNa2CO3水溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4 )、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3O
H(2M NH3)/CH2Cl2(1:20))に付すことによって精製して無
色の固体としてケトアミド21(60mg、27%)を得た。
l2(2.0mL)中溶液をTFA(2.0mL)で処理し、室温で4時間撹拌し
た。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をヘプタン/CH2Cl2に繰返し溶解
し、数回真空濃縮して微細な黄褐色の固体22(47mg)を得、これを真空乾
燥させた。
Bt(202mg、1.5当量)およびHuenigs塩基(517mg、4.0
mmol、4.0当量、738μL)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し
、DCC(258mg、1.25mmol、1.25当量)で処理した。該混合物
を1時間撹拌した後、ヒスチジン−OCH3・2HCl 23a(242.0mg
、1.0mmol)を添加し、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し
、EtOAc(3×50mL)およびNaHCO3水溶液(50mL)中にて抽
出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2 、CH3OH/CH2Cl2(1:19))に付すことによって精製して無色の
固体としてジペプチド23b(380mg、93%)を得た。1H NMR(d
6−DMSO,400MHz,δ,ppm)8.17(d,1H,J=7.2Hz
)、7.48(s,1H)、6.77(s,1H)、6.57(bs,1H)、5.
54(d,1H,J=7.6Hz)、4.47(q,1H,J=7.2Hz)、3.
79(t,1H,J=8.4Hz)、3.55(s,3H)、3.36−3.20(
m,2H)、2.94−2.82(m,2H)、1.70−1.47(bm,6H)
、1.35(s,9H)、1.46−0.85(m,5H):13C NMR(d6 −DMSO,100MHz,δ ppm)172.5、171.9、157.3、1
55.9、135.4、78.6、59.5、52.9、52.3、34.1、29.6
、28.9、28.6、26.5、26.3、26.0、25.2;FAB MS:(
NBA−G/TG−DMSO,相対強度m/z)409.[(M+1)+,100
]、353.(10)、170(20);C20H33N4O6のHRMS理論
値:409.2451;測定値:409.2466;C20H32N4O5のCH
N理論値:C=58.81%;H=7.90%;N=13.72%;測定値:C=
58.70%;H=7.78%;N=13.43%。
中溶液を脱保護アミン・塩酸塩23b(380mg、1.0mmol、1.0当量
)で処理し、Huenigs塩基(387mg、3.0mmol、3.0当量)を
添加した。該反応混合物をPyBroP(465mg、1.0mmol)で処理
し、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラ
フィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2、1:19)に付すことによって
精製して無色の固体(220mg、50%)を得た。MS(FAB)515.2
[(M+1)+,100]、513.2[(M+1)+,95]、469(60)、
433(20)、170(40)。C23H38BrN4O4のHRMS理論値
:513.2076;測定値:513.2073。
0mL)中溶液をNa2CO3(31.0mg、0.29mmol、1.25当量
)で処理し、次いで、LiI(50mg、0.37mmol、1.3当量)で処理
し、還流させながら24時間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物を水
で希釈した。残留物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ(Na2SO4)、クロマトグラフィー(SiO2、CH3OH:
CH2Cl2(1:19))に付すことによって精製して環化化合物23d(2
5mg、31%)を得た;Rf:0.68(CH3OH中2M NH3:CH2C
l2(1:19));1H NMR(CDCl3,400MHz,δ,ppm)
8.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.33(s,1H)、6.48(d,1
H,J=8.4Hz)、4.90−4.85(m,1H)、4.26(t,1H,J
=8.0Hz)、3.82−3.74(m,2H)、3.69(s,3H)、3.1
6−3.11(m,2H)、2.91−2.84(m,1H)、2.30−2.01
(m,2H)、1.65−1.59(m,11H)、1.18−0.96(m,11
H):13C NMR(CDCl3,100MHz,δ ppm):172.8、
172.4、171.9、138.2、136.8、57.6、52.5、51.7、
46.6、41.6、36.0、30.9、29.5、28.8、27.3、26.7、
26.4、26.3、26.2、25.2、24.8;MS:(電子スプレイ,相対
強度m/z):433.1[(M+1)+,100];HRMS:C23H37N
4O4の理論値:433.2815;測定値:433.2822。
mL)およびH2O(0.5mL)中溶液をLiOH・H2O(30mg、0.7
5mmol、1.6当量)で処理した。該反応混合物を室温で15時間撹拌し、
真空濃縮し、ポンプにて乾燥させて加水分解化合物23eを得、これをカップリ
ングに直接用いた。
OOBt(115mg、0.70mmol、1.50当量)およびEDCI(11
3mg、0.60mmol、1.25当量)で処理した。次いで、該反応混合物を
Et3N(190mg、1.88mmol、271μL、4.0当量)およびアミ
ン・塩酸塩B(201mg、0.5mmol、1.1当量)で処理した。該反応混
合物を室温で13時間撹拌し、H2Oで希釈した。水性層をCH2Cl2(3×
50mL)で抽出し、合わせた有機層をNaOH水溶液(1M、50mL)で抽
出し、乾燥させた(Na2SO4)。乾燥した有機層を濾過し、真空濃縮して無
色の残留物23f(442mg)を得、これを真空乾燥させ、さらなる酸化に直
接用いた。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):794[(M+1)+,1
00]。
(3.0mL)中溶液をDess−Martin試薬(53mg、0.13mmo
l、2.0当量)で処理し、室温で3時間撹拌した。該反応混合物をNa2S2
O3飽和水溶液(20mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。水性層をCH2 Cl2(3×30mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾
過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2 、1:15)に付すことによって精製してケトアミド23(20mg、40%)
を得た;MS(FAB,NBA−G/TG−DMSO,相対強度m/z)824
[(M+CH3OH)+,100]、792[(M+1)+,60]、447(20
);C42H62N7O8(M+1)+のHRMS理論値:792.4660;測
定値:792.4659。
2(2.0mL)中溶液をTFA(2.0mL)で処理し、室温で8時間撹拌した
。ベースラインに対するエステルの消失をTLC(CH3OH/CH2Cl2、
1:19)によって追跡した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をCH3OH
/ヘプタン/CH2Cl2に繰返し溶解し、数回真空濃縮して微細な無色の固体
として24(7mg)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):76
8[(M+CH3OH)+,100]、736[(M+1)+,60]、46(10
)。
)のジクロロエタン(37mL)中溶液をCpRu(CH3CN)3PF6 1b
(760mg、1.75mmol、1.0当量)で処理し、還流させながら2時間
加熱した。該反応混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、最少量
のCH3CNに溶解し、大過剰のEt2Oで処理した。析出した固体を分取し、
CH2Cl2/CH3OH(1:1、50mL)に溶解し、真空濃縮して茶色の
泡沫体として25b(640mg、69%)を得た。
溶液をHuenigs塩基(1.64g、12.64mmol、4.0当量、2.9
mL)およびHOBt(661mg、4.38mmol、1.5当量)で処理した
。該反応混合物を0℃に冷却し、EDCI(699mg、3.95mmol、1.
25当量)で処理し、15分間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩1g
(1.50g、4.00mmol、1.2当量)を添加し、該反応混合物を室温で
12時間撹拌した。DMFを留去し、残留物を水(30mL)で希釈し、水性層
をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水
溶液(30mL)、HCl水溶液(30mL)、食塩水で抽出し、乾燥させ(N
a2SO4)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物25c(2.5g、69%)を
精製せずにさらなる環化に用いた。
溶液を乾燥N2で脱ガス処理し、Cs2CO3(170mg、0.5mmol、
5.0当量)で処理し、室温で12時間撹拌した。溶媒DMFを留去し、残留物
を水(35mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。 合
わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥
させた。それをそれ以上精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。 上記工程からの環化化合物をCH3CNに溶解し、Raynot(λ=350
nm)にて48時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマト
グラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(2:1))に付すことによって
精製して黄褐色の固体として25d(29mg、46%)を得た。MS(FAB
,NBA−G/TG−DMSO,相対強度m/z)580[(M+1)+,80]
、524(100)、418(40)、462(30)、452(20)、31
3(60)、253(20)。
3OH(3.0mL)およびH2O(3.0mL)中溶液をLiOH・H2O(1
8mg、0.43mmol、1.65当量)で処理し、室温で35分間撹拌した。
該反応混合物を濃HCl(13M、1mL)で酸性化し、CH2Cl2(3×5
0mL)中において抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾
過し、真空濃縮して酸25eを得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直
接用いた。
中溶液をHOBt(62mg、0.40mmol)およびHuenigs塩基(
139mg、1.1mmol、4.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷
却し、EDCI(53mg、0.34mmol、1.25当量)で処理し、30分
間撹拌した。該反応混合物をアミンF(88mg、0.29mmol、1.22当
量)で処理し、フリーザー中にて12時間貯蔵した。該反応混合物を真空濃縮し
、H2O(50mL)で希釈した。水性層をCH2Cl2(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1M、3×20mL)、NaOH水溶
液(1M、3×20mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空
濃縮して無色の固体25f(138mg)を得、これを酸化に用いた。
F(1:1、5.0mL)中溶液をDess−Martin試薬(121mg、
0.42mmol、3.0当量)で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し
、該混合物を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3O
H/CH2Cl2(1:32))に付すことによって精製して無色の固体として
酸化生成物25(57mg、41%)を得た。
(1:1、4.0mL)中溶液をPd/C(20mg、10%)で処理し、H2
を通気させた。酢酸1滴を添加して還元を促進させた。該反応混合物をセライト
のプラグで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物26をそれ以上精製せずに分析
した。
Bt(41mg、0.26mmol)およびHuenigs塩基(91mg、0.
70mmol、4.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、EDC
I(35mg、0.22mmol、1.25当量)で処理し、30分間撹拌した。
該反応混合物をアミンD(71mg、0.22mmol、1.22当量)で処理し
、フリーザー中にて12時間貯蔵した。該反応混合物を真空濃縮し、H2O(3
0mL)で希釈した。水性層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機
層をHCl水溶液(1M、30mL)、Na2CO3水溶液(1M、30mL)
で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して無色の固体として
27a(119mg)を得、これを酸化に用いた。MS(FAB)842[(M
+1),100]、765(20)、735(10)、657(20)、575
(10)、492(10)、464(20)、446(30)。C46H60N5 O10(M+1)+のHRMS理論値:842.4339;測定値:842.43
36。
F(1:1、3.0mL)中溶液をDess−Martin試薬(180mg、
0.42mmol、3.0当量)で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し
、該混合物を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3O
H/CH2Cl2(1:32))に付すことによって精製して無色の固体として
酸化生成物27を得た。MS(FAB,NBA−G/TG−DMSO,相対強度
m/z)840[(M+1)+,50]。C46H58N5O10(M+1)+のH
RMS理論値:840.4184;測定値:840.4199。
(1:1、6.0mL)中溶液をPd/C(30mg、10%)で処理し、H2
を通気させた。酢酸1滴を添加して還元を促進させた。該反応混合物をセライト
のプラグで濾過し、濾液を真空濃縮して28を得た。
0mL)およびH2O(20mL)中溶液をNaOH(900mg、22.5m
mol、3.0当量)で処理し、0℃に冷却した。塩化アセチル(707mg、
9.00mmol、1.25mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴下し、該
反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をHCl水溶液(1M、10m
L)で酸性化し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して29bを得、これを精製せず
に次工程に用いた。
ol)のジクロロエタン(118mL)中溶液をCpRu(CH3CN)3PF6 1b(2.5g、5.8mmol、1.0当量)で処理し、還流させながら2時間
加熱した。該反応混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、CH3 CN(15mL)に溶解し、Et2O(150mL)で処理した。エーテルをデ
カントすることによって、析出したガム状物を分取し、残渣をCH2Cl2/C
H3OH(1:1、50mL)に溶解し、真空濃縮して茶色の泡沫体として29
c(2.2g、69%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):4
08[(M−PF6)+,100]。
溶液をHuenigs塩基(2.06g、16.0mmol、4.0当量、2.9m
L)およびHOBt(810mg、6.0mmol、1.5当量)で処理した。該
反応混合物を0℃に冷却し、次いで、EDCI(888mg、5.0mmol、
1.25当量)で処理し、0.5時間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩
1g(1.48g、7.14mmol、1.2当量)を添加し、該反応混合物を室
温で12時間撹拌した。DMFを留去し、残留物を水で希釈し、水性層をCH2 Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(
200mL)、HCl水溶液(100mL)、食塩水で抽出し、乾燥させ(Na2 SO4)、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物29d(1.2g、38%)をそ
れ以上精製せずに環化に用いた。
)中溶液を乾燥N2で脱ガス処理し、Cs2CO3(2.4g、7.4mmol、
5.0当量)で処理し、室温で23時間撹拌した。溶媒DMFを留去し、残留物
を水(300mL)で希釈し、プロピオニトリル(3×100mL)で抽出した
。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、一夜真空
乾燥させた。それをそれ以上精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。 上記工程からの環化化合物をCH3CN(40mL)に溶解し、Raynot
(λ=350nm)にて48時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(4:1))に付す
ことによって精製して黄褐色の固体29e(240mg、38%)を得た。MS
(FAB,NBA−G/TG−DMSO,相対強度m/z)、522[(M+1)+ ,100]。
CH2Cl2(13mL)およびH2O(2.0mL)中溶液をLiOH・H2
O(41mg、1.0mmol、2.4当量)で処理し、室温で3時間撹拌した。
該反応混合物をHCl水溶液(13M、1mL)で酸性化し、CH2Cl2(3
×50mL)およびEtOAc(3×50mL)中にて抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して酸29f(178mg)
を得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直接用いた。
HOBt(45mg、0.33mmol、1.6当量)、Huenigs塩基(1
42mg、1.1mmol、5.0当量)およびアミンB(118mg、0.28
mmol、1.47当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、EDCI
(63mg、0.33mmol、1.6当量)で処理し、0℃で12時間20分撹
拌した。該反応混合物を真空濃縮し、H2O(30mL)で希釈した。合わせた
水性層をCH2Cl2(3×30mL)およびEtOAc(3×30mL)で抽
出した。有機層をNaOH水溶液(2M、30mL)で抽出し、乾燥させ(Na2 SO4)、濾過し、真空濃縮して無色の固体29g(50mg、32%)を得
、これを酸化に用いた。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):883[(
M+1)+,100]、522(30)、394(60)。
)中懸濁液をDess−Martin試薬(40mg、0.94mmol、2.0
当量)で処理した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、該混合物を真空濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2(1:
32))に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物29(41m
g、80%)を得た。MS:(FAB,相対強度m/z)881[(M+1)+,
100]、825(170)、248(100)。
/CH2Cl2(1:1、2.0mL)で処理し、室温で4時間撹拌した。ベー
スラインに対するエステルの消失をTLC(CH3OH/CH2Cl2(1:2
4))によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残
留物をヘプタン/CH2Cl2(4.0mL)で繰返し処理し、濃縮して黄褐色
の固体30(13.0mg、100%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強
度m/z):825[(M+1)+,100]。
Huenigs塩基(149mg、1.1mmol、4.0当量)で処理した。該
反応混合物を0℃に冷却し、EDCI(82mg、0.44mmol、1.5当量
)で処理し、30分間撹拌した。該反応混合物をアミンE(88mg、0.29
mmol、1.22当量)で処理し、室温で12時間撹拌した。該反応混合物を
真空濃縮し、H2O(30mL)で希釈した。水性層をCH2Cl2(3×30
mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1M、3×20mL)、N
aOH水溶液(1M、3×20mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾
過し、真空濃縮して無色の固体31a(56mg)を得、これを酸化に用いた。
MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):750[(M+1)+,20]、66
3(10)、522(10)、416(20)、247(30)。
中溶液をDess−Martin試薬(93mg、0.22mmol、3.0当量
)で処理した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、該混合物を真空濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH/CH2Cl2(1:19
))に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物31(34mg、
60%)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):748[(M+1)+ ,35]、692(5)、279(100)。
L)で処理し、室温で4時間撹拌した。ベースラインに対するエステルの消失を
TLC(CH3OH/CH2Cl2(1:24))によって追跡した。脱保護が
完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物をヘプタン/CH2Cl2(4
.0mL)で繰返し処理し、濃縮して黄褐色の固体として32を得た。
ゼン(80mL)中溶液をBnOH(8.0g、74mmol、3.0当量)およ
びTsOH・H2O(713mg、3.75mmol、10mol%)で処理し
た。該反応混合物を還流させながら5時間加熱し、その際、Dean−Star
k装置を用いて水を分取した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグ
ラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(3:7))に付すことによって精
製して無色の油状物としてベンジルエステル33b(4.2g、62%)を得た
;Rf:0.22(EtOAc/ヘキサン(3:7));13C NMR(CH3 OD,75MHz,δ):175.1、158.2、139.7、130.3、12
9.5、129.3、121.7、117.4、114.6、73.1、67.6、4
1.6;MS(FAB,G/TG−DMSO,相対強度m/z):351([M+
DMSO]+,70)、273([M+1]+,100)、255(20)、22
7(30)、181(40);HRMS:C16H17O4(M+1)+の理論値
:272.1049;測定値:272.1054。
0mL)中溶液をEt3N(1.55g、15.4mmol、2.2mL、1.1当
量)で処理し、−78℃に冷却し(2−PrOH、ドライアイス)、クロロギ酸
アリル(1.84g、15.36mmol、1.1当量)のCH2Cl2(10m
L)中溶液を滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、HCl水溶液(1M、
100mL)で希釈した。該反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出
した。合わせた有機層をHCl水溶液(100ml、1M)、食塩水(100m
L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して33cを得、これをそれ
以上精製せずに次工程に用いた。Rf:0.43(EtOAc/ヘキサン(7:
13));13C NMR(CH3OD,75MHz,δ)174.8、162.
5、155.0、152.5、140.3、137.1、132.8、130.3、1
29.6、129.5、129.4、123.2、120.3、119.4、72.7
、70.1、67.7、41.2、29.9。
l、2.0当量)の溶液をCH2Cl2に溶解し、乾燥させた(MgSO4)。
該混合物を濾過し、残渣をトルエンを用いて共沸的にさらに乾燥させた。残留物
をCH2Cl2に溶解し、HOBt(4.73g、35.1mmol、2.9当量
)、EDCI(6.7g、35.1mmol、2.9当量)およびHuenigs
塩基(8.31g、64.3mmol、11mL)で処理した。それを室温で30
分間撹拌し、alloc保護アルコール33c(4.3g、12.04mmol)
を添加した。該反応混合物を室温で36時間撹拌し、HCl水溶液(1M、10
0mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層
をNaOH水溶液(1M、100mL)、食塩水(100mL)で抽出し、乾燥
させ、真空濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(1
:4))に付すことによって精製してデプシペプチド33d(7.1g、100
%)を得た。Rf:0.18(EtOAc/ヘキサン(1:4));HRMS:
C28H34O7(M−Boc)+の理論値:496.2335;測定値:496.
2333。
HF(200mL)中溶液をN2下にてジメジオン(3.27g、23.4mmo
l、2.0当量)およびPd(Ph3P)4(780mg、0.67mmol、5m
ol%)で処理した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応体の消失をTL
C(EtOAc/ヘキサン(1:4))によって追跡した。該反応混合物を真空
濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(1:
4))に付すことによって精製して無色の泡沫体としてフェノール33e(5.
2g、78%)を得た。Rf:0.52(EtOAc/ヘキサン(3:7));
1H NMR(d4−CD3OD,300MHz,δ)7.4−7.19(m,5
H)、7.15−6.99(m,1H)、6.68−6.55(m,4H)、5.4
3−5.01(m,3H)、4.6(bs,2H)、4.11−4.00(m,1H
)、3.18−2.91(m,2H)、1.80−1.55(bs,6H)1.39
(s,9H)、1.21−0.89(m,6H);13C NMR(CH3OD,
75MHz,δ,ジアステレオマーの混合物)171.6、169.4、169.
3、161.1、157.1、157.0、137.2、136.9、135.4、1
35.3、129.2、129.1、128.2、128.2、128.0、120.
3、120.1、116.0、115.9、113.6、94.8、79.3、73.
6、73.5、66.7、66.6、58.6、58.5、40.0、39.9、36.
8、29.1、27.7、27.3、25.5。MS(電子スプレイ,相対強度m/
z)1023([2M+1]+,20)、512([M+1]+,20)、412(
[M−Boc]+,100)、202(40)。C24H30NO5(M−Boc)+ のHRMS理論値:412.2123;測定値:412.2119。
、ジオキサン、200mL、800mmol、80当量)と一緒に、ベースライ
ンに対して出発物質が消失したことがTLC(EtOAc/ヘキサン(3:7)
)によって示されるまで撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、高真空下にて乾
燥させ、残留物33fを次工程で直接用いた。1H NMR(d4−CD3OD
,300MHz,δ)7.40−3.23(m,5H)、7.07(q,1H,J
=13Hz)、6.77−6.6(m,3H)、5.33−5.41(m,1H)、
5.3−5.05(2AB、2H)、3.99−3.85(m,1H)、3.35−
22(m,2H)、2.00−1.5(m,5H)、1.50−0.80(m,6H
);MS(FAB,G/TG−DMSO,相対強度m/z):412([M+1]+ ,100);HRMS:C24H30NO5M+の理論値:412.2123
;測定値:412.2139。
、4.03mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液をHOBt(835mg
、6.0mmol、1.5当量)およびHuenigs塩基(2.06g、2.95
mL、16mmol、4.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、
EDCI(1.15g、6.0mmol、1.5当量)で処理した。該反応混合物
を0℃で30分間撹拌し、乾燥DMF(10mL)中、アミン・塩酸塩33f(
1.8g、4.03mmol、1.0当量)に添加した。該反応混合物を室温で1
2時間撹拌し、DMFを真空下で留去した。残留物をHCl水溶液(1M、10
0mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)中に抽出した。合わせた有
機層をNaHCO3水溶液(3×50mL)、食塩水(100mL)で抽出し、
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して茶色の固体33g(3.5g
)を得、これを環化に用いた;MS:(電子スプレイ,相対強度m/z)743
[(M−PF6)+,100]、304(60);HRMS:C38H41NO6 Cl102Ru(M−PF6)+の理論値:744.1666;測定値:744.1
694。
00mL)中溶液を乾燥N2で脱ガス処理し、Cs2CO3(6.5g、19.9
5mmol、5.0当量)で処理し、室温で16時間撹拌した。該反応混合物を
真空濃縮してDMFを除去し、残留物をH2O(100mL)で希釈した。該反
応混合物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2 層を食塩水で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して33h
を得、これを光分解に直接用いた;MS:(電子スプレイ,相対強度m/z)7
08[(M−PF6)+,100];HRMS:C38H40NO6 102Ru(
M−PF6)+の理論値:708.1892;測定値:708.1918。
L)中溶液を脱ガス処理し、2つのバッチにて各々48時間λ=350nmで石
英チューブ中にて光分解した。該反応混合物を一緒にプールし、クロマトグラフ
ィー(SiO2、CH2Cl2/Et2O(9/1))に付すことによって精製
してジアステレオマーの混合物として環状デプシペプチド(700mg、34%
)を得た。さらなるクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2/Et2O(
6:3:1))に付すことによってジアステレオマーを分離して無色の固体とし
て2つのジアステレオマー33i(370mg、18%)および33j(216
mg、11%)を得た。Rf 0.28(ヘキサン:EtOAc(3:2));[
α]D=25(c 0.15、CHCl3、20℃):IR(ニート、cm−1)
3329(w)、2960(m)、2926(s)、2854(s)、1745
(s)、1680(m)、1589(m)、1506(m)、1446(m)、
1365(w)、1259(s)、1099(m)、1030(s)、800(
s)、752(m)、698(w)、619(w):1H NMR(CDCl3
,300MHz,δ)7.36−7.23(m,5H)、7.18−6.99(m,
4H)、6.81(d,1H,J=7.5Hz)、6.74(dd,1H,J=2.
7,5.7Hz)、6.30(s,1H)、5.75(d,1H,J=7.2Hz)
、5.61(dd,1H,J=2.4Hz,5.4Hz)、5.18、5.14(A
B、2H,J=12.3Hz)、4.23(dd,1H,J=4.2Hz,3.3H
z)、3.26−3.01(m,2H)、2.98−2.85(m,2H)、2.6
8−2.64(m,1H)、2.38−2.34(m,1H)、1.96−1.51
(m,6H)、1.51−0.96(M,5H);13C NMR:(CDCl3,
75MHz,δ ppm)177.3、171.1、168.7、159.8、15
5.3、138.6、135.4、134.9、131.2、129.7、129.2
、128.7、126.6、126.1、123.3、120.8、120.8、11
7.5、114.2、71.8、57.5、56.9、41.5、39.0、35.7、
32.6、31.3、29.0、27.6、26.0、25.9。FAB(NBA/D
MSO,相対強度m/e)542[(M+1)+,100]、514(15)、4
50(5)、307(8)、232(5)、154.1(17)、136(14
);HRMS:C33H36NO6(M+1)+の理論値:542.2543;測
定値:542.2541;C33H35NO6・0.5H2OのCHN理論値;C
71.98%;H 6.59%;N 2.54%;測定値:C 72.56%;H 7.
05%;N 2.63%。
tOAc(1:1、50mL)中溶液をPd(OH)2で処理し、12時間水素添
加した(50psi)。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ケークをC
H3OH/CH2Cl2(1:1、50mL)ですすいだ。濾液を真空濃縮し、
残留物33k(330mg)を精製せずにカップリングに用いた。Rf:0.5
8(CH3OH/CH2Cl2(1:19));MS:(電子スプレイ,相対強
度m/z)827.2[(M+1)+,100]、694(20)、539(40
)、466(10)、174(70)。HRMS:C46H58N4O10(M
+1)+の理論値:827.4231;測定値:827.4215。
CH2Cl2(5.0mL)中溶液をHOBt(83mg、0.46mmol、1
.5当量)で処理し、0℃に冷却し、Huenigs塩基(159mg、1.23
mmol、4.0当量、229μL)を添加した。この混合物にEDCI(89
mg、0.47mmol、1.5当量)を添加し、該反応混合物を0℃で1時間撹
拌し、アミン・塩酸塩B(159mg、0.372mmol、1.2当量)で処理
した。該反応混合物を室温で48時間撹拌し、真空濃縮してDMFおよびCH2 Cl2を除去した。残留物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出
した。合わせた有機層をHCl水溶液(1M、3×50mL)、NaOH水溶液
(1M、3×50mL)、食塩水(100mL)で抽出し、真空濃縮した。残留
物33lをそれ以上精製せずに酸化した。
)中溶液をDess−Martin試薬 (424mg、1.00mmol、2.
5当量)で処理した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHCO3水溶液
(50mL)およびNa2S2O3水溶液(50mL)で希釈した。該反応混合
物を室温で20分間撹拌し、該反応混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4 )、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOA
c/ヘキサン(1:1))に付すことによって精製して無色の固体としてケトア
ミド33(180mg、55%)を得た。Rf:0.63(CH3OH/CH2
Cl2(1:19));MS(電子スプレイ,相対強度m/z):857.2([
M+CH3OH]+,40)、825.2([M+1]+,100)。
(5.0mL)中溶液をTFA(5.0mL)で処理し、室温で7時間撹拌した。
該反応混合物を真空濃縮し、残留物をCH3OH/CH2Cl2/ヘキサン(1
:1:1)に繰返し溶解し、数回真空濃縮して黄褐色の固体34(133mg、
86%)を得、これを真空乾燥させた。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z
):769.2[(M+1)+,100]、481(5)、269(25)、19
1(90)。
CH2Cl2(5.0mL)中溶液をHOBt(83mg、0.46mmol、1
.5当量)で処理し、0℃に冷却し、Huenigs塩基(159mg、1.23
mmol、4.0当量、229μL)を添加した。この混合物にEDCI(89
mg、0.47mmol、1.5当量)を添加し、該反応混合物を0℃で1時間撹
拌し、アミン・塩酸塩A(159mg、0.372mmol、1.2当量)で処理
した。該反応混合物を室温で48時間撹拌し、真空濃縮してDMFおよびCH2 Cl2を除去した。残留物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出
した。合わせた有機層をHCl水溶液(1M、3×50mL)、NaOH水溶液
(1M、3×50mL)、食塩水(100mL)で抽出し、真空濃縮した。残留
物35aをそれ以上精製せずに酸化した。MS:(電子スプレイ,相対強度m/
z):798.2[(M+1)+,30]、479(10)、391(20)、1
80(100)。
L)中溶液をDess−Martin試薬(423mg、1.0mmol、4.0
当量)で処理し、室温で1時間撹拌した。該反応混合物をNaHCO3水溶液(
50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)中にて抽出した。合わせた
有機層をNa2S2O3飽和水溶液、食塩水(3×50mL)で抽出し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ア
セトン/ヘキサン(3:7→1:1)に付すことによって精製して無色の固体と
して酸化生成物35(163mg、86%)を得た。MS(電子スプレイ,相対
強度m/z):796[(M+1)+,100]、508(20)、269(20
)。
、3.0当量)をアルケン(5.0g、35mmol)のTHF(100mL)中
溶液に滴下し、1時間撹拌した。該反応混合物をエタノール(20mL)で滴下
処理した。水素ガスの発生が完了した後、該反応混合物をpH7バッファー(1
00mL)およびH2O2(30容量、100mL)で処理した。該反応混合物
を室温で4時間撹拌し、HCl水溶液(100mL)でクエンチした。水性層を
Et2O(3×100mL)で抽出した。合わせたエーテル層をNaOH水溶液
(1M、100mL)、食塩水(100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4 )、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサ
ン(2/3))に付すことによって精製して無色の液体としてアルコール(2.
9g、52%)を得た。 ヒドロキシル化エステルのTHF/H2O/CH3OH(100mL、1:1
:1)中溶液をLiOH・H2O(2.1g、51.2mmol、3.0当量)で
処理し、室温で3日間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、水性層をエーテル
(2×40mL)で抽出した。水性層を約pH1に酸性化し、EtOAc(3×
50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で抽出し、乾燥
させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、残留物36bをそのままで工程Bに
おけるカップリングに用いた。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)
3.53(t,2H,J=6.6Hz)、2.72(t,2H,J=7.2Hz)、
1.59(t,2H,J=7.5Hz)、1.5(t,2H,J=7.5Hz)、1
.38−1.33(m,6H)。
l、2.2当量 2.81mL)およびアミン・塩酸塩33f(3.1g、6.93
mmol、1.0当量)で処理した。該反応混合物を0℃に冷却し、PyBrO
P(3.22g、6.93mmol、1.0当量)で処理した。該反応混合物を室
温で一夜撹拌し、該反応混合物を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(
EtOAc/ヘキサン(1:1))に付すことによって精製して無色の粘稠油状
物としてデプシペプチド36c(2.5g、66%)を得た。1H NMR(CD3 OD,400MHz,δ,ppm)8.07(t,1H)、7.33−7.21
(m,4H)、7.09−7.02(m,1H)、6.67−6.63(m,3H)
、5.25−5.06(m,1H)、5.08(q,2H,J=7.5Hz)、4.
36−4.33(m,1H)、3.51(dd,2H,J=5.4Hz,0.9Hz
)、3.11−2.96(m,2H)、2.22−2.17(m,1H)、1.99
−0.90(m,14H)。13C NMR(CD3OD,75MHz,δ pp
m,ジアステレオマーの混合物):172.1、172.0、171.8、171.
1、170.9、169.5、169.3、157.1、157.0、137.3、1
37.0、135.3、135.2、129.2、129.1、128.2、128.
0、127.9、120.3、120.0、116.0、115.9、113.6、9
4.8、73.6、73.4、66.8、66.7、60.2、57.3、39.6、3
6.7、28.9、28.0、25.6、20.9、19.5、13;MS(FAB,
NBA DMSO,相対強度m/z):562.[(M+Na)+,20]、540
.[(M+1)+,100]、412(15)、240(50)、112(80)
。
L)中溶液をN2下にてトリフェニルホスフィン(2.67g、10.2mmol
、2.2当量)で処理し、0℃に冷却した。該反応混合物をCH2Cl2(30
mL)中のDEAD(1.61g、9.26mmol、2.0当量)で処理した。
該反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。それを真空濃縮し、クロマトグ
ラフィー(Et2O/ヘキサン(1:3))に付すことによって精製して無色の
固体として環状生成物36d(530mg、21%)を得た。MS(FAB,N
BA,DMSO,相対強度m/z)522[(M+1)+,100]、494.(
60)、268(20)、222(20);C31H40NO6(M+1)+のH
RMS理論値:522.2856;測定値:522.2864。
)中溶液をPd/C(10wt%)で処理し、Parrにて40psiで14時
間水素添加した。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を真空濃縮し
て無色の固体36e(181mg、93%)を得、これをカップリングに用いた
。
0mL)中溶液をHOOBt(95mg、0.58mmol、1.5当量)で処理
し、0℃に冷却し、Huenigs塩基(202mg、1.56mmol、4.0
当量、288μL)を添加した。この混合物にEDCI(111mg、0.58
mmol、1.5当量)を添加し、該反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、アミ
ン・塩酸塩(186mg、0.47mmol、1.20当量)で処理した。該反応
混合物をフリーザー中にて24時間貯蔵し、真空濃縮してDMFおよびCH2C
l2を除去した。残留物をHCl水溶液(2M、30mL)で希釈し、CH2C
l2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(2M、30
mL)、NaOH水溶液(1M)、食塩水(2×50mL)で抽出し、乾燥させ
(MgSO4)、真空濃縮した。残留物36f(100mg)をそれ以上精製せ
ずに酸化した。C42H60N5O9(M+1)+のHRMS理論値:778.4
391;測定値:778.4399。
L)中溶液をDess−Martin試薬(100mg、0.0.23mmol、
1.8当量)で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3水
溶液(15mL)およびNa2S2O3水溶液(15mL)で希釈した。該反応
混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/ヘキ
サン(3:7))に付すことによって精製して無色の固体としてケトアミド36
(61mg、61%)を得た;MS(FAB,NBA/DMSO,相対強度m/
z):776[(M+1)+,100]、731(10)、598(25)、57
0(15)、485(20)、358(20)、247(50)。
tOAc(1:1、50mL)中溶液をPd(OH)2で処理し、12時間水素添
加した(50psi)。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ケークをC
H3OH/CH2Cl2(1:1、50mL)ですすいだ。該反応混合物を真空
濃縮し、残留物37a(177mg、93%)を精製せずにカップリングに用い
た。
CH2Cl2(5.0mL)中溶液をHOBt(88mg、0.49mmol、1
.5当量)で処理し、0℃に冷却し、Huenigs塩基(175mg、1.35
mmol、4.0当量、251μL)を添加した。この混合物にEDCI(95
mg、0.49mmol、1.5当量)を添加し、該反応混合物を0℃で1時間撹
拌し、アミン・塩酸塩B(170mg、0.39mmol、1.2当量)で処理し
た。該反応混合物を室温で48時間撹拌し、真空濃縮してDMFおよびCH2C
l2を除去した。残留物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し
た。合わせた有機層をNaOH水溶液(1M、2×50mL)、食塩水(100
mL)で抽出し、真空濃縮した。残留物37b(315mg)をそれ以上精製せ
ずに酸化した。
)中溶液をDess−Martin試薬 (424mg、1.00mmol、2.
5当量)で処理した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHCO3水溶液
(50mL)およびNa2S2O3水溶液(50mL)で希釈した。該反応混合
物を室温で20分間撹拌し、該反応混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機層を食塩水で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し
、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン
(1:1))に付すことによって精製して無色の固体のケトアミド37(210
mg、66%)を得た。Rf:0.63(CH3OH/CH2Cl2(1:19
));MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):857([M+CH3OH]+ ,33)、825([M+1]+,40)、191(100)。
2(5.0mL)中溶液をTFA(5.0mL)で処理し、室温で7時間撹拌した
。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をCH3OH/CH2Cl2/ヘキサン(
1:1:1)に繰返し溶解し、数回真空濃縮して黄褐色の固体38(130mg
、87%)を得、これを真空乾燥させた;MS:(電子スプレイ,相対強度m/
z):769([M+1]+,45)、294(45)、191(100)。
MF(0.5mL)中溶液を0℃に冷却し、Me2NH・HCl(15mg、0.
18mmol、3.0当量)およびHuenigs塩基(31mg、0.24mm
ol、44μL、4.0当量)で処理した。次いで、該反応混合物をPyBrO
P(55mg、0.12mmol、2.0当量)で処理し、フリーザー中にて12
時間貯蔵した。黄色の反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(
SiO2、EtOAc/ヘキサン勾配液(3:2→1:0))に付すことによっ
て精製して不純物を含む生成物を得、これを(アセトン/ヘキサン(1:6))
を用いて再度精製して無色の固体としてジメチルアミド39(14mg、35%
)を得た。MS:(電子スプレイ,相対強度m/z):791[(M+1)+,5
0]、391(40)、276(50)、176(100)。
ッジから構成された反応容器中で合成を行った。Fmoc−保護アミノ酸を標準
的な固相技法下でカップリングさせた。各反応容器に出発物質Fmoc−Sie
ber樹脂100mg(約0.035mmol)を入れた。該樹脂をDMF 2m
Lずつで2回洗浄した。ピペリジンのDMF中20%v/v溶液2mLで20分
間処理することによってFmoc保護基を除去した。該樹脂をDMF 2mLず
つで4回洗浄した。Fmoc−アミノ酸0.12mmol、HATU 0.12m
molおよびDIPEA 0.24mmolを用いてDMF(2mL)中にてカッ
プリングを行った。2時間振盪した後、反応容器をドレンし、該樹脂をDMF
2mLずつで4回洗浄した。次のFmoc−アミノ酸またはキャッピング基を用
いて、該カップリングサイクルを繰返し行った。
MF中20%v/v溶液2mLで20分間処理し、次いで、DMF 2mLずつ
で4回洗浄した。該樹脂にDMF(2mL)を添加し、次いで、Fmoc−フェ
ニルグリシン(0.12mmol)、HATU(0.12mmol)およびDIP
EA(0.24mmol)を添加した。室温で2時間振盪した後、該樹脂をDM
F 2mLずつで4回洗浄して、樹脂結合化合物40bを得た。該樹脂結合化合
物40bをピペリジンのDMF中20%v/v溶液2mLで20分間処理し、次
いで、DMF 2mLずつで4回洗浄した。 該樹脂にDMF(2mL)を添加し
、次いで、Fmoc−グリシン(0.12mmol)、HATU(0.12mmo
l)およびDIPEA(0.24mmol)を添加した。室温で2時間振盪した
後、該樹脂をDMF 2mLずつで4回洗浄して樹脂結合化合物40cを得た。
該樹脂結合化合物40cをピペリジンのDMF中20%v/v溶液2mLで20
分間処理し、次いで、DMF 2mLずつで4回洗浄した。該樹脂にDMF(2
mL)を添加し、次いで、N−Fmoc−プロピルイソセリン(0.12mmo
l)、HATU(0.12mmol)およびDIPEA(0.24mmol)を添
加した。室温で2時間振盪した後、該樹脂をDMF 2mLずつで4回洗浄して
樹脂結合化合物40dを得た。該樹脂結合化合物40dをピペリジンのDMF中
20%v/v溶液2mLで20分間処理し、次いで、DMF 2mLずつで4回
洗浄した。該樹脂にDMF(2mL)を添加し、次いで、Fmoc−リシン(D
de)(0.12mmol)、HATU(0.12mmol)およびDIPEA(
0.24mmol)を添加した。室温で2時間振盪した後、該樹脂をDMF 2m
Lずつで4回洗浄して樹脂結合化合物40eを得た。該樹脂結合化合物40eを
ピペリジンのDMF中20%v/v溶液2mLで20分間処理し、次いで、DM
F 2mLずつで4回洗浄した。該樹脂にDMF(2mL)を添加し、次いで、
Fmoc−シクロヘキシルグリシン(0.12mmol)、HATU(0.12m
mol)およびDIPEA(0.24mmol)を添加した。室温で2時間振盪
した後、該樹脂をDMF 2mLずつで4回洗浄して樹脂結合化合物40fを得
た。該樹脂結合化合物40fをピペリジンのDMF中20%v/v溶液2mLで
20分間処理した。該樹脂をDMF 2mLずつで4回洗浄して樹脂結合化合物
40gを得た。該樹脂結合化合物40gをヒドラジンのDMF中2%v/v溶液
2mLずつで5分間3回処理した。該樹脂をDMF 2mLずつで4回洗浄して
樹脂結合化合物40hを得た。該樹脂結合化合物40hを、DMF 2mL中、
グルタル酸0.035mmol、HATU 0.07mmolおよびDIPEA 0
.14mmolで室温で16時間処理した。該樹脂をDMF 2mLずつで4回、
THF 2mLずつで4回、そしてDCM 2mLずつで4回洗浄して樹脂結合化
合物40iを得た。該樹脂結合化合物40iをDess−Martinペルヨー
ジナン0.14mmolおよびt−BuOH 0.14mmolのDCM 2mL中
溶液で室温で4時間処理した。該樹脂をiPrOHのDCM中20%v/v溶液
2mL、THF 2mL、THFの水中50%v/v溶液2mL(4回)、TH
F 2mL(4回)およびDCM 2mL(4回)で洗浄して樹脂結合化合物40
jを得た。該樹脂結合化合物40jをTFAのDCM中2%v/v溶液4mLで
5分間処理した。濾液をAcOH 1mLに添加し、該溶液を真空遠心分離によ
って濃縮して化合物40(0.0117g、収率48%)を得た。MS(LCM
S−電子スプレイ)698.2 MH+。
1〜53を合成した。
MF(20mL)およびCH2Cl2(20mL)中撹拌溶液にHOBT(1.
48g、9.07mmol)、EDCI(1.91g、9.97mmol)および
NMM(2.99mL、27.2mmol)を添加した。該溶液を−20℃で10
分間撹拌し、次いで、H−Lys(Z)−OMe・HClを添加し、−20℃で3
0分間撹拌し、フリーザー中にて一夜保持した。次いで、該溶液を濃縮乾固させ
、次いで、EtOAc、飽和NaHCO3で抽出した。合わせた有機層をH2O
、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させて白色固体(4.8
3g、MH+=534.1)を得た。
(7mL)中撹拌溶液にLiOH(70mg、11.4mmol)を添加した。
白色沈澱物が形成され、該溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮乾固させた。
この粗製物質をCH2Cl2と水との間で分配させた。有機層を分取し、食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて54c(4.55
g、MH+=520.1)を得た。
びCH2Cl2(40mL)中撹拌冷却溶液にHOBT(1.35g、8.27m
mol)、EDCI(1.74g、9.1mmol)およびNMM(2.73mL
、8.27mmol)を添加した。得られた溶液を−20℃で10分間撹拌し、
次いで、アミンG(2.32g、8.27mmol)を添加し、−20℃で30分
間撹拌し、フリーザー中にて一夜保持した。工程Aにおける後処理工程を行って
54d(6.21g、MH+=746.2)を得た。
L)中溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固させて粗製生成物54e(5.70
g、収率100%、MH+=646.3)を得た。
)、EDCI(1.66g、8.71mmol)およびNMM(2.61mL、23
.7mmol)を添加した。得られた溶液を−20℃で10分間撹拌し、次いで
、54e(5.4g、7.916mmol)を添加し、−20℃で30分間撹拌し
、フリーザー中にて一夜保持した。工程Aにおける後処理工程を行って粗製生成
物(7.14g、収率93.5%)を得た。
液に50%H2O(w/w)中10%Pd/C(2.8g)を添加した。得られ
た溶液をH2でパージし、H2バルーン下にて一夜撹拌した。次いで、該溶液を
セライトで濾過し、濾液をEtOH/CH2Cl2で洗浄し、次いで、濃縮乾固
させて白色固体(1.44g)を得た。該固体を25%H2O/MeOHで洗浄
し、燒結処理した漏斗で濾過し、次いで、凍結させ、凍結乾燥させて54g(4
.12g、収率77.5%、MH+=743.2)を得た。
CH2Cl2(50mL)中撹拌冷却溶液にHOBT(0.219g、1.34m
mol)、EDCI(0.271g、1.41mmol)およびNMM(0.29
6mL、2.69mmol)を添加した。得られた溶液を−20℃で25分間撹
拌し、フリーザー中にて一夜保持した。該溶液を濃縮乾固させ、次いで、EtO
Ac、飽和NaHCO3で抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮乾固させて
54h(254mg、MH+=725.2)を得た。
溶液にDess−Martinペルヨージナン(0.234g、0.55mmol
)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液にH2O(0.
010mL)のCH2Cl2(20mL)中溶液を30分間にわたって滴下し、
さらに2時間、強く撹拌した。次いで、該溶液を50%Na2S2O3/50%
飽和NaHCO3と一緒に30分間撹拌した。有機層を分取し、H2O、食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して10%MeOH/CH2Cl2で溶離することによ
って精製して54(17mg、62%、MH+=723.2)を得た。
ng et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275(出典明示で援用す
る)に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素
原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、HCV NS3プロテ
アーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をNS5A−NS5B連結配列
(Ac−DTEDVVX(Nva)、式中、X=AまたはP)のP側から誘導し
、そのC末端カルボキシル基を4種の異なる発色団アルコール(3−もしくは4
−ニトロフェノール、7−ヒドロキシ−4−メチル−クマリンまたは4−フェニ
ルアゾフェノール)のうちの1種によりエステル化した。これらの新規分光光度
エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用な
らびにHCV NS3プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
(Sigma Chemical Company)(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ペプチ
ド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ(Aldrich Chemicals)、ノヴァバイ
オケム(Novabiochem)(サンディエゴ、カリフォルニア)、アプライド・バイ
オシステムズ(Applied Biosystems)(フォスター・シティー、カリフォルニア
)およびパーセプティブ・バイオシステムズ(Perseptive Biosystems)(フラ
ミンガム、マサチューセッツ)から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動A
BIモデル431A合成装置(アプライド・バイオシステムズ)で合成した。U
V/VIS分光光度計モデルLAMBDA12を、パーキン・エルマー(Perkin
Elmer)(ノーウォーク、コネティカット)から入手し、96ウェルUVプレー
トを、コーニング(Corning)(コーニング、ニューヨーク)から入手した。予
加温ブロックを、USAサイエンティフィック(USA Scientific)(オカラ、フ
ロリダ)から入手し、96ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツ
ルメンツ(Labline Instruments)(メルローズ・パーク、イリノイ)から入手
した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス(Spectramax Plus)
マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス(Molecular
Devices)(サニーヴェイル、カリフォルニア)から入手した。
a株)を、以前に公開された手順(D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998
) 3392-3401)を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析
により事前に定量された組換えHCVプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド(
Biorad)色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー(50
mMリン酸ナトリウム、pH8.0、300mM NaCl、10%グリセロー
ル、0.05%ラウリルマルトシドおよび10mM DTT)を、バイオラドバ
イオ−スピンP−6プレパックカラム(Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column
)を利用して、アッセイバッファー(25mM MOPS pH6.5、300m
M NaCl、10%グリセロール、0.05%ラウリルマルトシド、5μM
EDTAおよび5μM DTT)に交換した。
ように行い、標準プロトコル(K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res.,
37 (1991), 513-520)を用いたFmoc−Nva−OHの2−クロロトリチル
クロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをFmoc化学反応を
用いて手動でまたは自動ABIモデル431ペプチド合成装置で組立てた。N−
アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、30分間ジクロロメタン
(DCM)中の10%酢酸(HOAc)および10%トリフルオロエタノール(
TFE)により、または10分間DCM中の2%トリフルオロ酢酸(TFA)に
より樹脂から切断した。濾液およびDCM洗浄液を合し、共沸蒸発(またはNa2 CO3水溶液により反復抽出)して、切断に使用した酸を除去した。DCM相
をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。
cand., B33 (1979) 410-412)を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラ
グメントを無水ピリジン(30〜60mg/ml)に溶解し、そこに10モル当
量の発色団および触媒量(0.1当量)のパラ−トルエンスルホン酸(pTSA)
を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、3当量)を添加して、
カップリング反応を開始した。生成物の形成をHPLCによりモニターし、室温
で12〜72時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空
下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステル
を2時間DCM中の95%TFAにより脱保護し、無水エチルエーテルで3回抽
出して、過剰の発色団を除去した。30%〜60%のアセトニトリル勾配(6カ
ラム容量を使用)を用いるC3またはC8カラムでの逆相HPLCにより脱保護
した基質を精製した。HPLC精製後の全体収率は約20〜30%であった。エ
レクトロスプレーイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾
燥粉末形態で貯蔵した。
ルを、pH6.5アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて1cmキ
ュベット中での最適オフピーク波長(3−NpおよびHMCについては340n
m、PAPについては370nm、および4−Npについては400nm)にお
ける吸光係数を測定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度
差の分数の最大値(生成物OD−基質OD)/基質OD)を生じる波長として定
義した。
タイタープレート中で200μlの反応混合物を用いて30℃で実施した。アッ
セイバッファー条件(25mM MOPS pH6.5、300mM NaCl、
10%グリセロール、0.05%ラウリルマルトシド、5μM EDTAおよび
5μM DTT)を、NS3/NS4Aヘテロ二量体用に最適化した(D.L.Sali
et al.、前出)。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物150
μlをウェルに入れ(DMSOの終濃度 4%(v/v))、約3分間30℃で
プレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテア
ーゼ(12nM、30℃)50μlを使用して、反応を開始した(最終容量20
0μl)。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイター
プレートリーダーを用いて(カットオフフィルターを利用するプレートリーダー
を用いて許容される結果を得ることができる)、適切な波長(3−NpおよびH
MCについては340nm、PAPについては370nm、および4−Npにつ
いては400nm)における吸光度の変化についてアッセイ期間(60分間)に
わたってプレートをモニターした。Nvaと発色団との間のエステル結合のタン
パク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブ
ランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、
30倍の基質濃度範囲(約6〜200μM)にわたって実施した。線形回帰を用
いて初速度を測定し、非線形回帰分析(Mac Curve Fit 1.1、K.Raner)を用い
てミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得
た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数(kcat)を計算した。
(Cha)−C−OH(27)、Ac−DTEDVVA(Nva)−OHおよびAc−
DTEDVVP(Nva)−OHについての阻害定数(Ki)を、競合阻害反応速
度用に再調整したミカエリス−メンテンの式:v0/vi=1+[I]0/(Ki (1+[S]0/Km))(式中、v0は非阻害初速度であり、viはいずれ
かの所定の阻害剤濃度([I]0)における阻害剤の存在下における初速度であ
り、[S]0は使用した基質濃度である)に従ってv0/vi対阻害剤濃度([
I]0)をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的
に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、1/
(Ki(1+[S]0/Km)を用いてKi値を計算した。
中、化合物はKi値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業
者にとって、本発明の化合物がNS3−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた
有用性を有することは明らかである。
セイを、S. Agrawal et al, "Development and Characterization of Hepatitis
C Virus Serine Protease Cell-based Trans-Cleavage Assay", Hepatology Su
pplement to Volume 30 (No. 4, Part 2, October 1999), Abstract No. 615 (P
roceedings of AASLD 50th Annual Meeting, Dallas, Texas, November 5-9, 1
999)(出典明示で援用する)に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対
して実施した。このアッセイを、NS5A/5B切断認識配列を含むレポーター
タンパク質基質を発現するプラスミドおよび1BNS4A 21-32GS−GSNS3-81 l17K発現ベクターおよび細胞傷害性を管理するための内部標準タンパク
質としてのYFPn1を用いて同時トランスフェクトしたHeLa/Huh7細
胞中で実施した。プロテアーゼ活性を、全細胞溶解物のSDS−PAGE、次い
でレポーター基質に対するモノクローナル抗体を用いるウエスタンブロット検出
により測定した。基質切断の定量を、ホスホイメージャーで免疫ブロットを走査
することにより実施した。
A/5B切断認識配列由来の25アミノ酸により分離された、N'末端青色蛍光
タンパク質(BFP)ドメインおよびC'末端緑色蛍光タンパク質(GFP)ド
メインから構成される融合タンパク質をコードする。GFPおよびBFPは両方
とも、適切な波長のUV光により励起されると、それぞれ緑色光または青色光を
発する本質的に相同な自己蛍光タンパク質である。GFPの発色団中の4つのア
ミノ酸置換により、発光波長が変更されて、タンパク質がBFPに変換される。
ノクローナル抗体を用いる免疫学的方法により細胞溶解物において検出すること
ができる。
ベクター(クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド(Quantu
m Biotechnologies, Inc.)、モントリオール、カナダ)のNheIおよびBa
mHI制限エンドヌクレアーゼ部位間にクローン化された、NS5A/5B切断
認識配列により分離された、BFPおよびGFP自己蛍光タンパク質コード配列
(クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド)を含む。融合タ
ンパク質の発現は、CMV IEプロモーター−エンハンサーの制御下にある。
ベクターのウシ成長ホルモンp(A)配列により、mRNAのポリアデニル化シグ
ナルが提供される。NS5A/5B切断配列は、SSGADTEDVVCCSM
SYTWTGALVTPである。DNA配列決定を用いて、クローンを確認した
。
サブタイプ1bプロテアーゼを、ベクターpC1neo中のCMVプロモーター
の後ろにXba1/Not1フラグメントとしてクローン化した。
ォルニア)から購入した。トランスフェクションへ第3のプラスミドを追加する
ことにより、細胞傷害性について管理するための内部標準タンパク質が供給され
、これはプロテアーゼ切断の割合に影響しない。
・テクノロジーズ(LifeTechnologies)から入手)中で維持し、増殖させ、キア
フィルタープラスミドキット(QIAfilter Plasmid Kits)(キアゲン(Qiagen)
、バレンシア、カリフォルニア)を用いて精製した。
100u/mlペニシリン−ストレプトマイシン(バイオホィティカー(BioWhi
ttaker)、ウォーカーズビル、メリーランド)、2%NaHCO3を補充したイ
ーグル最少必須培地(EMEM:バイオホィティカー)中で維持し、増殖させた
。
−ストレプトマイシン(バイオホィティカー)および5ml NEAA(100
×、バイオホィティカー)/Lを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DME
M、バイオホィティカー)中で維持し、増殖させた。
ルコン(Falcon)3047プレート)に播種し、5%CO2インキュベーター中
37℃で一晩増殖させた。
ン、ウィスコンシン、カタログ#P119C)中0.05μg/μlの終濃度に
希釈した。0.75μgのBFP−5A/5B−GFPを、0.175μgのP1
B002(0.23×)および0.02μgのYFPn1と合し、混合した。FB
S、グルタミンおよび抗生物質を含まないEMEMを用いてDNAを60μlの
最終容量にした。DNAの全μg当りスーパーフェクト試薬(SuperFect Reagen
t)(キアゲン、カタログ#301305)5μl容量の割合で添加し、混合物
を約10秒間ボルテックスし、室温で10分インキュベートして、複合体を形成
させた。複合体形成が行なわれている間に、細胞培養プレートから増殖培地を吸
引し、Ca2+、Mg2+を含まないPBS(バイオホィティカー)1mlで細
胞を1回(1×)洗浄した。350μlのEMEM(適切な補充物質を補充−完
全培地)を、トランスフェクション複合体を含有するチューブに添加し、混合物
を2〜3回ピペットで上下した。全容量を24ウェル培養プレートの1つのウェ
ルへ移した。HeLa細胞を37℃および5%CO2で約3時間トランスフェク
ション複合体とともにインキュベートした。トランスフェクション複合体を含有
する培地を細胞から吸引により除去した。細胞を約1mlのPBS中で1回洗浄
し、PBSを吸引し、495μlの完全EMEM、次いで5μlの化合物/ウェ
ルを添加した。細胞を37℃および5%CO2で22〜24時間インキュベート
した。
ス−SDS−BME試料バッファー(アウル分離システム(OWL separation sys
tem)、ポーツマス、ニューハンプシャー、カタログ#ER33)中に細胞を採
集し、マイクロ遠心チューブへ移した。次いで、それを3〜5分間沸騰して、細
胞を溶解した。10μl/ウェルでSDS−PAGEゲルにかけた。トリス−グ
リシン−SDSバッファー(アウル・サイエンティフィック(Owl Scientific)
)中30mampで泳動した10cm×10cmの12.5%SDS−PAGE
(アウル・サイエンティフィック、カタログ#OG−0125B)での電気泳動
により溶解物を分離した。使用前、PVDFメンブレン(イモビロン−P(Immo
bilon-P)、45μm孔サイズ、ミリポア(Millipore)、ベッドフォード、マサ
チューセッツ)を10秒間100%メタノールに浸し、次いでブロットを蒸留水
に入れた。セミドライエレクトロブロッターを用いて90分間ゲル当り108m
ampでタンパク質をPVDFフィルターメンブレン(0.45μm、ミリポア
)に移した。
am Pharmacia Biotech)、リトルチャルフォント、イギリス、カタログ#RPN
5780)によるタンパク質の検出。PVDFフィルターメンブレンを、冷蔵庫
中2〜4℃で一晩、0.05%トゥイーン20含有PBS(pH7.4)(シグマ
・ケミカルズ、セントルイス、ミズーリ、カタログ#3563)約10ml中の
5%ブロッキング試薬(キットから)によりブロッキングした。翌日、0.05
%トゥイーン20含有TPBS洗浄バッファーによりメンブレンを手短に2回す
すぎ、次いで0.05%トゥイーン20含有PBS(pH7.4)中で3回毎回5
分間洗浄した。0.05%トゥイーン20含有PBS(pH7.4)中の抗GFP
モノクローナル抗体(クロンテック、パロアルト、カリフォルニア)の1:30
00希釈液12ml中でメンブレンを30分間インキュベートし、同時に1%B
SA(ウシアルブミン、カタログ#A−2153、シグマ)を添加してバックグ
ラウンドを低減させた。メンブレンをTPBSで手短に2回、次いでTPBS洗
浄バッファー中で3回毎回5分間洗浄した。TPBS中抗フルオレセイン結合抗
マウスIgの1:600希釈液12ml中で30分間メンブレンをインキュベー
トした。メンブレンをTPBSで手短に2回、次いでTPBS洗浄バッファー中
で3回5分間洗浄した。ECF基質によるシグナル増幅のために、メンブレンを
30分間10mlの1:2500抗フルオレセインアルカリ性ホスファターゼコ
ンジュゲート中でインキュベートした。メンブレンをTPBSで手短に2回、次
いでTPBS洗浄バッファー中で3回5分間すすいだ。ECF基質溶液を製造業
者の使用説明書に従って調製し(アリコートおよび凍結)、メンブレンを2〜3
分間インキュベートし、過剰の試薬を排出させ、次いで濾紙で水気を取り、9〜
10分間風乾し、次いで走査した。
0)のガラス上に置いた。青色化学発光を、200ピクセルサイズ、700PM
T電圧に設定した。ファイルを、イメージクワント(ImageQuant)で開き、基質
(S)、生成物(P)および内部コントロール(IC)を表すバンド周囲に四角を作成
することにより定量した。基質の切断%を、P/(S+P)×100として測定し
た。薬物に起因する切断の阻害を、各ブロットに含まれる薬物コントロールに対
して二連で比較して測定した。報告はエクセルで作成した。いくつかの化合物に
ついての結果を以下に示す: 実施例36の化合物:EC50=9μm 実施例35の化合物:EC50=20μm これらの試験結果から、本発明の化合物がNS3−セリンプロテアーゼ阻害剤と
して優れた有用性を有することは当業者にとって明白である。
Claims (31)
- 【請求項1】 式I 【化1】 式I [式中、 E、XおよびYは、独立して存在してもよく存在しなくてもよく、存在する場
合は独立してアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロア
ルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルスルフ
ィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスルホン
、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホ
キシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリー
ルアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスル
ホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウ
レア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメー
ト、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラ
ジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはその組合
せから選択され、E、XおよびYは所望により芳香族、アルキル、アルキル−ア
リール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アルキ
ルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキルスルホン、アルキル−
アリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アルキルスル
ホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン、アルキル−アリール
スルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アルキルカルバ
メート、アルキル−アリールカルバメート、ハロゲン、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルカルバゼート、アリールカルバゼートからなる群より選択される部分でさ
らに置換されてもよく; R1=COR5またはB(OR)2であり、式中R5=H、OH、OR8、N
R9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6、COR7であり
、式中R7=H、OH、OR8、CHR9R10またはNR9R10であり、式
中R6、R8、R9およびR10は独立してH、アルキル、アリール、ヘテロア
ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル
、ヘテロアリールアルキル、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CO
NR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(
R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONH
CH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’ )COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’ )CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHC
H(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHC
H(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R1 3 、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHC
H(R4’)CONHCH(R5’)COOR11、CH(R1’)CONHC
H(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’ )CONR12R13からなる群より選択され、式中R1’、R2’、R3 ’ 、R4’、R5’、R11、R12、R13およびR’は独立してH、アルキ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−
アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラル
キルからなる群より選択され; Zは、O、NまたはCHから選択され; Wは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてWが存在する場合、W
はC=O、C=S、SO2またはC=NRから選択され、 Qは(NR)p、O、S、CH2、CHR、CRR’またはVに向かう二重結
合であり; Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR')p、(CRR’)p、NR
、S、SO2、C=Oまたは結合であり; Gは、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、NR、O、S、SO2 、S(O)2NH、C=O、またはEもしくはVに向かう二重結合であり; Vは、CH、CRまたはNであり; pは、0〜6の数であり; R、R’、R2、R3およびR4は独立してH;C1−C10アルキル;C2
−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアル
キル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデ
ヒド、シアノ、ニトロ;ヘテロアリール;アルキル−アリール;アルキル−ヘテ
ロアリール;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アル
キルからなる群より選択され、ここでシクロアルキルは3〜8個の炭素原子、お
よび0〜6個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは1〜6個の
炭素原子を有する; ここで アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望によ
り置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エ
ステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニト
ロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド
、ヒドロキシメートおよびチオウレアからなる群より選択される1個以上の部分
での所望による適切な置換をいう] で示される一般構造を有する大員環化合物であって、上記化合物の鏡像異性体、
立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに上記化合物の医薬上許容さ
れる塩または溶媒和物を含む、化合物。 - 【請求項2】 R1=COR5であり、R5がH、OH、COOR8または
CONR9R10である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】R1=COCONR9R10であり、R9がHであり、R10 がH、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CONR12R13、CH
(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH
(R2’)CONR12R13またはCH(R1’)CONHCH(R2’)(
R’)である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 R10=CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR1 1 、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13またはCH(R1’ )CONHCH(R2’)(R’)、式中R1’はHまたはアルキルであり
、R2’は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル
、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピペリジル、ピリジルお
よび2−インダニルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 R1'がHである、請求項4記載の化合物。
- 【請求項6】 R2'=フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、2−イ
ンダニル、シクロペンチル、ピリジル、フェニル(4−HNSO2NH2)であ
り、R11がHまたはtert−ブチルであり、R12およびR13がメチルであり、
R'がヒドロキシメチルまたはtert−ブトキシメチルである、請求項5記載
の化合物。 - 【請求項7】 R2が以下の部分からなる群より選択される、請求項1記載
の化合物: 【化2】 - 【請求項8】 R1=COR5であり、R5が、H、OH、COOR8また
はCONR9R10である、請求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 VがCHである、請求項8記載の化合物。
- 【請求項10】 QがNRまたはOである、請求項9記載の化合物。
- 【請求項11】 GがCH2である、請求項10記載の化合物。
- 【請求項12】 AがO、NR、CH=CHまたはCH2である、請求項1
1記載の化合物。 - 【請求項13】 Eがアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
ル、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである、請求項12記載の化合物
。 - 【請求項14】 Eが、以下の部分からなる群より選択される、請求項13
記載の化合物: 【化3】 - 【請求項15】 R3が以下の部分からなる群より選択される、請求項14
記載の化合物: 【化4】 (式中、R30=H、CH3または他のアルキル基であり; R31=OH、O−アルキル、NH2、N−アルキルであり; R32およびR33は、同一であるかまたは異なり得、独立してH、F、Cl、Br
およびCH3から選択される)。 - 【請求項16】 Z=Nであり、R4=Hである、請求項15記載の化合物
。 - 【請求項17】 WがC=Oである、請求項16記載の化合物。
- 【請求項18】 X−Y部分が、C1−C10アルキル、アルキル、シクロ
アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよ
びアルキルアリールからなる群より選択される、請求項17記載の化合物。 - 【請求項19】 【化5】 [式中、RbはAに直接結合されており、RcはWに直接結合されており;U1 、U2、U3、U4、U5およびU6部分は、6員炭素環、または1個以上のヘ
テロ原子を有する5もしくは6員環を形成し; Ra=H、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボン酸、エステル、アミド、アミノ、ニトリルまたはCF3で
あり; Rbは、結合、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、O、S、SO2、NH、O(アルキル)、S(アルキル)、SO2(アルキル)
またはN(アルキル)であり; Rcは、結合、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、O、S、SO2、NH、O(アルキル)、S(アルキル)、SO2(アルキル)
、N(アルキル)またはCH2−N(アルキル)であり、CH2は芳香族環に結合さ
れている] である、請求項18記載の化合物。 - 【請求項20】 X−Y部分が、以下の構造からなる群より選択される請求
項18記載の化合物: 【化6】 - 【請求項21】 有効成分として請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物
。 - 【請求項22】 C型肝炎ウイルスに関連した障害の処置に使用される、請
求項21記載の医薬組成物。 - 【請求項23】 さらに医薬上許容される担体を含む、請求項21記載の医
薬組成物。 - 【請求項24】 HCVプロテアーゼに関連した障害の処置方法であって、
請求項1記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者
に投与する工程を包含する方法。 - 【請求項25】 HCVプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬
の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。 - 【請求項26】 HCVプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬
組成物の製造方法であって、請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体
を緊密に接触させる工程を包含する方法。 - 【請求項27】 HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、上記
化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに上記
化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造を有
する化合物からなる群より選択される化合物: 【化7】 【化8】 【化9】 【化10】 【化11】 【化12】 【化13】 【化14】 - 【請求項28】 HCVプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬
組成物であって、請求項27に記載の1種以上の化合物の治療有効量および医薬
上許容される担体を含む組成物。 - 【請求項29】 さらに抗ウイルス剤を含む、請求項28記載の医薬組成物
。 - 【請求項30】 さらに追加的にインターフェロンを含む、請求項28また
は請求項29記載の医薬組成物。 - 【請求項31】 抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα
−インターフェロンである、請求項30記載の医薬組成物。
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