JP2003531199A - アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規大員環化合物および該化合物の製造方法を開示する。別の実施態様において、本発明は、該大員環化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患の処置におけるそれらの使用方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以
上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎およ
び関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。本発明は、ＨＣＶ
ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大員環化合物を具体
的に開示する。本明細書の開示は２０００年４月５日に出願された係属中の特許
出願第 号の開示に関連する。
【０００２】 （背景技術） Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関
連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(
＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号
および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型の
ウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイル
ス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならび
に他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区
別される。
【０００３】 近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテア
ーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５
号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボ
キシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（
Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ
、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチド
によりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン
：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；お
よび（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ−依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する
。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が
類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられ
ている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン
、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ
ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ
４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタ
ンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイ
ルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテア
ーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００４】 約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテ
アーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロ
テアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）
で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】 ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステイン
およびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ
、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されている
ことが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを
、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は
、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となる
と想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA
) 91:888-892、 Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。ＮＳ
３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例
えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位
の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されてい
る。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。
【０００６】 報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ
９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開
第ＷＯ９８／１７６７９号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、In
gallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (19
98) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718参照）、７０アミノ酸のポリペプチ
ドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459
-11468）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）および
ミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Dimasi e
t al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469）、ＣＶＨＥ２（「ラクダ化（camelized
）」可変領域抗体フラグメント）(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-6
14)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Elzouki et al. (1997) J.
Hepat. 27:42-28）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊する
ように設計されたリボザイムが近年開示された（BioWorld Today 9(217): 4（１
９９８年１１月１０日）参照）。
【０００７】 また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、
ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex P
harmaceuticals Incorporated））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５
月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. H
offmann-La Roche AG））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月
１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer
Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。
【０００８】 ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に
罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴
う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最
新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している
。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有
するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である
。
【０００９】 ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式アナログの合成を記載するA. M
archetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)を参照のこと。そこに記載さ
れる化合物は以下の式を有する：
【化１５】
【００１０】 また、式：
【化１６】 で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベー
リンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２
０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）
も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化１７】 また、式：
【化１８】 で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベー
リンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式に
おける種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化
合物の例示である。
【化１９】
【００１１】 Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリ
バビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et
al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療
法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoof
nagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、ＨＣＶ感染
に利用可能なワクチンは無い。
【００１２】 ２０００年４月５日に出願された係属中の特許出願第 号は、ＨＣＶプロ
テアーゼの阻害剤としての特定の大員環化合物ならびにその化合物を含有する医
薬組成物を開示している。
【００１３】 ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発
明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有
用な化合物を提供することである。
【００１４】 本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または
改善する方法を提供することである。
【００１５】 本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロ
テアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する
方法を提供することである。
【００１６】 本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチ
ドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【００１７】 （発明の概要） 本発明は、その多くの実施態様において、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼの
大員環阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物
を含有する医薬処方物の製造方法、およびＣ型肝炎の症状の１つ以上を処置、予
防または改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテア
ーゼとの相互作用を調節する方法も提供する。本明細書中に提供される化合物の
中で、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好
ましい。本明細書中に開示される化合物は、一般に約４個以上、約１２個未満の
アミノ酸残基を含む。
【００１８】 その主たる実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２０】 式Ｉ ［式中、 Ｅ、ＸおよびＹは、独立して存在してもよく存在しなくてもよく、存在する場
合は独立してアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロア
ルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルスルフ
ィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスルホン
、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホ
キシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリー
ルアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスル
ホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウ
レア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメー
ト、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラ
ジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはその組合
せから選択され、Ｅ、ＸおよびＹは所望により芳香族、アルキル、アルキル−ア
リール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アルキ
ルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキルスルホン、アルキル−
アリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アルキルスル
ホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン、アルキル−アリール
スルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アルキルカルバ
メート、アルキル−アリールカルバメート、ハロゲン、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルカルバゼート、アリールカルバゼートからなる群より選択される部分でさ
らに置換されてもよく; Ｒ１＝ＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、式中Ｒ５＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６、ＣＯＲ７であり
、式中Ｒ７＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０であり、式
中Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロア
ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル
、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯ
ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（
Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨ
ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’ ）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’ ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣ
Ｈ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣ
Ｈ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１ ３ 、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣ
Ｈ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣ
Ｈ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’ ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、式中Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３ ’ 、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ’は独立してＨ、アルキ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−
アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラル
キルからなる群より選択され; Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され； Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗ
はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２またはＣ＝ＮＲから選択され、 Ｑは（ＮＲ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲＲ’またはＶに向かう二重結
合であり； Ａは、Ｏ、ＣＨ２、(ＣＨＲ)ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')ｐ、（ＣＲＲ’)ｐ、ＮＲ
、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏまたは結合であり； Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２ 、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＥもしくはＶに向かう二重結合であり； Ｖは、ＣＨ、ＣＲまたはＮであり； ｐは、０〜６の数であり； Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２
−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアル
キル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデ
ヒド、シアノ、ニトロ；ヘテロアリール；アルキル−アリール；アルキル−ヘテ
ロアリール；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アル
キルからなる群より選択され、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、お
よび０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の
炭素原子を有する； ここで アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望によ
り置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エ
ステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニト
ロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド
、ヒドロキシメートおよびチオウレアからなる群より選択される１個以上の部分
での所望による適切な置換をいう］ で示される一般構造を有する大員環化合物を提供する。
【００１９】 特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本
発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従
って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個
、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分
枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう。
【００２０】 アリール − ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド
環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭
素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フ
ェニルが挙げられる。
【００２１】 アラルキル − 低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す
。
【００２２】 アルキルアリール − アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分
を表す。
【００２３】 シクロアルキル − 所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５
または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。
【００２４】 複素環 − 下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個以上の環からな
る炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有
する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が５、６または７員環であり、
非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が２
〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３−ピペ
リジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、ま
たは２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す。
【００２５】 ハロゲン − フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２６】 ヘテロアリール − 炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよ
び／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子
を有する環式有機基であって、芳香族複素環式基が２〜１４個、好ましくは４ま
たは５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もし
くは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリ
ル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２
−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好まし
いヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルである。そのようなヘテ
ロアリール基はまた所望により置換されてもよい。
【００２７】 また、式Ｉで示される化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他
の光学異性体、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物も本発明に包含
される。
【００２８】 本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成
分として式Ｉで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含
有する医薬組成物である。
【００２９】 本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶおよ
び関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患
（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、
または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００３０】 また、ＨＣＶおよび関連障害処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物
の使用も開示する。
【００３１】 （好ましい実施態様の詳細な説明） １つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ
３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物を開示
する：
【化２１】 式中、種々の部分は上記で定義したとおりである。いくつかの好ましい実施態様
は、限定するものではないが、上記一般式Ｉにおける種々の官能基の以下の定義
を含む；これについての他の所望される定義およびさらなる官能基は本願の構成
および特許請求の範囲に見出され得、これらもまた本発明の範囲に含まれる。好
ましい実施態様において、式ＩにおけるＲ２は、以下の部分から選択され得る：
【化２２】 Ｅは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは
非置換シクロアルキルであり得、Ｅについての好ましい代表例は以下のとおりで
ある：
【化２３】 Ｒ３についての好ましい実施態様は、以下の部分を含む：
【化２４】 ［式中、Ｒ30＝Ｈ、ＣＨ３または他のアルキル基であり； Ｒ31＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、Ｎ−アルキルであり； Ｒ32およびＲ33は、同一であるかまたは異なり得、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
およびＣＨ３から選択される］。 Ｘ−Ｙ部分についての好ましい実施態様は、下記構造である：
【化２５】
【００３２】 式Ｉで表される化合物についての上記の種々の定義のいくつかの追加的なさら
なる微細な点は、本願の特許請求の範囲に記載されている。それらはまた、明細
書および特許請求の範囲に列挙する種々の化合物によっても表される。そのよう
な微細な点、定義および限定は、本願の発明全体を表すものとして見なされる。
【００３３】 優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を下記に列
挙する：
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００３４】 いくつかの化合物の活性をｎＭでのＫｉ値の範囲として表１に示す。表１にお
ける実施例番号は、本願の下記の部分に記載する実施例における種々の構造につ
いての番号をいう。
【００３５】 表１：ＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果
【表１】
【表２】
【表３】 ＨＣＶ連続アッセイＫｉ＊範囲： カテゴリーＡ＝０．００１〜１．０μＭ、カテゴリーＢ＝１．１〜１００μＭ
【００３６】 種々の型の本発明の化合物の合成方法のいくつかを以下に記載し、概説し、例
示的な実施例を記載する。
【００３７】 構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしく
は無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸
の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。
塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
【００３８】 別の実施態様において、本発明は、上記の本発明の大員環化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容さ
れる担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を
含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎お
よび関連障害の処置において有用性を有する。
【００３９】 さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の大員環化合
物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法にお
いて、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセ
ル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシ
ル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学
の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカ
プセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒
性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム
、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよ
い。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および
着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５
〜約９５％含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コ
ーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。
滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤として
は、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【００４０】 甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記
の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以
下でより詳細に記載する。
【００４１】 さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の
速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化する
ように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては
、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリック
スを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包さ
れた多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【００４２】 液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例
として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料
および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。
液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【００４３】 吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、こ
れを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せて
もよい。
【００４４】 坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（
例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有
効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳
型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【００４５】 また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意
図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液
およびエマルジョンが挙げられる。
【００４６】 本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、
ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的
で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経
皮パッチに含めることができる。
【００４７】 好ましくは、化合物は経口投与される。
【００４８】 好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物
は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切
なサイズの単位用量にさらに小分けされる。
【００４９】 単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的
には約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０から約９
５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的
には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際
の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して
変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【００５０】 一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回
投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投
与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当た
り約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００５１】 いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【００５２】 カプセル − 有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製
された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲ
ル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体
は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【００５３】 錠剤 − 適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体
投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物
または造粒物の圧縮により製造することができる。
【００５４】 経口ゲル − 親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成
分をいう。
【００５５】 構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤
を含有する粉末混合物をいう。
【００５６】 希釈剤 − 組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適
切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールお
よびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデン
プン；およびセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中
の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０％、好ましくは約２５〜約
７５％、より好ましくは約３０〜約６０％、よりさらに好ましくは約１２〜約６
０％の範囲であり得る。
【００５７】 崩壊剤 − 組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させ
る物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン
（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例え
ば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導
体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）
；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロース
ナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸
およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡
性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１
５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００５８】 結合剤 − 粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成さ
せ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をい
う。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。
適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、
イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン
およびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウ
ムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチ
ルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、
ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組
成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、よ
りさらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００５９】 滑沢剤 − 投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させるこ
とにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう
。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高
融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ
'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間なら
びにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の
最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２
〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１
.５重量％の範囲であり得る。
【００６０】 滑剤 − 流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の
流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げら
れる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好
ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００６１】 着色剤 − 組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は
、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に
吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.
１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【００６２】 生物学的利用能 − 標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または
治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度を
いう。
【００６３】 慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（
例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法
もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形
態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【００６４】 本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医
薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはその
ような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程
を包含する。
【００６５】 上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の立
体異性体を包含する。すなわち、当業者には公知であるように、本発明の化合物
のいくつかは異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にある
ことが意図される。
【００６６】 本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される大員環化合物の製造方法を開
示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造
され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的
なスキームには、主にＰ２位のメタ−チロシンまたはリジンから誘導される大員
環化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいず
れかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の大員環化合物が形成さ
れることを理解すべきである。
【００６７】 下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りであ
る： ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＡｃＯＨ：酢酸 ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル Ｂｎ：ベンジル Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｃｐ：シクロペンチルジエニル Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル Ｍｅ：メチル ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン Ｔｙｒ：チロシン Ｇ：グリセロール ＴＧ：チオグリセロール ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル ＦＭＯＣ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｄｄｅ：Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシ−１−イ
リデン）エチル ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ｅｑｕｉｖ：当量 ｒｅｌ．ｉｎｔ．：相対強度 ａｑ：水性 ｒｔ：室温 ｓａｔｄ：飽和 Ｈｅｘ：ヘキサン ＮＢＡ：ニトロ安息香酸 ＰｙＢｒＯＰ：トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基：ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸 ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフトール ＭｅＣＮ：アセトニトリル Ｐｒ：プロピル Ａｃ：アセチル Ｐｈ：フェニル
【００６８】 本発明の化合物の一般的な合成スキーム：下記のスキームにおいて、ｎは１〜
６の数字である。 スキーム１：
【化４０】
【００６９】 １ｅ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’は上記で定義したとおりであり、Ｒ４は
アミド、カルバメートまたは水素であり、Ｒはアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルである］型の化合物の合成を、ＮＭＭ、ＨOＢｔおよびＥＤＣｌを用
いた１ａのジペプチド１ｂとのカップリングにより開始して、中間体１ｃを得た
。中間体１ｃをＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３で処理し、続いて光分解して、化合物１
ｄを得た。大員環エステル１ｄを加水分解し、適切なアミン中間体とカップリン
グして、１ｅ型の化合物を生成させた。
【００７０】 スキーム２：
【化４１】
【００７１】 式２ｅ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記で定義したとおりであり、Ｒ
’はアルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ”’、ＮＲ”Ｒ”’（式中Ｒ”お
よびＲ”’はアルキル基である））、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位
にあるハロ置換基であり、Ｒはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基で
あり、ｎは０〜５である］で示される化合物の製造をスキーム２に概説する。メ
タ−チロシン−ジペプチド２ａを、ＨＯＯＢｔ、ＥＤＣｌ・ＨＣｌおよびＮＭＭ
の存在下で、アルケニルカルボン酸にカップリングする。得られた生成物のヒド
ロホウ素化によって化合物２ｃを得る。大員環化を、トリフェニルホスフィンお
よびＡＤＤＰを使用することによってＭｉｔｓｕｎｏｂｕの条件下で達成する（
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの反応はD. L. Hughes, Org. Reactions, 42 (1992) 335, J
ohn Wiley & Sons, New York, L. Paquette, ed.によって総説されている）。水
酸化リチウムを用いてエステルを酸に加水分解した後、これをアミン中間体にカ
ップリングして２ｅを得る。
【００７２】 スキーム３：
【化４２】
【００７３】 式３ｅ［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒおよびｎはスキーム１において定
義したとおりであり、ＰＧはＣｂｚ、Ｂｏｃまたはａｌｌｏｃである］で示され
る化合物の製造をスキーム３に概説する。化合物３ａをＤＣＣを使用して置換ヒ
スチジン誘導体とカップリングした。この化合物３ｂを脱保護し、さらにω−ブ
ロモ酸で処理して、３ｃ型の化合物を得た。３ｃの環化を沸騰メチルビニルケト
ン中のＮａｌおよびＮａ２ＣＯ３を用いて達成して、３ｄを得た。化合物３ｄを
、エステルの加水分解、続く適切なアミン中間体とのカップリングによって３ｅ
型の化合物に変換した。
【００７４】 スキーム４：
【化４３】
【００７５】 ４ｆ［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｎおよびＰＧはスキーム１におい
て定義したとおりである］型の化合物の製造を４ａ型の化合物から開始した。４
ａのアルコールをホスゲンでの処理によって４ｂに変換した。４ｂをａｌｌｏｃ
保護１ｂおよびＥｔ３Ｎとのカップリングによって４ｃに変換した。４ｃのａｌ
ｌｏｃ基をＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して脱保護して、４ｄを得、これをＭｉｔ
ｓｕｎｏｂｕの条件下で環化して４ｅを得た。４ｅのエステルを加水分解し、さ
らにＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔを使用してアミンとカップリングして、４ｆ型の化合
物を得た。
【００７６】 スキーム５：
【化４４】
【００７７】 ５ｈ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ＰＧおよびｎはスキーム１〜３におい
て定義したとおりであり、ＰＧ１はＣｂｚまたはＢｏｃであり、ＰＧ２はａｌｌ
ｏｃである］型の化合物の製造を公知の化合物５ａを用いて開始した。酸５ａを
、ＲＯＨおよびＴｓＯＨとともに還流することによってエステルに変換した。５
ｂのフェノール酸素を、ａｌｌｏｃ−クロリドおよびトリエチルアミンでの処理
によってａｌｌｏｃ基に変換して５ｃを得た。５ｃの第２級アルコールを、ＤＣ
ＣおよびＨＯＢｔを使用する保護シクロヘキシルグリシンとのカップリングによ
って５ｄ型の化合物に変換した。化合物５ｄのａｌｌｏｃ基をＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４ およびジメドンを使用して脱保護した。５ｅを脱保護し、ＥＤＣｌ、ＨＯＯＢ
ｔおよび適切に活性化されたルテニウム錯体で処理して、式５ｆで示される化合
物を得た。５ｆ型の化合物を、Ｃｓ２ＣＯ３を使用し、次いでルテニウムを光分
解除去することによって式５ｇで示される環式化合物に変換した。５ｇのエステ
ル基を加水分解し、アミン中間体にカップリングして、５ｈ型の化合物を得た。
【００７８】 スキーム６：
【化４５】
【００７９】 式６ｆ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義したとおりであり、Ｒ’はアル
キル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ”’、ＮＲ”Ｒ”’（式中Ｒ”およびＲ”
’はアルキル基である））、オルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり
、Ｒはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ＰＧはＣｂｚまた
はＢｏｃであり、ｎは０〜５である］で示される化合物の製造をスキーム６に概
説する。メタ−ヨードフェニルグリシン６ａを、通常のエステル化条件（ＲＯＨ
、ＨＣｌ）下でそのエステルに変換する。次いで、生成物を、ＨＯＯＢｔ、ＥＤ
Ｃｌ・ＨＣｌおよびＮＭＭの存在下でＮ−保護アミノ酸にカップリングする。脱
保護後、得られたアミンを再度末端アルケニルカルボン酸にカップリングして、
生成物６ｄを得る。パラジウム触媒を用いる分子内Ｈｅｃｋ反応によって所望の
大員環化合物６ｅを得る（Ｈｅｃｋ反応はR. F. Heck, Org. React., 27 (1989)
345-390.によって詳細に総説されている）。エステルを水酸化リチウムを用い
て酸に加水分解した後、これをアミン中間体にカップリングして、６ｆを得る。
【００８０】 スキーム７：
【化４６】
【００８１】 式７ｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義したとおりであり、Ｒ’はアル
キル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ”’、ＮＲ”Ｒ”’（式中Ｒ”およびＲ”
’はアルキル基である））、オルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり
、Ｒはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５である
］で示される化合物の製造をスキーム７に概説する。６ｅの二重結合の水素化に
よって大員環化合物７ａを得た。エステルの酸への加水分解および続くアミン中
間体とのカップリングによって７ｂを得た。
【００８２】 スキーム８：
【化４７】
【００８３】 式８ｆ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義したとおりであり、Ｒ’はアル
キル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ”’、ＮＲ”Ｒ”’（式中Ｒ”およびＲ”
’はアルキル基である））、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハ
ロ置換基であり、Ｒはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、Ｐ
ＧはＢｏｃであり、ｎは０〜５である］で示される化合物の製造をスキーム８に
概説する。メタ−チロシン−ジペプチド８ａを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの条件（ト
リフェニルホスフィンおよびＡＤＤＰ）下で末端Ｎ−保護アミノアルコール８ｂ
にカップリングする。保護基を除去して、ジアミンヒドロクロリド８ｄを得る。
大員環化を、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールを使用して尿素結合を形
成させることによって達成する。次いで、得られたエステルを水酸化リチウムを
用いて酸に加水分解し、次いでアミン中間体にカップリングして、所望の生成物
８ｆを得る。
【００８４】 スキーム９
【化４８】
【００８５】 ９ｄ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ＲおよびＰＧはスキーム１で定
義したとおりであ］型の化合物の合成をジオキサン中のＨＣｌを用いる９ａの脱
保護およびＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔを使用するω−ヒドロキシ酸とのカップリング
によって開始して、９ｂ型の化合物を得た。９ｂ型の化合物をＰｈ３Ｐ、ＡＤＤ
Ｐを使用してさらに環化して、９ｃ型の化合物を生成した。環式化合物９ｃを脱
保護し、適切なアミン中間体とカップリングして、９ｄ型の化合物を生成した。
【００８６】 スキーム１０：
【化４９】
【００８７】 １０ｉ［式中、Ｒ２’、Ｒ１’、Ｒ１、Ｒ３はスキーム１において定義したと
おりであり、ＰＧ１およびＰＧ２は保護基、すなわちＦｍｏｃおよびＤｄｅとし
て定義され、Ｐは化合物が固定化されたポリマー支持体として定義され、ｎは１
〜６の数字である］型の化合物の合成。１０ｉ型の分子の合成に使用した方法は
Ｆｍｏｃ保護基を用いる標準的な固相ペプチド合成である。Ｆｍｏｃ保護Ｓａｓ
ａｒｉｎ樹脂をまずピペリジンの処理によって脱保護し、続いてＨＡＴＵを使用
してＦｍｏｃ保護アミノ酸とカップリングして、１０ｂ型の化合物を得る。１０
ｂの保護基を除去し、ＨＡＴＵを使用してアミノ酸とカップリングして、１０ｃ
を得る。ポリマー支持１０ｃをピペリジンでの処理によって脱保護し、ヒドロキ
シ酸とカップリングして、１０ｄ型のヒドロキシアミドを得た。１０ｄの保護基
を切断し、ＨＡＴＵを使用して保護リジン誘導体とカップリングして、１０ｅ型
の化合物を得た。１０ｅの保護基をもう一度脱保護し、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸と
カップリングして、１０ｆ型の化合物を得た。保護基ＰＧ１およびＰＧ２を除去
し、二酸およびＨＡＴＵを使用して環化して、大員環化合物１０ｇを得た。１０
ｇで示される化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を使用して酸化し，最終的に
ＴＦＡを使用して樹脂から切断して、化合物１０ｉを得た。
【００８８】 スキーム１１：
【化５０】
【００８９】 １１ｅ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎはスキーム１において定義し
たとおりであり、ＰＧ２はＣｂｚであり、ＰＧ１はＢｎであり、ＰＧはＢｏｃで
ある］型の化合物の合成を保護酸１１ａから開始した。１１ａを、ＥＤＣｌ、Ｈ
ＯＯＢｔ法を使用するリジン誘導体とのカップリングによって１１ｂ型の化合物
に変換した。１１ｂのエステル基をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを使用して加水分解し、続
いて適切なアミン中間体とカップリングして、化合物１１ｃを得た。これをさら
にジオキサン中のＨＣｌで処理し、ＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔを使用してリジン中間
体とカップリングして、１１ｄ型の化合物を形成した。化合物１１ｄを脱保護し
、ＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔを使用して環化して、１１ｅ型の化合物を形成した。
【００９０】 中間体の製造： 中間体Ａ： 工程１：
【化５１】
【００９１】 ０℃〜５℃で攪拌中のＨ２Ｏ（２８.１ｇ、０.３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ
（１２２ｍＬ）中の１−ニトロブタン（１６.５ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびグリ
オキシル酸の溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０.６６７ｍｏｌ）を２時
間にわたって滴下した。溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮乾固して、油状物
を得た。次いで、この油状物をＨ２Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌによりｐＨ＝１に
酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合し、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物ii（２８.１ｇ、９９％収
率）を得た。
【００９２】 工程２：
【化５２】
【００９３】 攪拌中の酢酸（１.２５Ｌ）中の出発物質ii（２４０ｇ、１.３５ｍｏｌ）の溶
液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を、５９ｐｓｉで３時
間次いで６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸を蒸発させ、トルエンと３
回共沸し、次いでＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、溶液を濾過し、
トルエンと２回共沸して、オフホワイトの固体としてiii（１３１ｇ、０.８９１
ｍｏｌ、６６％）を得た。
【００９４】 工程３：
【化５３】
【００９５】 ０℃で攪拌中のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸
iii（２.０ｇ、０１３.６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４.３ｍＬ
、１４.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌した後、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（０.１１０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５
分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、一晩冷蔵庫で
維持し、濃縮乾固して、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中の
この粗物質の溶液に、ＫＨＳＯ４（３.３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を加
え、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽
出し、有機層を合して水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮乾固して、透明ゴムとして生成物iv（３.０ｇ、８９％収率）を得た。
【００９６】 工程４：
【化５４】
【００９７】 −２０℃で攪拌中のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の
iv（３.００ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＯＢｔ（１.９７ｇ、１２.０
ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４.０ｍＬ、３６.０ｍｍｏｌ）およびＥＤ
Ｃｌ（２.７９ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ＨＣｌ・Ｈ２ Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２.５６ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶
液を−２０℃で２時間攪拌し、次いで冷蔵庫に一晩維持し、濃縮乾固した後、Ｅ
ｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３ 、Ｈ２Ｏ、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、濃縮乾固して、生成物ｖ（４.５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ
ＭＨ＋＝３９５.１。
【００９８】 工程５：
【化５５】
【００９９】 無水エタノール（３００ｍＬ）中の出発物質ｖ（７.００ｇ、１７.８ｍｍｏｌ
）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下水素雰囲気下で室温で攪
拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。２時間後、混合物をセライト
パッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して、生成物vi（５.４０
ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝３０５.１。
【０１００】 工程６：
【化５６】
【０１０１】 −２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の
ジメチルアミンヒドロクロリド（１.６１ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−
フェニルグリシン（４.５０ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.０７ｇ、
１８.８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４.１２ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＭＭ（５.９０ｍＬ、５３.７ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌
後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫で維持した。次いで、それを室温に温
め、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４ （１００ｍＬ）を添加した。層を分離後、有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍ
Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およ
びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で
濃縮して、粗生成物viii（４.８６ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製
せずに使用した。
【０１０２】 工程７：
【化５７】
【０１０３】 Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシンジメチルアミドviii（４.７０ｇ、粗）を４Ｎ
ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した
。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮して
白色固体としてixを得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ ＭＨ＋＝１７９.０。
【０１０４】 工程８：
【化５８】
【０１０５】 工程４に記載したカップリング手順に従い、所望の化合物ｘを製造した。ＬＲ
ＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝４６５.１。 工程９：
【化５９】
【０１０６】 工程７に記載した手順に従い、所望の中間体Ａをトリペプチドｘから製造した
。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝３６５.１。
【０１０７】 中間体Ｂ： 工程１
【化６０】
【０１０８】 所望の生成物xiiを、カップリングパートナーとして市販のxiを用いて、中間
体Ａ、工程８について記載した手順により得た。粗物質は、さらなる試験を行う
のに十分な純度であった。生成物の一部分を、９７／３のジクロロメタン／Ｍｅ
ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）Ｃ２５Ｈ４０Ｎ３Ｏ７についての計算値：４９４.２８６６（Ｍ＋Ｈ）＋。実
測値：４９４.２８６３。
【０１０９】 工程２
【化６１】
【０１１０】 所望の生成物Ｂを、中間体Ａ、工程７について記載した手順により得た。粗物
質を、さらに精製せずに使用した。
【０１１１】 中間体Ｃ： 工程１：
【化６２】
【０１１２】 所望の化合物xiiiを、中間体Ａについて工程６において記載したカップリング
手順に従い製造した。
【０１１３】 工程２：
【化６３】
【０１１４】 所望の化合物xivを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い製
造した。
【０１１５】 工程３：
【化６４】
【０１１６】 所望の化合物xvを、中間体Ａについて工程６において記載したカップリング手
順に従い製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝４５１.１。
【０１１７】 工程４：
【化６５】
【０１１８】 所望の中間体Ｃを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い製造
した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝３５１.１。これをさらに精製せずに使用した
。
【０１１９】 中間体Ｄ：
【化６６】
【０１２０】 所望の中間体Ｄを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い化合
物ｖから製造した。これをさらに精製せずに使用した。
【０１２１】 中間体Ｅ 工程１
【化６７】
【０１２２】 所望の生成物xviiiを、中間体Ａ、工程８について記載した手順に従い市販のx
viiをカップリングパートナーとして使用して得た。粗物質はさらなる試験に十
分な純度を有していた。
【０１２３】 工程２
【化６８】
【０１２４】 所望の生成物Ｅを、中間体Ａ、工程７について記載した手順により得た。粗物
質を、さらに精製せずに使用した。
【０１２５】 中間体Ｆ 工程１
【化６９】
【０１２６】 所望の生成物xxを、中間体Ａ、工程４について記載した手順に従い市販のxix
をカップリングパートナーとして使用して得た。粗物質はさらなる試験に十分な
純度を有していた。
【０１２７】 工程２
【化７０】
【０１２８】 所望の生成物Ｆを、中間体Ｄについて記載した手順により得た。
【０１２９】 中間体Ｇ 工程１
【化７１】
【０１３０】 所望の生成物Ｇを、中間体Ａ、工程４について記載した手順に従いアリルグリ
シンをカップリングパートナーとして使用して得た。粗物質は十分な純度を有し
ていた。粗生成物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、室温で５０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮乾固して、中間体Ｇを得、これをさらに精製せずに使用し
た。
【０１３１】 実施例 実施例１：式１で示される化合物の製造：
【化７２】
【０１３２】 工程Ａ：
【化７３】 １ａで示される４−クロロプロピオン酸（２.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）のジク
ロロエタン（２００ｍＬ）中溶液をＣｐＲｕ(ＣＨ３ＣＮ)３ＰＦ６（４.７ｇ、
１０.８ｍｍｏｌ、１.０当量）で処理し、還流させながら２時間加熱した。該反
応混合物を室温に冷却すると、生成物１ｃの無色結晶が沈澱した。該結晶を濾過
し、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合液で洗浄し、真空乾燥させた。無色の
結晶（３.３ｇ）は分析的に純粋であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ(Ｏ)ＣＤ３，
４００ＭＨｚ，ｐｐｍ，δ，Ｊ）６.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、６.５
３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５.６４（ｓ，５Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.０Ｈｚ）、２.７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＭＳ：（電子スプレイ，
相対強度ｍ／ｚ）：３５０.９（Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＲｕ＋，Ｍ＋，１００）；Ｃ
１４Ｈ１４ＣｌＦ６Ｏ２ＰＲｕのＣＨＮ理論値：Ｃ＝３３.９２％；Ｈ＝２.８５
％；Ｃｌ＝７.１５％；Ｐ＝６.２５％；測定値：Ｃ＝３４.０４％；Ｈ＝３.０４
％；Ｃｌ＝７.０９％；Ｐ＝５.７１％。
【０１３３】 工程Ｂ：
【化７４】 Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン・一水和物１ｄ（６.１７ｇ、２４.００ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０.０ｍＬ）中溶液を４−メチルモルホリン（２.
６４ｇ、２６.０ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、−１０℃に冷却した。この混
合物にクロロギ酸イソブチル（３.６２ｇ、３.５ｍＬ、１.１当量）を添加し、
白色懸濁液を、浴温が−５℃になるまで撹拌した。別のビーカーにてメタ−チロ
シンメチルエステル・塩酸塩（６.５ｇ、２６.５ｍｍｏｌ、１.１当量）をＤＭ
Ｆ（３０ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（２.６４ｇ、２６.０ｍｍｏｌ
、１.１当量）で処理し、室温で１５分間撹拌した。この混合物を上記反応に添
加した。これはＣＯ２の発生を伴った。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、１
Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３×２００
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、ＮａＯＨ
水溶液（１×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（３／７））に付すことによって精製して無色泡沫体として結合化合物１ｆ
５.３ｇ（５３％）を得た。
【０１３４】 工程Ｃ：
【化７５】 １ｆ（１０ｇ、２３.０４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液
、１００ｍＬ）に溶解し、室温で２〜４時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮
し、固体をエーテルに再懸濁した。それを濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾
燥させて無色固体１ｇ（８.２ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）７.０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.
７１−６.３６（ｍ，３Ｈ）、４.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ、３.２Ｈｚ
）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.１５−３
.１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，４.０Ｈｚ）、１.８７−１.６９（ｍ，６
Ｈ）、１.３２−１.１０（ｍ，５Ｈ）。
【０１３５】 工程Ｄ：
【化７６】 シクロペンタジエン−η６−４−クロロフェニルプロピオン酸−ルテニウムヘ
キサフルオロホスフェート１ｃ（２.０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ
）中溶液をＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、 ６.０ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＨｕｅ
ｎｉｇｓ塩基（２.６ｇ、１６.０ｍｍｏｌ、４.０当量）で処理した。該反応混
合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８８８ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ、１.２５
当量）で処理した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、該混合物にアミン塩
１ｇ（１.４８ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。該反応
混合物を真空濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（
３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１×１００ｍ
Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で抽出し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、茶色の固体１ｈをそれ以上精
製せずに環化に用いた。
【０１３６】 工程Ｅ：
【化７７】 シクロペンタジエン−η６−ルテニウム−４−クロロフェニルプロピオン酸−
シクロヘキシルグリシン−メタ−チロシン−ＯＣＨ３ １ｈ（粗製物１.４７ｇ）
の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液をＣｓ２ＣＯ３（２.４０ｇ、７.３７ｍｍｏ
ｌ、５.０当量）で処理し、該反応混合物中に乾燥Ｎ２を通気することによって
脱ガス処理した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、過剰のＤＭＦを留去し
た。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残留物をそれ以上精製せずにルテニウムの光
分解的錯分解に用いた。 粗製ルテニウム錯体をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解し、脱ガス処理し、
Ｒａｙｎｏｔ（λ＝３５０ｎＭ）にて４８時間光分解した。該反応混合物を真空
濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：
３））に付すことによって精製して無色固体１ｉ ３６０ｍｇ（５２％）を得た
。
【０１３７】 工程Ｆ：
【化７８】 ビフェニルエーテル１ｉ（３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１
０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ
・Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ、３.４当量）で処理し、室温で２時間撹拌
した。該反応混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３
０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
真空濃縮して無色の酸１ｊ（２００ｍｇ、６６％）を得た。
【０１３８】 工程Ｇ：
【化７９】 酸１ｊ（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２.５ｍＬ）中溶液を
ＨＯＯＢｔ（４５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（１４１
ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、５.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、
ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し、２０分間撹拌し
た。該反応混合物をアミンＢ（１１８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.２２当量）で
処理し、室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍ
Ｌ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、ＮａＯＨ水
溶液（２Ｍ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して無色
の固体１ｋ（７９ｍｇ）を得、これを酸化に用いた。ＭＳ：（電子スプレイ，相
対強度ｍ／ｚ）：８２６［(Ｍ＋１)＋，１００］、４９４（２０）、９４（３０
）。
【０１３９】 工程Ｈ：
【化８０】 ヒドロキシアミド１ｋ（１３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ｍＬ
）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１３０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、２.０
当量）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、該混合物を真空濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：
４９））に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物１（５５ｍｇ
、４２％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８５８［(Ｍ＋
ＣＨ３ＯＨ＋１)＋，１００］、８２４［(Ｍ＋１)＋，６３］。
【０１４０】 実施例２：式２で示される化合物の製造：
【化８１】
【０１４１】 工程Ａ：
【化８２】 tert−ブチルエステル１（５０.０ｍｇ、６０.０μｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ／
ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ベースライ
ンに対するエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４））
によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物を
ヘプタン（４.０ｍＬ）で繰返し処理し、濃縮して白色固体２（４９ｍｇ、１０
０％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７６８［(Ｍ＋１)＋ ，１００］。
【０１４２】 実施例３：式３で示される化合物の製造：
【化８３】
【０１４３】 工程Ａ：
【化８４】 酸１ｊ（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２.５ｍＬ）中溶液を
ＨＯＯＢｔ（４５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（１４１
ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、５.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、
ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し、２０分間撹拌し
た。該反応混合物をアミンＥ（７９ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.２２当量）で処
理し、室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ
）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で
抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して無色の固体３ａ（５
８ｍｇ）を得、これを酸化に用いた。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）
：６９３［(Ｍ＋１)＋，１００］、６３７（４１）、４９４（５５）、３９４（
５１）、３３８（１３）。
【０１４４】 工程Ｂ：
【化８５】 アルコール３ａ（９５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）
中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１１６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、２.０当
量）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、該混合物を真空濃縮した
。該残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：
３２））に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物３（４７ｍｇ
、４２％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：６９１（Ｍ＋１
)＋。
【０１４５】 実施例４：式４で示される化合物の製造：
【化８６】
【０１４６】 工程Ａ：
【化８７】 tert−ブチルエステル３（４７.０ｍｇ、６８.０μｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（
ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）で処理し、室温で２５時間撹拌した。ベースライン
に対するエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４））に
よって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物をヘ
プタン（５.０ｍＬ）で繰返し処理し、濃縮して白色固体４（４３ｍｇ、１００
％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：６３５［(Ｍ＋１)＋，
１００］、４６５（６２）、３３６（６２）。
【０１４７】 実施例５：式５で示される化合物の製造：
【化８８】
【０１４８】 工程Ａ：
【化８９】 ４−クロロ酪酸５ａ（３.０ｇ、１５.１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０
０ｍＬ）中溶液をＣｐＲｕ(ＣＨ３ＣＮ)３ＰＦ６ １ｂ（６.６ｇ、１５.１０ｍ
ｍｏｌ、１.０当量）で処理し、還流させながら２.５時間加熱した。該反応混合
物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶
解し、大過剰のＥｔ２Ｏで処理した。エーテルをデカントすることによって、析
出したガム状物を分取し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１：１、１００ｍ
Ｌ）に溶解し、真空濃縮して固化する茶色のガム状物として５ｂを得た（３.５
ｇ、４６％）。
【０１４９】 工程Ｂ：
【化９０】 カルボン酸５ｂ（３.１２ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中
溶液をＨｕｅｎｉｇｓ塩基（３.０７ｇ、２４.０ｍｍｏｌ、４.０当量、４.４ｍ
Ｌ）およびＨＯＢｔ（１.２ｇ、８.９３ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。 該
反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（１.３５ｇ、７.４３ｍｍｏｌ、１.２５
当量）で処理し、１時間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩１ｇ（２.
６５ｇ、７.１４ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加し、該反応混合物を室温で１２時
間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を水で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、食塩水で抽出し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物５ｃ（４.３ｇ
）をそれ以上精製せずに環化に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，４０
０ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）７.３５（ｔ，１Ｈ）、６.７２−６.６０（ｍ，５Ｈ）
、６.３３−６.２０（ｄｄ，２Ｈ）、５.５１（ｓ，５Ｈ）、４.１９（ｄ，１Ｈ
）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.１９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.５１−２.４０
（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.５９（ｍ，８Ｈ）
、１.３５−０.９８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ
，相対強度ｍ／ｚ）６９５.３（[Ｍ−ＰＦ６]＋，１００）、２３２（２０）、
１７１（３０）；Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ＣｌＲｕ＋(Ｍ−ＰＦ６)＋のＨＲＭＳ理
論値：６９５.１８３２；測定値：６９５.１８４５。
【０１５０】 工程Ｃ：
【化９１】 クロロ−化合物５ｃ（３.０ｇ、３.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）
中溶液を乾燥Ｎ２およびＣｓ２ＣＯ３（５.２ｇ、１６ｍｍｏｌ、４.０当量）で
脱ガス処理し、室温で１６時間撹拌した。溶媒ＤＭＦを留去し、残留物を水で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥させた。それをそれ以上
精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。ＭＳ ＦＡＢ（ＮＢＡ−Ｇ／Ｔ
Ｇ−ＤＭＳＯ）６９５（[Ｍ−ＰＦ６]＋，１００）。
【０１５１】 上記工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｒａｙｎｏｔ
（λ＝３５０ｎｍ）にて４８時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））に付す
ことによって精製して黄褐色の固体５ｄ（６００ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）７.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.
６Ｈｚ）、７.１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.
４Ｈｚ）、６.８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４，５.６Ｈｚ）、６.７３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、４.５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.８，８.０Ｈｚ）、３
.８０−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.０５−３.００（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２.８，１１.６Ｈｚ）、２.８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，６.０
Ｈｚ）、２.７６−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.
０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.４，９.２Ｈｚ）、１.８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１
.６１−１.３４（ｍ，７Ｈ）、１.４１−０.７１（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ，
ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）４９３［(Ｍ＋１)＋，１００］
、４６５（２０）、２３２（３０）、１７１（４０）；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ５(
Ｍ＋１)＋のＨＲＭＳ理論値：４９３.２７０２；測定値：４９３.２６９９。
【０１５２】 工程Ｄ：
【化９２】 エーテル５ｄ（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ
（１８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、室温で１２時間撹拌した
。該反応混合物をＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、１ｍＬ）で酸性化し、真空濃縮して酸
５ｅを得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直接用いた。
【０１５３】 工程Ｅ：
【化９３】 酸５ｅの乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中溶液をＨＯＯＢｔ（１０３ ｍｇ、０.６
３ｍｍｏｌ、１.５当量）、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（２１６ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ
、４.０当量）およびアミンＢ（２７０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１.４７当量）
で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、０.５２ｍ
ｍｏｌ、１.２５当量）で処理し、室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を真
空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水
溶液（２Ｍ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、真空濃縮して無色の固体５ｆ（１７７ｍｇ）を得、これを酸化に用いた
。ＭＳ：(電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８４０［(Ｍ＋１)＋，１００］、
３９４（１００）。
【０１５４】 工程Ｆ：
【化９４】 アルコール５ｆ（１７７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ｍ
Ｌ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１７８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、２.
０当量）で処理した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、該混合物を真空濃縮
した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
：４９））に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物５（２３ｍ
ｇ、１３％）を得た。ＭＳ：(電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８７０［(Ｍ＋
ＣＨ３ＯＨ＋１)＋，５０］、８３８［(Ｍ＋１)＋，１００］。
【０１５５】 実施例６：式６で示される化合物の製造：
【化９５】
【０１５６】 工程Ａ：
【化９６】 tert−ブチルエステル５（５０.０ｍｇ、６０.０μｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ／
ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍＬ）で処理し、室温で７時間撹拌した。ベースライ
ンに対するエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４））
によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物を
ヘプタン（４.０ｍＬ）で繰返し処理し、濃縮して白色固体６（１４ｍｇ、１０
０％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７８２［(Ｍ＋１)＋ ，１００］。
【０１５７】 実施例７：式７で示される化合物の製造：
【化９７】
【０１５８】 工程Ａ：
【化９８】 アルコール７ａ（９.２ｇ、５４.１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍ
Ｌ）中溶液をＤＭＳＯ（３５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１６.４ｇ、１６.３ｍｍｏ
ｌ、２３.４ｍＬ）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３０
ｍＬ）に溶解したＰｙ・ＳＯ３（１２.９ｇ、８１.２ｍｍｏｌ、１.５０当量）
で処理した。該反応混合物を０℃で０.５時間、次いで、室温で６時間撹拌した
。該反応混合物を真空濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍ
Ｌ）で希釈した。層を分取し、水性層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＨＣｌ（２Ｍ、３×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ
）で抽出し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（１：７））に付すことによって精製してアルデヒド７ｂを得、これを放置す
るとワックス状固体に固化した（７.１ｇ、７７％）。Ｃ９Ｈ９ＣｌＯのＣＨＮ
理論値：Ｃ＝６４.１１％；Ｈ＝５.３８％；測定値：Ｃ＝６４.０８％；Ｈ＝５.
３０％。
【０１５９】 工程Ｂ：
【化９９】 ０℃でホスホノ酢酸チエチル（６.７２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１.２当量）の乾燥
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をＮａＨ（６０％分散物、１.５ｇ、３５ｍｍｏｌ
、１.４当量）で処理した。Ｈ２発生が止むまで、該反応混合物を２５℃で１時
間撹拌した。アルデヒド７ｂ（４.２ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５.
０ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を３６時間撹拌した。該反応混合物をＨ２ Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフィーに
付してα,β−不飽和エステル７ｃ（４.２ｇ、７１％）を得、これを還元に用い
た。
【０１６０】 工程Ｃ ：
【化１００】 α,β−不飽和エステル７ｃ（４.２ｇ、８.０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）中溶液をＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５００ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉで
１２時間水素添加した。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を真空
濃縮して還元化合物７ｄ（３.９ｇ、９３％）を得た。
【０１６１】 工程Ｄ：
【化１０１】 エステル７ｄ（３.９ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（
１：１：０.１、１１０ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１.２ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ、２.０当量）で処理し、室温で５時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し
、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）中に抽出
した。水性層を約ｐＨ１に酸性化し（１３Ｍ ＨＣｌ）、不透明な水性層をＥｔ
２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、真空濃縮して無色の固体７ｅ（３.１ｇ、９６％）を得た。Ｃ１１Ｈ
１３ＣｌＯ２のＣＨＮ理論値：Ｃ＝６２.１２％；Ｈ＝６.１６％；測定値：Ｃ＝
６２.２７％；Ｈ＝６.２３％。
【０１６２】 工程Ｅ：
【化１０２】 ４−クロロフェニルペンタン酸７ｅ（３.０ｇ、１４.１５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロエタン（１５０ｍＬ）中溶液をＣｐＲｕ(ＣＨ３ＣＮ)３ＰＦ６ １ｂ（６.７５
ｇ、１５.１０ｍｍｏｌ、１.０当量）で処理し、還流させながら２.５時間加熱
した。該反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ
（２０ｍＬ）に溶解し、大過剰のＥｔ２Ｏで処理した。エーテルをデカントする
ことによって、析出したガム状物を分取し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（
１：１、１００ｍＬ）に溶解し、真空濃縮して茶色のガム状物７ｆを得、これを
固化する（４.３６ｇ、５８％）。ＭＳ：(電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：３
７９［(Ｍ−ＰＦ６)＋，１００］。
【０１６３】 工程Ｆ：
【化１０３】 カルボン酸７ｆ（３.１２ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中
溶液をＨｕｅｎｉｇｓ塩基（３.０７ｇ、２４.０ｍｍｏｌ、４.０当量、４.４ｍ
Ｌ）およびＨＯＢｔ（１.２ｇ、８.９３ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。該
反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（１.３５ｇ、７.４３ｍｍｏｌ、１.２５
当量）で処理し、１時間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩１ｇ（２.
６５ｇ、７.１４ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加し、該反応混合物を室温で１２時
間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を水で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、食塩水で抽出し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物７ｇ（４.３ｇ
）をそれ以上精製せずにさらなる環化に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３Ｏ
Ｄ，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）７.３５（ｔ，１Ｈ）、６.７２−６.６０（ｍ
，５Ｈ）、６.３３−６.２０（ｄｄ，２Ｈ）、５.５１（ｓ，５Ｈ）、４.１９（
ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.１９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.５１−
２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.５９（ｍ
，８Ｈ）、１.３５−０.９８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−
ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）６９５.３（[Ｍ−ＰＦ６]＋，１００）、２３２（
２０）、１７１（３０）；Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ＣｌＲｕ＋(Ｍ−ＰＦ６)のＨＲ
ＭＳ理論値：６９５.１８３２；測定値：６９５.１８４５。
【０１６４】 工程Ｇ：
【化１０４】 クロロ−化合物７ｇ（３.０ｇ、３.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）
中溶液を乾燥Ｎ２およびＣｓ２ＣＯ３（５.２ｇ、１６ｍｍｏｌ、４.０当量）で
脱ガス処理し、室温で１６時間撹拌した。溶媒ＤＭＦを留去し、残留物を水で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥させた。それをそれ以上
精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。ＭＳ ＦＡＢ（ＮＢＡ−Ｇ／Ｔ
Ｇ−ＤＭＳＯ ６９５（[Ｍ−ＰＦ６]＋，１００）。 上記工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｒａｙｎｏｔ
（λ＝３５０ｎｍ）にて４８時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））に付す
ことによって精製して黄褐色の固体７ｈ（６００ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）７.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.
６Ｈｚ）、７.１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.
４Ｈｚ）、６.８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４，５.６Ｈｚ）、６.７３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、４.５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.８，８.０Ｈｚ）、３
.８０−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.０５−３.００（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２.８，１１.６Ｈｚ）、２.８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，６.０
Ｈｚ）、２.７６−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.
０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.４，９.２Ｈｚ）、１.８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１
.６１−１.３４（ｍ，７Ｈ）、１.４１−０.７１（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ，
ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）４９３［(Ｍ＋１)＋，１００］
、４６５（２０）、２３２（３０）、１７１（４０）；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ５(
Ｍ＋１)＋のＨＲＭＳ理論値：４９３.２７０２；測定値；４９３.２６９９。
【０１６５】 工程Ｈ：
【化１０５】 エーテル７ｈ（２２０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３.０ｍＬ）、
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２
Ｏ（１８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、室温で１２時間撹拌し
た。該反応混合物をＨＣｌ水溶液（１３Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、真空濃縮して
酸７ｉを得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直接用いた。
【０１６６】 工程Ｉ：
【化１０６】 酸７ｉの乾燥ＤＭＦ（３.０ｍＬ）中溶液をＨＯＯＢｔ（９４ｍｇ、０.７５ｍ
ｍｏｌ、１.６当量）、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（２３７ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ、４
.０当量）およびアミンＢ（２４６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.４７当量）で処
理した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０.５８ｍｍｏ
ｌ、１.２５当量）で処理し、０℃で１２時間２５分撹拌した。該反応混合物を
真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（
３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、ＮａＯ
Ｈ水溶液（６０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮
して無色の固体７ｊ（２３０ｍｇ）を得、これを酸化に用いた。ＭＳ：（電子ス
プレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８５４［(Ｍ＋１)＋，１００］、４７９（７０）、
３２７（５０）、２７１.１（１００）。
【０１６７】 工程Ｊ：
【化１０７】 アルコール７ｊ（２２０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ
）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２１８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、２.０
当量）で処理した。該反応混合物を室温で撹拌し、該混合物を真空濃縮した。残
留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４）
）に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物７（２３ｍｇ、１３
％）を得た。ＭＳ：（ＦＡＢ，相対強度ｍ／ｚ）８５２［(Ｍ＋１)＋，４３］、
７９６（１００）、７６８（２０）、４６１（２０）、４３３（５０）、４０５
（５０）、３３６（３０）、２９４（５０）。
【０１６８】 実施例８：式８で示される化合物の製造：
【化１０８】
【０１６９】 工程Ａ：
【化１０９】 tert−ブチルエステル７（３２.０ｍｇ、３７.０μｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ／
ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５.０ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。ベース
ラインに対するエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４
））によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をヘプタン／ＣＨ３ＯＨ（４.０ｍＬ）で繰返し処理し、濃縮して黄褐色の固
体８（２９.０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／
ｚ）：７９６［(Ｍ＋１)＋，１００］。
【０１７０】 実施例９：式９で示される化合物の製造：
【化１１０】
【０１７１】 工程Ａ：
【化１１１】 Ｂｏｃ−グリシン９ａ（１.７５g、１０.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍ
Ｌ）中溶液をＨＯＯＢｔ（２.６５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＥＤＣ
Ｉ（２.８６ｇ、１５.０ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。該反応混合物をＨ
ｕｅｎｉｇｓ塩基（５.１６ｇ、４０ｍｍｏｌ、４.０当量、７.３ｍＬ）で処理
した。該反応混合物を１時間撹拌し、メタ−チロシン−ＯＣＨ３・ＨＣｌ １ｅ
（２.５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加し、２５℃で１２時間撹拌し
た。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２ Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））に付すことによって精製して無色
の固体９ｂ（３.４ｇ、９０％）を得た。
【０１７２】 工程Ｂ：
【化１１２】 ９ｂ（４.６ｇ、１３.０６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５０
ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物を高
真空下にて乾燥させて微粉として９ｃを得、これを次工程に用いた。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）８.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈ
ｚ）、７.１０−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.６８−６.６４（ｍ，２Ｈ）、４.７
５−４.７０（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ
）、３.１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.２，８.５Ｈｚ）、２.９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８.８Ｈｚ，５.０Ｈｚ）。
【０１７３】 工程Ｃ：
【化１１３】 [ＣｐＲｕ(η６−４−クロロフェニルプロピオン酸)]ＰＦ６ １ｃ（３.０ｇ、
４６.０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液をＨＯＢｔ（１.３ｇ、９
.１６ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（３.２２ｇ、４.６０ｍ
Ｌ、２５.０ｍｍｏｌ、４.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、
ＥＤＣＩ（１.７５ｇ、９.１６ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。該反応混合
物を０℃で３０分間撹拌し、グリシンアンモニウム塩９ｃ（１.７５ｇ、６.０６
ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。該反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｄ
ＭＦを真空下にて留去した。残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈
し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１×１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して茶色の固体９ｄ（１.５ｇ、３４％）を得、
これを環化に用いた。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：５８５［(Ｍ
−ＰＦ６)＋，１００］、４５９（３０）、３７３（３０）、１９８（２０）。
【０１７４】 工程Ｄ：
【化１１４】 ルテニウム錯体９ｄ（１.５ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ
）中溶液を室温にて乾燥Ｎ２で脱ガス処理し、Ｃｓ２ＣＯ３（５.０ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ、７.５当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。溶媒ＤＭＦを留去し
、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４ ）、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥させた。それをそれ以上精製せずにル
テニウムの光分解的除去に用いた。 上記工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、石英管中に濾
過した。該溶液を脱ガス処理し、Ｒａｙｎｏｔ（λ＝３５０ｎｍ）にて４８時間
光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ 、ＥｔＯＡｃ）に付すことによって精製して黄褐色の固体９ｅ（２３０ｍｇ、
３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）７.２
３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.０１（ｍ，３Ｈ）、６.７６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２.４，８.８Ｈｚ）、６.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、
４.６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.５
１（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０，１０.８Ｈｚ）、３.０５（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.２，９.２Ｈｚ）、２.９６−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.６
１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.２９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（
ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ）１７２.３、１７１.４、１６８.１、１
５９.９、１５５.４、１３７.６、１３６.４、１３１.０、１３０.０、１２９.
５、１２３.３、１２２.４、１２１.０、１１７.７、１１７.１、５３.６、５３
.０、４３.６、３９.９、３６.１、３２.３。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度
ｍ／ｚ）：３８３［(Ｍ＋１)＋，１００］、２７９（２０)。
【０１７５】 工程Ｅ：
【化１１５】 環状化合物９ｅ（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）、Ｈ２ Ｏ（４.０ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１.０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.
５当量）と一緒に室温で３時間撹拌した。該反応混合物を濃ＨＣｌ（２.０ｍＬ
）で酸性化し、真空濃縮した。固体９ｆを真空乾燥させ、それ以上精製せずにさ
らなるカップリングに用いた。
【０１７６】 工程Ｆ：
【化１１６】 加水分解した酸９ｆの乾燥ＤＭＦ（４.０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍ
Ｌ）中溶液をＨＯＯＢｔ（１０３ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し
、０℃に冷却し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（２０６ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ、４.０当
量、２９５μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣＩ（１１２ｍｇ、０.５８ｍ
ｍｏｌ、１.５当量）を添加し、該反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、アミン
・塩酸塩Ｂ（２０６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量）で処理した。該反応混
合物をフリーザー中にて４８時間貯蔵し、真空濃縮してＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２ を除去した。残留物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、真空濃縮した。残留物９ｇ（２００ｍｇ）をそれ以上精製せずに酸化し
た。
【０１７７】 工程Ｇ：
【化１１７】 アルコール９ｇ（２００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ
）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３４２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ、３.０
当量）で処理した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液お
よびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈した。該反応混合物を室温で２０分間撹拌し、
該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食
塩水（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、
残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２
Ｃｌ２（１：１９））に付すことによって精製して無色固体のケトアミド９（１
００ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７４２
（[Ｍ＋１]＋，１００）、６８６（８０）。
【０１７８】 実施例１０：式１０で示される化合物の製造：
【化１１８】
【０１７９】 工程Ａ：
【化１１９】 tert−ブチルエステル９（１００ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２（４.０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（４.０ｍＬ）で処理し、室温で５時間撹拌した
。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をトルエン／ＣＨ２Ｃｌ２に繰返し溶解し
、数回真空濃縮して微細な無色の固体１０を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ／ＤＭ
ＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）６８６［(Ｍ＋１)＋，４０］、４６０（２０）、３０７
（１００）、２８９（６０）；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ５Ｏ９(Ｍ＋１)＋のＨＲＭＳ理論
値：６８６.２８２５；測定値：６８６.２８４０。
【０１８０】 実施例１１：式１１で示される化合物の製造：
【化１２０】
【０１８１】 工程Ａ：
【化１２１】 −２０℃でアミン・塩酸塩１ｇ（１.２０ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）、６−ヘプテ
ン酸（０.６１０ｇ、４.６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０.７６５ｇ、４.６９ｍ
ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１.０７ｇ、５.５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍ
Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液にＮＭＭ（１.５５ｍＬ、１４.１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、該反応混合物をフリーザ
ー中にて１８時間保持した。次いで、室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ
）、食塩水（５０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）を添加した。分取後
、有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２
×８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、および食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付して白色固体として１１ａ（１.４６ｇ
、３.２８ｍｍｏｌ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）δ ９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７
０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.６２−６
.５８（ｍ，３Ｈ）、５.８２−５.７２（ｍ，１Ｈ）、５.０２−４.９１（ｍ，
１Ｈ）、４.４３−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.
５５（ｓ，３Ｈ）、２.９３−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５１−１.９７（ｍ，２
Ｈ）、１.６６−０.８６（ｍ，１５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１
２５ＭＨｚ）δ １７１.９、１７１.８、１７１.１、１５７.２、１３８.６、１
３８.４、１２９.１、１１９.５、１１５.８、１１４.６、１１３.５、５６.５
、５３.５、５１.６、３６.５、３４.８、３２.８、２９.０、２８.０、２７.８
、２５.８、２５.５、２４.８；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ４４５.２６８３（Ｃ２５Ｈ
３６Ｎ２Ｏ５の理論値：４４５.２７０２、誤差：４ｐｐｍ）。
【０１８２】 工程Ｂ：
【化１２２】 ０℃で窒素下にて１１ａ（１.４６ｇ、３.２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０
ｍＬ）中溶液にボラン−ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ、１.０ Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を慎
重に添加した。得られた溶液を窒素下にて０℃で１時間４０分撹拌した。次いで
、エタノール（４ｍＬ）およびｐＨ７バッファー（８ｍＬ）を添加し、次いで、
３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（７.５ｍＬ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、
室温に加温し、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および食塩水（１０
０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付し
て白色固体として１１ｂ（１.０５ｇ、２.１８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.３０（
ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−
７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.６２−６.５８（ｍ，３Ｈ）、４.４３−４.１８（ｍ
，３Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.３７−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.９３−２
.８０（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６６−０.８７（ｍ，
１９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）ｄ １７２.１、１
７１.８、１７１.２、１５７.２、１３８.４、１２９.１、１１９.５、１１５.
８、１１３.５、６０.７、５６.５、５３.５、５１.７、３６.５、３５.１、３
２.６、３２.４、２９.０、２８.５、２８.０、２５.８、２５.６、２５.４、２
５.２；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ４６３.２８１３（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の理論値：
４６３.２８０８、誤差：１ｐｐｍ）。
【０１８３】 工程Ｃ：
【化１２３】 ０℃でフェノールアルコール１１ｂ（１.００ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）およびト
リ−ｎ−ブチルホスフィン（１.１０ｍＬ、４.２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２ （１００ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にＡＤＤＰ（１.０８ｇ、４.
２８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、該溶液を室温に加温し、
窒素下で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した
。溶媒を真空除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ 中０〜３％ＭｅＯＨ）に付すことによって部分精製して大員環１１ｃ（６５０
ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−
ＤＭＳＯ）δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝９.２
Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.７６−６.６５（ｍ，３Ｈ）
、４.７７−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.
９７−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３
Ｈ）、３.１８−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.３
２−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０２−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−０.８７
（ｍ，１９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ １７２.
１、１７１.６、１７１.４、１６０.１、１５８.８、１３９.０、１２９.１、１
２１.１、１１３.０、１１１.９、６６.４、５６.１、５２.０、５０.１、４０.
６、３４.９、３４.２、２８.７、２８.３、２６.８、２６.３、２５.９、２５.
５、２５.２、２４.２；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ４４５.２６８５（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２ Ｏ５の理論値：４４５.２７０２、誤差：４ｐｐｍ）。
【０１８４】 工程Ｄ：
【化１２４】 室温でメチルエステル１１ｃ（３３０ｍｇ、０.７４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム水溶液（７０
ｍｇ、Ｈ２Ｏ １５ｍＬ、２.９２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時
間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。該溶液を真空濃縮した
後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、６Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）および水（５０
ｍＬ）を添加し、層を分取した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し
た。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して白
色固体として１１ｄ（２６０ｍｇ、０.６０４ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１
Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.１３（ｍ，１Ｈ）、
６.７７−６.６６（ｍ，３Ｈ）、４.６７−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.
２８（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.７５（ｍ，１
Ｈ）、３.１７−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.３
２−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６７−０.８５
（ｍ，１９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ １７３.
２、１７１.６、１７１.３、１５８.８、１３９.３、１２９.０、１２１.１、１
１３.１、１１１.９、６６.４、５６.１、５０.８、３５.１、３４.３、２８.８
、２８.３、２６.９、２６.３、２５.９、２５.６、２５.５、２５.２、２４.２
；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ４３１.２５６４（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の理論値：４３１
.２５４６、誤差：４ｐｐｍ）。
【０１８５】 工程Ｅ：
【化１２５】 −２０℃で酸１１ｄ（０.１４０ｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）、アミンＢ（０.１
４０ｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（５６ｍｇ、０.３４３ｍｍｏｌ）お
よびＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０.３９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液にＮＭＭ（０.１０７ｍＬ、０.９７３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、該反応混合物をフリーザー中
にて１８時間保持した。次いで、ＥｔＯＡｃ、食塩水および５％Ｈ３ＰＯ４を添
加した。分取した有機溶液を連続して５％Ｈ３ＰＯ４、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真
空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２ ）に付して白色固体としてジアステレマーの混合物として１１ｅ（０.１７０ｇ
、０.２１１ｍｍｏｌ、６５％）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用い
た。
【０１８６】 工程Ｆ：
【化１２６】 室温でヒドロキシアミド１１ｅ（０.２９ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＤｅｓ
ｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０.４５ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の混合物に無水ＣＨ２Ｃ
ｌ２（６０ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加した。得
られた溶液を室温で２.５時間強く撹拌した。さらにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試
薬（３００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をさらに１時間撹
拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および亜硫酸水素ナトリウム溶液（各４
０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間、強く撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００
ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、層を分取した。有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４ 溶液（２×１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付して白色固体として１１（１
００ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.７９−８.６９（ｍ，２Ｈ）、８.３６−８.１６（ｍ，
２Ｈ）、７.７２−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.３３（ｍ，５Ｈ）、７.
１７−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.７７−６.６３（ｍ，３Ｈ）、５.３０−５.２
７（ｍ，１Ｈ）、５.０９−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.７６（ｍ，１Ｈ
）、４.２９−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.０２
−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９６（
ｍ，１Ｈ）、１.７２−０.８１（ｍ，３５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ，１２５ＭＨｚ）δ １９６.５、１９６.２、１７１.６５、１７１.６１、１
７１.５、１７１.１４、１７１.０７、１６９.４、１６７.６、１６０.７、１５
８.８４、１５８.７９、１３９.５、１３９.３、１３６.６、１３６.５、１２８
.９２、１２８.９０、１２８.７、１２８.６、１２８.１、１２７.７、１２７.
４、１２４.９、１２１.３４、１２１.２８、１１３.１、１１２.９、１１２.０
、１１１.９、８１.３、６６.３４、６６.３０、５６.９２、５６.８７、５６.
３、５６.２、５３.４、５３.３、５１.５、５０.９、４１.５、４１.４、４０.
８、４０.７、３６.６、３６.１、３４.４、３４.３、３１.８、３１.６、３０.
４、２９.１、２８.９、２８.４、２８.３、２７.５、２６.８、２６.２１、２
６.１７、２５.９、２５.５９、２５.５５、２５.０、２４.２、１８.７４、１
８.６６、１３.５、１３.４；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ８０４.４５４２（Ｃ２５Ｈ３
６Ｎ２Ｏ５の理論値：８０４.４５４８、誤差：１ｐｐｍ）。
【０１８７】 実施例１２：式１２で示される化合物の製造：
【化１２７】
【０１８８】 工程Ａ：
【化１２８】 ｔ−ブチルエステル１１（５６.８ｍｇ、０.０７０６ｍｍｏｌ）のトリフルオ
ロ酢酸（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌
した。揮発物質を真空除去した後、残留物を５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（３
ｍＬ）に溶解し、真空下にて濃縮乾固させてオフホワイト色の固体１２（５０ｍ
ｇ、０.０６６９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ −ＤＭＳＯ）δ ８.７５−８.７１（ｍ，２Ｈ）、８.３６−８.１６（ｍ，２Ｈ
）、７.７２−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，５Ｈ）、７.１７
−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.７６−６.６３（ｍ，３Ｈ）、５.３７−５.３５（
ｍ，１Ｈ）、５.０７−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.７６（ｍ，１Ｈ）、
４.２９−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.０２−２.
８６（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９７（ｍ，１
Ｈ）、１.７０−０.８２（ｍ，２６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１
２５ＭＨｚ）δ １９６.５、１９６.２、１７１.６３、１７１.５９、１７１.５
２、１７１.４８、１７１.１、１７１.０６、１６７.４、１６０.６、１５８.８
２、１５８.７８、１５３.４、１３９.４、１３７.１、１３７.０、１２８.９１
、１２８.８８、１２８.７、１２８.６５、１２８.６１、１２８.５、１２８.４
３、 １２８.３９、１２８.３３、１２８.３２、１２８.１４、１２８.１２、１
２８.０、１２７.７、１２８.７、１２７.６３、１２７.５９、１２７.５、１２
７.４、１２６.８、１２１.３、１１５.９、１１３.１、１１２.９、１１２.８
、１１２.０、１１１.９、１１１.８８、６６.３３、６６.２９、５６.３、５６
.２、５６.１７、５３.３４、５３.３１、５３.２７、５１.１、５０.９、４１.
５、４０.８４、４０.７７、４０.７、４０.６、４０.５６、４０.５３、４０.
５、３８.７、３８.６、３８.５６、３８.５３、３６.６、３６.１、３４.４、
３４.３、３１.８、３１.６、２９.４、２９.１、２９.０、ｅ２８.９、２８.４
、２８.３、２８.２、２６.９、２６.８、２６.７９、２６.２０、２６.１６、
２５.８８、２５.８６、２５.７９、２５.７５、２５.７１、２５.６６、２５.
５７、２５.５４、２５.４、２５.０、２４.２、１８.７、１８.６、１３.５、
１３.４；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ７４８.３９４７（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の理論値
：７４８.３９２２、誤差：３ｐｐｍ）。
【０１８９】 実施例１３：式１３で示される化合物の製造：
【化１２９】
【０１９０】 工程Ａ：
【化１３０】 ６−ヘプテン酸の代わりに６−ヒドロキシヘキサン酸を用いた以外は実施例１
１の工程Ａの方法に従って所望の化合物１３ａを製造した（３９％）。
【０１９１】 工程Ｂ：
【化１３１】 実施例１１の工程Ｃの方法に従って所望の化合物１３ｂを１３ａから収率７４
％で製造した。
【０１９２】 工程Ｃ：
【化１３２】 実施例１１の工程Ｄの方法に従って所望の大員環状の酸１３ｃをその対応する
メチルエステル１３ｂから白色固体として収率８８％で製造した。
【０１９３】 工程Ｄ：
【化１３３】 実施例１１の工程Ｅの方法に従って所望の化合物１３ｄを１３ｃおよびＢから
収率４８％で製造した。
【０１９４】 工程Ｅ：
【化１３４】 実施例１１の工程Ｆの方法に従って所望の化合物１３を１３ｄから収率７０％
で製造した。
【０１９５】 実施例１４：式１４で示される化合物の製造：
【化１３５】
【０１９６】 工程Ａ：
【化１３６】 実施例１２の工程Ａの方法に従って所望の化合物１４を１３から定量的収率で
製造した。
【０１９７】 実施例１５：式１５で示される化合物の製造：
【化１３７】
【０１９８】 工程Ａ：
【化１３８】 ３−ヨード−フェニルアラニン１５ａ（２.５０ｇ、８.５９ｍｍｏｌ）および
濃塩酸（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を１８時間加熱還流した。
溶媒を真空除去して白色固体１５ｂを得、これをそれ以上精製せずに工程Ｂに用
いた。
【０１９９】 工程Ｂ：
【化１３９】 実施例１１の工程Ａの方法に従って所望の化合物１５ｃを１５ｂから収率８４
％で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２００】 工程Ｃ：
【化１４０】 実施例１１の工程Ａの方法に従って所望の化合物１５ｄを１５ｃから製造した
（定量的）。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２０１】 工程Ｄ：
【化１４１】 実施例１１の工程Ａの方法に従って所望の化合物１５ｅを１５ｄから収率６８
％で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２０２】 工程Ｅ：
【化１４２】 厚肉チューブ中において１５ｅ（１.１６ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（２.９０ｍＬ、２０.６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）お
よび ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間通気した。室温で、この溶
液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（２３５ｍｇ、０.２０
３ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。該チューブをテフロン（登録商標）製ねじ蓋で
密封し、油浴中にて８５〜９０℃に加熱した。３時間撹拌した後、室温に冷却し
、慎重に開け、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）上に注いだ。該溶液を５％Ｈ３ＰＯ４
（４×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１〜４％
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付して大員環１５ｆ（３３０ｍｇ、０．７４９ｍｍ
ｏｌ、３７％）を得た。
【０２０３】 工程Ｆ：
【化１４３】 実施例１１の工程Ｄの方法に従って所望の化合物１５ｇを１５ｆから定量的に
製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２０４】 工程Ｇ：
【化１４４】 実施例１１の工程Ｆの方法に従って所望の化合物１５ｈを１５ｇから収率７７
％で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２０５】 工程Ｈ：
【化１４５】 実施例１の工程Ｈの方法に従って所望の化合物１５を１５ｈから収率５５％で
製造した。
【０２０６】 実施例１６：式１６で示される化合物の製造：
【化１４６】
【０２０７】 工程Ａ：
【化１４７】 実施例１２の工程Ａの方法に従って所望の化合物１６を１５から定量的に製造
した。
【０２０８】 実施例１７：式１７で示される化合物の製造：
【化１４８】
【０２０９】 工程Ａ：
【化１４９】 １５ｆ（１５０ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を添加した。
該懸濁液を水素下にて８時間撹拌し、その間、ＴＬＣによって反応の進行をモニ
ターした。セライトパッドで濾過した後、溶媒を真空除去して白色固体として生
成物１７ａ（１５０ｍｇ、０.３３９ｍｍｏｌ、定量的）を得た。それをそれ以
上精製せずに次反応に用いた。
【０２１０】 工程Ｂ：
【化１５０】 実施例１１の工程Ｄの方法に従って所望の化合物１７ｂを１７ａから製造した
。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２１１】 工程Ｃ：
【化１５１】 実施例１１の工程Ｅの方法に従って所望の化合物１７ｃを１７ｂから収率７３
％（工程ＢおよびＣ）で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２１２】 工程Ｄ：
【化１５２】 実施例１１の工程Ｆの方法に従って所望の化合物１７を１７ｃから収率４６％
で製造した。
【０２１３】 実施例１８：式１８で示される化合物の製造：
【化１５３】
【０２１４】 工程Ａ：
【化１５４】 実施例１２の工程Ａの方法に従って所望の化合物１８を１７から定量的に製造
した。
【０２１５】 実施例１９：式１９で示される化合物の製造：
【化１５５】
【０２１６】 工程Ａ：
【化１５６】 実施例１１の工程Ｃの方法に従って所望の化合物１９ｂを１ｇおよび１９ａか
ら収率６４％で製造した。
【０２１７】 工程Ｂ：
【化１５７】 実施例１の工程Ｃの方法に従って所望の化合物１９ｃを１９ｂから製造した。
それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２１８】 工程Ｃ：
【化１５８】 室温で、ジ−アミン塩１９ｃ（７５ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）およびカルボニ
ルジイミダゾール（２６０ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００
ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（０.２６ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ）を添加し
た。該混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｔ
ＨＦ（１００／５０ｍＬ）に溶解し、該溶液を５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付して白色固体として１９ｄ（２９０
ｍｇ、０.６５１ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０２１９】 工程Ｄ：
【化１５９】 実施例１１の工程Ｄの方法に従って所望の化合物１９ｅを１９ｄから収率９７
％で製造した。それをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２２０】 工程Ｅ：
【化１６０】 実施例１１の工程Ｅの方法に従って所望の化合物１９ｆを１９ｅおよびＢから
収率６６％で製造した。
【０２２１】 工程Ｆ：
【化１６１】 実施例１１の工程Ｆの方法に従って所望の化合物１９を１９ｆから収率６６％
で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２ ）に付すことによって２つの生成物を部分分取した。
【０２２２】 実施例２０：式２０で示される化合物の製造：
【化１６２】
【０２２３】 工程Ａ：
【化１６３】 実施例１２の工程Ａの方法に従って所望の化合物２０を１９から製造した。
【０２２４】 実施例２１：式２１で示される化合物の製造：
【化１６４】
【０２２５】 工程Ａ：
【化１６５】 ５−ヘキセン−１−オール２１ａ（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテ
ル（１００ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１０.１ｇ、１００ｍｍｏｌ、２.
０当量）で処理し、０℃に冷却した。ホスゲンのベンゼン中溶液（２０％、１０
０ｍＬ、２０ｇ、２００ｍｍｏｌ、４.０当量）を滴下し、該反応混合物を室温
で１２時間撹拌した。析出したトリエチルアミン・塩酸塩を濾過し、濾液を真空
濃縮した。残留物２１ｂを精製せずさらなる実験に直接用いた。
【０２２６】 工程Ｂ：
【化１６６】 １ｆ（８.０ｇ、１８.４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を
トリエチルアミン（２.４３ｇ、２４.０ｍｍｏｌ、１.３当量）で処理した。該
反応混合物を−７８℃に冷却し、クロロギ酸アリル（２.９ｇ、２４ｍｍｏｌ、
１.３当量）を滴下した。該反応混合物を室温で１２時間撹拌し、該反応混合物
をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈した。
水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を食
塩水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残留物２１ｃ
をＢｏｃ脱保護に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ，δ，
ｐｐｍ）７.２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、７.０６−６.９８（ｍ，３Ｈ）
、６.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、６.０５−５.９５（ｍ，１Ｈ）、５.
４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２，１３.２）、５.３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２，
１３.２）、５.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、４.９１−４.８７（ｑ，１
Ｈ）、４.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.９５−３.９２（ｍ，１Ｈ）、
３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）、１.８１−１.５
１（ｍ，６Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.２１−０.９１（ｍ，６Ｈ）。
【０２２７】 工程Ｃ：
【化１６７】 ２１ｃ（１.５ｇ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）中溶液を室温
で３時間撹拌した。出発物質の消失をＴＬＣによって追跡し、出発物質がいった
ん消失すれば該反応混合物を真空濃縮し、残留物２１ｄをポンプにて乾燥させた
。それをそれ以上精製せずにカップリングに用いた。
【０２２８】 工程Ｄ：
【化１６８】 アミン・塩酸塩２１ｄ（４.０ｇ、８.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ
）中溶液をトリエチルアミン（２.７３ｇ、２７ｍｍｏｌ、３.０当量、３.８ｍ
Ｌ）で処理し、−７８℃に冷却した。クロロギ酸エステル２１ｂ（２.３ｇ、１
３.３ｍｍｏｌ、１.５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。該
反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈した
。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４ ）、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（３：７））に付すことによって精製して無色の固体として２１ｅ
（５ｇ、８０％）を得た。
【０２２９】 工程Ｅ ：
【化１６９】 ０℃で、ａｌｌｏｃ保護化合物２１ｅ（４.０ｇ、７.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（６０.０ｍＬ）中溶液をジメジオン（２.０１ｇ、１４.４ｍｍｏｌ、２.０当
量）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（８３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）で処
理し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）に付すことによって精製
して無色の固体として脱保護アルコール２１ｆ（２.７ｇ、７９％）を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ）７.４４（ｂｓ，１Ｈ）、
７.０９（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、６.７５−６.７２（ｍ，２Ｈ）、６.５
８−６.４８（ｍ，２Ｈ）、５.８１−５.７１（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.９８（ｄｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１.５，１.２，９Ｈｚ）、４
.９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.５，０.９Ｈｚ）、４.８８−４.８３（ｍ，１Ｈ）
、４.１２−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.０９−２.９８（
ｍ，２Ｈ）、２.０８−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７２２−１.４０（ｍ，１０Ｈ
）、１.２４−０.９４（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，δ）１７
１.６、１５７.３、１５６.６、１３８.３、１３６.６、１２９.８、１２３.５
、１２０.６、１１７.０、１１４.９、１１４.６、６５.７、６０.１、５３.２
、５２.５、４０.４、３７.１、３３.３、２９.６、２８.６、２８.３、２６.０
、２５.９、２５.１；.ＣＨＮ：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６の理論値：Ｃ＝６５.２０
％；Ｈ＝７.８８％；Ｎ＝６.０８％；測定値：Ｃ＝６４.９０％；Ｈ＝７.９８％
；Ｎ＝６.０１％。
【０２３０】 工程Ｆ：
【化１７０】 アルケン２１ｆ（６５０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５.２ｍＬ）中
溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４.２ｍＬ、４.２ｍ
ｍｏｌ、３.０当量）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯ
Ｈ（２.０ｍＬ）を、水素ガスの発生を伴いながら注意深く添加した。Ｈ２発生
が完了した後、該反応混合物をｐＨ７バッファーで処理し、０℃にてＨ２Ｏ２水
溶液（３０％、５.０ｍＬ）で処理した。氷浴を取り外し、該混合物を室温で３
〜４時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をＨ２Ｏ、食塩水で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
３：７））に付すことによって精製して無色の固体として水素化ホウ素化生成物
２１ｇ（４００ｍｇ、６０％）を得た。［α]Ｄ ８６.４（ｃ ０.３ ＣＨＣｌ３ ，２５℃）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ）７.２６（ｓ，１Ｈ
）、７.０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ
）、６.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２，４.５Ｈｚ）、６.５７（ｂｓ，１Ｈ）、
６.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、５.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、
４.８５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４.２，１.８Ｈｚ）、４.０５−３.９７（ｍ，３Ｈ
）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.０８−２
.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.５３（ｍ，１０Ｈ）、１.４２ １.２５（ｍ，
４Ｈ）、１.２４−０.９２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００
ＭＨｚ，δ）１７１.８、１７１.８、１５７.６、１５６.９、１３６.９、１３
０.０、１２０.８、１１７.０、１１４.８、６５.７、６２.７、６０.３、５３.
３、５２.７、４０.５、３７.４、３２.５、２９.７、２９.０、２８.８、２６.
２、２６.０、２５.６、２５.４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ／ＤＭＳＯ，相対強度
ｍ／ｚ）４７９（[Ｍ＋１]＋，１００）、２９６（４０）、１９６（２５）、１
５６（２５）、１３６（２５）、１１２（２０）。Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋
１)＋のＨＲＭＳ理論値：４７９.２７６０；測定値：４７９.２７５７。
【０２３１】 工程Ｇ：
【化１７１】 ＰＰｈ３（３８５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.７５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１
０ｍＬ）中溶液を化合物２１ｇ（４００ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）で処理し、０
℃に冷却した。ＤＥＡＤ（２２０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ、１.５当量）のＣＨ２ Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。該反応混合物を真
空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：９））に付すことによって精製して無色の固体として環状生成物２１ｈ（１１
０ｍｇ、２５％）を得た。
【０２３２】 工程Ｈ：
【化１７２】 環状カルバメート２１ｈ（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３
０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液をＬ
ｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、４.５当量）で処理し、室温で４時
間撹拌した。該反応を真空濃縮し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１０ｍＬ）
で希釈した。凍結乾燥器によって水を除去して結晶性酸２１ｉを得、これをカッ
プリングに直接用いた。
【０２３３】 工程Ｉ ：
【化１７３】 加水分解した酸２１ｉ（２１０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５.０
ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中溶液をＨＯＯＢｔ（１２５ｍｇ、０.
７０ ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し、０℃に冷却し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（２
５８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、４.０当量、３６９μＬ）を添加した。この混合物に
ＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加し、該反応混合物
を０℃で０.５時間撹拌し、アミン・塩酸塩Ｂ（２５３ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、
１.２５当量）で処理した。該反応混合物をフリーザー中にて２４時間貯蔵し、
真空濃縮してＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残留物をＨＣｌ水溶液（２
Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）、食塩水（
２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物２１
ｊ（２２０ｍｇ）をそれ以上精製せずに酸化した。
【０２３４】 工程Ｊ：
【化１７４】 アルコール２１ｊ（２２０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍ
Ｌ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.
８当量）で処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液
（１５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。該反応混合
物を室温で２０分間撹拌し、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４ ）、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３Ｏ
Ｈ（２Ｍ ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２０））に付すことによって精製して無
色の固体としてケトアミド２１（６０ｍｇ、２７％）を得た。
【０２３５】 実施例２２：式２２で示される化合物の製造：
【化１７５】
【０２３６】 工程Ａ：
【化１７６】 tert−ブチルエステル２１（５０ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２.０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２.０ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌し
た。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２に繰返し溶解
し、数回真空濃縮して微細な黄褐色の固体２２（４７ｍｇ）を得、これを真空乾
燥させた。
【０２３７】 実施例２３：式２３で示される化合物の製造：
【化１７７】
【０２３８】 工程Ａ：
【化１７８】 酸１ｄ（２５５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液をＨＯ
Ｂｔ（２０２ｍｇ、１.５当量）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（５１７ｍｇ、４.０
ｍｍｏｌ、４.０当量、７３８μＬ）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し
、ＤＣＣ（２５８ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ、１.２５当量）で処理した。該混合物
を１時間撹拌した後、ヒスチジン−ＯＣＨ３・２ＨＣｌ ２３ａ（２４２.０ｍｇ
、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し
、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中にて抽
出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ 、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９））に付すことによって精製して無色の
固体としてジペプチド２３ｂ（３８０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ
）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｂｓ，１Ｈ）、５.
５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.
７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.３６−３.２０（
ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.８２（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４７（ｂｍ，６Ｈ）
、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.４６−０.８５（ｍ，５Ｈ）：１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６ −ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ）１７２.５、１７１.９、１５７.３、１
５５.９、１３５.４、７８.６、５９.５、５２.９、５２.３、３４.１、２９.６
、２８.９、２８.６、２６.５、２６.３、２６.０、２５.２；ＦＡＢ ＭＳ：（
ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）４０９.［(Ｍ＋１)＋，１００
］、３５３.（１０）、１７０（２０）；Ｃ２０Ｈ３３Ｎ４Ｏ６のＨＲＭＳ理論
値：４０９.２４５１；測定値：４０９.２４６６；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５のＣＨ
Ｎ理論値：Ｃ＝５８.８１％；Ｈ＝７.９０％；Ｎ＝１３.７２％；測定値：Ｃ＝
５８.７０％；Ｈ＝７.７８％；Ｎ＝１３.４３％。
【０２３９】 工程Ｂ：
【化１７９】 ω−ブロモヘプテン酸（２２３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）
中溶液を脱保護アミン・塩酸塩２３ｂ（３８０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、１.０当量
）で処理し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（３８７ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ、３.０当量）を
添加した。該反応混合物をＰｙＢｒｏＰ（４６５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）で処理
し、室温で３時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１９）に付すことによって
精製して無色の固体（２２０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）５１５.２
［(Ｍ＋１)＋，１００］、５１３.２［(Ｍ＋１)＋，９５］、４６９（６０）、
４３３（２０）、１７０（４０）。Ｃ２３Ｈ３８ＢｒＮ４Ｏ４のＨＲＭＳ理論値
：５１３.２０７６；測定値：５１３.２０７３。
【０２４０】 工程Ｃ：
【化１８０】 ブロモ−化合物２３ｃ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（４.
０ｍＬ）中溶液をＮａ２ＣＯ３（３１.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１.２５当量
）で処理し、次いで、ＬｉＩ（５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.３当量）で処理
し、還流させながら２４時間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物を水
で希釈した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９））に付すことによって精製して環化化合物２３ｄ（２
５ｍｇ、３１％）を得た；Ｒｆ：０.６８（ＣＨ３ＯＨ中２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１：１９））；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）
８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、４.９０−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８.０Ｈｚ）、３.８２−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.１
６−３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.０１
（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５９（ｍ，１１Ｈ）、１.１８−０.９６（ｍ，１１
Ｈ）：１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ）：１７２.８、
１７２.４、１７１.９、１３８.２、１３６.８、５７.６、５２.５、５１.７、
４６.６、４１.６、３６.０、３０.９、２９.５、２８.８、２７.３、２６.７、
２６.４、２６.３、２６.２、２５.２、２４.８；ＭＳ：（電子スプレイ，相対
強度ｍ／ｚ）：４３３.１［(Ｍ＋１)＋，１００］；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３７Ｎ
４Ｏ４の理論値：４３３.２８１５；測定値：４３３.２８２２。
【０２４１】 工程Ｄ：
【化１８１】 メチルエステル２３ｄ（２００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５.０
ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０.７
５ｍｍｏｌ、１.６当量）で処理した。該反応混合物を室温で１５時間撹拌し、
真空濃縮し、ポンプにて乾燥させて加水分解化合物２３ｅを得、これをカップリ
ングに直接用いた。
【０２４２】 工程Ｅ：
【化１８２】 酸２３ｅのＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）およびＤＭＦ（５.０ｍＬ）中溶液をＨ
ＯＯＢｔ（１１５ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ、１.５０当量）およびＥＤＣＩ（１１
３ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.２５当量）で処理した。次いで、該反応混合物を
Ｅｔ３Ｎ（１９０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ、２７１μＬ、４.０当量）およびアミ
ン・塩酸塩Ｂ（２０１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理した。該反応混
合物を室温で１３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×
５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で抽
出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥した有機層を濾過し、真空濃縮して無
色の残留物２３ｆ（４４２ｍｇ）を得、これを真空乾燥させ、さらなる酸化に直
接用いた。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７９４［(Ｍ＋１)＋，１
００］。
【０２４３】 工程Ｆ：
【化１８３】 ヒドロキシ−アミド２３ｆ（５０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２
（３.０ｍＬ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５３ｍｇ、０.１３ｍｍｏ
ｌ、２.０当量）で処理し、室温で３時間撹拌した。該反応混合物をＮａ２Ｓ２
Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。水性層をＣＨ２ Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ 、１：１５）に付すことによって精製してケトアミド２３（２０ｍｇ、４０％）
を得た；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）８２４
［(Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ)＋，１００］、７９２［(Ｍ＋１)＋，６０］、４４７（２０
）；Ｃ４２Ｈ６２Ｎ７Ｏ８(Ｍ＋１)＋のＨＲＭＳ理論値：７９２.４６６０；測
定値：７９２.４６５９。
【０２４４】 実施例２４：式２４で示される化合物の製造：
【化１８４】
【０２４５】 工程Ａ：
【化１８５】 tert−ブチルエステル２３（１７ｍｇ、２１.５μｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２（２.０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２.０ｍＬ）で処理し、室温で８時間撹拌した
。ベースラインに対するエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、
１：１９）によって追跡した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨ
／ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２に繰返し溶解し、数回真空濃縮して微細な無色の固体
として２４（７ｍｇ）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７６
８［(Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ)＋，１００］、７３６［(Ｍ＋１)＋，６０］、４６（１０
）。
【０２４６】 実施例２５：式２５で示される化合物の製造：
【化１８６】
【０２４７】 工程Ａ：
【化１８７】 Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン２５ａ（５２３ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ
）のジクロロエタン（３７ｍＬ）中溶液をＣｐＲｕ(ＣＨ３ＣＮ)３ＰＦ６ １ｂ
（７６０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ、１.０当量）で処理し、還流させながら２時間
加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、最少量
のＣＨ３ＣＮに溶解し、大過剰のＥｔ２Ｏで処理した。析出した固体を分取し、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１：１、５０ｍＬ）に溶解し、真空濃縮して茶色の
泡沫体として２５ｂ（６４０ｍｇ、６９％）を得た。
【０２４８】 工程Ｂ：
【化１８８】 カルボン酸２５ｂ（２.４ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中
溶液をＨｕｅｎｉｇｓ塩基（１.６４ｇ、１２.６４ｍｍｏｌ、４.０当量、２.９
ｍＬ）およびＨＯＢｔ（６６１ｍｇ、４.３８ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した
。該反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（６９９ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ、１.
２５当量）で処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩１ｇ
（１.５０ｇ、４.００ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加し、該反応混合物を室温で
１２時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層
をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水
溶液（３０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、食塩水で抽出し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物２５ｃ（２.５ｇ、６９％）を
精製せずにさらなる環化に用いた。
【０２４９】 工程Ｃ：
【化１８９】 化合物２５ｃ（１００ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中
溶液を乾燥Ｎ２で脱ガス処理し、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、
５.０当量）で処理し、室温で１２時間撹拌した。溶媒ＤＭＦを留去し、残留物
を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。 合
わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、一夜真空乾燥
させた。それをそれ以上精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。 上記工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮに溶解し、Ｒａｙｎｏｔ（λ＝３５０
ｎｍ）にて４８時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））に付すことによって
精製して黄褐色の固体として２５ｄ（２９ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ
，ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）５８０［(Ｍ＋１)＋，８０］
、５２４（１００）、４１８（４０）、４６２（３０）、４５２（２０）、３１
３（６０）、２５３（２０）。
【０２５０】 工程Ｄ：
【化１９０】 エステル２５ｄ（１５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＣＨ
３ＯＨ（３.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３.０ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１
８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.６５当量）で処理し、室温で３５分間撹拌した。
該反応混合物を濃ＨＣｌ（１３Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５
０ｍＬ）中において抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、真空濃縮して酸２５ｅを得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直
接用いた。
【０２５１】 工程Ｅ：
【化１９１】 酸２５ｅ（１５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）
中溶液をＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（
１３９ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、４.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷
却し、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.２５当量）で処理し、３０分
間撹拌した。該反応混合物をアミンＦ（８８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１.２２当
量）で処理し、フリーザー中にて１２時間貯蔵した。該反応混合物を真空濃縮し
、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×２０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶
液（１Ｍ、３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空
濃縮して無色の固体２５ｆ（１３８ｍｇ）を得、これを酸化に用いた。
【０２５２】 工程Ｆ：
【化１９２】 アルコール２５ｆ（１４０ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨ
Ｆ（１：１、５.０ｍＬ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１２１ｍｇ、
０.４２ｍｍｏｌ、３.０当量）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し
、該混合物を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３２））に付すことによって精製して無色の固体として
酸化生成物２５（５７ｍｇ、４１％）を得た。
【０２５３】 実施例２６：式２６で示される化合物の製造：
【化１９３】
【０２５４】 工程Ａ：
【化１９４】 ベンジルエステル２５（３０ｍｇ、３８.０μｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ
（１：１、４.０ｍＬ）中溶液をＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）で処理し、Ｈ２
を通気させた。酢酸１滴を添加して還元を促進させた。該反応混合物をセライト
のプラグで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物２６をそれ以上精製せずに分析
した。
【０２５５】 実施例２７：式２７で示される化合物の製造：
【化１９５】
【０２５６】 工程Ａ：
【化１９６】 酸２５ｅ(１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中溶液をＨＯＯ
Ｂｔ（４１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（９１ｍｇ、０.
７０ｍｍｏｌ、４.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣ
Ｉ（３５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、１.２５当量）で処理し、３０分間撹拌した。
該反応混合物をアミンＤ（７１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、１.２２当量）で処理し
、フリーザー中にて１２時間貯蔵した。該反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３
０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機
層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）
で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して無色の固体として
２７ａ（１１９ｍｇ）を得、これを酸化に用いた。ＭＳ（ＦＡＢ）８４２［(Ｍ
＋１)，１００］、７６５（２０）、７３５（１０）、６５７（２０）、５７５
（１０）、４９２（１０）、４６４（２０）、４４６（３０）。Ｃ４６Ｈ６０Ｎ５ Ｏ１０(Ｍ＋１)＋のＨＲＭＳ理論値：８４２.４３３９；測定値：８４２.４３
３６。
【０２５７】 工程Ｂ：
【化１９７】 アルコール２７ａ（１２０ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨ
Ｆ（１：１、３.０ｍＬ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１８０ｍｇ、
０.４２ｍｍｏｌ、３.０当量）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し
、該混合物を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３２））に付すことによって精製して無色の固体として
酸化生成物２７を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度
ｍ／ｚ）８４０［(Ｍ＋１)＋，５０]。Ｃ４６Ｈ５８Ｎ５Ｏ１０(Ｍ＋１)＋のＨ
ＲＭＳ理論値：８４０.４１８４；測定値：８４０.４１９９。
【０２５８】 実施例２８：式２８で示される化合物の製造：
【化１９８】
【０２５９】 工程Ａ：
【化１９９】 ベンジルエステル２７（４０ｍｇ、４７.０μｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ
（１：１、６.０ｍＬ）中溶液をＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）で処理し、Ｈ２
を通気させた。酢酸１滴を添加して還元を促進させた。該反応混合物をセライト
のプラグで濾過し、濾液を真空濃縮して２８を得た。
【０２６０】 実施例２９：式２９で示される化合物の製造：
【化２００】
【０２６１】 工程Ａ：
【化２０１】 ４−クロロフェニルアラニン２９ａ（１.５ｇ、７.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液をＮａＯＨ（９００ｍｇ、２２.５ｍ
ｍｏｌ、３.０当量）で処理し、０℃に冷却した。塩化アセチル（７０７ｍｇ、
９.００ｍｍｏｌ、１.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、該
反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍ
Ｌ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して２９ｂを得、これを精製せず
に次工程に用いた。
【０２６２】 工程Ｂ：
【化２０２】 Ｎ−アセチル−４−クロロフェニルアラニン２９ｂ（１.３９ｇ、５.７５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロエタン（１１８ｍＬ）中溶液をＣｐＲｕ(ＣＨ３ＣＮ)３ＰＦ６ １ｂ（２.５ｇ、５.８ｍｍｏｌ、１.０当量）で処理し、還流させながら２時間
加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、ＣＨ３ ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した。エーテルをデ
カントすることによって、析出したガム状物を分取し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ
Ｈ３ＯＨ（１：１、５０ｍＬ）に溶解し、真空濃縮して茶色の泡沫体として２９
ｃ（２.２ｇ、６９％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：４
０８［(Ｍ−ＰＦ６)＋，１００］。
【０２６３】 工程Ｃ：
【化２０３】 カルボン酸２９ｃ（２.０ｇ、４.００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中
溶液をＨｕｅｎｉｇｓ塩基（２.０６ｇ、１６.０ｍｍｏｌ、４.０当量、２.９ｍ
Ｌ）およびＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。該
反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＥＤＣＩ（８８８ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ、
１.２５当量）で処理し、０.５時間撹拌した。この反応混合物にアミン・塩酸塩
１ｇ（１.４８ｇ、７.１４ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加し、該反応混合物を室
温で１２時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を水で希釈し、水性層をＣＨ２ Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（
２００ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、食塩水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗製生成物２９ｄ（１.２ｇ、３８％）をそ
れ以上精製せずに環化に用いた。
【０２６４】 工程Ｄ：
【化２０４】 クロロ−化合物２９ｄ（１.２ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ
）中溶液を乾燥Ｎ２で脱ガス処理し、Ｃｓ２ＣＯ３（２.４ｇ、７.４ｍｍｏｌ、
５.０当量）で処理し、室温で２３時間撹拌した。溶媒ＤＭＦを留去し、残留物
を水（３００ｍＬ）で希釈し、プロピオニトリル（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、一夜真空
乾燥させた。それをそれ以上精製せずにルテニウムの光分解的除去に用いた。 上記工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｒａｙｎｏｔ
（λ＝３５０ｎｍ）にて４８時間光分解した。該反応混合物を真空濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１））に付す
ことによって精製して黄褐色の固体２９ｅ（２４０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ
（ＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）、５２２［(Ｍ＋１)＋ ，１００］。
【０２６５】 工程Ｅ：
【化２０５】 エステル２９ｅ（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）、
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２.０ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２
Ｏ（４１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.４当量）で処理し、室温で３時間撹拌した。
該反応混合物をＨＣｌ水溶液（１３Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３
×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中にて抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して酸２９ｆ（１７８ｍｇ）
を得、これをそれ以上精製せずにカップリングに直接用いた。
【０２６６】 工程Ｆ：
【化２０６】 酸２９ｆ（９０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液を
ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.６当量）、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（１
４２ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、５.０当量）およびアミンＢ（１１８ｍｇ、０.２８
ｍｍｏｌ、１.４７当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ
（６３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.６当量）で処理し、０℃で１２時間２０分撹
拌した。該反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた
水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽
出した。有機層をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して無色の固体２９ｇ（５０ｍｇ、３２％）を得
、これを酸化に用いた。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８８３［(
Ｍ＋１)＋，１００］、５２２（３０）、３９４（６０）。
【０２６７】 工程Ｇ：
【化２０７】 アルコール２９ｇ（５０ｍｇ、６０.０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ
）中懸濁液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ、２.０
当量）で処理した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、該混合物を真空濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：
３２））に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物２９（４１ｍ
ｇ、８０％）を得た。ＭＳ：（ＦＡＢ，相対強度ｍ／ｚ）８８１［(Ｍ＋１)＋，
１００］、８２５（１７０）、２４８（１００）。
【０２６８】 実施例３０：式３０で示される化合物の製造：
【化２０８】
【０２６９】
【化２０９】 tert−ブチルエステル２９（２３.０ｍｇ、２６.０μｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ
／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２.０ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。ベー
スラインに対するエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２
４））によって追跡した。脱保護が完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残
留物をヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍＬ）で繰返し処理し、濃縮して黄褐色
の固体３０（１３.０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強
度ｍ／ｚ）：８２５［(Ｍ＋１)＋，１００］。
【０２７０】 実施例３１：式３１で示される化合物の製造：
【化２１０】
【０２７１】 工程Ａ：
【化２１１】 酸２９ｆ（１５０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４.０ｍＬ）、ＣＨ２ Ｃｌ２（３.０ｍＬ）中溶液をＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および
Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（１４９ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、４.０当量）で処理した。該
反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（８２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.５当量
）で処理し、３０分間撹拌した。該反応混合物をアミンＥ（８８ｍｇ、０.２９
ｍｍｏｌ、１.２２当量）で処理し、室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を
真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×２０ｍＬ）、Ｎ
ａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、真空濃縮して無色の固体３１ａ（５６ｍｇ）を得、これを酸化に用いた。
ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７５０［(Ｍ＋１)＋，２０］、６６
３（１０）、５２２（１０）、４１６（２０）、２４７（３０）。
【０２７２】 工程Ｂ：
【化２１２】 アルコール３１ａ（５６ｍｇ、７５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）
中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（９３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、３.０当量
）で処理した。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、該混合物を真空濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９
））に付すことによって精製して無色の固体として酸化生成物３１（３４ｍｇ、
６０％）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７４８［(Ｍ＋１)＋ ，３５］、６９２（５）、２７９（１００）。
【０２７３】 実施例３２：式３２で示される化合物の製造：
【化２１３】
【０２７４】 工程Ａ：
【化２１４】 tert−ブチルエステル３１の溶液をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４.０ｍ
Ｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。ベースラインに対するエステルの消失を
ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２４））によって追跡した。脱保護が
完了した後、該反応混合物を真空濃縮し、残留物をヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２（４
.０ｍＬ）で繰返し処理し、濃縮して黄褐色の固体として３２を得た。
【０２７５】 実施例３３：式３３で示される化合物の製造：
【化２１５】
【０２７６】 工程Ａ：
【化２１６】 酸３３ａ（４.５ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）およびベン
ゼン（８０ｍＬ）中溶液をＢｎＯＨ（８.０ｇ、７４ｍｍｏｌ、３.０当量）およ
びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７１３ｍｇ、３.７５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）で処理し
た。該反応混合物を還流させながら５時間加熱し、その際、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋ装置を用いて水を分取した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７））に付すことによって精
製して無色の油状物としてベンジルエステル３３ｂ（４.２ｇ、６２％）を得た
；Ｒｆ：０.２２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７））；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＨ３ ＯＤ，７５ＭＨｚ，δ）：１７５.１、１５８.２、１３９.７、１３０.３、１２
９.５、１２９.３、１２１.７、１１７.４、１１４.６、７３.１、６７.６、４
１.６；ＭＳ（ＦＡＢ，Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）：３５１（[Ｍ＋
ＤＭＳＯ]＋，７０）、２７３（[Ｍ＋１]＋，１００）、２５５（２０）、２２
７（３０）、１８１（４０）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｏ４(Ｍ＋１)＋の理論値
：２７２.１０４９；測定値：２７２.１０５４。
【０２７７】 工程Ｂ：
【化２１７】 ベンジルエステル３３ｂ（３.８ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０
０ｍＬ）中溶液をＥｔ３Ｎ（１.５５ｇ、１５.４ｍｍｏｌ、２.２ｍＬ、１.１当
量）で処理し、−７８℃に冷却し（２−ＰｒＯＨ、ドライアイス）、クロロギ酸
アリル（１.８４ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ、１.１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍ
Ｌ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、
１００ｍＬ）で希釈した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）、食塩水（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して３３ｃを得、これをそれ
以上精製せずに次工程に用いた。Ｒｆ：０.４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：
１３））；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ，７５ＭＨｚ，δ）１７４.８、１６２.
５、１５５.０、１５２.５、１４０.３、１３７.１、１３２.８、１３０.３、１
２９.６、１２９.５、１２９.４、１２３.２、１２０.３、１１９.４、７２.７
、７０.１、６７.７、４１.２、２９.９。
【０２７８】 工程Ｃ：
【化２１８】 Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン・一水和物１ｄ（６.０２ｇ、２３.４ｍｍｏ
ｌ、２.０当量）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
該混合物を濾過し、残渣をトルエンを用いて共沸的にさらに乾燥させた。残留物
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＯＢｔ（４.７３ｇ、３５.１ｍｍｏｌ、２.９当量
）、ＥＤＣＩ（６.７ｇ、３５.１ｍｍｏｌ、２.９当量）およびＨｕｅｎｉｇｓ
塩基（８.３１ｇ、６４.３ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）で処理した。それを室温で３０
分間撹拌し、ａｌｌｏｃ保護アルコール３３ｃ（４.３ｇ、１２.０４ｍｍｏｌ）
を添加した。該反応混合物を室温で３６時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥
させ、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：４））に付すことによって精製してデプシペプチド３３ｄ（７.１ｇ、１００
％）を得た。Ｒｆ：０.１８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４））；ＨＲＭＳ：
Ｃ２８Ｈ３４Ｏ７(Ｍ−Ｂｏｃ)＋の理論値：４９６.２３３５；測定値：４９６.
２３３３。
【０２７９】 工程Ｄ：
【化２１９】 ａｌｌｏｃ保護デプシペプチド３３ｄ（７.８ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（２００ｍＬ）中溶液をＮ２下にてジメジオン（３.２７ｇ、２３.４ｍｍｏ
ｌ、２.０当量）およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（７８０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ、５ｍ
ｏｌ％）で処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応体の消失をＴＬ
Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４））によって追跡した。該反応混合物を真空
濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：
４））に付すことによって精製して無色の泡沫体としてフェノール３３ｅ（５.
２ｇ、７８％）を得た。Ｒｆ：０.５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７））；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，δ）７.４−７.１９（ｍ，５
Ｈ）、７.１５−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.６８−６.５５（ｍ，４Ｈ）、５.４
３−５.０１（ｍ，３Ｈ）、４.６（ｂｓ，２Ｈ）、４.１１−４.００（ｍ，１Ｈ
）、３.１８−２.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.５５（ｂｓ，６Ｈ）１.３９
（ｓ，９Ｈ）、１.２１−０.８９（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ，
７５ＭＨｚ，δ，ジアステレオマーの混合物）１７１.６、１６９.４、１６９.
３、１６１.１、１５７.１、１５７.０、１３７.２、１３６.９、１３５.４、１
３５.３、１２９.２、１２９.１、１２８.２、１２８.２、１２８.０、１２０.
３、１２０.１、１１６.０、１１５.９、１１３.６、９４.８、７９.３、７３.
６、７３.５、６６.７、６６.６、５８.６、５８.５、４０.０、３９.９、３６.
８、２９.１、２７.７、２７.３、２５.５。ＭＳ（電子スプレイ，相対強度ｍ／
ｚ）１０２３（[２Ｍ＋１]＋，２０）、５１２（[Ｍ＋１]＋，２０）、４１２（
[Ｍ−Ｂｏｃ]＋，１００）、２０２（４０）。Ｃ２４Ｈ３０ＮＯ５(Ｍ−Ｂｏｃ)＋ のＨＲＭＳ理論値：４１２.２１２３；測定値：４１２.２１１９。
【０２８０】 工程Ｅ：
【化２２０】 Ｂｏｃ保護アミン３３ｅ（５.２ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（４Ｍ
、ジオキサン、２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ、８０当量）と一緒に、ベースライ
ンに対して出発物質が消失したことがＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）
）によって示されるまで撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、高真空下にて乾
燥させ、残留物３３ｆを次工程で直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ
，３００ＭＨｚ，δ）７.４０−３.２３（ｍ，５Ｈ）、７.０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝１３Ｈｚ）、６.７７−６.６（ｍ，３Ｈ）、５.３３−５.４１（ｍ，１Ｈ）、
５.３−５.０５（２ＡＢ、２Ｈ）、３.９９−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３５−
２２（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.５（ｍ，５Ｈ）、１.５０−０.８０（ｍ，６Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ，Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）：４１２（[Ｍ＋１]＋ ，１００）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０ＮＯ５Ｍ＋の理論値：４１２.２１２３
；測定値：４１２.２１３９。
【０２８１】 工程Ｆ：
【化２２１】 [ＣｐＲｕ(η６− ４−クロロフェニルプロピオン酸)]ＰＦ６ １ｃ（２.０ｇ
、４.０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をＨＯＢｔ（８３５ｍｇ
、６.０ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（２.０６ｇ、２.９５
ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、４.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、
ＥＤＣＩ（１.１５ｇ、６.０ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。該反応混合物
を０℃で３０分間撹拌し、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、アミン・塩酸塩３３ｆ（
１.８ｇ、４.０３ｍｍｏｌ、１.０当量）に添加した。該反応混合物を室温で１
２時間撹拌し、ＤＭＦを真空下で留去した。残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０
０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有
機層をＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して茶色の固体３３ｇ（３.５ｇ
）を得、これを環化に用いた；ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）７４３
［(Ｍ−ＰＦ６)＋，１００］、３０４（６０）；ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１ＮＯ６ Ｃｌ１０２Ｒｕ(Ｍ−ＰＦ６)＋の理論値：７４４.１６６６；測定値：７４４.１
６９４。
【０２８２】 工程Ｇ：
【化２２２】 η６−ルテニウム錯体３３ｇ（３.５ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３
００ｍＬ）中溶液を乾燥Ｎ２で脱ガス処理し、Ｃｓ２ＣＯ３（６.５ｇ、１９.９
５ｍｍｏｌ、５.０当量）で処理し、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を
真空濃縮してＤＭＦを除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。該反
応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２ 層を食塩水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して３３ｈ
を得、これを光分解に直接用いた；ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）７
０８［(Ｍ−ＰＦ６)＋，１００］；ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０ＮＯ６ １０２Ｒｕ(
Ｍ−ＰＦ６)＋の理論値：７０８.１８９２；測定値：７０８.１９１８。
【０２８３】 工程Ｈ：
【化２２３】 環化ルテニウム錯体３３ｈ（３.５ｇ、３.９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍ
Ｌ）中溶液を脱ガス処理し、２つのバッチにて各々４８時間λ＝３５０ｎｍで石
英チューブ中にて光分解した。該反応混合物を一緒にプールし、クロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（９／１））に付すことによって精製
してジアステレオマーの混合物として環状デプシペプチド（７００ｍｇ、３４％
）を得た。さらなるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（
６：３：１））に付すことによってジアステレオマーを分離して無色の固体とし
て２つのジアステレオマー３３ｉ（３７０ｍｇ、１８％）および３３ｊ（２１６
ｍｇ、１１％）を得た。Ｒｆ ０.２８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２））；[
α]Ｄ＝２５（ｃ ０.１５、ＣＨＣｌ３、２０℃）：ＩＲ（ニート、ｃｍ−１）
３３２９（ｗ）、２９６０（ｍ）、２９２６（ｓ）、２８５４（ｓ）、１７４５
（ｓ）、１６８０（ｍ）、１５８９（ｍ）、１５０６（ｍ）、１４４６（ｍ）、
１３６５（ｗ）、１２５９（ｓ）、１０９９（ｍ）、１０３０（ｓ）、８００（
ｓ）、７５２（ｍ）、６９８（ｗ）、６１９（ｗ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，３００ＭＨｚ，δ）７.３６−７.２３（ｍ，５Ｈ）、７.１８−６.９９（ｍ，
４Ｈ）、６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.
７，５.７Ｈｚ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）
、５.６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，５.４Ｈｚ）、５.１８、５.１４（Ａ
Ｂ、２Ｈ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ）、４.２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，３.３Ｈ
ｚ）、３.２６−３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.９８−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６
８−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.５１
（ｍ，６Ｈ）、１.５１−０.９６（Ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３，
７５ＭＨｚ，δ ｐｐｍ）１７７.３、１７１.１、１６８.７、１５９.８、１５
５.３、１３８.６、１３５.４、１３４.９、１３１.２、１２９.７、１２９.２
、１２８.７、１２６.６、１２６.１、１２３.３、１２０.８、１２０.８、１１
７.５、１１４.２、７１.８、５７.５、５６.９、４１.５、３９.０、３５.７、
３２.６、３１.３、２９.０、２７.６、２６.０、２５.９。ＦＡＢ（ＮＢＡ／Ｄ
ＭＳＯ，相対強度ｍ／ｅ）５４２［(Ｍ＋１)＋，１００］、５１４（１５）、４
５０（５）、３０７（８）、２３２（５）、１５４.１（１７）、１３６（１４
）；ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６ＮＯ６(Ｍ＋１)＋の理論値：５４２.２５４３；測
定値：５４２.２５４１；Ｃ３３Ｈ３５ＮＯ６・０.５Ｈ２ＯのＣＨＮ理論値；Ｃ
７１.９８％；Ｈ ６.５９％；Ｎ ２.５４％；測定値：Ｃ ７２.５６％；Ｈ ７.
０５％；Ｎ ２.６３％。
【０２８４】 工程Ｉ：
【化２２４】 ベンジルエステル３３ｉ（３６０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）中溶液をＰｄ(ＯＨ)２で処理し、１２時間水素添
加した（５０ｐｓｉ）。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ケークをＣ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮し、
残留物３３ｋ（３３０ｍｇ）を精製せずにカップリングに用いた。Ｒｆ：０.５
８（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９））；ＭＳ：（電子スプレイ，相対強
度ｍ／ｚ）８２７.２［(Ｍ＋１)＋，１００］、６９４（２０）、５３９（４０
）、４６６（１０）、１７４（７０）。ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５８Ｎ４Ｏ１０(Ｍ
＋１)＋の理論値：８２７.４２３１；測定値：８２７.４２１５。
【０２８５】 工程Ｊ：
【化２２５】 酸３３ｋ（１６５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中溶液をＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１
.５当量）で処理し、０℃に冷却し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（１５９ｍｇ、１.２３
ｍｍｏｌ、４.０当量、２２９μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣＩ（８９
ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加し、該反応混合物を０℃で１時間撹
拌し、アミン・塩酸塩Ｂ（１５９ｍｇ、０.３７２ｍｍｏｌ、１.２当量）で処理
した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、真空濃縮してＤＭＦおよびＣＨ２ Ｃｌ２を除去した。残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液
（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、真空濃縮した。残留
物３３ｌをそれ以上精製せずに酸化した。
【０２８６】 工程Ｋ：
【化２２６】 アルコール３３ｌ（３３０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ
）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬 （４２４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、２.
５当量）で処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。該反応混合
物を室温で２０分間撹拌し、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４ ）、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（１：１））に付すことによって精製して無色の固体としてケトア
ミド３３（１８０ｍｇ、５５％）を得た。Ｒｆ：０.６３（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（１：１９））；ＭＳ（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８５７.２（[
Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ]＋，４０）、８２５.２（[Ｍ＋１]＋，１００）。
【０２８７】 実施例３４：式３４で示される化合物の製造：
【化２２７】
【０２８８】 工程Ａ：
【化２２８】 酸化デプシペプチド３３（１６０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２
（５.０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（５.０ｍＬ）で処理し、室温で７時間撹拌した。
該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１
：１：１）に繰返し溶解し、数回真空濃縮して黄褐色の固体３４（１３３ｍｇ、
８６％）を得、これを真空乾燥させた。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ
）：７６９.２［(Ｍ＋１)＋，１００］、４８１（５）、２６９（２５）、１９
１（９０）。
【０２８９】 実施例３５：式３５で示される化合物の製造：
【化２２９】
【０２９０】 工程Ａ：
【化２３０】 酸３３ｋ（１６５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中溶液をＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１
.５当量）で処理し、０℃に冷却し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（１５９ｍｇ、１.２３
ｍｍｏｌ、４.０当量、２２９μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣＩ（８９
ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加し、該反応混合物を０℃で１時間撹
拌し、アミン・塩酸塩Ａ（１５９ｍｇ、０.３７２ｍｍｏｌ、１.２当量）で処理
した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、真空濃縮してＤＭＦおよびＣＨ２ Ｃｌ２を除去した。残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液
（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、真空濃縮した。残留
物３５ａをそれ以上精製せずに酸化した。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／
ｚ）：７９８.２［(Ｍ＋１)＋，３０］、４７９（１０）、３９１（２０）、１
８０（１００）。
【０２９１】 工程Ｂ：
【化２３１】 アルコール３５ａ（１９０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍ
Ｌ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４２３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、４.０
当量）で処理し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（
５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）中にて抽出した。合わせた
有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、食塩水（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ア
セトン／ヘキサン（３：７→１：１）に付すことによって精製して無色の固体と
して酸化生成物３５（１６３ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（電子スプレイ，相対
強度ｍ／ｚ）：７９６［(Ｍ＋１)＋，１００］、５０８（２０）、２６９（２０
）。
【０２９２】 実施例３６：式３６で示される化合物の製造：
【化２３２】
【０２９３】 工程Ａ：
【化２３３】 ０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍｍｏｌ、１００ｍＬ
、３.０当量）をアルケン（５.０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中
溶液に滴下し、１時間撹拌した。該反応混合物をエタノール（２０ｍＬ）で滴下
処理した。水素ガスの発生が完了した後、該反応混合物をｐＨ７バッファー（１
００ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０容量、１００ｍＬ）で処理した。該反応混合物
を室温で４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層を
Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層をＮａＯＨ水溶液
（１Ｍ、１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（２／３））に付すことによって精製して無色の液体としてアルコール（２.
９ｇ、５２％）を得た。 ヒドロキシル化エステルのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ、１：１
：１）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２.１ｇ、５１.２ｍｍｏｌ、３.０当量）で
処理し、室温で３日間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、水性層をエーテル
（２×４０ｍＬ）で抽出した。水性層を約ｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残留物３６ｂをそのままで工程Ｂに
おけるカップリングに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）
３.５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、
１.５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、１.５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、１
.３８−１.３３（ｍ，６Ｈ）。
【０２９４】 工程Ｂ：
【化２３４】 ω−ヒドロキシルヘプタン酸３６ｂ（１.０１ｇ、６.９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２ Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液をＨｕｅｎｉｇｓ塩基（１.９７ｇ、１５.２４ｍｍｏ
ｌ、２.２当量 ２.８１ｍＬ）およびアミン・塩酸塩３３ｆ（３.１ｇ、６.９３
ｍｍｏｌ、１.０当量）で処理した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＰｙＢｒＯ
Ｐ（３.２２ｇ、６.９３ｍｍｏｌ、１.０当量）で処理した。該反応混合物を室
温で一夜撹拌し、該反応混合物を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））に付すことによって精製して無色の粘稠油状
物としてデプシペプチド３６ｃ（２.５ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）８.０７（ｔ，１Ｈ）、７.３３−７.２１
（ｍ，４Ｈ）、７.０９−７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.６７−６.６３（ｍ，３Ｈ）
、５.２５−５.０６（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、４.
３６−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，０.９Ｈｚ
）、３.１１−２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９９
−０.９０（ｍ，１４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ，δ ｐｐ
ｍ，ジアステレオマーの混合物）：１７２.１、１７２.０、１７１.８、１７１.
１、１７０.９、１６９.５、１６９.３、１５７.１、１５７.０、１３７.３、１
３７.０、１３５.３、１３５.２、１２９.２、１２９.１、１２８.２、１２８.
０、１２７.９、１２０.３、１２０.０、１１６.０、１１５.９、１１３.６、９
４.８、７３.６、７３.４、６６.８、６６.７、６０.２、５７.３、３９.６、３
６.７、２８.９、２８.０、２５.６、２０.９、１９.５、１３；ＭＳ（ＦＡＢ，
ＮＢＡ ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）：５６２.［(Ｍ＋Ｎａ)＋，２０］、５４０
.［(Ｍ＋１)＋，１００］、４１２（１５）、２４０（５０）、１１２（８０）
。
【０２９５】 工程Ｃ：
【化２３５】 アルコール３６ｃ（２.５ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍ
Ｌ）中溶液をＮ２下にてトリフェニルホスフィン（２.６７ｇ、１０.２ｍｍｏｌ
、２.２当量）で処理し、０℃に冷却した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０
ｍＬ）中のＤＥＡＤ（１.６１ｇ、９.２６ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理した。
該反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。それを真空濃縮し、クロマトグ
ラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３））に付すことによって精製して無色の
固体として環状生成物３６ｄ（５３０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｎ
ＢＡ，ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／ｚ）５２２［(Ｍ＋１)＋，１００］、４９４.（
６０）、２６８（２０）、２２２（２０）；Ｃ３１Ｈ４０ＮＯ６(Ｍ＋１)＋のＨ
ＲＭＳ理論値：５２２.２８５６；測定値：５２２.２８６４。
【０２９６】 工程Ｄ：
【化２３６】 ベンジルエステル（２４２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ
）中溶液をＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）で処理し、Ｐａｒｒにて４０ｐｓｉで１４時
間水素添加した。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を真空濃縮し
て無色の固体３６ｅ（１８１ｍｇ、９３％）を得、これをカップリングに用いた
。
【０２９７】 工程Ｅ：
【化２３７】 加水分解した酸３６ｅ（１６７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.
０ｍＬ）中溶液をＨＯＯＢｔ（９５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理
し、０℃に冷却し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（２０２ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ、４.０
当量、２８８μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣＩ（１１１ｍｇ、０.５８
ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加し、該反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、アミ
ン・塩酸塩（１８６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.２０当量）で処理した。該反応
混合物をフリーザー中にて２４時間貯蔵し、真空濃縮してＤＭＦおよびＣＨ２Ｃ
ｌ２を除去した。残留物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３０
ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物３６ｆ（１００ｍｇ）をそれ以上精製せ
ずに酸化した。Ｃ４２Ｈ６０Ｎ５Ｏ９(Ｍ＋１)＋のＨＲＭＳ理論値：７７８.４
３９１；測定値：７７８.４３９９。
【０２９８】 工程Ｆ：
【化２３８】 アルコール３６ｆ（１００ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍ
Ｌ）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１００ｍｇ、０.０.２３ｍｍｏｌ、
１.８当量）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水
溶液（１５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。該反応
混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキ
サン（３：７））に付すことによって精製して無色の固体としてケトアミド３６
（６１ｍｇ、６１％）を得た；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ／ＤＭＳＯ，相対強度ｍ／
ｚ）：７７６［(Ｍ＋１)＋，１００］、７３１（１０）、５９８（２５）、５７
０（１５）、４８５（２０）、３５８（２０）、２４７（５０）。
【０２９９】 実施例３７：式３７で示される化合物の製造：
【化２３９】
【０３００】 工程Ａ：
【化２４０】 ベンジルエステル３３ｊ（２３０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）中溶液をＰｄ(ＯＨ)２で処理し、１２時間水素添
加した（５０ｐｓｉ）。該反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ケークをＣ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５０ｍＬ）ですすいだ。該反応混合物を真空
濃縮し、残留物３７ａ（１７７ｍｇ、９３％）を精製せずにカップリングに用い
た。
【０３０１】 工程Ｂ：
【化２４１】 酸３７ａ（１７７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中溶液をＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１
.５当量）で処理し、０℃に冷却し、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基（１７５ｍｇ、１.３５
ｍｍｏｌ、４.０当量、２５１μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣＩ（９５
ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加し、該反応混合物を０℃で１時間撹
拌し、アミン・塩酸塩Ｂ（１７０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.２当量）で処理し
た。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、真空濃縮してＤＭＦおよびＣＨ２Ｃ
ｌ２を除去した。残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）、食塩水（１００
ｍＬ）で抽出し、真空濃縮した。残留物３７ｂ（３１５ｍｇ）をそれ以上精製せ
ずに酸化した。
【０３０２】 工程Ｃ：
【化２４２】 アルコール３７ｂ（３１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ
）中溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬 （４２４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、２.
５当量）で処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。該反応混合
物を室温で２０分間撹拌し、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１：１））に付すことによって精製して無色の固体のケトアミド３７（２１０
ｍｇ、６６％）を得た。Ｒｆ：０.６３（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９
））；ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：８５７（[Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ]＋ ，３３）、８２５（[Ｍ＋１]＋，４０）、１９１（１００）。
【０３０３】 実施例３８：式３８で示される化合物の製造：
【化２４３】
【０３０４】 工程Ａ：
【化２４４】 酸化デプシペプチド３７（２００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２（５.０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（５.０ｍＬ）で処理し、室温で７時間撹拌した
。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（
１：１：１）に繰返し溶解し、数回真空濃縮して黄褐色の固体３８（１３０ｍｇ
、８７％）を得、これを真空乾燥させた；ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／
ｚ）：７６９（[Ｍ＋１]＋，４５）、２９４（４５）、１９１（１００）。
【０３０５】 実施例３９：式３９で示される化合物の製造：
【化２４５】
【０３０６】 工程Ａ：
【化２４６】 酸２２（４０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）およびＤ
ＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｍｅ２ＮＨ・ＨＣｌ（１５ｍｇ、０.
１８ｍｍｏｌ、３.０当量）およびＨｕｅｎｉｇｓ塩基（３１ｍｇ、０.２４ｍｍ
ｏｌ、４４μＬ、４.０当量）で処理した。次いで、該反応混合物をＰｙＢｒＯ
Ｐ（５５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理し、フリーザー中にて１２
時間貯蔵した。黄色の反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配液（３：２→１：０））に付すことによっ
て精製して不純物を含む生成物を得、これを（アセトン／ヘキサン（１：６））
を用いて再度精製して無色の固体としてジメチルアミド３９（１４ｍｇ、３５％
）を得た。ＭＳ：（電子スプレイ，相対強度ｍ／ｚ）：７９１［(Ｍ＋１)＋，５
０］、３９１（４０）、２７６（５０）、１７６（１００）。
【０３０７】 実施例４０：式４０で示される化合物の製造：
【化２４７】
【０３０８】 一般的な固相カップリング反応方法： 下部にポリプロピレンフリットで装着されたポリプロピレンシリンジカートリ
ッジから構成された反応容器中で合成を行った。Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸を標準
的な固相技法下でカップリングさせた。各反応容器に出発物質Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅ
ｂｅｒ樹脂１００ｍｇ（約０.０３５ｍｍｏｌ）を入れた。該樹脂をＤＭＦ ２ｍ
Ｌずつで２回洗浄した。ピペリジンのＤＭＦ中２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで２０分
間処理することによってＦｍｏｃ保護基を除去した。該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬず
つで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ−アミノ酸０.１２ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０.１２ｍ
ｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ ０.２４ｍｍｏｌを用いてＤＭＦ（２ｍＬ）中にてカッ
プリングを行った。２時間振盪した後、反応容器をドレンし、該樹脂をＤＭＦ
２ｍＬずつで４回洗浄した。次のＦｍｏｃ−アミノ酸またはキャッピング基を用
いて、該カップリングサイクルを繰返し行った。
【０３０９】 スキーム１０：
【化２４８】
【化２４９】
【０３１０】 Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂４０ａ（０.０３５ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤ
ＭＦ中２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで２０分間処理し、次いで、ＤＭＦ ２ｍＬずつ
で４回洗浄した。該樹脂にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、次いで、Ｆｍｏｃ−フェ
ニルグリシン（０.１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰ
ＥＡ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間振盪した後、該樹脂をＤＭ
Ｆ ２ｍＬずつで４回洗浄して、樹脂結合化合物４０ｂを得た。該樹脂結合化合
物４０ｂをピペリジンのＤＭＦ中２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで２０分間処理し、次
いで、ＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄した。 該樹脂にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し
、次いで、Ｆｍｏｃ−グリシン（０.１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.１２ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間振盪した
後、該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄して樹脂結合化合物４０ｃを得た。
該樹脂結合化合物４０ｃをピペリジンのＤＭＦ中２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで２０
分間処理し、次いで、ＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄した。該樹脂にＤＭＦ（２
ｍＬ）を添加し、次いで、Ｎ−Ｆｍｏｃ−プロピルイソセリン（０.１２ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２４ｍｍｏｌ）を添
加した。室温で２時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄して
樹脂結合化合物４０ｄを得た。該樹脂結合化合物４０ｄをピペリジンのＤＭＦ中
２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで２０分間処理し、次いで、ＤＭＦ ２ｍＬずつで４回
洗浄した。該樹脂にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、次いで、Ｆｍｏｃ−リシン（Ｄ
ｄｅ）（０.１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間振盪した後、該樹脂をＤＭＦ ２ｍ
Ｌずつで４回洗浄して樹脂結合化合物４０ｅを得た。該樹脂結合化合物４０ｅを
ピペリジンのＤＭＦ中２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで２０分間処理し、次いで、ＤＭ
Ｆ ２ｍＬずつで４回洗浄した。該樹脂にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、次いで、
Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルグリシン（０.１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.１２ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間振盪
した後、該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄して樹脂結合化合物４０ｆを得
た。該樹脂結合化合物４０ｆをピペリジンのＤＭＦ中２０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬで
２０分間処理した。該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄して樹脂結合化合物
４０ｇを得た。該樹脂結合化合物４０ｇをヒドラジンのＤＭＦ中２％ｖ／ｖ溶液
２ｍＬずつで５分間３回処理した。該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬずつで４回洗浄して
樹脂結合化合物４０ｈを得た。該樹脂結合化合物４０ｈを、ＤＭＦ ２ｍＬ中、
グルタル酸０.０３５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０.０７ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ ０
.１４ｍｍｏｌで室温で１６時間処理した。該樹脂をＤＭＦ ２ｍＬずつで４回、
ＴＨＦ ２ｍＬずつで４回、そしてＤＣＭ ２ｍＬずつで４回洗浄して樹脂結合化
合物４０ｉを得た。該樹脂結合化合物４０ｉをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨー
ジナン０.１４ｍｍｏｌおよびｔ−ＢｕＯＨ ０.１４ｍｍｏｌのＤＣＭ ２ｍＬ中
溶液で室温で４時間処理した。該樹脂をｉＰｒＯＨのＤＣＭ中２０％ｖ／ｖ溶液
２ｍＬ、ＴＨＦ ２ｍＬ、ＴＨＦの水中５０％ｖ／ｖ溶液２ｍＬ（４回）、ＴＨ
Ｆ ２ｍＬ（４回）およびＤＣＭ ２ｍＬ（４回）で洗浄して樹脂結合化合物４０
ｊを得た。該樹脂結合化合物４０ｊをＴＦＡのＤＣＭ中２％ｖ／ｖ溶液４ｍＬで
５分間処理した。濾液をＡｃＯＨ １ｍＬに添加し、該溶液を真空遠心分離によ
って濃縮して化合物４０（０.０１１７ｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ＬＣＭ
Ｓ−電子スプレイ）６９８.２ ＭＨ＋。
【０３１１】 実施例４１〜５３：式４１〜５３で示される化合物の製造：
【化２５０】
【化２５１】
【化２５２】
【化２５３】
【０３１２】 実施例４０の合成について概略記載した方法と類似の固相法を用いて化合物４
１〜５３を合成した。
【０３１３】 実施例５４：式５４で示される化合物の製造：
【化２５４】
【０３１４】 工程Ａ：
【化２５５】 Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン−ＯＨ（２.３３ｇ、９.０７ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＨＯＢＴ（１.
４８ｇ、９.０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１.９１ｇ、９.９７ｍｍｏｌ）および
ＮＭＭ（２.９９ｍＬ、２７.２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を−２０℃で１０
分間撹拌し、次いで、Ｈ−Ｌｙｓ(Ｚ)−ＯＭｅ・ＨＣｌを添加し、−２０℃で３
０分間撹拌し、フリーザー中にて一夜保持した。次いで、該溶液を濃縮乾固させ
、次いで、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ
、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて白色固体（４.８
３ｇ、ＭＨ＋＝５３４.１）を得た。
【０３１５】 工程Ｂ：
【化２５６】 ５４ｂ（４.８６ｇ、８.７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ
（７ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（７０ｍｇ、１１.４ｍｍｏｌ）を添加した。
白色沈澱物が形成され、該溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮乾固させた。
この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配させた。有機層を分取し、食塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて５４ｃ（４.５５
ｇ、ＭＨ＋＝５２０.１）を得た。
【０３１６】 工程Ｃ：
【化２５７】 −２０℃での５４ｃ（４.３ｇ、８.２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌冷却溶液にＨＯＢＴ（１.３５ｇ、８.２７ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１.７４ｇ、９.１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２.７３ｍＬ
、８.２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で１０分間撹拌し、
次いで、アミンＧ（２.３２ｇ、８.２７ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で３０分
間撹拌し、フリーザー中にて一夜保持した。工程Ａにおける後処理工程を行って
５４ｄ（６.２１ｇ、ＭＨ＋＝７４６.２）を得た。
【０３１７】 工程Ｄ：
【化２５８】 ５４ｄ（６.１６ｇ、８.２６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍ
Ｌ）中溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させて粗製生成物５４ｅ（５.７０
ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝６４６.３）を得た。
【０３１８】 工程Ｅ：
【化２５９】 −２０℃でのＢｏｃ−Ｇｌｕ(ＯＢｎ)−ＯＨのＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＣＨ２ Ｃｌ２（２５ｍＬ）中撹拌冷却溶液にＨＯＢＴ（１.２９ｇ、７.９２ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣＩ（１.６６ｇ、８.７１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ(２.６１ｍＬ、２３
.７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で１０分間撹拌し、次いで
、５４ｅ（５.４ｇ、７.９１６ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で３０分間撹拌し
、フリーザー中にて一夜保持した。工程Ａにおける後処理工程を行って粗製生成
物（７.１４ｇ、収率９３.５％）を得た。
【０３１９】 工程Ｆ：
【化２６０】 ５４ｆ（６.９ｇ、７.１５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中撹拌溶
液に５０％Ｈ２Ｏ（ｗ／ｗ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２.８ｇ）を添加した。得られ
た溶液をＨ２でパージし、Ｈ２バルーン下にて一夜撹拌した。次いで、該溶液を
セライトで濾過し、濾液をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、濃縮乾固
させて白色固体（１.４４ｇ）を得た。該固体を２５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで洗浄
し、燒結処理した漏斗で濾過し、次いで、凍結させ、凍結乾燥させて５４ｇ（４
.１２ｇ、収率７７.５％、ＭＨ＋＝７４３.２）を得た。
【０３２０】 工程Ｇ：
【化２６１】 −２０℃での５４ｇ（０.５ｇ、６.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌冷却溶液にＨＯＢＴ（０.２１９ｇ、１.３４ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.２７１ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０.２９
６ｍＬ、２.６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で２５分間撹
拌し、フリーザー中にて一夜保持した。該溶液を濃縮乾固させ、次いで、ＥｔＯ
Ａｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮乾固させて
５４ｈ（２５４ｍｇ、ＭＨ＋＝７２５.２）を得た。
【０３２１】 工程Ｈ：
【化２６２】 ５４ｈ（０.２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌
溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０.２３４ｇ、０.５５ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液にＨ２Ｏ（０.
０１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下し、
さらに２時間、強く撹拌した。次いで、該溶液を５０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５０％
飽和ＮａＨＣＯ３と一緒に３０分間撹拌した。有機層を分取し、Ｈ２Ｏ、食塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによ
って精製して５４（１７ｍｇ、６２％、ＭＨ＋＝７２３.２）を得た。
【０３２２】 ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ： 分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zha
ng et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275（出典明示で援用す
る）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素
原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテ
アーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列
（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し
、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４
−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニ
ルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度
エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用な
らびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
【０３２３】 材料および方法： 材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー
（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチ
ド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイ
オケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイ
オシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア
）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラ
ミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動Ａ
ＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。Ｕ
Ｖ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin
Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレー
トを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予
加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フ
ロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツ
ルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手
した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）
マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular
Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。
【０３２４】 酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１
ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998
) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析
により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（
Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０
ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロー
ル、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）を、バイオラドバ
イオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column
）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ
ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）に交換した。
【０３２５】 基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告された
ように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res.,
37 (1991), 513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチル
クロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を
用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−
アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン
（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（
ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に
より樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ２ ＣＯ３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０３２６】 標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al, Acta Chem. S
cand., B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラ
グメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当
量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）
を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、
カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温
で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空
下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステル
を２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽
出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カ
ラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護
した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。エ
レクトロスプレーイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾
燥粉末形態で貯蔵した。
【０３２７】 基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクト
ルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキ
ュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎ
ｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）にお
ける吸光係数を測定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度
差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定
義した。
【０３２８】 プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロ
タイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッ
セイバッファー条件（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、
１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ ＥＤＴＡおよび
５μＭ ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali
et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０
μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃で
プレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテア
ーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２０
０μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイター
プレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダー
を用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨ
ＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐにつ
いては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）に
わたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタン
パク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブ
ランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、
３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用
いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用い
てミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得
た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋcat）を計算した。
【０３２９】 阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−(Ｄ−Ｇｌａ)−Ｌ−Ｉ−
(Ｃｈａ)−Ｃ−ＯＨ(２７)、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ(Ｎｖａ)−ＯＨおよびＡｃ−
ＤＴＥＤＶＶＰ(Ｎｖａ)−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）を、競合阻害反応速
度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ （１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））（式中、ｖ０は非阻害初速度であり、ｖｉはいずれ
かの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］０）における阻害剤の存在下における初速度であ
り、［Ｓ］０は使用した基質濃度である）に従ってｖ０／ｖｉ対阻害剤濃度（［
Ｉ］０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的
に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／
（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を用いてＫｉ値を計算した。
【０３３０】 本発明の種々の大員環化合物について得られたＫｉ値を上記の表１に示す。表
中、化合物はＫｉ値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業
者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた
有用性を有することは明らかである。
【０３３１】 細胞バイオアッセイ法：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての細胞バイオアッ
セイを、S. Agrawal et al, "Development and Characterization of Hepatitis
C Virus Serine Protease Cell-based Trans-Cleavage Assay", Hepatology Su
pplement to Volume 30 (No. 4, Part 2, October 1999), Abstract No. 615 (P
roceedings of AASLD 50th Annual Meeting, Dallas, Texas, November 5-9, 1
999)(出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対
して実施した。このアッセイを、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断認識配列を含むレポーター
タンパク質基質を発現するプラスミドおよび１ＢＮＳ４Ａ 21-32ＧＳ−ＧＳＮＳ3-81 ｌ１７Ｋ発現ベクターおよび細胞傷害性を管理するための内部標準タンパク
質としてのＹＦＰｎ１を用いて同時トランスフェクトしたＨｅＬａ／Ｈｕｈ７細
胞中で実施した。プロテアーゼ活性を、全細胞溶解物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次い
でレポーター基質に対するモノクローナル抗体を用いるウエスタンブロット検出
により測定した。基質切断の定量を、ホスホイメージャーで免疫ブロットを走査
することにより実施した。
【０３３２】 材料： プラスミドＤＮＡ ｐＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰ：基質を発現するレポーター遺伝子は、ＮＳ５
Ａ／５Ｂ切断認識配列由来の２５アミノ酸により分離された、Ｎ'末端青色蛍光
タンパク質（ＢＦＰ）ドメインおよびＣ'末端緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）ド
メインから構成される融合タンパク質をコードする。ＧＦＰおよびＢＦＰは両方
とも、適切な波長のＵＶ光により励起されると、それぞれ緑色光または青色光を
発する本質的に相同な自己蛍光タンパク質である。ＧＦＰの発色団中の４つのア
ミノ酸置換により、発光波長が変更されて、タンパク質がＢＦＰに変換される。
【０３３３】 基質ならびに生成したＧＦＰおよびＢＦＰ産物を、両タンパク質を認識するモ
ノクローナル抗体を用いる免疫学的方法により細胞溶解物において検出すること
ができる。
【０３３４】 ＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰレポーター遺伝子は、ｐＱＢＩ２５クローニング
ベクター（クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド（Quantu
m Biotechnologies, Inc.）、モントリオール、カナダ）のＮｈｅＩおよびＢａ
ｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位間にクローン化された、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断
認識配列により分離された、ＢＦＰおよびＧＦＰ自己蛍光タンパク質コード配列
（クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド）を含む。融合タ
ンパク質の発現は、ＣＭＶ ＩＥプロモーター−エンハンサーの制御下にある。
ベクターのウシ成長ホルモンｐ(Ａ)配列により、ｍＲＮＡのポリアデニル化シグ
ナルが提供される。ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断配列は、ＳＳＧＡＤＴＥＤＶＶＣＣＳＭ
ＳＹＴＷＴＧＡＬＶＴＰである。ＤＮＡ配列決定を用いて、クローンを確認した
。
【０３３５】 Ｐ１ＢＯＯ２：１ｂＮＳ４Ａ２１−３２ＧＳ−ＧＳ ＮＳ３−８１ ｌ１７Ｋ：
サブタイプ１ｂプロテアーゼを、ベクターｐＣ１ｎｅｏ中のＣＭＶプロモーター
の後ろにＸｂａ１／Ｎｏｔ１フラグメントとしてクローン化した。
【０３３６】 ＹＦＰｎ１：ＹＦＰｎ１を、クロンテック（CLONTECH）（パロアルト、カリフ
ォルニア）から購入した。トランスフェクションへ第３のプラスミドを追加する
ことにより、細胞傷害性について管理するための内部標準タンパク質が供給され
、これはプロテアーゼ切断の割合に影響しない。
【０３３７】 プラスミドＤＮＡを、適切な抗生物質選択下ＬＢ培地中ＤＨ５α細胞（ライフ
・テクノロジーズ（LifeTechnologies）から入手）中で維持し、増殖させ、キア
フィルタープラスミドキット（QIAfilter Plasmid Kits）（キアゲン（Qiagen）
、バレンシア、カリフォルニア）を用いて精製した。
【０３３８】 細胞培養： ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、および
１００ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン（バイオホィティカー（BioWhi
ttaker）、ウォーカーズビル、メリーランド）、２％ＮａＨＣＯ３を補充したイ
ーグル最少必須培地（ＥＭＥＭ：バイオホィティカー）中で維持し、増殖させた
。
【０３３９】 Ｈｕｈ７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００ｕ／ｍｌペニシリン
−ストレプトマイシン（バイオホィティカー）および５ｍｌ ＮＥＡＡ（１００
×、バイオホィティカー）／Ｌを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ、バイオホィティカー）中で維持し、増殖させた。
【０３４０】 ＳＯＰ手順 トランスフェクション前日： ＨｅＬａ細胞を、６×１０４細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート（ファ
ルコン（Falcon）３０４７プレート）に播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中
３７℃で一晩増殖させた。
【０３４１】 トランスフェクション当日： プラスミドＤＮＡを、ヌクレアーゼ不含水（プロメガ（Promega）、マディソ
ン、ウィスコンシン、カタログ＃Ｐ１１９Ｃ）中０.０５μｇ／μｌの終濃度に
希釈した。０.７５μｇのＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰを、０.１７５μｇのＰ１
Ｂ００２（０.２３×）および０.０２μｇのＹＦＰｎ１と合し、混合した。ＦＢ
Ｓ、グルタミンおよび抗生物質を含まないＥＭＥＭを用いてＤＮＡを６０μｌの
最終容量にした。ＤＮＡの全μｇ当りスーパーフェクト試薬（SuperFect Reagen
t）（キアゲン、カタログ＃３０１３０５）５μｌ容量の割合で添加し、混合物
を約１０秒間ボルテックスし、室温で１０分インキュベートして、複合体を形成
させた。複合体形成が行なわれている間に、細胞培養プレートから増殖培地を吸
引し、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋を含まないＰＢＳ（バイオホィティカー）１ｍｌで細
胞を１回（１×）洗浄した。３５０μｌのＥＭＥＭ（適切な補充物質を補充−完
全培地）を、トランスフェクション複合体を含有するチューブに添加し、混合物
を２〜３回ピペットで上下した。全容量を２４ウェル培養プレートの１つのウェ
ルへ移した。ＨｅＬａ細胞を３７℃および５％ＣＯ２で約３時間トランスフェク
ション複合体とともにインキュベートした。トランスフェクション複合体を含有
する培地を細胞から吸引により除去した。細胞を約１ｍｌのＰＢＳ中で１回洗浄
し、ＰＢＳを吸引し、４９５μｌの完全ＥＭＥＭ、次いで５μｌの化合物／ウェ
ルを添加した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２２〜２４時間インキュベート
した。
【０３４２】 細胞溶解物の調製 各ウェルから培地を吸引し、ＤＰＢＳで１回洗浄した。１００μｌの１×トリ
ス−ＳＤＳ−ＢＭＥ試料バッファー（アウル分離システム（OWL separation sys
tem）、ポーツマス、ニューハンプシャー、カタログ＃ＥＲ３３）中に細胞を採
集し、マイクロ遠心チューブへ移した。次いで、それを３〜５分間沸騰して、細
胞を溶解した。１０μｌ／ウェルでＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにかけた。トリス−グ
リシン−ＳＤＳバッファー（アウル・サイエンティフィック（Owl Scientific）
）中３０ｍａｍｐで泳動した１０ｃｍ×１０ｃｍの１２.５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
（アウル・サイエンティフィック、カタログ＃ＯＧ−０１２５Ｂ）での電気泳動
により溶解物を分離した。使用前、ＰＶＤＦメンブレン（イモビロン−Ｐ（Immo
bilon-P）、４５μｍ孔サイズ、ミリポア（Millipore）、ベッドフォード、マサ
チューセッツ）を１０秒間１００％メタノールに浸し、次いでブロットを蒸留水
に入れた。セミドライエレクトロブロッターを用いて９０分間ゲル当り１０８ｍ
ａｍｐでタンパク質をＰＶＤＦフィルターメンブレン（０.４５μｍ、ミリポア
）に移した。
【０３４３】 ＥＣＦウエスタンブロット（アマシャム・ファルマシア・バイオテク（Amersh
am Pharmacia Biotech）、リトルチャルフォント、イギリス、カタログ＃ＲＰＮ
５７８０）によるタンパク質の検出。ＰＶＤＦフィルターメンブレンを、冷蔵庫
中２〜４℃で一晩、０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）（シグマ
・ケミカルズ、セントルイス、ミズーリ、カタログ＃３５６３）約１０ｍｌ中の
５％ブロッキング試薬（キットから）によりブロッキングした。翌日、０.０５
％トゥイーン２０含有ＴＰＢＳ洗浄バッファーによりメンブレンを手短に２回す
すぎ、次いで０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）中で３回毎回５
分間洗浄した。０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）中の抗ＧＦＰ
モノクローナル抗体（クロンテック、パロアルト、カリフォルニア）の１：３０
００希釈液１２ｍｌ中でメンブレンを３０分間インキュベートし、同時に１％Ｂ
ＳＡ（ウシアルブミン、カタログ＃Ａ−２１５３、シグマ）を添加してバックグ
ラウンドを低減させた。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗
浄バッファー中で３回毎回５分間洗浄した。ＴＰＢＳ中抗フルオレセイン結合抗
マウスＩｇの１：６００希釈液１２ｍｌ中で３０分間メンブレンをインキュベー
トした。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中
で３回５分間洗浄した。ＥＣＦ基質によるシグナル増幅のために、メンブレンを
３０分間１０ｍｌの１：２５００抗フルオレセインアルカリ性ホスファターゼコ
ンジュゲート中でインキュベートした。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次
いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中で３回５分間すすいだ。ＥＣＦ基質溶液を製造業
者の使用説明書に従って調製し（アリコートおよび凍結）、メンブレンを２〜３
分間インキュベートし、過剰の試薬を排出させ、次いで濾紙で水気を取り、９〜
１０分間風乾し、次いで走査した。
【０３４４】 メンブレンの走査：ブロットをホスホイメージャーストーム８６０（Storm 86
0）のガラス上に置いた。青色化学発光を、２００ピクセルサイズ、７００ＰＭ
Ｔ電圧に設定した。ファイルを、イメージクワント（ImageQuant）で開き、基質
(Ｓ)、生成物(Ｐ)および内部コントロール(ＩＣ)を表すバンド周囲に四角を作成
することにより定量した。基質の切断％を、Ｐ／(Ｓ＋Ｐ)×１００として測定し
た。薬物に起因する切断の阻害を、各ブロットに含まれる薬物コントロールに対
して二連で比較して測定した。報告はエクセルで作成した。いくつかの化合物に
ついての結果を以下に示す： 実施例３６の化合物：ＥＣ５０＝９μｍ 実施例３５の化合物：ＥＣ５０＝２０μｍ これらの試験結果から、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤と
して優れた有用性を有することは当業者にとって明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 １２１ 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ケビン・エックス・チェン アメリカ合衆国08830ニュージャージー州 イセリン、アパートメント１ディ、ギル・ レイン44番 (72)発明者 アショック・アラサパン アメリカ合衆国08807ニュージャージー州 ブリッジウォーター、ラーセン・コート18 番 (72)発明者 エフ・ジョージ・ヌジョローグ アメリカ合衆国07059ニュージャージー州 ウォーレン、ソフトウッド・ウェイ11番 (72)発明者 ビイヨール・エム・ギリジャバラバン アメリカ合衆国07054ニュージャージー州 パーシパニー、メープルウッド・ドライブ 10番 (72)発明者 ティン−ヤウ・チャン アメリカ合衆国08817ニュージャージー州 エディソン、バーロウ・ロード26番 (72)発明者 ブライアン・エイ・マッキトリック アメリカ合衆国07976ニュージャージー州 ニュー・バーノン、ミルブルック・ロード (72)発明者 アンドリュー・ジェイ・プロンゲイ アメリカ合衆国08886ニュージャージー州 スチュアーツビル、ウィロー・グローブ・ ロード104番 (72)発明者 ビンセント・エス・マディソン アメリカ合衆国07046ニュージャージー州 マウンテン・レイクス、ロナーム・ドライ ブ12番 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA07 BA01 BA10 BA14 BA25 BA32 CA59 DA22 DC32 NA14 ZB33 ZC20 4C086 AA01 EA01 ZB33 4H045 AA10 AA30 BA13 BA30 DA56 EA29 FA30 GA40

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 式Ｉ ［式中、 Ｅ、ＸおよびＹは、独立して存在してもよく存在しなくてもよく、存在する場
    合は独立してアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテ
    ロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロア
    ルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、
    アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルスルフ
    ィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスルホン
    、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホ
    キシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリー
    ルアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスル
    ホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウ
    レア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメー
    ト、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラ
    ジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アル
    キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリ
    ールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカ
    ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
    カルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ア
    リールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはその組合
    せから選択され、Ｅ、ＸおよびＹは所望により芳香族、アルキル、アルキル−ア
    リール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリー
    ル、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アルキ
    ルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキルスルホン、アルキル−
    アリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アルキルスル
    ホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン、アルキル−アリール
    スルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アルキルカルバ
    メート、アルキル−アリールカルバメート、ハロゲン、ヒドロキシルアミノ、ア
    ルキルカルバゼート、アリールカルバゼートからなる群より選択される部分でさ
    らに置換されてもよく; Ｒ１＝ＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、式中Ｒ５＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｎ
    Ｒ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６、ＣＯＲ７であり
    、式中Ｒ７＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０であり、式
    中Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロア
    ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル
    、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯ
    ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（
    Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨ
    ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’ ）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’ ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣ
    Ｈ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣ
    Ｈ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１ ３ 、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣ
    Ｈ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣ
    Ｈ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’ ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、式中Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３ ’ 、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ’は独立してＨ、アルキ
    ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−
    アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラル
    キルからなる群より選択され; Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され； Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗ
    はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２またはＣ＝ＮＲから選択され、 Ｑは（ＮＲ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲＲ’またはＶに向かう二重結
    合であり； Ａは、Ｏ、ＣＨ２、(ＣＨＲ)ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')ｐ、（ＣＲＲ’)ｐ、ＮＲ
    、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏまたは結合であり； Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２ 、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＥもしくはＶに向かう二重結合であり； Ｖは、ＣＨ、ＣＲまたはＮであり； ｐは、０〜６の数であり； Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２
    −Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアル
    キル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
    アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデ
    ヒド、シアノ、ニトロ；ヘテロアリール；アルキル−アリール；アルキル−ヘテ
    ロアリール；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アル
    キルからなる群より選択され、ここでシクロアルキルは３〜８個の炭素原子、お
    よび０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の
    炭素原子を有する； ここで アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール
    、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望によ
    り置換され得、この「置換」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ア
    ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エ
    ステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニト
    ロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド
    、ヒドロキシメートおよびチオウレアからなる群より選択される１個以上の部分
    での所望による適切な置換をいう］ で示される一般構造を有する大員環化合物であって、上記化合物の鏡像異性体、
    立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに上記化合物の医薬上許容さ
    れる塩または溶媒和物を含む、化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１＝ＣＯＲ５であり、Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８または
    ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１＝ＣＯＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０ がＨ、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ
    （Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ
    （Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（
    Ｒ’）である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１０＝ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１ １ 、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＨ（Ｒ１’ ）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、式中Ｒ１’はＨまたはアルキルであり
    、Ｒ２’は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル
    、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピペリジル、ピリジルお
    よび２−インダニルからなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1'がＨである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２'＝フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、２−イ
    ンダニル、シクロペンチル、ピリジル、フェニル（４−ＨＮＳＯ２ＮＨ２）であ
    り、Ｒ11がＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ12およびＲ13がメチルであり、
    Ｒ'がヒドロキシメチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシメチルである、請求項５記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が以下の部分からなる群より選択される、請求項１記載
    の化合物： 【化２】
  8. 【請求項８】 Ｒ１＝ＣＯＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８また
    はＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＶがＣＨである、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＱがＮＲまたはＯである、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＧがＣＨ２である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＡがＯ、ＮＲ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２である、請求項１
    １記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｅがアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
    ル、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである、請求項１２記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 Ｅが、以下の部分からなる群より選択される、請求項１３
    記載の化合物： 【化３】
  15. 【請求項１５】 Ｒ３が以下の部分からなる群より選択される、請求項１４
    記載の化合物： 【化４】 （式中、Ｒ30＝Ｈ、ＣＨ３または他のアルキル基であり； Ｒ31＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、Ｎ−アルキルであり； Ｒ32およびＲ33は、同一であるかまたは異なり得、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    およびＣＨ３から選択される）。
  16. 【請求項１６】 Ｚ＝Ｎであり、Ｒ４＝Ｈである、請求項１５記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 ＷがＣ＝Ｏである、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘ−Ｙ部分が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキル、シクロ
    アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよ
    びアルキルアリールからなる群より選択される、請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 【化５】 ［式中、ＲｂはＡに直接結合されており、ＲｃはＷに直接結合されており；Ｕ１ 、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｕ５およびＵ６部分は、６員炭素環、または１個以上のヘ
    テロ原子を有する５もしくは６員環を形成し； Ｒａ＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ニト
    ロ、シアノ、カルボン酸、エステル、アミド、アミノ、ニトリルまたはＣＦ３で
    あり； Ｒｂは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキ
    ニル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｏ(アルキル)、Ｓ(アルキル)、ＳＯ２(アルキル)
    またはＮ(アルキル)であり； Ｒｃは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキ
    ニル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｏ(アルキル)、Ｓ(アルキル)、ＳＯ２(アルキル)
    、Ｎ(アルキル)またはＣＨ２−Ｎ(アルキル)であり、ＣＨ２は芳香族環に結合さ
    れている］ である、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｘ−Ｙ部分が、以下の構造からなる群より選択される請求
    項１８記載の化合物： 【化６】
  21. 【請求項２１】 有効成分として請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物
    。
  22. 【請求項２２】 Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害の処置に使用される、請
    求項２１記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 さらに医薬上許容される担体を含む、請求項２１記載の医
    薬組成物。
  24. 【請求項２４】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害の処置方法であって、
    請求項１記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者
    に投与する工程を包含する方法。
  25. 【請求項２５】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬
    の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬
    組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体
    を緊密に接触させる工程を包含する方法。
  27. 【請求項２７】 ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、上記
    化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに上記
    化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造を有
    する化合物からなる群より選択される化合物： 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】
  28. 【請求項２８】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬
    組成物であって、請求項２７に記載の１種以上の化合物の治療有効量および医薬
    上許容される担体を含む組成物。
  29. 【請求項２９】 さらに抗ウイルス剤を含む、請求項２８記載の医薬組成物
    。
  30. 【請求項３０】 さらに追加的にインターフェロンを含む、請求項２８また
    は請求項２９記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα
    −インターフェロンである、請求項３０記載の医薬組成物。
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