CZ291690B6 - Inhibitory serinové proteázy a farmaceutický prostředek - Google Patents
Inhibitory serinové proteázy a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291690B6 CZ291690B6 CZ19982565A CZ256598A CZ291690B6 CZ 291690 B6 CZ291690 B6 CZ 291690B6 CZ 19982565 A CZ19982565 A CZ 19982565A CZ 256598 A CZ256598 A CZ 256598A CZ 291690 B6 CZ291690 B6 CZ 291690B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- chr
- side chain
- amino acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 α-hydroxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 claims description 7
- HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-2,3-dihydroindene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)(C(O)=O)CCC2=C1 HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNNIAKKPBXJGNJ-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCN1 FNNIAKKPBXJGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N 0.000 claims 5
- OXFGRWIKQDSSLY-SECBINFHSA-N (1r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-SECBINFHSA-N 0.000 claims 3
- PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N (2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 2
- NIGWMJHCCYYCSF-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 2
- WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 2
- VWTFNYVAFGYEKI-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C=C1OC VWTFNYVAFGYEKI-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 2
- RMYPEYHEPIZYDJ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-ethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C=C1 RMYPEYHEPIZYDJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N D-norleucine Chemical compound CCCC[C@@H](N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 2
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims 2
- GEYBMYRBIABFTA-SECBINFHSA-N O-methyl-D-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-SECBINFHSA-N 0.000 claims 2
- ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl D-alanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JJDJLFDGCUYZMN-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- GPSDTOAKHIYRFM-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-methylsulfanylmethylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=C(SC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GPSDTOAKHIYRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QNNVPHNPWRBCKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(=N)NC(=O)OC(C)(C)C QNNVPHNPWRBCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YGSRAYJBEREVRB-VIFPVBQESA-N (2s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C YGSRAYJBEREVRB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- LNOLJFCCYQZFBQ-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-[(4-nitrophenyl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=N/O)/C1=CC=CC=C1 LNOLJFCCYQZFBQ-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LBPAFPLMTXOZGT-NSHDSACASA-N tert-butyl (4s)-5-[methoxy(methyl)amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)OC)CCC(=O)OC(C)(C)C LBPAFPLMTXOZGT-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDQZEJBSPWDNRJ-YGFGXBMJSA-N C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1C([C@@H]2CCCC[C@@H]2CC1)C(=O)O Chemical compound C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1C([C@@H]2CCCC[C@@H]2CC1)C(=O)O KDQZEJBSPWDNRJ-YGFGXBMJSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLESODBCBYZUCT-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-cyclohexylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1CCCCC1 YLESODBCBYZUCT-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-LLVKDONJSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HBPFWIKVDHYDFG-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(cyclooctylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCCCC1 HBPFWIKVDHYDFG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VVWUWTAURHNLGY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical group C1CCCC2C(C(=O)O)NCCC21 VVWUWTAURHNLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2CNC(C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CCC2=C1 CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOAPMZPGOGRNE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 JQOAPMZPGOGRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N L-Prolyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-SNVBAGLBSA-N N-acetyl-D-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- NJPNWMZBNBROPE-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C21 NJPNWMZBNBROPE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
eÜen se t²k slou eniny obecn ho vzorce I, kde A, B, X, N, Z a Q maj specifick v²znamy. Slou eniny podle °eÜen maj antikoagula n · inky a mohou b²t pou ity p°i l en nebo prevenci onemocn n spojen²ch s trombinem.\
Description
Vynález se týká inhibitoru serinové proteázy s acylguanidinovým postranním řetězcem, farmaceutického prostředku obsahujícího uvedené inhibitory a použití uvedeného inhibitoru pro prevenci a léčení onemocnění spojených s trombinem.
Dosavadní stav techniky
Serinové proteázy jsou enzymy, které mimo jiné mají důležitou úlohu v kaskádě koagulace krve. Mezi tuto skupinu proteáz patří například trombin, trypsin, faktory Vila, IXa, Xa, Xla, Xlla a protein C.
Trombin je serinová proteáza, která řídí poslední stupeň v koagulační kaskádě. Primární funkcí trombinu je štěpení fíbrinogenu za vytvoření fibrinových monomerů, které vytvoří zesítěním nerozpustný gel. Navíc reguluje trombin svou vlastní produkci aktivací faktorů V a VIII položených v kaskádě dříve. Má také důležitou úlohu na buněčné úrovni, kde působí na specifické receptory za vzniku agregace destiček, aktivace endotheliálních buněk a proliferace fibroblastů. Trombin má tedy centrální regulační úlohu při hemostáze a vytváření trombu. Protože inhibitory trombinu mohou mít široké terapeutické použití, byl v této oblasti prováděn intenzivní výzkum.
Při vývoji syntetických inhibitorů serinových proteáz a zvláště trombinu stoupal zájem o malé syntetické peptidy, které jsou rozpoznávány proteolytickými enzymy podobným způsobem, jako se tak děje u přirozených substrátů. Výsledkem byla příprava nových peptidům podobných inhibitorů jako jsou inhibitory přechodného stavu trombinu a inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností Inogatran (Thromb. Haemostas. 1995, 73: 1325 (Abs. 1633); WO 93/11 152 (příklad 67), o kterém bylo zjištěno, že je silným a selektivním inhibitorem trombinu. Příbuzné sloučeniny se popisují ve WO 95/23 609; v porovnání s Inogatranem a jeho analogy mají sloučeniny uváděné v této patentové přihlášce vagmatinu podobné skupině aromatickou skupinu.
Hledání účinnějších a selektivnějších inhibitorů serinové proteázy pokračuje dále s cílem získat inhibitory, které mohou být podávány v nízkých dávkách a které mají méně a méně významných vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena nová třída vysoce účinných inhibitorů serinové proteázy, které jsou zvláště selektivními inhibitory trombinu nebo Xa vzorce I
HN
ZN,
A-B-X-NZOH-Q (i),
-1 CZ 291690 B6 kde
A znamená H, popřípadě substituovaný D,L α-hydroxyacetyl, R1, R'-O-C(O)-, R^CÍO)-, R'-SO2- R2OOC-(CHR2)m-SO2-, R2OOC(CHR2)m-, H2NCO-(CHR2)m- nebo N-ochranná skupina, kde R1 je zvolena ze skupiny (1- 12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (2-12C)alkinyl 5 a (3-8C)cykloalkyl, které mohou být popřípadě substituovány skupinami (3-8C)cykloalkyl, (l-6C)alkoxy, oxo, OH, COOH, CF3 nebo halogen, a ze skupiny (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl a(8-16C)aralkenyl, kde arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány skupinami (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-6C)alkoxy, OH, COOH, CF3 nebo halogen; každá skupina R2 znamená nezávisle atom vodíku nebo má stejný význam jako R1; m znamená 1, 2 nebo 3;
B znamená vazbu, aminokyselinu vzorce -NH-CH[(CH2)PC(O)OH]-C(O)- nebo její esterový derivát a p je 0, 1,2 nebo 3, -N((l-12C)alkyl)-CH2-CO-, -N((2-12C)alkenyi)-CH2-CO-, -N((2-12C)alkÍnyl)-CH2-CO-, -N(benzyl)-CH2-CO-’, D-l-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-l-Piq, D-3-Piq nebo L- nebo D-aminokyselinu s hydrofobním bazickým nebo neutrálním 15 postranním řetězcem, která může být popřípadě N-(l-6C)alkylsubstituována; nebo A a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde R3 a R4 jsou nezávisle R1, R’-O-C(O)-, R’-C(O)-, R'-SO2- R2OOC-(CHR2)ni-SO2-, R2OOC-(CHR2)m- H_>NCOýCHR2)m-, nebo N-ochrannou skupinu, nebo jedna ze skupin R3 a R4 je spojena se skupinou R5 za vytvoření 5nebo 6-členného kruhu spolu s „N-C“, na kterou jsou navázány, přičemž uvedený kruh může být 20 fúzován s alifatickým nebo aromatickým 6-členným kruhem; a R5 znamená hydrofobní, bazický nebo neutrální postranní řetězec;
X znamená L-aminokyselinu s hydrofobním postranním řetězcem, serin, threonin, cyklickou aminokyselinu popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny N, O nebo S, 25 a popřípadě substituovaným skupinami (l-óC)alkyl, (l-óC)alkoxy, benzyloxy nebo oxo, nebo X znamená -NR2-CH2-C(O)~ nebo fragment
nebo kde n znamená 2, 3, nebo 4, a W znamená CH nebo N;
Q znamená H nebo -C(O)Y, kde Y znamená H, -CHF2, -CF3, -CO-NH-fl-óCjalkylen-CóHs, -COOR6 a R6 je H nebo (1—6C)alkyl, -CONR7R8 a R7 a R8 jsou nezávisle H nebo (l-óC)alkyl, nebo R7 a R8 spolu znamenají (3-6C)alkylen, nebo Y znamená heterocykl zvolený ze skupiny 2-thiazol, 2-thiazolin, 2-benzothiazol, 2-oxazol, 2-oxazolin a 2-benzoxazol, kde uvedené heterocykly mohou být popřípadě substituovány skupinami (1 —6C)alkyl, (l-6C)alkoxy nebo oxo;
Z znamená H nebo (l-6C)alkyl;
r znamená 0 nebo 1, jestliže Q znamená -C(O)Y nebo r znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, jestliže Q znamená H;
nebo jejich prekurzory nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčení a prevenci trombinem podmíněných a s trombinem spojených onemocnění. Mezi tato onemocnění patří celá řada 45 trombotických a protrombotických stavů, při kterých je aktivována koagulační kaskáda, která bez
-2CZ 291690 B6 omezení zahrnují trombózu hlubokých žil, plicní embolii, tromboflebitidu, uzavření tepen trombózou nebo embolii, znovuuzavření tepen v průběhu nebo po angioplastice nebo trombolýze, restenózu po arteriálním poranění nebo invazivních kardiologických postupech, postoperativní trombózu žil nebo embolii, akutní nebo chronickou aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu, rakovinu a metastázy a neurodegenerativní onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako antikoagulanty při použití mimotělního krevního oběhu, v případě nutnosti při dialýze a chirurgických zákrocích. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako antikoagulanty in vitro.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají vzorec I, kde X je L-aminokyselina shydrofobním postranním řetězcem, serin, threonin nebo -NR2-CH2-C(O)-; a Zje H nebo methyl. Další výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde A je jak definováno výše; B je vazba, aminokyselina vzorce -NH-CH[(CH2)PC(O)OH]-C(O)- nebo její esterový derivát a p je 0, 1,2 nebo 3, -N((l-6C)alkyl)-CH2-CO-, -N((2-6C)alkenyl)-CH2-CO-, -N(benzyl)-CH2-CO-, D-l-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-l-Piq, D-3-Piq nebo D-aminokyselina shydrofobním postranním řetězcem, kde tato aminokyselina může být popřípadě N-(l-6C)alkyl substituována; nebo A a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-; a X je cyklická aminokyselina obsahující popřípadě další heteroatom zvolený ze skupiny N, O nebo S, a popřípadě substituovaná skupinami (l-6C)alkyl, (l-óC)alkoxy, benzyloxy nebo oxo, nebo X znamená -NR2-CH2-C(O)- nebo fragment
JCH2)n r \
-NH-CH N-CH2-C(O)-
-NH-\^N-CH2-C(O)o nebo aZje H nebo methyl,
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde A znamená H, 2-hydroxy-3-cyklohexylpropionyl-
9-hydroxyfluoren-9-karboxyl, R1, R'-SO2-, R2OOC-(CHR2)m-SO2-, R2OOC-(CHR2)m-, H2NCO-(CHR2)m-, nebo N-ochranná skupina, kde R1 je zvolena ze skupin (1—12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl a (8-16)aralkenyl; každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku nebo má stejný význam jako R1; Bje vazba, D-l-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-l-Piq, D-3-Piq nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem, kde uvedená aminokyselina může být popřípadě N-(l-6C)alkyl substituovaná; nebo A a B spolu tvoří zbytek R3R4N-CHR5-C(O>-; Y je -CO-NH-(l-6C)alkylen-C6H5, -COOR6, -CONR7R8, nebo Y je heterocykl zvolený ze skupiny 2-thiazol, 2-thiazolin, 2-benzothiazol, 2-oxazol, 2-oxazolin a 2-benzoxazol.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde A je R^SOz-, R2OOC-(CHR2)m-; B je vazba, D-l-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-l-Piq, D-3-Piq nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem; nebo A a B spolu tvoří zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 aR4 je R2OOC-(CHR2)m- nebo R*-SO2- a další znamená nezávisle (1- 12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (2-12C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, (7-15C)ara!kyl, R-SO2- nebo R2OOC-(CHR2)m-, aR5 je hydrofobní postranní řetězec; Y je -CO-NH-(l-6C)alkylen-C6H5, -COOR6 a R6 je H nebo (l-3C)alkyl, -OONR7R8, R7 a R8 znamenají nezávisle H nebo (1—3C)alkyl nebo R7 a R8 spolu tvoří (3-5C)alkylen, nebo Y je heterocyklus zvolený ze skupiny 2-thiazol, 2-benzothiazol, 2-oxazol nebo 2-benzoxazol.
Jestliže A je R2OOC-(CHR2)ni-, je s výhodou B D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem; nebo A a B spolu tvoří zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3
-3 CZ 291690 B6 a R4 je R2OOC-(CHR2)m- a další znamená nezávisle (1-12C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, R*-SO2-, nebo R2OOC-(CHR2)m-; a X je 2-azetidinová karboxylová kyselina, prolin, kyselina pipekolová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin, kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová. Výhodnější jsou sloučeniny, kde A je HOOC-CH2-; B je D-Phe, D-Cha, D-Coa, D-Dpa, p-chlor-D-Phe, p-methoxy-D-Phe, p-ethoxy-D-Phe, D-NIe, m-chlor-D-Phe, 3,4-di-methoxy-D-Phe, D-Chg; nebo A a B spolu znamenají zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 znamená HOOC-CH2- a další je nezávisle methyl, (l-4C)alkyl-SO2nebo HOOC-CH2- a R5 je (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, fenyl, benzyl, popřípadě substituovaná atomem chloru nebo skupinou (l-4C)alkoxy.
Jestliže A je R*-SO2-, je s výhodou B vazba, D-l-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-l-Piq, D-3-Piq nebo D-aminokyseliny s hydrofobním postranním řetězcem; nebo A a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je R'-SO2- a další je nezávisle (1—12C)alkyl nebo R’-SO2-; X je kyselina 2-azetidinkarboxylová, prolin, kyselina pipekolová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin, kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová, nebo fragment
JCH2)n r \
-NH-CH N-CH2-C(O)-
nebo
Výhodnější jsou sloučeniny, kde A je ethyl-SO2- nebo benzyl-SO2-; B je vazba, D-Phe, D-Cha, D-Coa, D-Dpa, p-chlor-D-Phe, p-methoxy-D-Phe, p-ethoxy-D-Phe, D-Nle, m-chlor-D-Phe, 3,4-di-methoxy-D-Phe, D-Chg; nebo A a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je ethyl-SO2- nebo benzyl-SO2- a další je nezávisle (1—12C)alkyl nebo R*-SO2- a R5 je (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, fenyl, benzyl, difenylmethinyl, kde tyto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem chloru nebo skupinou (l-4C)alkoxy.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde Q znamená H a r je 0, 1 nebo 2.
N-ochranná skupina jak je definována v definici skupiny A je jakákoliv N-ochranná skupina používaná v chemii peptidů. Vhodné N-ochranné skupiny je možno nalézt v T. W. Green a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (Wiley, NY, 1991) a v The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 3. E. Gross a J. Meienhofer, Eds, (Academie Press, New York, 1981).
Termín popřípadě substituovaný D,L α-hydroxyacetyl znamená skupinu vzorce -HO-CRaRb-C(O)-, kde Ra a Rb jsou nezávisle H, hydrofobní postranní řetězec, nebo Ra a Rb spolu tvoří 5- nebo 6-členný kruh, který je popřípadě fúzován s jedním nebo dvěma alifatickými nebo aromatickými 6-člennými kruhy, a kde uvedené 5-nebo 6-členné kruhy se skládají z atomů uhlíku a popřípadě jednoho heteroatomu zvoleného ze skupiny N, O a S. Výhodné D,L α-hydroxyacetylové skupiny jsou 2-hydroxy-3-cyklohexyl-propionyl- a 9-hydroxy-fluoren9-karboxyl.
Termín (1—12C)alkyl znamená rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, t-butyl, izopentyl, heptyl, dodecyl, apod. Výhodné alkylové skupiny jsou (l-6C)alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnější v definici R6, R7 a R8 jsou (l-3C)alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, izopropyl, (2-12C)
-4CZ 291690 B6 alkenylová skupina je přímá nebo větvená nenasycená uhlovodíková skupina s 2 až 12 atomy uhlíku. Výhodné jsou (2-6C)alkenylové skupiny. Příklady jsou ethenyl, propenyl, allyl, apod.
Termín (l-6C)alkylen znamená větvenou nebo nevětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je -fCH2)m- a m je od 1 do 6, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-(CH2)-, atd. Výhodné alkylenové skupiny v definici skupiny Y jsou ethylen a methylen.
(2-12C)alkinylová skupina je rozvětvená nebo nerozvětvená uhlovodíková skupina obsahující trojnou vazbu, která má 2 až 12 atomů uhlíku. Výhodné jsou (2-6C)alkinylové skupiny, jako ethinyl a propinyl.
(6-14C)arylová skupina je aromatická skupina s 6 až 14 atomy uhlíku. Arylová skupina může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů, jako je N, S, nebo O. Příklady arylových skupin jsou fenyl, nafthyl, (izo)chinolyl, indanyl, apod. Nejvýhodnější je fenylová skupina.
Skupiny (7-15C)aralkyl a (8-16C)aralkenyl jsou alkylové a alkenylové skupiny, substituované jednou nebo více arylovými skupinami, kde celkový počet atomů uhlíku je 7 až 15, popřípadě 8 až 16.
Termín (l-6C)alkoxy znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová skupina má výše definovaný význam.
Termín (3-8C)cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl. Cyklopentyl a cyklohexyl jsou výhodné cykloalkylové skupiny.
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín esterové deriváty znamená jakékoliv vhodné esterové deriváty, s výhodou (l-4C)alkylestery, jako jsou methyl-, ethyl- nebo t-butylestery.
Termíny 1- a 3-Tiq znamenají 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l- nebo -3-karboxylovou kyselinu; 1- a 3-Piq jsou 1- popřípadě 3-karboxyperhydroizochinolin; Atc je kyselina 2-aminotetralin-2-karboxylová; Aic je kyselina aminoindankarboxylová; Phe je fenylalanin; Cha je cyklohexylalanin; Dpa je difenylalanin; Coa je cyklooktylalanin; Chg je cyklohexylglycin; Nle je norleucin.
Termín hydrofobní postranní řetězec znamená (1—12C)alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více (3-8C)cykloalkylovými skupinami nebo (6-14C)arylovými skupinami (které mohou obsahovat heteroatom, např. atom dusíku) jako je cyklohexyl, cyklooktyl, fenyl, pyridinyl, nafthyl, tetrahydronafthyl, apod., kde hydrofobní postranní řetězec může být popřípadě substituován substituenty jako je halogen, trifluormethyl, nižší alkyl (např. methyl nebo ethyl), nižší alkoxy (např. methoxy), fenyloxy, benzyloxy, apod.
Termín substituovaný znamená substituovaný jedním nebo více substituenty.
Aminokyseliny s bazickým postranním řetězcem jsou například bez omezení arginin a lyzin, s výhodou arginin. Termín aminokyseliny s neutrálním postranním řetězcem označuje aminokyseliny jako je methioninsulfon apod.
Cyklické aminové kyseliny jsou například kyselina 2-azetidinkarboxylová, prolin, kyselina pipekolová, l-amino-l-karboxy-(3-8C)cykloalkan (s výhodou 4C, 5C nebo 6C), kyselina 4-piperidinkarboxylová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin, azaprolin, kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová apod. Výhodné jsou kyselina 2-azetidinkarboxylová,
-5CZ 291690 B6 prolin, kyselina pipekolová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin a kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová.
Termín prekurzor znamená sloučeninu, ve které je chráněná amidinová skupina vzorce I, např. skupinou (l-6C)alkoxykarbonylovou.
Vynález dále zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce I včetně navázání vhodně chráněných aminokyselin nebo analogů aminokyselin následovaného odstraněním ochranných skupin.
Sloučeniny vzorce I mohou být vyrobeny způsobem běžným pro tyto sloučeniny.
Vhodně Na chráněné (pokud je přítomen reaktivní postranní řetězec, je chráněný také) deriváty aminokyselin nebo peptidy se aktivují a vážou na deriváty aminokyseliny nebo peptidu s vhodně chráněným karboxylem buď v roztoku nebo na pevném nosiči. Chránění α-aminových skupin obvykle probíhá uretanovými funkčními skupinami, jako je v přítomnosti kyselin labilní terc.-butyloxykarbonylová skupina (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Z) a substituované analogy v přítomnosti bází labilní 9-fluorenylmethyloxykarbonylové skupiny (Fmoc). Skupina Z může být také odstraněna katalytickou hydrogenací. Další vhodné skupiny chránící aminoskupiny jsou Nps, Bmv, Bpoc, Msc, atd. Dobrý přehled ochranných skupin aminokyselin se uvádí v publikaci The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 3 E. Gross a J. Meienhofer, Eds, Academie Press, New York, 1981). Ochrana karboxylových skupin může probíhat tvorbou esteru např. esterů labilních v přítomnosti bází jako jsou methyl- nebo ethylestery, esterů labilních v přítomnosti kyselin jako terc.-butylestery, nebo hydrogenolyticky labilní estery jako jsou benzylestery. Ochrany funkčních skupin lyzinu vedlejších řetězců je možno dosáhnout použitím výše uvedených skupin. Aktivace karboxylové skupiny vhodně chráněných aminokyselin nebo peptidů může být provedena azidem, směsným anhydridem, aktivním esterem nebo karbodiimidovou metodou, zvláště s přídavkem katalytických a racemizaci potlačujících sloučenin jako je 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysukcinimid, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid. Viz např. The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology (viz výše) a Pure and Applied Chem. 59(3), 331-344 (1987). Acylguanidinová skupina může být navázána na C-konec vhodně Να-chráněného derivátu aminokyselin nebo peptidů vazebnými metodami jak je popsáno výše.
Vhodnou metodou pro výrobu sloučenin podle vynálezu, kde Q je -C(O)Y, chráněná kyselina glutamová (Glu) se naváže na skupinu Y, odstraní se ochranná skupina a na N-konec se naváže část A-B-X- za vytvoření sloučeniny vzorce A-B-X-Glu-Y. V odděleném postupu se připraví chráněná S-methylizourea, která se převede na chráněný guanidin. Chráněný guanidin se naváže na skupinu A-B-X-Glu-Y a po odstranění ochranné skupiny se získá sloučenina vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu, které mohou být ve formě volné báze, mohou být z reakční směsi izolovány ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být také získány působením organické nebo anorganické kyseliny jako je chlorovodík, bromovodík, jodovodík, kyselina sírová, fosforečná, octová, propionová, glykolová, maleinová, malonová, methansulfonová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, benzoová a askorbová na volnou bázi vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden nebo více chirálních atomů uhlíků a mohou být proto získány ve formě čistého enantiomeru nebo jako směs enantiomerů nebo jako směs obsahující diastereomery. Způsoby získávání čistých enantiomerů jsou v oboru dobře známé, například krystalizace solí získaných z opticky aktivních kyselin a racemické směsi nebo chromatografie s použitím chirálních kolon. Pro diastereomery je možno použít kolony s přímou nebo reverzní fází.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat enterálně nebo parenterálně, u člověka s výhodou v denní dávce 0,001 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 10 mg na kg tělesné
-6CZ 291690 B6 hmotnosti. Ve směsi s farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami, například jak se popisují ve standardní referenční publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, (18th ed, Mack Publishing Company, 1990, viz např. část 8: Pharmaceutical Preparations a Their Manufacture) mohou být sloučeniny lisovány do pevných dávkovačích jednotek, jako jsou pilulky a tablety, nebo mohou být zpracovány do kapslí nebo čípků. Pomocí farmaceuticky vhodných kapalin mohou být sloučeniny použity také ve formě roztoku, suspenze, emulze, např. pro použití jako injekční preparát, nebo jako sprej např. pro použití jako nosní sprej.
Pro výrobu dávkovačích jednotek např. tablet se předpokládá použití běžných aditivních látek jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá apod. Obecně je možno použít jakékoliv farmaceutické aditivní látky, která neinterferuje s funkcí aktivních sloučenin.
Vhodné nosiče, se kterými mohou být sloučeniny podávány, zahrnují laktózu, škrob, deriváty celulózy apod. nebo jejich směsi použité ve vhodných množstvích.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Termín „-Glu(guanidin)“ znamená
HN
-NH-CH-C(O)Bzl = benzyl; Boc = terc.-butyloxykarbonyl; Cbz = benzyloxykarbonyl; Ac = acetyl; PAc = fenylacetyl; Glu = kyselina glutamová; Cha = cyklohexylamin; Pro = prolin; Phe = fenylalanin; 1-Piq = 1-karboxyperhydroizochinolin; Nal = 2-naftylalanin; Asp = kyselina asparagová.
Pokud není uvedeno jinak, retenční časy (Rt(LC)) byly určovány kapalnou chromatografií s reverzní fází na koloně Supelcosil LC-18-DB (2,1 mm x 25 cm).
Příklad 1
HOOC-CH2-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-3-Ala-guanidin (a) N-(terc.-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina
Semisulfát S-methylizothiomočoviny (10 g) byl suspendován vdichlormethanu (lOOml). K suspenzi byl za míchání přidán roztok 4N hydroxidu sodného (10 ml). Reakční směs byla vložena do ledové lázně, po kapkách byl přidán di-terc-butyl dikarbonát (15,7 g) v dichlormethanu (100 ml) spolu s 2N roztokem hydroxidu sodného pro udržení pH v okolí 11. Po skončení přidávání byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Vrstva dichlormethanu byla oddělena, a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: heptan/ethylacetát = 4/1 obj. %) za získání N-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočoviny (9,38 g).
-7CZ 291690 B6
TLC: Rf = 0,75, silikagel, ethylacetát/heptan = 3/1 obj. %.
(b) N-(benzyloxykarbonyl)-N'-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina
N-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina (2 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml). K roztoku byl za míchání přidán roztok 4N hydroxidu sodného (2 ml). Reakční směs byla vložena do ledové lázně; po kapkách byl přidáván N-(benzyloxy-karbonyloxy)sukcinimid (2,62 g) v dichlormethanu (20 ml) spolu s 2N hydroxidem sodným pro udržení pH v okolí 11. Když bylo přidávání ukončeno, reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Vrstva dichlormethanu byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát promyta dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: heptan/ethylacetát = 3/2 obj. %) za získání N-(benzyloxykarbonyl)-N'-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočoviny (3,15 g).
TLC: Rf = 0,78, silikagel, ethylacetát/heptan = 1/1 obj. %.
(c) N-(Cbz)-N'-(t-Boc)-guanidin
N-(benzyloxykarbonyl)-N'-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina (3,15 g) byla rozpuštěna v methanolovém roztoku amoniaku (2,4M, 50 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/methanol 95/5 obj. %) za získání N-(Cbz)-N'-(t-Boc)guanidinu (1,83 g).
TLC: Rf = 0,80, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(d) N-(t-Boc)-guanidinhydrochlorid
10% palladium na aktivním uhlí (250 mg) a 3,12 ml 2N roztoku chlorovodíku bylo přidáno k roztoku N-(Cbz)-N'-(t-Boc)-guanidinu (1,8 g) v methanolu (50 ml). Směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku při pokojové teplotě 1 h. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za získání N-(t-Boc)-guanidinhydrochloridu s kvantitativním výtěžkem.
TLC: Rf = 0,10, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(e) Cbz-p-Ala-(N-t-Boc)-guanidin
Cbz-p-Ala-OH (171 mg) byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (5 ml). Po přidání triethylaminu (212 μΙ), byla reakční směs umístěna pod dusíkem a ochlazena na -15 °C. Potom byl přidán izobutylchlorformiát (99 μΐ) a směs byla ponechána míchat při -15 °C 15 min. K ochlazené směsi byly přidány N-(t-Boc)-guanidinhydrochlorid (150 mg) a triethylamin (106 μΐ). Reakční směs byla míchána 1 h při -15 °C a udržována při pokojové teplotě 45 min. Triethylaminhydrochlorid byl odfiltrován a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/methanol = 95/5 obj. %) za získání Cbz-p-Ala-(N-t-Boc)-guanidinu (256 mg).
TLC: Rf = 0,50, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
-8CZ 291690 B6 (f) H-[3-Ala-(N-t-Boc)-guanidinhydrochlorid
10% palladium na aktivním uhlí (100 mg) a 300 μΐ 4M roztoku chlorovodíku bylo přidáno k roztoku Cbz-P-Ala-(N-t-Boc)-guanidinu (220 mg) v dimethylformamidu (5 ml). Směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku při pokojové teplotě 1 h. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za získání H-[3-Ala-(N-tBoc)-guanidinhydrochloridu s kvantitativním výtěžkem.
TLC: Rf = 0,10, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(g) N-cyklopentyl-Gly-Ome
Cyklopentanon (15,6 g) byl přidán k roztoku H-Gly-OMe.HCl (23,2 g) v 200 ml methanolu. Směs byla míchána 15 min a byl přidán kyanoborohydrid sodný (7 g). pH bylo nastaveno na 6. Reakční směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě. Pro ukončení reakce byl přidán cyklopentanon (1 g) a míchání pokračovalo.
Reakce byla monitorována na TLC. Když byl spotřebován veškerý výchozí materiál, směs byla okyselena na pH 2 a míchána 30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl zředěn vodou. Roztok byl promyt etherem, pH nastaveno na 12 6N roztokem hydroxidu sodného a směs byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny na síranu sodném a odpařeny ve vakuu za získání 16 g oleje.
Rf = 0,46 ve směsi ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 63/20/6/11 (obj.) na oxidu křemičitém.
(h) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-Ome t-butyl-bromacetát (17 g) byl přidán k míchanému roztoku H-D-Cha-OMe.HCI (26 g) v 300 ml acetonitrilu. pH směsi bylo nastaveno na 8,5 diizopropylethylaminem. Směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt vodou, sušen na síranu sodném a odpařen ve vakuu. Chromatografie na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 9/1 (obj.) poskytla 20 gN-(t-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-OMe.
Rf = 0,46 ve směsi ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 15,75/5/1,5/2,75 (obj.) na oxidu křemičitém.
(i) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OMe pH roztoku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-OMe (20 g) a di-t-butyldikarbonátu (17 g) bylo nastaveno na 8,5 diizopropylethylaminem. Směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byl přidán dichlormethan a voda. Organická vrstva byla oddělena, promyta chladným IN chlorovodíkem, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena na síranu sodném a filtrát byl odpařen na amorfní pevnou látku N-(t-butyloxykarbonyímethyl)-N-Boc-D-Cha-OMe s výtěžkem 28 g.
Rf = 0,60 ve směsi ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda
252/20/6/11 (obj.) na oxidu křemičitém.
(j) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OH
Roztok N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OMe (28 g) v 420 ml směsi dioxamvoda 9/1 (obj.) byl smísen s dostatečným množstvím IN hydroxidu sodného pro udržení pH na hodnotě 13 90 min při pokojové teplotě. Po okyselení byla směs vlita do vody a byla
-9CZ 291690 B6 extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena na síranu sodném. Filtrát byl odpařen za získání 24 g N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OH.
Rf = 0,23 ve směsi dichlormethan/methanol 9/1 (obj.) na silikagelu.
(k) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-OMe
N-cyklopentyl-Gly-OMe (10,2 g) a 2-(lH-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU; 21,2 g) byly přidány k roztoku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-DCha-OH (24 g) v 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. pH směsi bylo nastaveno na 8,5. Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a byla zakoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena IN chlorovodíkem, vodou, 5% hydrogenuhličitanem sodným, byla sušena nad síranem sodným. Filtrát byl odpařen a zbytek byl chromatografován na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 8/2 (obj.) jako eluentu. Frakce obsahující N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Giy-OMe byly spojeny a odpařeny s výtěžkem 17 g.
Rf = 0,57 ve směsi hexan/ethylacetát 7/3 (obj.) na oxidu křemičitém.
(l) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Glu-OH
N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-OMe (17 g) byl saponifíkován ve směsi dioxan/voda 1/1 (obj., 150 ml) a zředěného hydroxidu sodného za získání 15 g amorfní pevné látky. Chromatografie na silikagelu ve směsi dichlormethan/methanol 95/5 (obj.) jako eluent poskytla 13 g N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)GlyOH.
Rf = 0,30 ve směsi dichlormethan/methanol 9/1 (obj.) na oxidu křemičitém.
(m) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-[3-Ala-(N-t-Boc)guanidin
N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-OH (310 mg) byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (10 ml). Po přídavku triethylaminu (168 μΐ) byla reakční směs umístěna pod dusík a ochlazena na -15 °C. Potom byl přidán izobutylchlorformiát (79 μΐ) a směs byla ponechána míchat 15 min při -15 °C. H-p-Ala-(N-t-Boc)-guanidinhydrochlorid (154 mg) byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (5 ml) a po kapkách byl přídavkem ke chladnému roztoku anhydridu při dodržování pH na 8,5 přídavkem triethylaminu. Reakční směs byla míchána 1 hod při -15 °C a potom 1 hod při 0 °C. Reakční směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a potom promyt vodou, roztokem soli, sušen nad síranem sodnýma koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/methanol = 95/5 obj. %) za získání N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-DCha-(N-cyklopentyl)-Gly-p-Ala-(N-t-Boc)-guanidinu (268 mg).
TLC: Rf = 0,80, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(n) HOOC-CHz-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-[3-Ala-guanidin
N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-[3-Ala-(N-t-Boc)guanidin (265 mg) byl smísen s 90% roztokem kyseliny trifluoroctové/voda (10 ml) a ponechán 2 hod a při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a přímo nanesen na preparativní kolonu HPLC Supelcosil LC-18-DB s použitím gradientního systému eluce 20%A/80%B až 20%A/20%B/60%C v průběhu 40 min při průtoku
-10CZ 291690 B6 ml/min. (A: 0,5M fosfátový pufr pH = 2,1, B: voda, C: acetonitril/voda = 6/4). Výtěžek: 185 mg HOOC-CH2-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-P-Ala-guanidin.
Rf (LC): 32,22 min 20%A/80%B až 20%A/20%B/60%C v průběhu 40 min.
Příklad 2
HOOC-CH2-D-Cha-Pro-Glu-(guanidin)-(2-thiazolyl) (a) H-D-Cha-OMe.HCl
Ke chladnému (-20 °C) a suchému methanolu (195 ml) byl po kapkách přidáván thionylchlorid (28 ml). Byl přidán H-D-Cha-CH.HC1 (40 g) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 5 hod. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a odpařena spolu s methanolem (3 x). Zbytek byl krystalizován ze směsi methanol/diethylether za získání H-D-Cha-OMe.HCl jako krystalického prášku (40,9 g).
TLC: Rf = 0,66, silikagel, n-butanol/kyselina octová/voda = 10/1/3 obj. %.
(b) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-OMe t-butylbromoacetát (36 g) byl přidán k míchanému roztoku H-D-Cha-OMe.HCl (40,9 g) v 400 ml acetonitrilu. pH směsi bylo nastaveno na 8,5 diizopropylethylaminem. Směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt vodou, sušen na síranu sodném a odpařen ve vakuu. Chromatografie na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát 9/1 (obj.) poskytla 64 g N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-OMe.
TLC: Rf = 0,25, silikagel, ethylacetát/heptan = 1/1 obj. %.
(c) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OMe pH roztoku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-OMe (64 g) a di-t-butyldikarbonátu (40,3 g) bylo nastaveno na 8,5 diizopropylethylaminem. Směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Dichlormethan a voda byly přidány ke zbytku. Organická vrstva byla oddělena, promyta chladným 1N chlorovodíkem, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena na síranu sodném a filtrát byl odpařen na amorfní pevnou látku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OMe s výtěžkem 59,6 g.
TLC: Rf = 0,50, silikagel, ethylacetát/heptan = 1/1 obj. %.
(d) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OH
Roztok N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OMe (59,6 g) v 900 ml směsi dioxan/voda = 9/1 (obj.) byl smísen s dostatečným množstvím hydroxidu sodného pro udržení pH na 12 6 hod při pokojové teplotě. Po okyselení byla směs vlita do vody a byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena na síranu sodném. Filtrát byl odpařen za získání 54 g N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OH.
TLC: Rf = 0,60, silikagel, dichlormethan/methanol - 9/1 obj. %.
-11 CZ 291690 B6 (e) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-OBzl
K chladnému (0°C) roztoku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-OH (13,5 g) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) byl postupně přidán 1-hydroxybenztriazol (7,09 g), dicyklohexylkarbodiimid (7,61 g), H-Pro-OBzl.HCl (9,31 g) a triethylamin (6 ml). Směs byla míchána 1 hod při 0 °C a při pokojové teplotě udržována přes noc. Směs byla ochlazena na -20 °C a dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací. Filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou, 3% kyselinou citrónovou a roztokem soli, sušen nad síranem sodným a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 3/1 (obj.) jako eluentu. Frakce obsahující N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-OBzl byly spojeny a odpařeny. Výtěžek: 15 g.
TLC: Rf = 0,70, silikagel, heptan/ethylacetát = 1/1 obj. %.
(f) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-OH
10% palladium na uhlí (750 mg) bylo přidáno k roztoku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-BocD-Cha-Pro-OBzl (15 g) v methanolu (150 ml). Směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku při pokojové teplotě 1 hod. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku za získání 11,2 g N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-NBoc-D-Cha-Pro-OH.
TLC: Rf = 0,65, silikagel, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda = 213/20/6/11 obj. %.
(g) Boc-Glu-(OtBu)-NMeOMe
K roztoku Boc-Glu(OtBu)-OH (15 g) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (5,3 g) a [2-(lH-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát) (15,87 g) a pH bylo nastaveno na pH 8 až 8,5 přídavkem triethylaminu. Reakční směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě. Směs byla postupně promyta chladným 0,3M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/methanol = 98/2 obj. %) za získání Boc-Glu(OtBu)-NMeOMe (17,5 g).
TLC: Rf = 0,85, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(h) Boc-Glu(OtBu)-(2-thiazolyl)
K chladnému (-78 °C), míchanému roztoku n-butyllithia (88,9 mmol) v diethyletheru (90,7 ml), byl po kapkách přidán roztok 2-bromothiazolu (14,6 g) v diethyletheru (75 ml). Po míchání roztoku při -78 °C po dobu 30 min byl roztok po kapkách přidáván k roztoku Boc-Glu(OtBu}NMeOMe (14 g) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Směs byla míchána při -78 °C lh a potom byla vlita do ledového 5% roztoku kyseliny citrónové ve vodě. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem sodným, zfíltrovány a odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/ethylacetát = 9/1 obj. %) za získání Boc-Glu(OtBu)(2-thiazolylu) (6,83 g).
TLC: Rf = 0,92, silikagel, dichlormethan/ethylacetát = 7/3 obj. %.
(i) H-Glu-(2-thiazolyl).TFA
- 12CZ 291690 B6
Boc-Glu(OtBu)-(2-thiazolyl) (450 mg) byl rozpuštěn v 3 ml kyseliny trifluoroctové (TFA), 1 ml dichlormethanu a 150 μΐ anisolu a míchán 1 h při pokojové teplotě. Surový amin byl izolován jako žlutý olej v kvantitativním výtěžku po odstranění rozpouštědla odpařením a použit ihned pro výrobu N-Boc-N-(terc-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-Pro-Glu-(2-thiazolylu).
TLC: Rf = 0,10, silikagel, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda = 63/20/6/11 obj. %.
(j) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-Glu-(2-thiazolyl)
N-Boc-N-(terc-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-Pro-OH (590 mg) byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (15 ml). Po přidání diizopropylethylaminu (416 μΐ) byla reakční směs umístěna pod dusík a ochlazena na -15 °C. Izobutylchlorformiát (158 μΐ) byl přidán a směs byla ponechána míchat 15 min při -15 °C. H-Glu-(2-thiazolyl).TFA (300 mg) byla rozpuštěna v suchém dimethylformamidu (10 ml) a po kapkách přidána k roztoku míchaného anhydridu při udržování pH na 8,5 přídavkem diizopropylethylaminu. Reakční směs byla míchána 30 min při -15 °C. Zbytek byl rozpuštěn po odpaření do sucha v ethylacetátu a postupně promyt vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem soli, byl sušen nad síranem sodným a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/methanol = 95/5 obj. %) za získání N-Boc-N-(terc-butyloxykarbonylmethyl)-D-Cha-Pro-Glu-(2-thiazolylu) (171 mg).
TLC: Rf = 0,50, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(k) N-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina
S-methylizothiomočovina semisulfát (10 g) byl suspendován vdichlormethanu (lOOml). K suspenzi byl za míchání přidán roztok 4N NaOH (lOml). Reakční směs byla umístěna do ledové lázně a po kapkách byl přidán roztok di-terc-butyldikarbonátu (15,7 g) v dichlormethanu (100 ml) spolu s 2N roztokem hydroxidu sodného pro udržení pH v okolí 11. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána přes noc při pokojové teplotě. Vrstva dichlormethanu byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: heptan/ethylacetát = 4/1 obj. %) za získání 9,38 g.
TLC: Rf = 0,75, silikagel, ethylacetát/heptan = 3/1 obj. %.
(l) N-(benzyloxykarbonyl)-N'-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina
N-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina (2 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml). K roztoku byl za míchání přidán 4N roztok hydroxidu sodného (2 ml). Reakční směs byla umístěna do ledové lázně a po kapkách byl přidán roztok N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (2,62 g) v dichlormethanu (20 ml) spolu s roztokem 2N hydroxidu sodného pro udržení pH v okolí 11. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána přes noc při pokojové teplotě. Dichlormethanová vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát promyta dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: heptan/ethylacetát = 3/2 obj. %) s výtěžkem 3,15 g.
TLC: Rf = 0,78, silikagel, ethylacetát/heptan = 1/1 obj. %.
-13CZ 291690 B6 (m) N-(Cbz)-N'-(t-Boc)-guanidin
N-(benzyloxykarbonyl)-N'-(terc-butyloxykarbonyl)-S-methylizothiomočovina (3,15 g) byla rozpuštěna v methanolovém roztoku amoniaku (2,4M, 50 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla odpařena ve vakuu a získaný zbytek byl čištěn chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/methanol = 95/5 obj. %) s výtěžkem 1,83 g.
TLC: Rf = 0,80, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(n) N-(t-Boc)-guanidinhydrochlorid
K roztoku N-(Cbz)-N'-(t-Boc)-guanidinu (1,8 g) v methanolu (50 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí (250 mg) a 3,12 ml 2N roztoku chlorovodíku. Směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku a při pokojové teplotě 1 h. Palladiový katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku za získání N-(t-Boc)-guanidinhydrochloridu v kvantitativním výtěžku.
TLC: Rf = 0,10, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(o) N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-Glu((N-t-Boc)-guanidin)-(2thiazolyl)
K chladnému (0 °C) roztoku N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-Glu-(2thiazolylu) (170 mg) v dichlormethanu (5 ml) byl postupně přidán dicyklohexylkarbodiimid (123 mg), N-(t-Boc}-guanidin.HCl (75 mg) a triethylamin (53 μΐ). Směs byla míchána při 0 °C 1 hod a potom udržována při pokojové teplotě další 1 hod. Směs byla ochlazena na -20 °C a dicyklohexylmočovina byla odstraněna filtrací. Filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu ve směsi dichlormethan/methanol = 95/5 (obj. %) jako eluentu. Frakce obsahující N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-Glu((N-t-Boc)guanidin)-(2-thiazolyl) byly spojeny a odpařeny. Výtěžek: 173 mg.
TLC: Rf = 0,50, silikagel, dichlormethan/methanol = 9/1 obj. %.
(p) HOOC-CH2-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
N-(t-butyloxykarbonylmethyl)-N-Boc-D-Cha-Pro-Glu((N-t-Boc)-guanidin)-(2-thiazolyl) byl smísen se směsí 90 % kyselina trifluoroctová/voda (10 ml) a směs byla udržována 5 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a přímo nanesen na preparativní HPLC DeltaPak RP-C18 s použitím systému gradientní eluce 20%A/80%B až 20%A/45%B/35%C v průběhu 40 min při průtoku 50ml/min (A: 0,5M fosfátový pufr pH 2,1, B: voda, C: acetonitril/voda = 6/4). Výtěžek: 22 mg HOOC-CHr-D-ChaPro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl).
Rt(LC): 35,04 min, A 20%, B 80%, C 0% až A 20%, B 20%, C 60% v průběhu 40 min.
Příklad 3 (4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-Pro-<jlu(guanidin)-(2-thiazolyl) (a) Kyselina 2-Cbz-(4a,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karboxylová
Kyselina 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karboxylová byla syntetizována podle popisu v EP 0 643 073, příklad 1.
- 14CZ 291690 B6
TLC: Rf = 0,85, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 63/20/6/11 na oxidu křemičitém.
(b) 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-Pro-0-tBu)
K chladnému roztoku (0 °C) kyseliny 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karboxylové (500 mg) v dimethylformamidu (5 ml) byl postupně přidán DCC1 (1,3-dicyklohexylkarbodiimid; 342 mg), HOBT (1-hydroxybenztriazolhydrát; 319 mg), H-Pro-OtBu (270 mg) a triethylamin (0,55 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 h a potom udržována při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla ochlazena na -20 °C a DCU (1,3-dicyklohexylmočovina) byla odstraněna filtrací. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl postupně promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 3% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou a roztokem soli, sušen nad síranem sodným a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: heptan/ethylacetát 4/1 obj. %) za získání 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-ProO-tBu) (634 mg).
TLC: Rf = 0,90, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 63/20/6/11 na oxidu křemičitém.
(c) 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-Pro-OH
2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-Pro-0-t-butylester (600 mg) byl míchán ve směsi dichlormethanu (1 ml), kyseliny trifluoroctové (3 ml), anisolu (0,15 ml) 1 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu za nízké teploty a zbytek byl rozpuštěn ve vodě při pH 9,5. Vodná fáze byla promyta diethyletherem, a vodná vrstva byla okyselena 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu za získání 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-Pro-OH (588 mg).
TLC: Rf = 0,54, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 60/3/1/2 na oxidu křemičitém.
(d) (4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l(R,S)-karbonyl-Pro-Glu-(2-thiazolyl)
Postupem popsaným v příkladu 2 byla provedena směsná anhydridová vazba mezi 2-Cbz-(4aR,8aR)-perhydroizochinolin-l (R,S)-karbonyl-Pro-OH a H-Glu-(2-thiazolyl).TFA, guanidizace, odstranění ochranných skupin a puriflkace. Výtěžek: 64,7 mg.
Rt (LC): 28,93 min, 20% A, 80% B až 20% A, 20 % B a 60 % C v průběhu 40 min.
Příklad 4
EtS02-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl) (a) Boc-D-Cha-Pro-OPAc
Boc-D-Cha-Pro-OPAc byl připraven podobným způsobem jako v příkladu 1 s použitím Boc-D-Cha-OH a H-Pro-OPAc.
TLC: Rf = 0,5, dichlormethan/methanol 95/5 na oxidu křemičitém.
(b) EthylSO2-D-Cha-Pro-OPAc
Boc-D-Cha-Pro-OPAc (3,8 g) byl rozpuštěn v 50% TFA/dichlormethan (25 ml) a míchán 30 min při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu. Surový amin byl rozpuštěn
- 15CZ 291690 B6 v dichlormethanu (50 ml) a byl přidán ethansulfonylchlorid (0,8 ml) při -78 °C. Pro udržení pH 8 byl přidán triethylamin. Směs byla míchána 3 h při 0 °C a potom bylo přidáno 25 ml vody. Po dalším míchání 30 min při pokojové teplotě byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a promyt IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušen nad síranem sodným, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Rozetřením surového materiálu s methanolem byl získán ethylSO2-D-ChaPro-OPAc (3,0 g).
TLC: Rf = 0,6, dichlormethan/methanol 95/5 na oxidu křemičitém.
(c) Ethyl SCh-D-Cha-Pro-OH
K roztoku ethyl SO2-D-Cha-Pro-OPAc (10 g) v tetrahydrofuranu (250 ml) byl přidán 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (84 ml). Reakční směs byla míchána 30 min při pokojové teplotě a vlita do vody (1 1). Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly postupně promyty roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a vodou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn krystalizací ze směsi ethylacetát/diizopropylether za získání ethylSOi-D-Cha-Pro-OH (6,0 g).
TLC: Rf = 0,2, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 163/20/6/11 na oxidu křemičitém.
(d) EthylS02-E>-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
Směsná anhydridová vazba mezi ethylS02-D-Cha-Pro-OH a H-Glu-(2-thiazolyl).TFA, guanidace, odstranění ochranných skupin a čištění bylo prováděno postupem popsaným v příkladu 2. Výtěžek 83 mg.
Rt (LC): 28,33 min, 20 % A, 60% B a 20% C až 20% A a 80% C v průběhu 30 min.
Příklad 5
N-Ac-E>-Phe-2-Nal-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
N-Ac-D-Phe-2-Nal-OMe byl připraven podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 2 s použitím N-Ac-D-Phe-OH a H-2-Nal-OMe.
(a) N-Ac-D-Phe-2-Nal-OH
Roztok N-Ac-D-Phe-2-Nal-OMe (1,55 g) v 20 ml směsi dioxan/voda = 9/1 (obj,) byl smísen s dostatečným množstvím 6N hydroxidu sodného pro udržení pH na 12 po dobu 1 hod při pokojové teplotě. Po okyselení byla směs vlita do vody a byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a byla sušena na síranu sodném. Filtrát byl odpařen za získání 1,7 g surového N-Ac-D-Phe-2-Nal-OH.
TLC: Rf = 0,50, silikagel, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 63/20/6/11 obj. %.
(b) N-Ac-D-Phe-2-Nal-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
Směsná anhydridová vazba mezi N-Ac-D-Phe-2-Nal-OH a H-Glu-(2-thiazolyl).TFA, guanidace a odstranění ochranných skupin a purifikace byly provedeny podle postupů popsaných v příkladu 2. Výtěžek: 218 mg.
Rt (LC): 29,97 min, 20% A, 60% B a 20% C až 20% A a 80% C v průběhu 30 min.
-16CZ 291690 B6
Příklad 6
N-Me-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
Boc-(N-Me)-D-Cha-Pro-OH byl připraven podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 2 s použitím Boc-(N-Me)-D-Cha-OH a H-Pro-OBzl.
H-(N-Me)-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
Směsná anhydridová vazba mezi Boc-(N-Me)-D-Cha-Pro-OH a H-Glu-(2-thiazolyl).TFA, guanidacem odstranění ochranných skupin a purifikace byla provedena postupy popsanými v příkladu 2. Výtěžek: 85 mg.
Rt (LC): 32,27 min, 20% A a 80% B až 20% A, 20%B a 60% C v průběhu 40 min.
Příklad 7
N-Ac-D-Phe-Phe-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak se popisuje v příkladu 5. Výtěžek: 112 mg.
Rt (LC): 42,97 min, 20% A, 80% B až 20% A, 80% B a 60% C v průběhu 40 min.
Příklad 8
N-Me-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazoIyl)
Boc-(N-Me}-D-Phe-Pro-OMe byl připraven podobným způsobem jak se popisuje v příkladu 2 s použitím Boc-(N-Me)-D-Cha-OH a H-Pro-OMe.
Boc-(N-Me)-D-Phe-Pro-OH byl připraven podobným způsobem jak se popisuje v příkladu 5 s použitím Boc-(N-Me)-D-Phe-Pro-OMe.
Rt (LC): 28,0 min, 20% A, 80% B až 20% A, 20% B a 60% C v průběhu 40 min.
H-(N-Me)-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
Směsná anhydridová vazba mezi Boc-(N-Me)-D-Phe-Pro-OH a H-Glu-(2-thiazolyl).TFA, guanidace, odstranění ochranných skupina purifikace byly provedeny postupy uvedenými v příkladu 2. Výtěžek: 79,3 mg.
Rt (LC): 28,28 min, 20% A, 80% B až 20% A, 20% B až 60% C v průběhu 40 min.
Příklad 9
BzlSC>2-norLeu(cyklo)-Gly-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl) norLeu(cyklo)-Gly znamená strukturní fragment vzorce
-17CZ 291690 B6
(a) Boc-norLeu(cyklo)-OH
K míchanému roztoku L-a-amino-s-kaprolaktamu (10 g) ve směsi dioxan/voda (2/1 obj.) (30 ml) byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (7,8 ml) a potom di-t-butylkarbonát (18,8 g). Směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem sodným, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Surový materiál byl rozetřen s hexanem, zfiltrován a sušen ve vakuu za získání Boc-norLeu(cyklo)-OH (16 g).
TLC: Rf = 0,85, ethylacetát/heptan 1/1 na oxidu křemičitém.
(b) Boc-norLeu(cyklo)-Gly-OMe
Boc-norLeu(cyklo)-OH (10 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml). Při -20 °C byl pomalu přidán roztok 1M bis(trimethylsilyi)amidu ve směsi THF/cyklohexan (1/1 obj.) (1 ekv.) a směs byla míchána 30 min. Potom byl přidán methylbromacetát (4 ml) a směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě. Potom byl přidán bis(trimethylsilyl)amid ve směsi THF/cyklohexan (1/1 obj.) pro ukončení reakce. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena nad síranem sodným, zfiltrována a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií ná oxidu křemičitém (eluent: heptan/ethylacetát 6/4 obj. % za získání Boc-norLeu(cyklo)-GlyOMe(12g).
TLC: Rf = 0,55, ethylacetát/heptan 6/4 na oxidu křemičitém.
(c) BzlSO2-norLeu(cyklo)-Gly-OMe
Boc-norLeu(cyklo)-Gly-OMe (3 g) byl rozpuštěn v 50% TFA/dichlormethan (30 ml) a míchán 1 h při pokojové teplotě. Surový amin byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml) a pomalu byl přidán roztok benzylsulfonylchloridu (2,25 g) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Triethylamin byl přidáván v průběhu reakce pro udržení pH na 8. Směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě a potom byla zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, sušen nad síranem sodným, filtrován a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: dichlormethan/ethylacetát 95/5 obj. %) za získání BzlSOr-norLeu(cyklo}-GlyOMe (3,9 g).
TLC: Rf = 0,40, dichlormethan/ethylacetát 9/1 na oxidu křemičitém.
(d) BzlSC>2-norLeu(cyklo)-Gly-OH
Roztok BzlSO2-norLeu(cyklo)-Gly-OMe (3,9 g) ve 100 ml směsi dioxan/voda 9/1 byl smísen s dostatečným množstvím IN hydroxidu sodného pro udržení pH na 13 po dobu 2 hod při pokojové teplotě. Po okyselení byla směs vlita do vody a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena na síranu sodném. Filtrát byl odpařen a bylo získáno 3,6 g v názvu uvedené sloučeniny.
TLC: Rf = 0,60, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda 63/20/6/11 na oxidu křemičitém.
-18CZ 291690 B6 (e) BzlSO2-norLeu(cyklo)-Gly-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl)
Směsná anhydridová vazba mezi BzlSO2-norLeu(cyklo)-Gly-OH a H-Glu-(2-thiazolyl).TFA, guanidizace, odstranění ochranných skupin a purifikace byly provedeny podle postupů popsaných v příkladu 2. Výtěžek: 34,6 mg.
Rt (LC): 21,42 min, 20% A, 60% B a 20% C až 20% A a 80% C v průběhu 30 min.
Příklad 10
Výroba acylguanidinů na Kaiserově oximové pryskyřici
K suspenzi 4,0 g Kaiserovy oximové piyskyřice (NovaBiochem, l,10mmol/g) v 80 ml směsi dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.) byl přidán Boc-|3-Ala-OH (3,3 g, 17,6 mmol), N-hydroxybenztriazol (3,0 g, 22,0 mmol), a N,N-diizopropylkarbodiimid (3,4 ml, 22,0 mmol). Suspenze byla třepána 16 hod při pokojové teplotě. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta směsí dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.), dimethylformamidem, 2-propanolem a dichlormethanem (vždy třikrát). Na nezreagované oximové skupiny byla navázána zakončovací skupina působením 80 ml směsi anhydrid kyseliny octové/diizopropylethylamin/N-methylpyrrolidon (3:1:12 obj.) po dobu 30 min při pokojové teplotě. Reakční směs byla odstraněna filtrací a pryskyřice byla promyta N-methylpyrrolidonem, směsí 2-propanol/dichlormethan (1:3 obj.) a dichlormethanem (vždy třikrát). Získaná derivatizovaná pryskyřice (4,96 g) byla sušena ve vakuu.
Části po 50 mg této pryskyřice byly převedeny do 24 reaktorů na robotu pro provádění organických syntéz. Pryskyřice byla ponechána nabobtnat promytím směsí dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.) a dichlormethanem (dvakrát).
i) Odstranění ochranné skupiny Boc
Pryskyřice byla předem smísena s 1 ml 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a potom ponechána reagovat za občasného probublávání dusíkem s 2 ml 25% kyseliny trifluoroctové 30 min. Pryskyřice byla promyta dichlormethanem, 2-propanolem, a dichlormethanem (vždy dvakrát).
ii) Navázání prvního vazebného bloku (A)
Pryskyřice byla ponechána nabobtnat promytím směsí dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.). K pryskyřici byl přidán 1 ml 0,2 M roztoku stavebního bloku A (Boc-Pro-OH, Boc-(N-methyl)-Gly-OH, Boc-Gly-OH nebo Boc-Phe-OH) v dichlormethanu/ (3:2 obj.), 0,5 ml 0,44M TBTU v dimethylformamidu, a 0,5 ml 0,44M diizopropylethylaminu v dichlormethanu. Pryskyřice byla inkubována při pokojové teplotě 60 min s občasným probubláváním dusíkem. Po odstranění rozpouštědla byla pryskyřice promyta směsí dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.), dimethylformamidu, 2-propanolu, a dichlormethanu (vždy dvakrát).
iii) Odstranění ochranné skupiny Boc
Skupina Boc z vazebného bloku A byla odstraněna použitím postupu popsaného v i).
iv) Navázání druhého vazebného bloku (B)
Druhý vazebný blok B byl připojen s použitím stejného postupu, jaký byl popsán v iii) s použitím 0,2M roztoků stavebního bloku B (Boc-D-43ha-OH, nebo Boc-D-Phe-OH) ve směsi dichlormethan/dimethylformamid (3/2 obj.).
-19CZ 291690 B6
v) Odstranění ochranné skupiny Boc
Skupina Boc stavebního bloku B byla odstraněna s použitím postupu popsaného v i) kromě kroku 5 předběžného působení kyselinou trifluoroctovou.
vi) Navázání třetího stavebního bloku (C)
Pryskyřice byla promyta směsí dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.) a potom dvakrát 2 ml ío 0,11M roztoku diizopropylethylaminu ve směsi dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.).
K pryskyřici byl přidán 1 ml směsi dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.), 0,5 ml 0,44M roztoku sulfonylchloridů C (fenylsulfonylchlorid, 4—chlorfenylsulfonylchlorid, nebo 7-methoxynaftylsulfonylchlorid) ve směsi dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.), a 0,5 ml 0,44M roztoku diizopropylethylaminu v dichlormethanu. Pryskyřice reagovala 60 min při pokojové 15 teplotě s občasným probubláváním dusíkem. Po odstranění reakční směsi byla pryskyřice promyta směsí dichlormethan/dimethylformamid (3:2 obj.), dimethylformamidem, 2-propanolem, a dichlormethanem (vždy dvakrát).
vii) Odštěpení produktu z pryskyřice
Pryskyřice byla dvakrát promyta dimethylformamidem před přídavkem 1,8 ml 0,2M roztoku guanidin HC1 v dimethylformamidu a 0,2 ml diizopropylethylaminu. Pryskyřice byla inkubována při pokojové teplotě 64 hod s občasným probubláváním dusíkem. Pryskyřice byla odfiltrována a filtrát byl shromážděn ve skleněné zkumavce. Pryskyřice byla dvakrát promyta dimethyl25 formamidem. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha.
Charakterizace
Všechny sloučeniny byly charakterizovány kapalinovou chromatografií s reverzní fází na koloně 30 Supelcosil LC-18-DB (4,6 mm x 25 cm) za následujících podmínek: Průtok: 1,0 ml/min; Pufry
A: voda, B: acetonitril/voda (9:1 obj.), C: 0,5M fosfátový pufr pH=2,l; Gradient 1: 0 -> 30 min 55%A-25%B-20%C -> 15%A-65%B-20%C. UV-detekce při 210 nm. Retenční časy jsou uvedeny v minutách v tabulce I.
Všechny sloučeniny byly dále analyzovány hmotnostní spektrometrií s elektrorozprašovací ionizací. Tabulka I ukazuje hodnoty M+H detekované v pozitivním modu. U všech sloučenin je zjištěná hmotnost v souladu s očekávanou hodnotou.
Tabulka I: Charakterizace (retenční časy na HPLC s reverzní fází a vrchol M+H při hmotnostní 40 spektrometrii s elektrickým rozprašováním) acylguanidinů vyrobených na Kaiserově oximové pryskyřici.
-20CZ 291690 B6
| X: | fenyl-SO2- | 4-chlorfenyl-SO2- | 7-methoxynaftyl-SO2- |
| X-D-Cha-Pro-β-Ala-guanidin | r.t = 16,9 min M+H = 521,4 | r.t = 20,1 min M+H = 555,4 | r.t = 22,1 min M+H = 601,4 |
| X-D-Phe-Pro-β-Ala-guanidin | r.t = 13,4 min M+H = 515,4 | r.t = 17,0 min M+H = 549,2 | r.t = 19,3 min M+H = 595,4 |
| X-D-Cha-(N-methyl)-Gly^-Ala-guanidin | r.t = 15,8 min M+H = 495,4 | r.t = 18,9 min M+H = 529,4 | r.t = 20,9 min M+H = 575,4 |
| X-D-Phe-(N-methyl)-Gly-^-Ala-guanidin | r.t = 11,7 min M+H = 489,2 | r.t = 15,5 min M+H = 523,2 | r.t = 17,7 min. M+H = 569,4 |
| X-D-Cha-Gly-β-Ala-guanidin | r.t= 14,0 min M+H = 481,2 | r.t = 17,2 min M+H = 515,2 | r.t= 19,4 min M+H = 561,4 |
| X-D-Phe-Gly-β-Ala-guanidin | r.t =10,1 min M+H = 475,2 | r.t= 14,1 min M+H = 509,2 | r.t= 16,4 min M+H = 555,4 |
| X-D-Cha-Phe-β-Ala-guanidin | r.t = 21,7 min M+H = 571,4 | r.t = 24,2 min M+H = 605,2 | r.t. = 26,0 min M+H = 651,4 |
| X-D-Phe-Phe-β-Ala-guanidin | r.t = 17,6 min M+H = 565,4 | r.t = 20,8 min M+H = 599,4 | r.t = 22,6 min M+H = 645,4 |
Příklad 11
Způsoby podle předkládaného vynálezu mohou být dále vyrobeny následující sloučeniny:
- HOOC-CH2-D-Cha-( l-aminocyklohexylkarboxy)-^-Ala-guanidin;
- (HOOC-CH2)2-D-Cha-Pro-p-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-Me-D-Cha-Pro-p-Ala-guanidin;
-HOOC-CH2-N-allyl-D-Cha-Pro-|3-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-propargyl-D-Cha-Pro-P-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-benzyl-D-Cha-Pro-p-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-cyklopropyl-D-Cha-Pro-p-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-cyklobutyl-D-Cha-Pro-P-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-cyklopentyl-D-Cha-Pro-p-Ala-guanidin;
- HOOC-CH2-N-cyklohexyl-D-Cha-Pro-P-Ala-guanidin;
- 2-propyl-pentanoyl-Asp(OMe)-Pro-[3-Ala-guanidin;
- 2-propyl-pentanoyl-Asp-Pro-P-Ala-guanidin;
- ethylSO2-D-Cha-Pro-p-Ala-guanidin;
- ethylS02-D-Phe-Pro-|3-Ala-guanidin;
- [2-(BzlSO2-NH)-pyridinyl-l-CH2-CO]-3-Ala-guanidin;
- [3-(BzlSO2-NH)-pyridin-2-on-l-CH2-CO]-P-Ala-guanidin;
- BzlS02-norLeu(cyklo)-Gly-3-Ala-guanidin;
- N-Me-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-COOH; -N-Me-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl);
- N-Me-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-COOH;
-N-Me-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl); -N-Me-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl);
- HOOC-CH2-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-COOH;
- HOOC-CH2-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
- HOOC-CH2-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl);
- HOOC-CH2-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-COOH;
- HOOC-CH2-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl);
-21 CZ 291690 B6
-ethylSO2-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-COOH;
-ethylSO2-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
-ethylSO2-D-Phe-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl); -ethylS02-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-COOH;
- ethylSO2-D-Cha-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl);
- 1-Piq-Pro-Glu(guanidin)-COOH;
- l-Piq-Pro-Glu(guanidin)-(2-oxazolyl);
- HOOC-CH2-D-Cha-(N-cyklopentyl)-Gly-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl); -N-Me-D-Phe-(N-cyklopentyl)-Gly-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
- 2-propyl-pentanoyl-Asp(OMe)-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
-2-hydroxy-3-cyklohexyl-propionyl-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
- l-Piq-(N-cyklopentyl)-Gly-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
- difenylpropionyl-Pro-Glu(guanidin)-(2-thiazolyl);
- sloučeniny, kde zbytek:
BziSO2-NH-CH^^N<H2-C(O)0 je navázán na -Glu(guanidin)-COOH, -Glu(guanidin)-(2-thiazolyl) nebo -Glu(guanidin)-(2oxazolyl);
- 9-hydroxy-fluoren-9-karboxyl-Pro-(3-Ala-guanidin;
- 9-hydroxy-fluoren-9-karboxyl-(N-cyklopentyl)-Gly-[3-Ala-guanidin;
-9-hydroxy-fluoren-9-karboxyl-azetidin-2-karboxyl-(3-Ala-guanidin.
Příklad 12
Antitrombinový test
Trombin (factor Ha) je faktor v koagulační kaskádě. Antitrombinový účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu byl určován spektrofotometrickým měřením rychlostí hydrolýzy 30 chromogenního substrátu s-2238 působením trombinu. Tento test antitrombinového účinku v systému pufru byl použit pro určování hodnoty IC50 testované sloučeniny.
Testovací médium: Tromethamin-NaCl-polyethylenglycol 6000 (TNP) pufr. Referenční sloučenina: 12581 (Kabi) Vehikulum: TNP pufr. Pro zlepšení solubilizace může být použit 35 dimethylsulfoxid, methanol, ethanol, acetonitril nebo terc.-butylalkohol, které nemají škodlivý vliv v koncentracích až do 2,5 % v hotové reakční směsi.
Způsob provedení
Reagencie*: 1. Tromethamin-NaCl (TN) pufr. Složení pufru: Tromethamin (Tris) 6,057 g (50 mmol), NaCl 5,844 g (100 mmol), voda do 1 1. pH roztoku je nastaveno na 7,4 při 37 °C pomocí HC1 (10 mmol). 2. TNP pufr: Polyethylenglykol 6000 se rozpustí v TN pufru pro získání koncentrace 3 g Γ1. 3. Roztok S-2238: Jedna ampule S-2238 (25 mg: Kabi Diagnostica Švédsko) se rozpustí ve 20 ml TN pufru za získání koncentrace 1,25 mg ml-1 (2 mmol Γ1). 4. Roztok 45 trombinu: lidský trombin (16 000 nKat/ampule; Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie, Amsterdam, Holandsko) se rozpustí v TNP pufru za získání zásobního roztoku 835 nKat-ml-1.
-22CZ 291690 B6
Bezprostředně před použitím se tento roztok zředí pufrem TNP za získání koncentrace 3,34 nKatml'1.
* - Všechny použité látky jsou čistoty pro analýzu,
- Pro vodné roztoky se používá ultračistá voda (kvality Milli—Q).
Příprava roztoků testovací a referenční sloučeniny
Testovací a referenční sloučeniny se rozpustí ve vodě Milli—Q za poskytnutí zásobních koncentrací 10“2 mol.1’1. Každá koncentrace se vehikulem postupně zředí za získání koncentrací 10‘3, ΗΓ4 a 10“5 mol l’1. Tato ředění včetně zásobního roztoku se používají v testu (finální koncentrace v reakční směsi: 310”3; 10“3; 3-10“4; 10-4; 3-10’5; 10’5; 3-10-6 a ÍO’6 mol-f1).
Postup
Při pokojové teplotě se střídavě pipetuje 0,075 ml a 0,025 ml testované sloučeniny nebo referenční sloučeniny do jamek mikrotitrační destičky a tyto roztoky se zředí 0,115 ml, případně 0,0165 ml TNP pufru. Do každé jamky se přidá alikvot 0,030 ml roztoku S-2238 a destička se předehřeje a předinkubuje za třepání v inkubátoru (Amersham) 10 min při 37 °C. Po předinkubaci se nastartuje hydrolýza S-2238 přídavkem 0,030 ml roztoku trombinu do každé jamky. Destička se inkubuje (za třepání 30 s) při 37 °C. Počínaje první minutou inkubace se měří absorbance každého vzorku při 405 nm každé 2 min po dobu 90 min s použitím čtečky mikrotitračních destiček s kinetickým měřením (Twinreader plus, Flow Laboratories).
Všechna data se shromažďují v počítači IBM s použitím programu LOTUS-MEASURE. Pro každou koncentraci sloučeniny (vyjádřenou v mol.f1 reakční směsi) a pro blank se vynese absorbance proti době reakce v minutách.
Vyhodnocení výsledků:
Pro každou konečnou koncentraci se z grafu vypočte maximální absorbance. Hodnota IC50 (finální koncentrace vyjádřená v pmol.f1, která způsobí 50 % inhibici maximální absorbance blanku) byla vypočtena s použitím transformační analýzy logit podle Hafner a další (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977; 27(11): 1871-3).
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty IC5o sloučenin podle vynálezu:
| Příklad | Hodnota IC50 (μΜ) |
| 1 | 0,24 |
| 2 | 0,034 |
| 4 | 2,59 |
| 6 | 0,32 |
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Acylguanidinový derivát vzorce IZNA-B-X-NZ-CH-Q (i), kdeA znamená H, substituovaný nebo nesubstituovaný D,L α-hydroxyacetyl, R1, R‘-O-C(O)-, ^-€(0)-, R-SO2-, R2OOC-(CHR2)ni-SO2-, R2OOC(CHR2)m- H2NCO-<CHR2)m-, nebo N-ochrannou skupinu běžně používanou vpeptidové chemii, kde R1 je zvolena ze skupiny (1—12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (2-12C)alkinyl a (3-8C)cykIoalkyl, které mohou být popřípadě substituovány skupinami (3-8C)cykloalkyl, (l-6C)alkoxy, oxo, -OH, -COOH, -CF3 nebo halogen, a ze skupiny (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl a (8-16C)aralkenyl, kde arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány skupinami (1—6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (l-6C)alkoxy, -OH, -COOH, -CF3 nebo halogen; každá skupina R2 znamená nezávisle atom vodíku nebo má stejný význam jako R1; m znamená 1,2 nebo 3;B znamená vazbu, aminokyselinu vzorce -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)- nebo její (l-4C)alkylesterový derivát a p je 0, 1,2 nebo 3, -N((l-12C)alkyl)-CH2-CO-, -N((2-12C)alkenylj-CHr-CO-, -N((2-12C)alkinyl)-CH2-CO-, -N(benzyl)-CH2-CO-, kyselinu D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-karboxylovou; kyselinu D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3karboxylovou; kyselinu D-2-aminotetralin-2-karboxylovou; kyselinu aminoindankarboxylovou; D-l-karboxyperhydroizochinolin; D-3-karboxyperhydroizochinolin; nebo L- nebo D-aminokyselinu s hydrofobním bazickým nebo neutrálním postranním řetězcem, která může být popřípadě N-( 1 -6C)alkylsubstituována;přičemž hydrofobní postranní řetězec znamená (l-12C)alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více (3-8C)cykloalkylovými skupinami nebo (6-14C)arylovými skupinami, kde tento hydrofobní postranní řetězec může být popřípadě substituován substituenty, kterými jsou halogen, trifluormethyl, (1—3C)alkyl, (l-3C)alkoxy, fenyloxy a benzyloxy, a kde aminokyseliny s bazickým postranním řetězcem jsou arginin a lysin, a kde aminokyselina s neutrálním postranním řetězcem je methioninsulfon;nebo A a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde R3 a R4 jsou nezávisle R1,R'-O-C(O)-, R'-C(O)-, R’-SO2-, R2OOC-(CHR2)m-SO2-, R2OOC-(CHR2)m-,H2NCO-(CHR2)m-, nebo N-ochrannou skupinu běžně používanou vpeptidové chemii, nebo jedna ze skupiny R3 a R4 je spojena se skupinou R5 za vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu spolu s „N-C“, na kterou jsou navázány, přičemž uvedený kruh může být fúzován s alifatickým nebo-24CZ 291690 B6 aromatickým 6-členným kruhem; a R5 znamená hydrofobní, bazický nebo neutrální postranní řetězec ve svrchu uvedeném významu;X znamená L-aminokyselinu shydrofobním postranním řetězcem, kterým je (1—12C)alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více (3-8C)cykloalkylovými skupinami nebo (6-14C)arylovými skupinami, přičemž tento hydrofobní postranní řetězec může být popřípadě substituován substituenty, kterými jsou halogen, trifluormethyl, (1-3C)alkyl, (l-3C)alkoxy, fenyloxy a benzyloxy, nebo je X serin, threonin, cyklická aminokyselina, která popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny N, O nebo S, a která je popřípadě substituovaná skupinami (1-6C)alkyl, (l-6C)alkoxy, benzyloxy nebo oxo, kde cyklická aminokyselina je kyselina 2-azetidinkarboxylová, prolin, kyselina pipekolová, l-amino-l-karboxy-(3-8C)cykloalkan, kyselina 4-piperidinkarboxylová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin, azaprolin nebo kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová, nebo X znamená -NR2-CH2-C-(O)- nebo fragment vzorce nebo kde n znamená 2,3, nebo 4, a W znamená CH nebo N;Q znamená H nebo -C(O)Y, kde Y znamená -H, -CHF2, -CF3, -CO-NH-(l-6C)alkylenC6H5, -COOR6 a R6 je -H nebo (1—6C)alkyl, -CONR7R8 a R7 a R8 jsou nezávisle -H nebo (1—6C)alkyl nebo R7 a R8 spolu znamenají (3-6C)alkylen, nebo Y znamená heterocyklus zvolený ze skupiny 2-thiazol, 2-thiazolin, 2-benzothiazol, 2-oxazol, 2-oxazolin a 2-benzoxazol, kde uvedené heterocykly mohou být popřípadě substituovány skupinami (1-6C)alkyl, (l-6C)alkoxy nebo oxo;Z znamená H nebo (1 -6C)alkyl;r znamená 0 nebo 1, jestliže Q znamená -C(O)Y nebo r znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, jestliže Q znamená H;nebo její prekurzor, ve kterém je amidinová skupina acylguanidinového derivátu chráněna například skupinou hydroxy nebo (l-6C)alkoxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Acylguanidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A, B, Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 1 a X je L-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem jak je definováno v nároku 1, serin, threonin nebo -NR2-CHr-C(O)-; a Z znamená atom vodíku nebo methyl.
- 3. Acylguanidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A, Q a r jsou jak definováno v nároku 1; B je vazba, aminokyselina vzorce -NH-CH[(CH2)PC(O)OH]-C(Ó>nebo její esterový derivát a p je 0, 1,2 nebo 3, -N((l-6C)alkyl)-CH2-CO-, -N((2-6C)alkenyl)~-25CZ 291690 B6CH2-CO-, N(benzyl)-CH2-CO-, kyselina D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-karboxylová; kyselina D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylová; kyselina D-2-aminotetralin-2-karboxylová; kyselina aminoindankarboxylová; D-l-karboxyperhydroizochinolin; D-3-karboxyperhydroizochinolin nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem jak je definováno v nároku 1, kde tato aminokyselina může být popřípadě N-(l-6C)alkylsubstituována; neboA a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-; aX je cyklická aminokyselina jak je definováno v nároku 1, obsahující popřípadě další heteroatom zvolený ze skupiny N, O nebo S, a popřípadě substituovaná skupinami (l-6C)alkyl, (l-6C)alkoxy, benzyloxy nebo oxo, nebo X znamená -NR2-CH2-C(O)- nebo fragment r \-NH-CH N-CH2-C(O)- nebo a Z je H nebo methyl.
- 4. Acylguanidinový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X, Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 3;A znamená H, 2-hydroxy-3-cyk!ohexylpropionyl- 9-hydroxyfluoren-9-karboxyl, R1, R-SOí- R2OOC-(CHR2)ni-SO2- R2OOC-(CHR2)n,-, H2NCO-(CHR2)n-, nebo N-ochrannou skupinu, kde R1 je zvolena ze skupin (1—12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl a (8-16C)aralkenyl;každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku nebo má stejný význam jako R1;B je vazba, kyselina D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-karboxylová; kyselina D-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-3-karboxylová; kyselina D-2-aminotetralin-2-karboxylová; kyselina aminoindankarboxylová; D-l-karboxyperhydroizochinolin; D-3-karboxyperhydroizochinolin nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem, jak je definováno v nároku 3, kde uvedená aminokyselina může být popřípadě N-(l-6C)alkyl substituovaná; neboA a B spolu tvoří zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-;Y je -CO-NH-( l-6C)alkylen-C6H5; -COOR6, -CONR7R8, nebo je Y heterocyklus zvolený ze skupiny 2-thiazol, 2-thiazolin, 2-benzothiazol, 2-oxazol, 2-oxazolin a 2-benzoxazol.
- 5. Acylguanidinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X, Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 4;A je R’-SO2-, R2OOC- (CHR2)m-;B je vazba, kyselina D-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-karboxylová; kyselina D-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-3-karboxylová; kyselina D-2-aminotetralin-2-karboxylová; kyselina aminoindankarboxylová; D-l-karboxyperhydroizochinolin; D-3-karboxyperhydroizochinolin nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem, jak je definováno v nároku 4;nebo A a B spolu tvoří zbytek R3R4N-CHR5-C(O)~, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je R2OOC-(CHR2)m- nebo R‘-SO2- a další znamená nezávisle (1—12C)alkyl, (2-12C)alkenyl,-26CZ 291690 B6 (2-12C)alkinyl, (3-8C)cykloalkyl, (7-15C)aralkyl, R'-SO2- nebo R2OOC-(CHR2)ra- a R5 je hydrofobní postranní řetězec;Y je -CO-NH-(l-6C)alkylen-C6H5, -COOR6 a R6 je -H nebo (l-3C)alkyl, -CONR7RS, R7 a R8 znamenají nezávisle -H nebo (1—3C)alkyl nebo R7 a R8 spolu tvoří (3-5C)alkylen, nebo Y je heterocyklus zvolený ze skupiny 2-thiazol, 2-benzothiazol, 2-oxazol nebo 2-benzoxazol.
- 6. Acylguanidinový derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X, Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 5;A je R2OOC-(CHR2)mB je D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem, jak je definováno v nároku 5;nebo A a B spolu tvoří zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je R2OOC-(CHR2)m- a další znamená nezávisle (1- 12C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, R'-SO2- nebo R2OOC-(CHR2)m-; aX je kyselina 2-azetidinkarboxylová, prolin, kyselina pipekolová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin, kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová.
- 7. Acylguanidinový derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, kde X, Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 6;A je HOOC-CH2-;B je D-fenylalanin, D-cyklohexylalanin, D-cyklooktylalanin, D-difenylalanin, p-chlor-Dfenylalanin, p-methoxy-D-fenylalanin, p-ethoxy-D-fenylaianin, D-norleucin, m-chlor-Dfenylalanin, 3,4-di-methoxy-D-fenylalanin, D-cyklohexylglycin; neboA a B spolu znamenají zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 znamená HOOC-CH2- a další je nezávisle methyl, (l-4C)alkyl-SO2- nebo HOOC-CH2- a Rs je (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, fenyl, benzyl, kde tyto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem chloru nebo skupinou (l-4C)alkoxy.
- 8. Acylguanidinový derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 5;A je R*-SO2-,B je vazba, kyselina D-l,2,3,4-tetrahydroÍzochinolin-l-karboxylová; kyselina D-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-3-karboxylová; kyselina D-2-aminotetralin-2-karboxylová; kyselina aminoindankarboxylová; D-l-karboxyperhydroizochinolin; D-3-karboxyperhydroizochinolin nebo D-aminokyselina s hydrofobním postranním řetězcem, jak je definováno v nároku 5; nebo A a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je R1—SO2— a další je nezávisle (1- 12C)alkyl nebo R^SO^-;X je kyselina 2-azetidinkarboxylová, prolin, kyselina pipekolová, kyselina 4-thiazolidinkarboxylová, 3,4-dehydroprolin, kyselina 2-oktahydroindolkarboxylová, nebo fragment vzorce-27CZ 291690 B6 z(CH2)n-NH-CH N-CH2-C(O)- nebo
- 9. Acylguanidinový derivát podle nároku 8 obecného vzorce I, kde X, Z, Q a r jsou jak definováno v nároku 8;A je ethyl-SO2- nebo benzyl-SO2-;B je vazba, D-fenylalanin, D-cyklohexylalanin, D-cyklooktylalanin, D-difenylalanin, p-chlor-D-fenylalanin, p-methoxy-D-fenylalanin, p-ethoxy-D-fenylalanin, D-norleucin, m-chlor-D-fenylalanin, 3,4-di-methoxy-D-fenylalanin, D-cyklohexylglycin; neboA a B znamenají spolu zbytek R3R4N-CHR5-C(O)-, kde alespoň jedna ze skupin R3 a R4 je ethyl-SO2- nebo benzyl-SO2- a další je nezávisle (1—12C)alkyl nebo R’-SO2- a R5 je (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, fenyl, benzyl, difenylmethinyl, kde tyto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem chloru nebo skupinou (l-4C)alkoxy.
- 10. Acylguanidinový derivát podle některého z nároků 5 až 9 obecného vzorce I, kde A, B, X a Z jsou jak definováno v nárocích 5 až 9; Q znamená atom vodíku a r je 0, 1 nebo 2.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje acylguanidinový derivát podle některého z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
- 12. Acylguanidinový derivát podle některého z nároků 1 až 10 pro použití v lékařství.
- 13. Použití acylguanidinového derivátu podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění spojených s trombinem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200334 | 1996-02-13 | ||
| EP96200421 | 1996-02-19 | ||
| EP96202337 | 1996-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ256598A3 CZ256598A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ291690B6 true CZ291690B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=27237508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982565A CZ291690B6 (cs) | 1996-02-13 | 1997-02-11 | Inhibitory serinové proteázy a farmaceutický prostředek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034067A (cs) |
| EP (1) | EP1007544A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000505437A (cs) |
| KR (1) | KR19990082424A (cs) |
| CN (1) | CN1212706A (cs) |
| AU (1) | AU719216B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707501A (cs) |
| CA (1) | CA2246256A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291690B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9901187A3 (cs) |
| NO (1) | NO983688L (cs) |
| NZ (1) | NZ331327A (cs) |
| PL (1) | PL328307A1 (cs) |
| RU (1) | RU2191193C2 (cs) |
| TR (1) | TR199801569T2 (cs) |
| TW (1) | TW487708B (cs) |
| WO (1) | WO1997030073A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| TW523513B (en) * | 1996-03-01 | 2003-03-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors |
| US6194435B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-27 | Cor Therapeutics, Inc. | Lactams as selective factor Xa inhibitors |
| EP0937073A2 (en) * | 1996-10-11 | 1999-08-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
| US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6063794A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-16 | Cor Therapeutics Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6204268B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-03-20 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| EP0977773A1 (en) | 1997-04-14 | 2000-02-09 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
| US6133256A (en) * | 1997-04-14 | 2000-10-17 | Cor Therapeutics Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| WO1998046591A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
| AU7292398A (en) | 1997-05-15 | 1998-12-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic compound |
| US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US6297233B1 (en) | 1999-02-09 | 2001-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of FXa and method |
| US6344450B1 (en) | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
| NZ517603A (en) | 1999-09-13 | 2003-09-26 | Dimensional Pharm Inc | Azacycloalkanone serine protease inhibitors |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| DE60122750T2 (de) | 2000-09-11 | 2006-12-21 | Genentech, Inc., South San Francisco | Amidin-Inhibitoren von Serin-Proteasen |
| JP2004518688A (ja) | 2001-01-30 | 2004-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ファクターＸａ阻害剤のスルホンアミドラクタムおよびその方法 |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| EP1626966A1 (en) | 2003-05-20 | 2006-02-22 | Genentech, Inc. | Benzofuran inhibitors of factor viia |
| EP1628954A2 (en) | 2003-05-20 | 2006-03-01 | Genentech, Inc. | Acylsulfamide inhibitors of factor viia |
| US7405210B2 (en) * | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
| ES2353309T3 (es) | 2004-03-08 | 2011-03-01 | Prosidion Ltd. | Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa. |
| DE602005013275D1 (de) | 2004-12-02 | 2009-04-23 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-karbonsäureamide |
| US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
| ZW11290A1 (en) * | 1989-07-14 | 1990-10-31 | Smithkline Beecham Corp | Hemoregulatory peptides |
| US5332726A (en) * | 1989-09-29 | 1994-07-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic peptides and pseudopeptides |
| DE69431718T2 (de) * | 1993-04-30 | 2003-07-10 | Merck & Co., Inc. | Thrombin-inhibitoren |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| WO1995035311A1 (en) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPH0820597A (ja) * | 1994-07-07 | 1996-01-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd | トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物 |
| PL320965A1 (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-24 | Iaf Biochem Int | Bicyclic thrombin inhibitors of low molecular weight |
| IL120310A (en) * | 1996-03-01 | 2002-02-10 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them |
-
1997
- 1997-02-11 CZ CZ19982565A patent/CZ291690B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-11 WO PCT/EP1997/000625 patent/WO1997030073A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-11 TR TR1998/01569T patent/TR199801569T2/xx unknown
- 1997-02-11 PL PL97328307A patent/PL328307A1/xx unknown
- 1997-02-11 AU AU16025/97A patent/AU719216B2/en not_active Ceased
- 1997-02-11 NZ NZ331327A patent/NZ331327A/xx unknown
- 1997-02-11 HU HU9901187A patent/HUP9901187A3/hu unknown
- 1997-02-11 CA CA002246256A patent/CA2246256A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-11 US US09/125,169 patent/US6034067A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-11 KR KR1019980706157A patent/KR19990082424A/ko not_active Ceased
- 1997-02-11 JP JP9528972A patent/JP2000505437A/ja active Pending
- 1997-02-11 CN CN97192762A patent/CN1212706A/zh active Pending
- 1997-02-11 EP EP97902361A patent/EP1007544A1/en not_active Withdrawn
- 1997-02-11 RU RU98117075/04A patent/RU2191193C2/ru active
- 1997-02-11 BR BR9707501A patent/BR9707501A/pt unknown
- 1997-02-21 TW TW086102133A patent/TW487708B/zh active
-
1998
- 1998-08-12 NO NO983688A patent/NO983688L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL328307A1 (en) | 1999-01-18 |
| BR9707501A (pt) | 1999-07-27 |
| US6034067A (en) | 2000-03-07 |
| HUP9901187A3 (en) | 1999-11-29 |
| AU719216B2 (en) | 2000-05-04 |
| JP2000505437A (ja) | 2000-05-09 |
| WO1997030073A1 (en) | 1997-08-21 |
| CA2246256A1 (en) | 1997-08-21 |
| AU1602597A (en) | 1997-09-02 |
| CN1212706A (zh) | 1999-03-31 |
| KR19990082424A (ko) | 1999-11-25 |
| RU2191193C2 (ru) | 2002-10-20 |
| HUP9901187A2 (hu) | 1999-08-30 |
| EP1007544A1 (en) | 2000-06-14 |
| NZ331327A (en) | 2000-01-28 |
| NO983688D0 (no) | 1998-08-12 |
| NO983688L (no) | 1998-10-12 |
| TR199801569T2 (xx) | 1998-10-21 |
| CZ256598A3 (cs) | 1999-01-13 |
| TW487708B (en) | 2002-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291690B6 (cs) | Inhibitory serinové proteázy a farmaceutický prostředek | |
| EP0820287B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6534495B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| KR100339456B1 (ko) | 신규펩티드유도체 | |
| US6410684B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| EP1100814A2 (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| US6218365B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| AU709088B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| EP0956293B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| RU2172321C2 (ru) | Ингибиторы сериновых протеаз | |
| HK1021541B (en) | Serine protease inhibitors | |
| MXPA98007091A (en) | Inhibitors of protease being | |
| CZ2001276A3 (cs) | Inhibitory urokinázy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CZ9903880A3 (cs) | Inhibitory serinové proteázy | |
| MXPA98007090A (en) | Inhibitors of serine prote |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970211 |