TW487708B - Acylguanidine derivatives and their use as serine protease inhibitors - Google Patents

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487708 A7 ------------------------------------------ B7 iff J ; 五、發明說明（q補充參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一具有醯基胍側鏈之絲胺酸蛋白酶抑制 劑，含彼之醫藥組成物，以及此抑制劑供治療或預防與凝 血酶有關之疾病的用途。 絲胺酸蛋白酶是在血液凝固級聯（cascade)中尤其 扮演重要角色之酶。此蛋白酶群之組員是例如凝血酶，胰 蛋白酶，VI la ，IXa ，Xa ，XIa ，XI la 因 子及蛋白質C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 凝血酶是調節凝固級聯中最後步驟之絲胺酸蛋白酶。 凝血酶之首要功能是裂開血纖維蛋白原以產生血纖維蛋白 ，後者因交聯而形成一不溶之凝膠β此外，凝血酶在級聯 早期中藉活化V及V I I I因子以調節其產製。其在細胞 上亦具有重要作用，在此其作用在特定受體上以引起血小 板集合，內皮細胞活化和纖維母細胞增生β因此，凝血酶 在止血和血栓形成中具有中央調節角色。因爲凝血酶之抑 制劑可以具有廣範圍之治療應用，故在此領域已進行廣泛 研究。在絲胺酸蛋白酶之合成抑制劑的發展中，且更特定 地是在凝血酶之含成抑制劑的發展中，對於被蛋白酶以類 似於天然受質者之方式來確認的小的合成肽已漸增興趣。 結果，已製備新的類肽抑制劑，如凝血酶之過渡態抑制劑 及低分子量凝血酶抑制劑Inogatran (Thromb.Haemo stas， 1995, 73:1325(Abs, 1633); WO 93/11152(實例 6 7 ))，其已被揭示爲，一有效且選擇性的凝血酶抑制劑 。相關化合物揭示於W0 95/23609;相較於

Inoga tran及其類似物，在本專利申請案中揭不之化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -4 - 487708

A7 ____B7_五、發明説明（2 ) 物在類緋精胺基團中具有一芳族基團。 持續不衰地有對於更有效且更選擇性之絲胺酸蛋白酶 抑制劑之研究，以得到可以較低劑量投服且具有更少且更 小之嚴重副作用的抑制劑。 已發現一新的類別之高效絲胺酸蛋白酶抑制劑，特別 是選擇性凝血酶或X a抑制劑，其具有式I

HN

ZN

A-B-X-NZ-CH-Q (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A是Η，任意經取代之D，L α -羥基乙醯基 R 1 » R1—0 — C (ο)

R 1 一 C ( Ο ) — ，R 1 — S〇 R 2 Ο 0 C - ( C Η 2 )

SO

R 2 Ο 0 C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一（CHR2)m-，H2NCO - ( C H R 2 ) m-，或一 N保護基，其中R1擇自（1 一 12C)烷基，（2 — 12C)烯基，（2 - 12C)炔基及（3 - 8C)環烷 基’這些基團可以任意地被（3 - 8C)環烷基，（1 一 6C)烷氧基，酮基，〇H，COOH，CF3或鹵原子 取代，且來自（6 - 14C)芳基，（7 — 15C)芳烷 基及（8 - 1 6 )芳烯基，其芳基可以任意地被（1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 -5 一 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1L A7 _B7五、發明説明（3 ) 6C)烷基，（3 - 8C)環烷基，（1 一 6C)烷氧基 ，OH，COOH，CF3或鹵素取代；每一 r2基獨立示 Η或具有與R1相同的意義；m是1 ，2或3 ; B 是一鍵，式一 NH 一 CH〔（ch2 ) p C ( 〇 ) OH〕一 C (0) —之胺基酸或其酯衍生物且p是0，1 ，2 或 3，—N ( (1 — 12C)烷基一 cH2 - C0 -，一N((2-12C)烯基）一ch2—C0-，一N ((2 — 12C)炔基）一 CH2- C0—, 一 N (苄基 )一 CH2C0 - ’D - 1 一 Ti q，D-3 - Ti Q， D — Atc，Ai c，D-l—PiQ , D - 3 - p i q 或具有疏水性，碱性或中性側鏈之L -或D -胺基酸，其 胺基酸可以是任意被N -（ 1 一 6 C)烷基取代的；或A 和B —同是R3R4N — CHR5— C (〇) —殘基，其中 R3和 R4獨立示 R1，R1— 〇 -（C0) —，R1—C ( 0) —，R 1 - S 0 2-，R200C -（CHR2) m — S02 -，R200C - ( C H R 2 ) ，H2NC0 - ( CHR2) m-或N -保護基，或R3和R4之一連接至R5 以與其所鍵結之— C' 一同形成5 —或6 —員環，該 環可與一脂族或芳族6員環稠合；且R5是一疏水性，碱 性或中性側鏈； X是具有疏水性側鏈之L -胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸 ，一任意含有一擇自N，0或S之另外雜原子且任意被（ 1 一 6C)烷基，（1 一 6C)烷氧基，苄氧基或酮基取 代之環性胺基酸，或X是—NR2 - CH2—C (0) -或 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 一 -----：----II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487708 A7 B7 五、發明説明（4 ) 以下片段

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,(CH2)n、 •NH-CH N-CHrC(0)- 〇 或 其中η是2，3或4，且W是CH或Ν ; Q 是 Η 或一 C (Ο)Υ，其中 Υ 是 H，—CHF2， - CF3，— CO — NH -（1 — 6C)伸院基一 CeH5 ，一 C00Re且 R6是 Η 或（1 — 6C)烷基， 一 C0NR7R8且R7及R8獨立是Η或（1 一6 C)烷基 或R 7及R 8—同是（3 — 6C)伸烷基，或Υ是一擇自2 一 _唑，2 — _唑啉，2 -苯並_唑，2 -噁唑，2 —噁 唑啉及2 -苯並噁唑之雜環，該雜環可以任意地被（1 一 6C)烷基，（1 一 6C)烷氧基或酮基所取代； Ζ是Η或（1 — 6C)烷基； 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 r是〇或1，若Q是一 C (0) Υ或者r是0，1， 2，3或4，若〇是11; 或其前藥或其醫藥上可接受之塩。 本發明化合物有用於治療且預防凝血酶中介及與凝血 酶有關之疾病。這包括多種在其中凝血集聯被活化之血栓 形成的及血栓形成前的狀態，包括但不限於深靜脈血栓形 成，肺栓塞，血栓性靜脈炎，由血栓形成或栓塞所致之動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 7 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487708 A7 B7 五、發明説明（5 ) 脈的閉合，在血管造形術或血栓溶解期間或之後的動脈再 閉合，在動脈受傷或侵入性心臟手續後之再狹窄，手術後 靜脈的血栓形成或栓塞，急性或慢性之動脈硬化，中風， 心肌梗塞，癌症及轉移及神經變性疾病。本發明化合物亦 可在體外血路中，如滲析及手術中所需者作爲抗凝血劑。 本發明化合物亦可作活體外抗凝血劑。 依本發明之較佳化合物具有式I ，其中X是一具眘疏 水性側鏈之L 一胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸或一 NR2 -CH2— C (O) — ；且Z是Η或甲基。 式I之其它較佳化合物是那些，其中Α如前所定義； B 是一鍵，式一 NH - CH〔（Cli2)pC (0) OH〕一 C (0)—之胺基酸或其酯衍生物且p是〇，1 ，2 或 3，—N ( (1 - 6C)院基）一 ch2— C0 — ’ 一N ( (2 — 6C)嫌基）一 CH2— c〇—，一N ( 笮基）- CH2- C0-，D - 1 一 Tiq，D-3 -Tiq，D - Ate，Aic，D— 1 一 pi(J，D 一 3 一 P i q或一含有疏水性側鏈之D —胺基酸，其胺基酸可 以任意地被N -（1 一 6C)烷基取代； 或 A 和 B —* 问是 R3R4N — C Η 5 一 c (0) — 殘 基； 且X是一任意含有一擇自Ν，〇或8之另外雜原子且 任意地被（1 一 6C)院基’ （1 — 6C)烷氧基，笮氧 基或酮基取代之環性胺基酸，或X是〜NR2— C H2— C (〇 ) —或片段 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 、?τ 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -NH' /N-CHrC(〇)-〇

A7 B7 五、發明説明（6 ) ,(CH2)n、 -NH-CH ，CHrC(〇> 或 且Z是Η或甲基。 更佳者是式I化合物，其中Α是Η，2 —羥基一 3 — 環己基一丙醯基，9 一羥基一荀一 9 一竣基，R1，R1 -S 0 2 -，R 2 Ο Ο C - (CHR2)m—S02，R 2 0 0 C (CHR2) m-，H2NCO — (CHR2) m-或 N - 保 護基，其中R1擇自（1-12C)烷基，（2 — 12C )烯基，（6 - 14C)芳基，（7 - 15C)芳烷基及 (8 - 1 6 )芳烯基；每一 R 2基獨立是Η或具有與R1相 同之意義； Β 是一·鍵，D - 1 一 T i q ’ D - 3 - T i q，D -Ate，Ai c，D— 1— PiQ，D — 3 - Piq，或 一具有疏水性側鏈之D -胺基酸，該胺基酸可以任意地被 N -（1 — 6C)烷基取代； 或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5 — C (0) — 殘 基； Y 是一 CO - NR -（1 一 6C)伸烷基—CeH5, 一 C00R6，一 CONR7R8，或 Y 是一擇自 2 - U塞唑 ，2 - _唑啉，2 -苯並_唑，2 -噁唑，2 -噁唑啉及 2 -苯並噁唑之雜環。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 特別佳者是那些化合物，其中A是R1 - S 02-， R2OOC -（CHR2)m—; B 是一鍵，D-1 - Ti q，D—3 - Ti q，D — Ate，Ai c，D — 1 一 Diq，D — 3 — PiQ，或 一具有疏水性側鏈之D -胺基酸； 或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5—C (Ο) —， 其中至少R3和R4之一是r2〇〇c— (CHR2)m—或 R1— S〇2 —且其它獨立是（1 一 12C)院基’ （2- 12C)烯基，（2—12C)炔基，（3-8C)環烷 基，（7 - 15C)芳烷基，Ri—SOs-或 R200C —(CHR2) m—，且R5是一疏水性側鏈； Y 是一 CO — NH -（1 一 6C)伸烷基一 CeH5, —C00R6且 R8是 Η 或（1_3C)烷基， —C0NR7R8，R7及R8獨立是Η或（1 一 3 C)烷基 或R7和R8—同是（3 — 5 C)伸烷基，或Υ是一擇自2 一 _唑，2 —苯並_唑，2 -噁唑或2 -苯並噁唑之雜環 〇 當Α是R200C — (CHR2)m-時，較佳地Β是 一具有疏水性側鏈之D-胺基酸； 或 A 或 B — 同是 R3R4N — CHR5 — C(0) — 殘 基，其中R3和至少一者是r2〇〇c— (CHR2)m 一且另一者獨立是（1 — 12C)烷基，（3 — 8C)環 烷基，R1— S02 或 R200C -（CHR2)m—; 且X是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一卩塞哩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 487708 A7 B7 五、發明説明（8 ) 院 羧 酸 3 贅 4 一 去 氫 脯 胺 酸 2 一 八 氫 羧 酸 ο 更 佳 者 是 化 合 物 其 中 A 是 Η 0 0 C — C Η 2 B 是 D 一 P h e ， D — C h a D — c 0 a 贅 D — D P a > P — C 一 D — P h e P — 0 甲 基 — D — P h e P 一 0 乙 基 — D 一 P h e D — N e m — C — D 一 P h e 9 3 > 4 — 二 — 0 甲 基 一 D 一 P he， D — C h g ; 或 A 和 B — 同是 R3R4N—CHR5 — C (0) — 殘 基，其中R3和r4至少一者是h〇OC_CH2—且另一 者獨立是甲基，（1 一 4C)烷基一 S02—或HOOC 一 CH2—且 R5 是（3 - 8C)環烷基，（3-8C)環 烷基（1 一 4C)烷基，苯基，苄基，任意以氯或（1 一 4 C )烷氧基取代。 當A是R1 — S02-時，較佳地B是一鍵，D — 1 一 T i q，D—3_Tiq，D-Atc，Aic，D—l 一 P i Q，D - 3 - P i Q或一具有疏水性側鏈之D -胺 基酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5—C (0) — 殘 基，其中R3和R4至少一者是R1— S 02 一且另一者獨立 是（1 一 12C)烷基或 R1 - S02-； X是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一 _唑羧 酸，3，4 一脫氫一脯胺酸，2 -八氫蚓跺羧酸或片段 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 487708 A7 B7 五、發明説明（9 ) ,(CH2)n、 -nh-(^^>ch2-c(0)- o

W

-NH • N-CHrC(0)- 或 0 更佳的是化合物，其中A是乙基一 S 〇2—或苄基一 S 0 2 -， B 是 •鍵，D - Phe，D — Cha，D - Coa， D — Dpa ，p-C 芡一 D — Phe ，p — 0 甲基一 D — Phe ’ p — 〇 乙基一 D — Phe ’D — N 芡 e ，ίη — Cj^ 一 D — Phe ，3 ，4 一二一〇 甲基一 D — Phe ，

D C h g ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、#τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或A和B —同是R3R4—CHR5 — C (0) —殘基 ，其中R3和R4至少一者是乙基一 S 02或笮基一 S 02 — 且另一者獨立是（1 一 1 2 C )烷基或R1 — S 02—且 R5是（3 — 8C)環烷基，（3 - 8C)環烷基（1 一 4C)烷基，苯基，苄基，二苯甲川基，該基團可以任意 地被氯或（1 一 4C)烷氧基取代。 式I之最佳化合物是那些，其中Q是Η且r是0，1 或2者。 在A部分定義中所定義之N -保護基是任何用於肽中 之N -保護基。合適的N -保護基可發現於T. W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 12 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（10) ic Synthesis, Second Edition(Wiley，NY，1991)及於 The Peptides, Analysis, Biology, Vol.3E. Gross and J. Meienhofer, Eds·, (Academic Press , New York, 1981 )中。 任意經取代之D，L α —羥基乙醯基一詞意謂式 HO — CRaRb_C (0)之基，其中獨立示Η ，疏水性側基，或—同形成一 5 -或6 -員環， 其任意與一或二脂族或芳族6 —員環稠合，且5 -或6 -員環由碳原子和任意之一擇自Ν，0及S之雜原子所組成 。較佳的D，a a —羥基乙醯基是2 —羥基一 3 -環己 基一丙醯基一及9一經基一苟一9一竣基。 (1 一 1 2 C )烷基一詞意謂一具有1至1 2碳原子 之分枝或不分枝之烷基，如甲基，乙基，特丁基，異戊基 ，庚基，十二烷基及其類。較佳之烷基是（1 一 6 C)烷 基，即具1 一 6碳原子者。在R6，R7,及R 8定義中最 佳者是（1 一 3C)烷基，即具1 一 3碳原子者，如甲基 ，乙基，異丙基。（2 - 12C)烯基是一具有2至12 碳原子之分枝或不分枝之不飽和烴基。較佳者是（2 -6 C )烯基。實例是乙烯基，丙烯基，烯丙基及其類。 (1 一 6 C)伸烷基一詞意謂一具有1 0至6碳原子 之分枝或不分枝之伸烷基，如一（CH2) m-且m是1至 6，- CH ( C Η 3) 一，一 CH ( C Η 3) 一 ( C Η 2 ) 一等。在Υ定義中較佳的伸烷基是伸乙基和伸甲基。 (2 — 1 2 C )炔基是一含有一個三鍵且具有2至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " — -13 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（11) 1 2碳原子之分枝或不分枝之羥基。較佳者是（2 — 6 C )炔基，如乙炔基及丙炔基。 (6 — 1 4 C )芳基是6至1 4碳原子之芳族部分。 芳基可以進一步含有一或多個雜原子，如N，S或Ο。芳 基實例是苯基，某基，（異）喹啉基，芘滿基及其類。取 佳者是苯基。 (7 — 15C)芳烷基及（8 — 16C)芳烯基是分 別被一或多個芳基取代之烷基和烯基，其碳原子總數分別 是7至15及8至16。 (1 一 6 C )烷氧基一詞意謂具1 一 6碳原子之烷氧 基，其烷基部分有先前定義之意義。 (3 - 8 C)環烷基意謂一具有3 - 8碳原子之環烷 基，即環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛 基。環戊基和環己基是較佳的環烷基。 鹵素一詞意謂氟，氯，溴或碘。 酯衍生物一詞意謂任何合適之酯衍生物，較佳地（1 一 4 C )烷基酯，如甲基一，乙基一或特丁基酯。 1 一及3—Ti q分別意謂1 ，2，3，4一四氫異 喹啉一 1 一或一 3 -羧酸；1 一及3 - P i q分別是1 一 及3 -羧基全氫化異睦啉；At c是2 -胺基四氫化菓一 2 -羧酸；A i c是胺基芘滿羧酸；Phe苯基丙胺酸； Cha是環己基丙胺酸；Dpa是二苯基丙酸；Co a是 環辛基丙胺酸；Ch a是環己基甘胺酸；NP e是正白胺 酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l2) 疏水性側鏈一詞意謂任意被一或多個（3 一 8 環 院基或（6 -14C)芳基（其可以含有一雜原子），如 環己基，環辛基，苯基，吡啶基，棻基，四氫菓基及其類 所取代之（1 一 1 2 C)院基’該疏水性側鏈可任意地被 取代基，如鹵素，三氟甲基’低碳烷基（例如甲基或乙基 )，低碳烷氧基（如甲氧基）’苯氧基’苄氧基及其類所 取代。 經取代一詞意謂：被一或多取代基所取代。 具有碱性側鏈之胺基酸是例如，但不限於精胺酸和賴 胺酸，較佳是精胺酸。具有中性側鏈之胺基酸一詞係指胺 基酸如蛋胺酸碾及其類。 環性胺基酸是例如2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸 ，1-胺基一 1 一羧基一（3 - 8C)環烷（較佳地4C ，5(：及6(：)，4一哌啶竣酸，4一|1*唑烷羧酸，3, 4 一去氫一脯胺酸，偶氮脯胺酸，2 -八氫吲跺羧，及其 類。較佳是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一 _唑 烷羧酸，3，4 一去氫脯胺酸及2 -八氫吲躲羧酸。 前藥一詞意謂一化合物，其中式I化合物之脒基被例 如羥基或（1 一 6 C)烷氧羰基保護。 、本發明進一步包括一種製備式I化合物的方法，包括 偶合經合適保護之胺基酸或胺基酸類似物，接著除去保護 基。 依式I之化合物可以以一普通供此種化合物之方式來 製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----L--.---«^------、訂------S, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7__五、發明説明（13) 就此而論，經Ν α合適保護（若存在有反應性側鏈， 則側鏈被保護）之胺基酸衍生物或肽被活化且在溶液中或 在一固體載劑上偶合至經羧基合適保護之胺基酸上。α -胺基酸功能之保護通常藉尿烷功能，如對酸不安定之特丁 氧羰基（Boc)，苄氧羰基（Z)及經取代之類似物或 對碱不定之9 一芴基一甲氧羰基（F m 〇 c )而發生。乙 基亦可藉催化性化作用而除去。其它合適的胺基保護基包 括Nps，Bmv，Bpoc，Msc，等。胺基保護基 之良好概覽在 The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vo 1. 3 E. Gross and J. Meienhofer, Eds., (A c a d e m i c P r e s s, N e w Y o r k, 1 9 8 1 )中給予。竣基之保 護可以藉酯形成作用，如對碱不安定之酯，如甲基一或乙 基酯，對酸不安定之酯，如特丁基酯，或對氫解不安定之 酯如苄基酯而發生。賴胺酸側鏈功能之保護可以藉使用前 述基團來完成。經合適保護之胺基酸或肽的羧基的活化可 以藉疊氮化物，混合之酸酐，活性酯或碳化二醯亞化方法 ，特別並添加催化性或抑制消旋化化合物，如1 一羥基苯 並三唑，N —羥基丁二醯亞胺，3 -羥基一 4 一酮基一 3 ，4 一二氫一 1，2，3 -苯並三嗪，N—羥基一 5 —原 冰片烯一 2，3 -二羧醯亞胺而發生。參見例如The Peptides, Analysis, Sythesis, Biology (見以上）及 Pure and Applied Chem· 59 ( 3 ), 33 1 -344 ( 1 987 )。酿基 胍部分可以藉上述偶合方法偶合至經N α合適保護之胺基 酸衍生物或肽的C末端。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16 - 487708 A7 B7 五、發明説明（14) 在一製備本發明化合物（其中Q是一C(Ο)Y)的 合適方法中，經保護之谷胺酸（G 1 u )·偶合至Y基，接 著在N末端上偶合至分子之A — B - X部分以形成式A -B — X — G 1 u — Y之化合物。在一分離的程序中，S — 甲基異脲被保護且轉變成經保護之胍。經保護之胍偶合至 A — B — X — G 1 11 — Y，且在去保護後，得到式I化合 物。 _ 可以是自由碱形之本發明化合物可以以醫藥上可接受 之鹽形式由反應混合物中離析出。醫藥上可接受之鹽亦可 以藉著以有機或無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫 酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，馬來酸，丙二酸，甲烷 磺酸，富馬酸，丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸和抗壞 血酸來處理式I之自由碱而得到。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物可以具有一或多個不對稱碳原子，且 因此可以以純的對映異構物，或對映異構物之混合物或一 含有非對映異構物之混合物形式來得到。供得到純的對映 異構物的方法在此技藝中是習知的，如由光學活性酸和消 旋混合物中得到之鹽的結晶作用，或使用不對稱管柱之層 析術。對非對映異構物而言，可以使用直相或逆相管柱。 本發明化合物可以經腸或非經腸地投服，且對人類而 言，是在0 · 00 1 - lOOmg/每公斤體重，較佳地 0.01—10mg/每公斤體重之每日劑量範圍內。混 以醫藥上合適之輔劑，如標準引證資料Gennaro et al., Remington’s pharmaceutical Sciences, (18th ed., 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） "~ -17 - 487708 A7 B7 五、發明説明（15)

Mack Publishing Company, 1990,特別參見 Pharmaceutical Preparations and Their )中所述者，化合物可壓成固體劑型，如丸 加工成膠囊或坐藥。藉醫藥上合適之液體， 溶液，懸濁液，乳液形式，如用來作爲注射 ，或以噴劑，如用來作爲鼻噴劑者來應用。 供製作劑量單位，如錠劑，預期使用普 如填料，顏料，聚合粘合劑及其類。通常， 干擾活性化合物功能之任何醫藥上可接受之 可與組成物一·同投服之合適載劑包括乳 維素衍生物及其類，或其混合物，其係以合 本發明藉以下實例進一步說明。

Part 8 ： Manufacture 劑，旋劑，或 化合物可以以 製劑者來應用 逋之添加劑， 可以使用不會 添加劑。 糖，澱粉，纖 適量來使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實例 "-G (胍）'一詞意即

HN 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HN y-NH2

-NH-CH-C(O)-

Bz 1=笮基；b〇c=特丁氧羰基；Cb ;Ac=乙醯基；PAc=苯基乙醯基；G ;Cha=環己基丙胺酸；Pro=脯胺酸 =爷氧羰基 u =谷胺酸 P h e =苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（16) 基丙胺酸；1 一 P i Q = l—竣基全氫化異喹啉；Naj? =2 —某基丙胺酸；As p=門冬胺酸。 若沒有另外地指明，停留時間（R±(LC))藉著 逆相液體層析術，在一 Supelcosil LC - 18 - DB ( 2·lmmx25cm)管柱上測定。 實例1 H00C — CH2- D - Cha —（N — 環戊基）一 G1Y — 冷一 Ala — 胍 (a ) N —（特丁氧羰基）_S —甲基異硫脲 S —甲基異硫脲半硫酸鹽（1 0克）懸浮在二氯甲院 (1 0 0毫升）中。在此懸濁液中，在攪拌下添加4N氫 氧化鈉溶液（1 0 0毫升）。反應混合物置於一冰浴中， 於二氯甲烷（1 〇〇毫升）中之二碳酸二特丁基酯（ 15·7克）與2N氫氧化鈉溶液一同逐滴添以保持pH 在約1 1。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌過夜 。二氯甲烷層被分離，且水層以二氯甲烷萃取。經結合之 有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘 物藉層析術，在矽石上（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯=4/ 1 V/V%)純化以產生N —（特丁氧羰基）一 S —甲 基異硫脲（9 · 38克）。 TLC : · 75，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 3/1 v / v %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（17 ) (b) N—(笮氧羰基）一 -（特丁氧羰基）一 S - 甲基異硫脲 N —（特丁氧羰基）一 S -甲基異硫脲（2克）溶在 二氯甲烷（2 0毫升）中。在此溶液中，在攪拌下添加4 N氫氧化鈉溶液（2毫升）。反應混合物置在一冰浴中； 於二氯甲烷（20毫升）中之N -（苄氧羰氧基）丁二醯 亞胺（2 · 6 2克）與2N氫氧化鈉溶液一同添加以保持 pH在約11。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌 過夜。二氯甲烷層被分離，水層以二氯甲烷洗二次。經結 合之有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。 殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯= 3/2 v/v%)純化以產生N -(苄氧羰基）一 N 一 一（特丁氧羰基）一S-甲基異硫脲（3·15克）。 TLC : Rf=〇 · 78，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 1/1 v / v %。 (c) N -（Cbz) - N -（t 一 Boc) - 胍 N —（苄氧羰基）一 —（特丁氧羰基）一 S —甲 基異硫脲（3 · 15克）溶在甲醇性氨（2 · 4M，50 毫升）中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物真空蒸 發且所得殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：二氯甲院 /甲醇=95/5 v/v%)純化以產生N— (Cbz )-N '一（t— BOC) - 胍（183 克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -20 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l8) TLC : Rf=0 · 80，矽膠，二氯甲烷/醇=9 /1 v / v %。 (d) N —（t 一 Boc) —胍氫氯化物 10%鈀/碳（250毫克）及3 · 12毫升2N氫 氯酸溶液被加至N -（Cbz) —N> -（t—Boc) 一胍（1 · 8克）之甲醇（50毫升）溶液中。混合物在 大氣壓並室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶劑藉 減壓蒸發而除去以定量地產生N -（ t 一 Bo c) -胍氫 氯化物。 TLC : Rf=0 · 10，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (e) Cbz — iS-Aj2a — (N-t—Boc)-胍 Cbz — y3-Aj2a—OH (171 毫克）溶在乾的 二甲基甲醯胺（5毫升）中。在添加三乙胺（2 1 )之後，反應混合物置於氮氣下且冷卻至- 1 5 °C。異丁 基氯甲烷酸酯（9 9 # P )隨後被添加且使混合物在 —15 °C下攪拌15分鐘。添加N— (t - Boc) -胍 氫氯化物（1 50毫克）及三乙胺（1 06β)?)至冷混 合物中。反應混合物在- 1 5 °C下攪拌1小時且而後保持 在室溫下4 5分鐘。三乙胺氫氯化物被濾出且濾液蒸發至 乾。殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：二氯甲烷/甲 醇= 95/5 v/v%)純化以產生Cbz_;S — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（19 ) Aj?a -（N—t - Boc) - 胍（250 毫克）。 TLC : Rf=0 · 50 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (f) Η S — Aj?a— (N — t 一 Boc) — 胍氫氯化 物 添加10%鈀/碳（100毫克）及300β$ - 4“氫氯酸溶液至（：匕2—；5 —人$3—（1^一1一 Β 〇 c) —胍（220毫克）之二甲基甲醯胺（5毫升） 之溶液中。混合物在大氣壓，室溫下氫化1小時。鈀觸媒 藉過濾除去且溶劑在減壓下蒸發除去以定量地產生Η-石 一 A^a— (N—t — Boc) — 胍。 TLC = Rf=0 · 10，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (g) N -環戊基一 G 1 y — OMe 添加環戊酮（15 · 6克）至H — Gly — OMe · HCp (23 · 2克）之甲醇（200毫升）溶液。混合 物攪拌15分鐘且添加氤基硼氫鈉（7克）。pH調至6 。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。爲完成反應，添加 環戊酮（1克）且持續攪拌。 在TL C上偵測反應。當所有起始材料已消失時，混 合物酸化成P Η 2且攪拌3 0分鐘。溶液被除去且殘餘物 以水稀釋。溶液以醚洗，pH以6Ν氫氧化鈉調至12且 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） " -22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20) 以二氯甲烷萃取。經結合之有機層以飽和氯化鈉溶液洗， 在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發以產生1 6克之油。 Rf=0 · 46於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 6 3 /20/6/11 (v/v/v/v)中在矽石上。 (h) N —（特丁氧羰基甲基）一 D — Cha—OMe 特丁基溴乙酸酯（1 7克）添加之H — D — Ch a -OMe .HCj? (26克）之乙睛（300毫升）攪拌溶 液中。混合物pH以二異丙基乙基胺調至8 · 5。混合物 在室溫下攪拌1 6小時且真空蒸發。殘餘物溶在二氯甲烷 中且溶液以水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發。在矽膠上 ，於己烷/乙酸乙酯9/1 (v/v)中之層析術得到 2 0克之N —（特丁氧羰基甲基）—D — Cha - OMe 。Rf=0 · 46於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 1 5又 4分之3/5/1又2分之1/2又4分之3(v/v/ v/v)中，在矽石上。 (i ) N —（特丁氧羰基甲基）一N — Bo c — D — Cha—OMe N—(特丁氧羰基甲基）一 D-Cha — OMe ( 2 0克）及碳酸二特丁酯（1 7克）之溶液的pH以二異 丙基乙基胺調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌1 6小時。 溶劑真空除去。添加二氯甲烷及水至殘餘物。有機層被分 離，以冷的1N 氯化氫，水，5%碳酸氫鈉和水洗。有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 487708 A7 _B7 五、發明説明（21 ) 機層在硫酸鈉上乾燥且濾液蒸發成N -（特 )一 ^^一6〇〇—0 —（：113—01^6之不定形固體，產 量2 8克。

Rf=0 · 6 0於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 25 2/20/6/1 1 (v/v/v/v)中’於砂石上。 (：|)1^一（特丁氧羰基甲基）一1^一8〇〇—0— - C h a — Ο Η Ν —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D_Cha 一OMe (28克）於420毫升二噁烷：水9/1(v /ν)中所成之溶液以充足的1N氫氧化鈉處理以在室溫 下保持pH在13下90分鐘。在酸化後，混合物倒入水 中且以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。 濾液被蒸發且產生2 4克N -（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha—OH〇

Rf=0 · 23 ，於二氯甲烷/甲醇9/1 (v/v )中，在砂石上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (k) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D —

Cha -（N—環丙基）一 G 1 y - OMe 添加N—環戊基一Gly—OMe (1〇·2克）及 2 —（1H — 苯並三唑一 1 一基）一1 ，1 ，3，3 -四 甲基脲鏺四氟硼酸酯（TBTU ; 21 · 2克）至N—( 特丁氧羰基甲基）一 N-Boc—D — Cha — 0H ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 一 -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487708 A7 B7 五、發明説明（22 ) 24克）之300毫升N，N —二甲基甲醯胺中溶液中。 混合物pH調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌過夜且藉蒸 發以濃縮。添加水及乙酸乙酯至殘餘物。有機層被分離， 且以1 N氯化氫，水，5%碳酸氫鈉及水洗且在硫酸鈉上 乾燥。濾液被蒸發且殘餘物在矽膠上，於作爲洗提劑之己 院/乙酸乙酯 8/2 (v/v)中層析。含有N —（特 丁氧羰基甲基）一 N — Boc - D — Cha —（N —環_戊 基）一G 1 y — OMe部分被收集且蒸發。產量·· 1 7克 〇

Rf=0 · 57，於己烷/乙酸乙酯 7 / 3 ( v / v )中，在矽石上6 (芡）N — （特了氧羰基甲基）一 N-Bo c — D — Cha —（N—環戊基）一 G 1 y — 0H N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D_Cha 一（N—環戊基）一 Gly - OMe (17克）在二噁烷 /水 1/1 (v/v，1 50毫升）及稀釋之氫氧化鈉 的混合物中皂化且產生1 5克之不定形固體。在矽膠上以 二氯甲烷/甲醇 9 5/5 (v/v)作洗提劑之層析術 得到1 3克N —（特丁氧羰基甲基）一 N-Bo c-D — Cha -（N —環戊基）一 G1 y - 0H。 · 30，於二氯甲烷/甲醇 9/1 (v/ v )，在矽石上。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-25 - 487708 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) (m) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — （N—環戊基）一G 1 y — 冷一Aj? a — (N — t— Boc) — 脈 N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc—D — Cha 一（N -環戊基）一 G1 y - OH (310毫克）溶在乾 的二甲基甲醯胺（1 0毫升）中。在三乙胺（1 6 8从5 )之添加後，反應混合物置於氮氣下且冷卻至- 1 5 0_°C 。隨後添加異丁基氯甲酸酯且混合物在- 1 5 °C下攪拌 1 5 分鐘。H —泠 一 A 芡 a— (N— t — Boc) —胍氫 氯化物（1 54毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（5毫升） 中且逐滴添加至冷的混合酸酐溶液中，藉添加三乙胺保持 pH在8 · 5。反應混合物在一 15 °C下攪拌1小時，而 後在0 °C下1小時。反應混合物蒸發至乾。殘餘物溶在乙 酸乙酯中且順序地以水，鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空 濃縮。殘餘物藉著在砂石上（洗提劑：二氯甲烷/甲醇= 9 5/5 v/v%)之層析術而純化以產生N -（特丁氧 羰基甲基）一N — Boc—D — Cha -（N —環戊基） 一 Gly — 方 一 (N — t 一 Boc) — 胍（ 2 6 8毫克）。 TLC = Rf=0.80,矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (n) H00C - CH2 - D - Cha -（N—環戊基） —G 1 y — 泠 一 Aj? a —胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 487708 A7 ____B7 _ 五、發明説明（24 ) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha —(N — 環戊基）一 Gly — /5 — Aj?a — （N—t — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B 〇 c ) —胍（2 6 5毫克）在室溫下以9 0%三氟乙酸 /水（1 0毫升）處理2小時。反應混合物真空濃縮且殘 餘物溶f水中且直接倒在一製備性H L P C Supelcosi 1 L 一 1 8 — DB管柱上，使用20%A/80%B至 2 〇%A/2 0%B/6 0%C之梯度洗提系統，在4 0 分鐘內，以15毫升/分之流速（A: 0 · 5M磷酸鹽緩 衝劑 pH=2 · 1，B :水，C :乙睛/水=6/4)。 產量：185 毫克之 H00C — CH2—D — Cha -（ N—環戊基）一 G 1 y —— Aj^ a — 胍。

Rt(LC) = 32 · 22 分，20%A/80%B 至20%八/2 0%8/60%(：，於40分鐘內。 實例2 H00C-CH2 - D-Cha-Pro-Glu (胍） 一 2 -_唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) H — D — Cha-OMe .HCi 、在冷（一 20 °C)而乾之甲醇（195毫升）中逐滴 添加亞硫醯氯（28毫升）。添加Η - D — Cha — 0H • HCj? (40克）且反應混合物在迴流下加熱5小時。 混合物真空濃縮且與甲醇共蒸發三次。殘餘物由甲醇/乙 醚中結晶，產生H-D — Cha—OMe .HCj?爲結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -27 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7__五、發明説明（25 ) 性粉末（4 0 · 9克）。 TLC : Rf=〇 · 66，矽膠，正丁醇/乙酸/水. = 10/1/3 v/v/v%。 (b) N —（特丁氧羰基甲基）一 D-Cha — OMe 添加特丁基溴乙酸酯至H_D — Cha - OMe . HC$ (40 · 9克）之400毫升乙腈之攪拌溶液中。 混合物之pH以二異丙基乙基胺調至8 · 5。混合物在室 溫下攪拌16小時且真空蒸發。殘餘物溶在二氯甲烷中且 溶液以水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發。在矽膠上於庚 烷/乙酸乙酯9/1(v/v)中之層析術得到64克N 一（特丁氧羰基甲基）一 D_ Cha — OMe。 丁 L C : R f= 〇.25，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 1/1 v / v %。 (c) N—(特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — C h a — Ο M e N —（特丁氧羰基甲基）一 D — Cha — OMe ( 64克）及二碳酸二特丁酯（40 · 3克）之溶液的PH 以二異丙基乙基胺調至8 . 5。混合物在室溫下攪拌1 6 小時。溶劑真空除去。添加二氯甲烷和水至殘餘物。有機 層被分離，以冷的1N氯化氫，水，5%碳酸氫鈉和水洗 。有機層在硫酸鈉上乾燥且濾液蒸發成N -（特丁氧羰基 甲基）一N — p〇c—D — Cha — OMe之不定形固體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _m裝· 訂 -28 - 487708 A7 B7 五、發明説明（26 ) ，產毚5 9 · 6克。 TLC : Rf=0 . 50，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= l/l v / v % ° (d) n —（特丁氧羰基甲基）一 N_Boc — D — C h a — Ο Η Ν —（特丁氧羰基甲基）—Ν — Bo c — D — Ch_a 一〇Me (59·6克）之900毫升二噁烷/水=9/ 1 (V/V)的溶液以足夠之6 N氫氧化鈉處理以在室溫 下保持pH在12下6小時。在酸化後，混合物倒入水中 且以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾 液被蒸發且產生5 4克N -（特丁氧羰基甲基）一 N -i^〇c — D — OH〇 TLC : Rf=0 · 60，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (e) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha-Pro — OBzj? 在N—(特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — 0H (3 · 5克）之N，N —二甲基甲醯胺（ 1 5 0毫升）之冷（0°C)溶液中順序地添加1 一羥基苯 並三唑（7 .09克），二環己基碳化二醯亞胺 (7.61 克），H-Pro — OBz 又.HC^( 9 · 3 1克）及三乙胺（6毫升）。混合物在0°C下攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 487708 A7 ____B7____ 五、發明説明（27 ) 1小時，而後保持在室溫下過夜。混合物冷卻至- 2 0°C 且藉過濾除去二環己基脲。濾液蒸發至乾。殘餘物溶在乙 酸乙酯中且順序地以5%碳酸氫鈉，水，3%檸檬酸及鹽 水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠上，於 作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯=3/1中層析。含有N — (特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha-P r 〇 一 DBzj?之餾份被收集且蒸發。產量=15克。 TLC : Rf=0 · 70，矽膠，庚烷/乙酸乙酯= 1/1 v / v % 〇

(f ) N —(特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha — Pro — OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 %鈀/碳（750毫克）添加至N —（特丁氧羰 基甲基）一 N — B 〇 c — D — Cha — P r ο — OB z 又 (1 5克）之甲醇（1 5 0毫升）溶液中。混合物在大氣 壓，室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶劑在減壓 下藉蒸發而除去，產生1 1 · 2克N —（特丁氧羰基甲基 )一 N — Boc— D — Cha — Pro — 0Ηο TLC ·· Rf=〇 · 65，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水=213/20/6/11 v/v%。 (g) Boc-Glu (OtBu)-NMeOMe 在 Boc-Glu (OtBu) — 0H(15 克）之 二氯甲烷（1 5 0毫升）溶液中添加N，0 —二甲基一羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 487708 A7 B7 五、發明説明（28 ) 基胺氫氯化物（5 · 3克）及〔2 -（1H -苯並三唑一 1 一基）一 1，1，3，3 —四甲基脲鏺四氟硼酸鹽〕（ 1 5 · 87克）且pH藉添加三乙胺調至pH8 — 8 · 5 。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。混合物順序地以冷 的3M氫氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉水溶液及水洗。有 機層在硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉著在矽石上 (洗提劑：二氯甲烷/甲醇=9 8/2 v/v%)之層 析術純化以產生B 〇 c - Glu (OtBu) 一 NMeOMe(17.5 克）。 TLC : Rf=〇 · 85 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (h) Boc - G1 u (OtBu) -（2-_嗤基） 在正丁基鋰（88 · 9毫莫耳）之乙醚（90 . 7毫 升）的冷（一 78 °C)而經攪拌的溶液中，逐滴添加2 — 溴_唑（14 · 6克）之乙醚（75毫升）的溶液。在溶 液已在一 7 8 °C下攪拌3 0分鐘後，此溶液逐滴添加至 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Boc - Glu (OtBu)—NMeOMe (14 克）

之乾四氫呋喃（1 5 0毫升）溶液中。混合物在一 7 8 °C 下攪拌1小時，而後混合物倒入一冰冷5 %檸檬酸水溶液 中。使混合物加溫至室溫且各層被分離。水層以乙酸乙酯 萃取。經結合之有機層以水，飽和氯化鈉之水溶液洗，在 硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析 術來純化（洗提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=9/1 v / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) V%)以產生 Boc - G1 u (OtBu) —（2 — _唑 基）（6 8 3 克）。 TLC : Rf=〇 · 92，二氯甲烷/乙酸乙酯=7 /3 v / v %。

(i)H — Glu -（2 - 瞎唑基）.TFA

Boc - Glu(OtBu) -（2 - _ 唑基）（_ 4 5 0毫克）溶在3毫升三氟乙酸（TFA) ，1毫升二 氯甲烷及15 0 // j?苯甲醇中且在室溫下攪拌1小時。粗 製之胺在藉蒸發除去溶劑後定量產生地離析成一黃色油， 且立即使用以製備Ν — Β 〇 c — N (特丁氧羰基甲基）一 D — Cha-Pro — Glu -（2 - _唑基）。 TLC : Rf=〇 · 1〇，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸 / 水= 63/20/6/1 1 v/v/v/v%。 (j ) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c-D — Cha-Pro - G1 u -（2-_唑基） N — Boc — N —（特丁氧羰基甲基）—D_Cha 一 P r o — OH ( 5 9 0毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（ 15毫升）中。在二異丙基乙基胺（4 1 6 //$)之添加 後，反應混合物置於氮氣下且冷卻至- 1 5 °C。異丁基氯 甲酸酯（1 5 隨後添加且使混合物在一 1 5°C下 被攪拌15分鐘。H-Glu -（2-1«唑基）.TFA (3 0 0毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（1 〇毫升）中且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 32 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30) 逐滴添加至冷而經混合之酸酐溶液中，藉添加二異丙基乙 基胺保持pH在8 · 5。反應混合物在一1 5 °C下攪拌 3 0分鐘。反應混合物蒸發室乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中 且順序地以水，5%碳酸氫鈉之水溶液，水，鹽水洗，在 硫酸鈉在乾燥且真空濃縮。殘餘物藉著在矽石上（洗提劑 :二氯甲烷/甲醇=9 5/5 v/v%)之層析術而純 化以產生Ν — Β 〇 c — N—(特丁氧幾基甲基）一 D — Cha — Pro — Glu-(2 - _唑基）（171 毫克 )« TLC : Rf=〇 · 50 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (k ) N —(特丁氧羰基甲基）一 S —甲基異硫脲 S —甲基異硫脲半硫酸鹽（1 0克）懸浮在二氯甲烷 (1 0 0毫升）中。在此懸浮液中，在攪拌下添加4N NaOH溶液（10毫升）。反應混合物置於一冰浴上， 逐滴添加二碳酸二特丁酯（15.7克）於二氯甲烷中所 成者及2N氫氧化鈉溶液以保持pH在約11。在添加完 成後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。二氯甲烷層被分離 ，且水層以二氯甲烷萃取二次。經結合之有機層以水洗且 在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上 之層析術而純化（洗提劑=庚烷/乙酸乙酯=4/1 v /v%)以產生9·38克。 TLC : Rf=〇 · 75，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - 487708 A7 ______B7__ 五、發明説明（31 ) 3/1 v / v % 〇 (ί) N —（苄氧羰基）一 —（特丁氧羰基甲基）一 S —甲基異硫脲 N —（特丁氧羰基）一 S —甲基異硫脲（2克）溶在 二氯甲烷（2 0毫升）中。在此溶液中，在攪拌下添加4 N氫氧化鈉溶液。反應混合物置於一冰浴上，N —^^氧 羰基氧基）一丁二醯亞胺（2 · 6 2克）於二氯甲烷（ 2 0毫升）中所成者與2 N氫氧化鈉溶液逐滴添加，以保 持PH在約11。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪 拌過夜。二氯甲烷層被分離，且水層以二氯甲烷洗二次。 經結合之有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸 發。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/乙酸 乙酯=3/2 v/v%)純化以產生3·15克。 TLC : Rf=〇 · 78，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 1/1 v / v % 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (m)N — (Cbz) - N -（t— Boc) - 胍 N —（苄氧羰基）一 —（特丁氧羰基）一 S —甲 基異硫脲（3 · 15克）溶在甲#醇性氨（2 · 4M，50 毫升）中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物真空蒸 發且所得殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：二氯甲 烷/甲醇=9 5/5 v/v%)而純化以產生1. 8 3 克。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） -34 - 487708 A7 __B7_ 五、發明説明（32 ) TLC : Rf=〇 · 80，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (η) N -（ t-Bo c) -胍氫氯化物 在一 N — (Cbz) - -（t 一 Boc) - 胍（ 1·8克）之甲醇（50毫升）的溶液中添加1〇%鈀/ 碳（250毫克）及3 · 12毫升2N氯化氫溶液。混_合 物在大氣壓及室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶 劑在減壓下蒸發除去，以定量地產生N -（ t — Β 〇 c ) 一胍氫氯化物。 TLC : Rf=〇 · 1〇，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (ο) N —（特丁氧羰基甲基）-N-Boc-D —

Cha-Pro-Glu ( (N— t — Boc) — 胍一（2 - _唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 在一 N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha - Pro-Glu—(2—_唑基）（170 毫克 )之二氯甲烷（5毫升）的冷（0°C)溶液中順序地添加 二環己基碳化二醯亞胺（123毫克），N -（t 一 Boc) —胍.HC义（75毫克）及三乙胺（53//5 )。混合物在0°C下攪拌1小時且在室溫下保持另一小時 。混合物冷卻至一 2 0°C且二環己基脲藉過濾除去。濾液 蒸發至乾。殘餘物在矽膠上於作爲洗提劑之二氯甲烷/甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 35 - 487708 A7 B7 五、發明説明（33 ) 醇二9 5/5 v/v%中層析。含有N —（特丁氧羰基 甲基）一 N — Boc-D-Cha — Pro-Gl u (N 一 t 一 bo c) —胍）一（2 — _唑基）的餾份被收集且 蒸發。產量：173毫克。 TLC : Rf=0 · 50，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (P) H00C — CH2 - D - CHa - P r 〇 - G 1 u (胍）一（2 — _唑基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —（特丁氧鑛基甲基）一 N — Boc—D — Cha 一 Pro - G1 u (N - t— Boc) - 胍一（2 - _唑 基）在室溫下以9 0%三氟乙酸/水（1 0毫升）處理 2·5小時。反應混合物真空濃縮且殘餘物溶在水中且直 接倒在一製備性HPLC DeltaPak R P — C 18上，其使用 2 0%A/8 0%B 至 2 0%A/4 5%B/3 5%C 之 梯度洗提系統，在4 0分鐘內，以5 0毫升/分之流速（ A : 〇 · 5M磷酸鹽緩衝液ρΗ2 · 1，B :水，C :乙 睛 / 水= 6/ 4)。產量·· 22 毫克 H00C — CH2 -〇-（：113-？1^〇-0111(胍）一（2-噻唑基）。

Rt=(LC) :35.04 分鐘，A20%，B 80%，0〇%至八20%，820%，〇6%，於40 分鐘內。 實例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 36 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（34 ) (4aR，8aR) -全氟化異喹啉一 1 (R’S) -羰 基—Pro - G1 u (胍）一（2 -睡唑基） 2 — Cbz— (4aR，8aR) - 全氫化異睦琳 一 ；L ( R，S ) -羧酸 2 — Cbz 一（4aR ’ 8aR) —全氫化異睦啉一 1 (R，S) 一竣酸已如EP 0643073實例1中 所述者合成。 TLC: Rf=〇 · 85 ’乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/2〇/6/11’在砂石上。 (b) 2 - Cbz -（4aR，8aR) - 全氫化異暗啉 一 1 ( R，S ) - 羰基一 P r 〇 - 0 t B u 在_2 - Cbz -（4aR，8aR) -全氫化異睦 (R , s) —羧酸（500毫克）之二甲基甲醯胺 (5毫升）的冷（0<t)溶液中順序地添加DCCI (1 ，3-二環己基碳化二醯亞胺；342毫克）’H0BT (1 一羥基苯並三唑水合物；319毫克），H — Pro 一 OtBu (270毫克）及三乙胺（0 · 55毫升）。 反應混合物在0°c下攪拌1小時，而後在室溫下保持過夜 。反應混合物冷卻至一 20 °C且DCU (1，3 —二環己 基胍）過濾除去。濾液真空濃縮且殘餘物溶在乙酸乙酯中 。此溶液順序地以5%碳酸氫鈉水溶液，3%檸檬酸水溶 液，水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 __ -37 - 487708 A7 B7 五、發明説明（35 ) 著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯4/1 v/v%)純化以產生 2 — Cbz -（4aR，8aR) —全氫化異喹啉一 1 (R，S) -羰基—P r 〇 - 0 -t Β u ) (634 毫克）。 TLC : Rf = 0 · 90，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 03/20/6/11，在矽石上。 (c) 2 - Cbz -（4aR，8aR) - 全氫化異喹啉 一 1(R，S)-羰基一 Pro — OH 2-Cbz -（4aR，8aR) —全氫化異喹啉一 1 (R，S) - 羰基一 Pro — 0-特丁酯（600 毫克 )在室溫下在二氯甲烷（1毫升），三氟乙酸（3毫升） ，苯甲醚（0.15毫升）之混合物攪拌1小時。反應混 合物在低溫下真空濃縮且殘餘物溶在水中，ΡΗ9 · 5 ° 水相以乙醚洗，在此之後水層以2Μ氫氯酸溶液酸化成 ΡΗ2 · 5。水層以乙酸乙酯萃取且有機相以鹽水洗’在 硫酸鈉上乾燥且真空濃縮以產生2 - Cb z— (4 a R ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 aR) -全氫化異喹啉-1 (R，S) -羰基一 P r ο 一 OH (588 毫克） 丁1^(：:11,=〇.54，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 60/3/1/2，在矽石上。 (d ) (43尺，83只）-全氫化異喹啉-1(1^，8 )一羰基一 P r o — G 1 u -（2-_唑基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 38 - 487708 A7 ___B7 五、發明説明（36 ) 依實例2中所述之程序進行2 — Cb z -（ 4 a R， 8aR) -全氫化異喹啉-1 (R，S) -幾基一 P r 〇 一 OH及H — G 1 u —（2—睡唑基）· TFA間之經混 合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用及純化作用。產量 :6 4 · 7毫克。

Rt(LC)=28.93分鐘=，20%A，80 %丑至20%八，20%B及60%C ,於40分鐘內。 實例4 、

EtS02 - D-Cha-Pro — Glu (胍）一（2 一 _唑基） (a) Boc — D-Cha — Pro-OPAc 依實例1中所述之類似方式，使用B o c — D —

Cha - OH 及 H-P r o-OPAc 以製備 Bo c - D —Cha — Pro — 0PAc〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf = 0 · 50 ，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 ，在 矽石上。 (b) 乙基 S02— D — Cha — P r 〇 — OPAc Boc — D — Cha — Pro — OPAc (3 · 8 克 )溶在5 0%TFA/二氯甲烷（2 5毫升）中且在室溫 下攪拌3 0分鐘。反應混合物真空蒸發。粗製之胺溶在二 氯甲烷（50毫升）中且乙烷磺醯氯（0 · 8毫升）在一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -39 - 487708 A7 B7 五、發明説明（37 ) 7 8 °C下添加。在反應基間添加三乙胺以保持pH在8。 混合物在0°C下攪拌3小時，在此之後添加水（2 5毫升 )。在室溫下另外攪拌30分鐘後，反應混合物真空濃縮 。殘餘物溶在乙醚中且以1N氫氯酸溶液，水，5%碳酸 氫鈉溶液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。 以甲醇精製粗製之材料以產生乙基S 02_D — C h a — Pro— OPAc(3.0 克）。 TLC : Rf = 0 ·6 ，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 ，在矽石上。 (c )乙基 S〇2— D — Ch a — P r 〇 — 0Η 在乙基 S02— D - Cha — Pro — OPAc ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0克）之四氫咲喃（2 5 0毫升）的溶液中添加 四丁基銨氟化物之四氫呋喃（8 4毫升）溶液。反應混合 物在室溫下攪拌3 0分鐘且倒入水中（1升）。水溶液以 乙酸乙酯萃取。經結合之有機層順序地以1 N氫氯酸溶液 及水洗且在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物由乙酸乙酯 /二異丙醚中再結晶純化以產生乙基S02—D — Ch a —Pro — ΟΗ(6·0 克）。 丁1^(：:1^=0.20，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 163/20/6/11，在矽石上。 (d)乙基 S02 — D — Cha — P r 〇 — G 1 u (胍） 一（2 - _唑基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 40 - 487708 A7 B7 五、發明説明（38) 依實例2中所述之程序進行乙基S02— D — Ch a 一 Pro - 〇H 及 Η - Glu -（2- 噻唑基）°TFA 間之經混合酸酐的偶合，去保護作用及純化作用。產量： 8 3毫克。 R±(LC) =28.33分鐘，20%八，60% B及20%C至20%A及至80%C，於30分鐘內。 實例5 N-Ac—D - Phe - 2 - Na 1-G1 u (胍）一（ 2 - _唑基） 依實例2中所述之類似方式，使用N — A c — D — Ph e — OH 及 Η — 2-Na 芡一 OMe 以製備 N — Ac —D 一 P h 6 一 2 一 N a 1 — OMe 〇 (a)N-Ac — D — Phe — 2 — Nai — OMe ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1·55克）之20毫升二噁烷/水=9/1(v/v) 之溶液以充足之6 N氫氧化鈉處理以在室溫下保持p Η在 1 2歷1小時。在酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷 萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且產 生 1 · 7 克粗製之 Ν — A c — D — P h e — 2 — N a j? — Ο Η。 TLC ·· Rf = 〇 · 50，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水=63/20/6/11 v/v/v/v%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 487708 A7 _B7 丨―細 ' — ~ _ — — 11 "M ' 五、發明説明（39 ) (b) N — Ac — D — Phe — 2 — Na 芡一 G1 a (胍 )一（2 — _ 唑基）

依實例2中所述之程序進行N - A c _D_P h e — 2 — Naj? — OH 及 H — G1 u — （2 — _ 哩基）TFA 間之經混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用及純化作 用。產量：2 1 8毫克。

Rt(LC) = 29 · 97 分鐘，2〇%A，60% B及20%C至20%A及80%C，於30分鐘內。 實例6 N — Me — D — Cha — Pro — Glu (胍）一(2 — P塞唑基） 依實例2中所述之類似方式，使用B 〇 c - ( N —

Me) - D - Cha - OH及 H-Pro - 〇Bz 1 以製 備 Boc —（N — Me) —D — Cha — Pro—OH〇 Η -（N - Me) - D - Cha - Pro - Glu (胍） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一（2 - _唑基） 依實例2中所述之程序進行B 〇 c— (N — Me ) — D - Cha - P r ο — OH 及 H — G 1 U— (2 — _嗤基 ).TFA間之混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用 及純化作用。產量：8 5毫克。 R ± ( L C ) :32.27分鐘，2〇%八及80% B至20%A，20%B及60%C，在40分鐘內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '一 - 42 - 487708 A7 B7 五、發明説明（40 ) 實例7 N — Ac - D — Phe - Phe — G1 u (胍）(2 — _唑基） 依實例5中所述之類似程序製備標題化合物。產量： 1 1 2毫克。

RtCLC) :42.97 分鐘，20%A，80% B至20%A，20%B及60%C，在40分鐘內。 實例8 N - Me - D — Phe - Pro - G1 u (胍）—（2 — U塞唑基） 依實例2中所述之類似方式，使用Bo c —（N — Me) — D — Cha - OH 及 Η - P r 〇— OMe 以製備

Boc — （N— Me) — D — Phe — Ργ 〇 — OMe 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例5中所述之類似方式使用B 〇 c —（N — Me )—D — Phe - Pro - OMe 製備 Boc— (N — Me) — D — Phe — Pro—OH〇

Rt(LC) : 28 · 0 分鐘，20%A，8〇%B 至2 0%A，20%B及60%C，在40分鐘內。 Η — (N - Me) - D - Phe - Pro - G1 u (胍） 一（2 - _唑基） 依實例2中所述之程序進行Boc -（N — Me) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 487708 A7 B7 五、發明説明（4l ) D — Phe — P r 〇 — OH 及 Η — G 1 u — (2 — _嗤基 )· TFA間之經混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作 用及純化作用。產量：79·3毫升。 R±(LC) =28.28分鐘，20%八，80% B至20%A，20%B及60%C，於40分鐘內。 實例9 Bzj?S02— norLeu (環）一Gly — Glu ( 胍）一 2 —（ _唑基） η 〇 r L e u (環）一 G l y意謂下式之結構片段 广(CH2)4、

-NH-CH

N-CH2-C(0)- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) Boc-norLeu (環）一 OH 在一L — α —胺基-ε —己內醯胺（1 〇克）之二嚼 烷/水（2/lv/v)(30毫升）之經攪拌溶液中添 加1N氫氧化鈉溶液（7 .8毫升），接著碳酸二丁酯（ 18·8克）。混合物在室溫下攪拌16小時且真空濃縮 。殘餘物溶在乙酸乙酯中且以水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾 燥，過濾且真空蒸發。粗製之材料以己烷精製，過濾且真 空乾燥以產生Boc-norLeu (環）一 0H (16 克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 WJ__五、發明説明（42) TLC : Rf = 0 · 85，乙酸乙酯/庚烷1/1 ， 在砂石上。 (b) Boc — norLeu (環）一Gly — OMe Boc - norLeu (環）—OH (10 克）溶在 二氯甲烷（1 00毫升）中。在一 20 °C下，緩慢地添加 1M之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺之THF/環己烷C1 /1v/v)(1當量）溶液且混合物攪拌30分鐘。隨 後添加溴乙酸甲酯（4毫升）且混合物在室溫下攪拌2小 時。添加另外之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺之THF/環 己烷（1/1 v/v)溶液以促使反應完成。混合物以二 氯甲烷稀釋且以1 N氫氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉水溶 液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物 藉著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯6/4 v/v%)來純化以產生Boc—norLeu (環）一 Gly-OMe (12 克）。 TLC : Rf = 〇 · 55，乙酸乙酯/庚烷6/4， 在矽石上。 (c) Bzj?S02 — norLeu (環）一 G1 y — OMe Boc — norLeu (環）一Gly — OMe (3 克）溶在50%TFA/二氯甲烷（30毫升）中且在室 溫下攪拌1小時。反應混合物真空蒸發。粗製之胺溶在二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） ' -45 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（43 ) 氯甲烷（2 5毫升）中且緩慢地在〇°C下添加笮基磺醯氯 (2 · 2 5克）之二氯甲烷（1 0毫升）溶液。在反應期 間添加三乙胺以保持pH在8。混合物在室溫T攪拌1小 時，在此之後混合物真空濃縮。殘餘物溶在乙酸乙酯中且 以5%碳酸氫鈉溶液，水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過 濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑： 二氯甲烷/乙酸乙酯 95/5 v/v%)來純化以產 生 Bzj^S02 — norLeu (環）一 Gly — OMe (3 · 9 克）。 TLC : Rf = 〇 · 40，二氯甲烷/乙酸乙酯 9 / 1，矽石上。 (d) Bzj?S〇2-norLeu (環）一 Gly — Ο Η Βζ 芡 S02 — norLeu (環）一Gly-OMe (3 · 9克）之100毫升二噁烷/水 9/1溶 液以充份之1 N氫氧化鈉處理以在室溫下保持p Η在1 3 歷2小時。在酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取 。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液蒸發且產生 3、. 6克標題化合物。 TLC : Rf = 〇 · 60，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11，在矽石上。 (e ) Bz 芡 S02 — norLeu (環）一 Gly — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4ίΙ格(210X297公釐） — -46 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 A7 五、發明說明（ G 5 u (胍）一 （2 - Ρ塞唑基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例2中所述之程序進行Β ζ Ρ s 〇2 — norLeu (環）一 G1y 一0 H 及 H — G 芡 u-(2 - _唑基）間之經混合酸酐的偶合’胍化作用’去保護作 用及純化作用。產量：34 · 6毫克。

Rt(LC) ==21 · 42 分鐘 ’ 20%A，60% B及20%C至20%A及80%C ’於30分鐘內° 實例1 0 在Kaiser肟樹脂上之醯基胍的製備 在 4 · 0 克 Kaiser后樹脂（Nov^aBiochem， 1 · 1 0毫莫耳/克）於8 0毫升二氯甲烷/二甲基甲醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺（3 : 2 v/v)中所成之懸濁液中添加Bo c —泠 一Ala-〇H(3.3克，17·6毫莫耳），Ν—羥 基苯並三唑（3 · 0克，22 · 0毫莫耳）及Ν，Ν —二 異丙基碳化二醯亞胺（3 · 4毫升，22 · 0毫莫耳）。 懸濁液在室溫下搖盪1 6小時。此樹脂被濾出且以二氯甲 烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 ν / ν )，二甲基甲醯胺， 2 -丙醇及二氯甲烷洗（各三次）。未反應之肟基藉著在 室溫下以8 0毫升乙酸酐/二異丙基乙基胺/Ν —甲基吡 咯烷酮（3 : 1 : 12 ν/ν/ν)處理30分鐘而被 遮蓋（capped)。反應混合物藉過濾除去且樹脂以Ν -甲基 吡咯烷酮，2 —丙醇/二氯甲烷（1 : 3v/v)及二氯 甲烷洗（各三次）。所得經衍化的樹脂（4 · 9 6克）真 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 487708 A7 B7 五、發明説明（45) 空乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0毫克之此樹脂的各部分傳遞至有機合成自動機械 之2 4個反應器中。樹脂藉著以二氯甲烷/二甲基甲醯胺 (3: 2 v/v)及二氯甲烷洗（二次）之而膨張。 i)Boc基之去保護 樹脂以1毫升2 5%三氟乙酸/二氯甲烷預先處理且 隨後在偶而之吹氮氣泡下，與2 5%三氟乙酸反應3 0分 鐘。樹脂以二氯甲烷，2 -丙醇及二氯甲烷洗（各二次） ii)第一建構嵌段（A)之偶合 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 樹脂藉著將之以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3:1 v/v)洗而膨脹。此樹脂中添加1毫升0·2M建構嵌 段 A (Boc-Pro — OH，Boc - (N —甲基）一 G 1 y—OH ， Boc—Gl y — OH ， 或 Boc— Phe — OH)之二氯甲烷（3 : 2 v/v)溶液， 0.5毫升0.44M TBTU之二氯甲烷溶液及 0 · 5毫升0 · 4 4M二異丙基乙基胺之二氯甲烷溶液。 樹脂在室溫下保溫6 0分鐘，伴著偶而吹氮氣泡。在溶劑 除去後，樹脂以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 v / v )，二甲基甲醯胺，2 —丙醇及二氯甲烷洗（各二次） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -48 - 487708 A7 _ _____B7_ 五、發明説明（46) iii) Boc基之去保護 使用i )中所述之程序除去建構嵌段A之B 〇 c基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iv) 第二建構嵌段（B)之偶合 使用i i i)中所述之相同程序，使用0·2M建構 嵌段 B (Boc — D - Cha - OH* 或 Boc — D -?116—0^1)之二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3:2 y /v)溶液，偶合第二建構嵌段B。 v) Boc基之去保護 使用i)中所述之步驟，除了以三氟乙酸之預處理步 驟之外，除去建構嵌段B之B 〇 c基。 vi) 第三建構嵌段（C)之偶合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 樹脂以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 v / v ) 洗，且隨後以2毫升0·11M 二異丙基乙基胺之二氯 甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)溶液洗二次。在 此樹脂中添加1毫升二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3:2 ν/ν) ，0·5毫升0.44M 磺醯氯C(苯基磺醯 氯、，4 一氯苯基磺醯氯，或7 -甲氧基棻基磺醯氯）之二 氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 1 ν/ν)溶液及〇 · 5 毫升0 · 44Μ 二異丙基乙基胺之二氯甲烷溶液。樹脂 在室溫下反應6 0分鐘，伴著偶而吹氮氣泡°在反應混合 物除去後，樹脂以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 = 2 ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） -49 - 487708 A7 ___B7____；__ 五、發明説明（47) / v )，二甲基甲醯胺，2 —丙醇及二氯甲烷洗（各二次 )〇 v i i )產物自樹脂上之分裂 在添加1·8毫升0.2M胍HC$之二甲基甲醯胺 溶液及0·2毫升二異丙基乙基胺之後，樹脂以二甲基甲 醯胺洗二次。樹脂在室溫下保溫6 4小時’伴著偶而吹氮 氣泡。樹脂被濾出且濾液收集在一玻璃管中。樹脂以二甲 基甲醯胺洗二次。收集之濾液蒸乾。 特徵化 所有化合物皆藉著在一Supelcosil L C —18- D 8 ( 4 · 6 m m X 2 5 c m )管柱上使用以下條件··流 速：1 · 0 ·毫升/分鐘；緩衝液A :水，B :乙睛/水 (9:1 v / v ) ，（： ：〇·5Μ 磷酸鹽緩衝液 pH = 2 · 1 ;梯度 1 : 〇 - >30 分鐘 55%A - 25%B - 2 0 % C - >15%A — 65%B — 20%C ;被送相液 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 體層析術而特徵化。停留時間以分鐘爲單位，示於表I中 〇 再者，所有化合物皆藉電噴離子化質譜術（elect ro-spray ionization mass spectrometry )來分析 〇 對戶斤有 化合物而言，實測之質量符合預期值。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公嫠） -50 - 487708

A B 五、發明説明（48) 表 I 在Kaiser_脂上製備之醯基胍的特徵化（在逆相 Η P L C上之停留時間及在電噴質譜術中之M+Η峰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X 苯基一 S〇2- 4 一氣苯基一 S 〇2 7 -甲氧基某基一 S〇2- X — D —Ch a — P r 〇 r . t = 1 6 . 9分鐘 r . t = 2 0 . 1分鐘 r . t = 2 2 . 1分鐘 —/3 —A 1 a —Μ M + H= 5 2 1 .4 M + H=5 5 5 .4 M+H=6 01 .4 X-D-Ph e — P r ο r . t = 1 3 . 4分鐘 r . t = 1 7 . 0分鐘 r . t = 1 9 . 3分鐘 一 一 A I a -狐 M+H=515 .4 M+H=5 4 9 .2 M+H=5 9 5 .4 X — D-Ch a—（N— 甲基 r . t = 1 5 . 8分鐘 r . t = 1 8 . 9分鐘 r . t = 2 0 . 9分鐘 )~G1 y—/? —A1 a —M M + H=4 9 5 .4 M + H=5 2 9 .4 M + H=5 7 5 .4 X-D — Ph e- (N— 甲基 r . t = 1 1 . 7分鐘 r . t = 1 5 . 5分鐘 r . t = 1 7 . 7分鐘 〉-G1 y-冷一A1 a -胍 M + H=4 8 9 .2 M + H= 5 2 3 .2 M + H= 5 6 9 .4 X-D-Ch a-G1 y r . t = 1 4 . 0分鐘 r . t = 1 7 . 2分鐘 r . t = 1 9 . 4分鐘 -β-Α]a-M M+H= 4 8 1 .2 M + H= 5 1 5 .2 M+H=561 .4 X — D-Ph e-G1 y r . t = 1 0 . 1分鐘 r . t = 1 4 . 1分鐘 r . t = 1 6 . 4分鐘 一 一 A 1 a —狐 M + H=4 7 5 .2 M + H= 5 0 9 .2 M + H= 5 5 5 .4 X-D-Ch a-Ph e r . t = 2 1 . 7分鐘 r . t = 2 4 . 2分鐘 r . t = 2 6 . 0分鐘 一 一 A 】a -胍 M + H=5 71 .4 M + H=6 0 5 .2 M + H=6 5 1 .4 X-D-Ph e-Ph e r . t = 1 7 . 6分鐘 r . t = 2 0 . 8分鐘 t . r = 2 2 . β分鐘 -卢一A 1 a-胍 M + H=5 6 5 .4 M + H=5 9 9 .4 M + H=6 4 5 .4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（49) 實例1 1 再者以下化合物可以藉本發明之方法製備： 一 HOOC - CH2- D — Cha -（1 一 胺基環己基竣 基）一 y3 — Al a — 胍； 一（HOOC — CH2) 2— D — Cha — P r 〇 — 石一 A 1 a -胍； 一 HOOC-CH2-N — Me — D-Cha-P r 〇 — — A 1 a —脈； 一 HOOC — CH2-N — 烯丙基一 D — Cha — P r ο 一冷 一 A 1 a — 胍； 一 HOOC — CH2—N - 丙炔基一 D — Cha - P r 〇 —卢 一 A1 a —胍； —HOOC - CH2—N—爷基—D - Cha — P r 〇-冷、一 A 1 a —脈； 一 HOOC-CH2— N -環丙基一 D - Cha - P r 〇 一冷一A 1 a —胍； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5〇) 一 HOOC - CH2-N-環丁基一 D-Ch a - P r 〇 一一 A1 a — 脈； —HOOC — CH2— N - 環戊基一 D — Ch a — P r ο —— A1 a — 脈； — HOOC — CH2—N — 環己基-D — Ch a — P r o 一）8 — A 1 a — 脈； —2—丙基一戊酸基一 Asp (OMe) — Pr 〇 — 石一 A 1 a -胍； 一 2 - 丙基一戊釀基—As p — P r o — - A 1 a- M 9 一 Ethy 1 S02 — D-Cha-Pro — — A1 a 一胍，· 一 Ethy 1 S02— D — Phe — Pro-^S-Al a _、胍； 一〔2 - ( B z 1 S02 - NH) -吡啶基一 1 -CH2-CO〕一）8 — A1 a — 胍； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210X297公釐） 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（51) 一〔3 -（Bz 1 S02- NH) -吡啶-2 — one-1 一 CH2-C0〕一冷一A1 a — 胍； 一 Bz 1 S02 — no r L e u (cyclo) — G1 y — β — A 1 a -胍； 一 N — Me— D — Phe — Pro — Gly (胍）一 C 0 0 Η ； 一 N— Me — D — Phe — Pr o - G1 y (脈）—（2 一噁唑基）； 一 N — M e — D _Cha — Pr 〇 — G1 y (Μ)— C Ο Ο Η ； —Ν— Me - D - Cha - Pr ο - G1 u (脈）一（2 一 _唑基）； 一 N — Me— D — Cha — Pr 〇— Glu (脈）一（2 一嚼唑基）； -HOOC-CH2-D-Phe~Pr o-G 1 u (胍 )-C Ο Ο Η ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -54 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（52) 一 HOOC — CH2- D - Ph e — P r o — G 1 u (脈 )一（2 - _ 唑基）； 一 HOOC — CH2 — D — Phe — Pro — Glu (胍 )一（2 -噁唑基）； 一 HOOC — CH2— D — Cha — P r 〇 — G 1 u (脈 )一 C Ο Ο Η ; -HOOC - CH2-D - Cha-Pro - Glu (胍 )一（2 —噁唑基）； —乙基 S〇2— D — Phe — Ργ 〇 — G1 u ( Μ ) C Ο Ο Η ； —乙基 S〇2— D — Phe — Pr ο — G1 u (脈）一 (2 - _唑基）； 一乙基 S02— D — Phe — Pro — G1 u (胍）一 (、2 -噁唑基）； 一乙基 S02— D — Pha — Ργ 〇 — G1 u (脈）一 C 0 0 Η ； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 487708 A7 B7 五、發明説明（53) 一乙基 S02— D — Pha-P r 〇 — G 1 u (胍）— (2 -噁唑基）； 一 1 一 PiQ - Pro — Glu (胍）-COOH; 一 1 一 P i q-Pr o—Gl u (胍）—（2 —噁唑基） 9 ~ -H00C — CH2- D — Cha -（N —環戊基）一 Gly—Glu (胍）-(2-_唑基）； 一 Ν — Me—D - Phe -（N -環戊基）一 G 1 y -0111(胍）一（2-_唑基）； 一 2 -丙基一戊薩基一 Asp (OMe) - Ργ 〇 -Glu (胍）一（2-1«唑基）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 羥基一 3 -環己基一丙醯基—P r 〇 - G 1 u (胍 )一（2 — _ 唑基）； 一 l — P i Q —（N -環戊基）一 G1 y — G1 u (脈） 一（2 — _ 唑基）； —二苯基丙醯基一 P r 〇 - G 1 u (胍）一（2 -卩塞唑基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -56 - 487708 A 7 B7 五、發明説明（54) ); 一下述化合物，其中殘基： ,(CH2)4\

BzlS02-NH-C^^N-CHrC(0)-

O 偶合至一 G1 u (胍）一 COOH，一 G1 u (胍）一（ 2 - _唑基）或 一Glu (胍）一（2-噁唑基）； 一 9 一經基一荀一 9 一 竣基一 P r o — )S — A 1 a - 脈； —9 一羥基一芴一 9 一羧基一（N -環戊基）一 G 1 y — 冷一A 1 a —胍； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —9 一羥基一荀—9 一竣基一口丫 丁陡—2 —羧基一冷一 A 1 a -胍。 實例1 2 抗凝血酶分析 凝血酶（因子I I a )是一在凝固集聯中之因子。 本發明化合物之抗凝血酶活性藉著以分光光度計測量 由凝血酶所放出之色原基質S - 2 2 3 8的水解速率而分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55 ) 析。此種在緩衝劑系統中之抗凝血酶活性的分析被用來分 析測試化合物之I C 5。值。 測試介質 特羅美塞胺一 Nac^—聚乙二醇600 ( Trometh-amine-NaCl-polyethylene glycol 600，T N P )緩衝劑 。參考化合物：I 2 5 8 1 ( Kabi )，載劑：T N P暖衝 劑。溶解作用可以用二甲基亞碉，甲醇，乙醇，乙睛或特 丁醇來輔助，這些物質在最高達最終反應混合物之2·5 %的濃度下不會有不利的效果。 技術 試劑 1·特羅美塞胺一NaCi(TN)緩衝劑。緩衝劑 之組成：特羅美塞胺（參）6 · 057克（50毫莫耳） ，NaCj?5 · 844克（100毫莫耳），水加至1升 。溶液之pH以HCj? (10毫莫耳/升）在37 °C下調 至 7 · 4 〇 2 · TNP緩衝劑：聚乙二醇6 0 0溶在丁1^緩衝劑 中以得到3克/升之濃度。 3·S-2238溶液：一瓿S—2238 (25毫 克；Kabi Diagnostica,瑞典）溶在2 0毫升TN緩衝劑 中以得到1 . 2 5毫克/毫升（2毫莫耳/升）之濃度。 凝血酶溶液··人類凝血酶（1 6 0 0 0 nkat/瓿； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -58 - 487708 A7 B7 五、發明説明（56 )

Centraal Laborator i um voor B 1 oedtransfus i e, Amsterdam ，荷蘭）溶在T N P緩衝劑中以得到8 3 5 nkat/毫升之儲備溶液。在將要使用前，此溶液以TN P 緩衝劑稀釋以得到3 · 3 4 nkat/毫升之濃度。 - *所用之所用成份皆爲分析級的 一對水溶液而言，使用超級純的水（Mi 1 1 i — Q品質 測試及參考化合物溶液之製備 測試及參考化合物溶在M i 1 1 i - Q水中以得到 1 0 ―2莫耳/升之儲備濃度。每一濃度以載劑逐步稀釋成 1 〇-3，L Ο-4及1 Ο-5莫耳/升之濃度。此稀釋液（包 括儲備溶液）用在分析中（在反應混合物中之最終濃度。 分別是 3 · 1 0 一3 ; 1 0 一3 ; 3 · 1 0 -4 ; 1 0 _4 ; 3 · 10 -5; 10-5; 3 · 10 一6及 10-6莫耳 / 升）。 程序 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫下0 · 075毫升及0 · 025毫升測試化合 物或參考化合物溶液或載劑交替地以吸量管吸取入微滴定 皿之洞中且這些溶液分別以0·115毫升及0.016 5毫升TNP緩衝劑稀釋。一份〇·〇30毫升S— 2 2 3 8溶液被添加至每一洞中且皿被預熱且在一保溫器 (Amersham)中，搖盪下在3 7°C下預先保溫1 〇分鐘。 在預先保溫之後，藉添加0 · 0 3 0毫升凝血酶溶液至每 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（2I0X297公釐） -59 - 487708 A7 __B7 五、發明説明（57) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一洞而開始S — 2 2 3 8之水解。皿在3 7 °C下保溫（伴 著搖盪30秒）。在保溫1分鐘後，每一樣品在405 nm下之吸光度每2分鐘測量一次，共歷9 0分鐘，此係 使用動力微滴定皿讀計（Twinreader plus, Flow Laboratories)。 所有資料收集在一使用LOTUS-ΜΕASURE之I B M個人 電腦中。對每一化合物濃度（以mo 1 ·又-1反應混合_物 表示）及空白組而言，吸光度對反應時間（單位）作圖。 反映之評估 對每一最終濃度而言，最大吸光度由分析作圖計算而 得。使用 1 〇 g i t 轉換分析，依 H a f n e r e t a 1 ( A r z n e i m -Forsch/Drug Res. 1 977; 27 ( 1 1 ):1 87 1 -3 ),計算 I C 5〇值 (最終濃度，以//mol.艾一1表示，引起空白組之最大吸光 度的5 0 %抑制）。 在下表中，列有本發明化合物之I C 5。值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -60 - 487708

A B 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（58) 實 例 I C 50-值（// Μ ) 1 0.24 2 0.034 4 2.59 6 0.32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -61 -

Claims (1)

1. 487708 A8 B8 C8 D8 補，充i 六、申請專利範圍 附件二Λ 公告 第861G2133號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年10月呈 一種具有式I之化合物 ΗΝ ΖΝ ^-ΝΗ2

   A-B-X-NZ-CH-Q (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^sf!原實質内t 其中 A是Η，任意經取代之D，L α —羥基乙醯基 R1， R 1 - Ο - C (〇）一 ，R 1 - C (〇） R 1 - --------訂---------線I S〇2— ’ R 2 0 0 C - ( C H R 2 ) S〇2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2〇〇C — ( C H R 2 ) m- ， H2NC〇 一 (C H R 2 ) m 一，或_N保護基，其中R1擇自（1 — 12C)烷基’ (2 — 12C)嫌基，（2 — 12C)炔基及（3 — 8C )環烷基，這些基團可以任意地被（3 - 8 C )環烷基’ (1 — 6C)烷氧基，酮基，〇H，C〇〇H，CF3或 鹵原子取代，且來自（6 — 14C)芳基，（7 — 15C )芳烷基及（8 — 1 6)芳烯基，其芳基可以任意地被（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 — 6C)院基，（3 - 8C)環院基，（1 一 6c)院 氧基’ OH，C〇〇H，CF3或鹵素取代；每一 R2基獨 立示Η或具有與R1相同的意義；以是^ ，2或3 ; Β 是一鍵，式一 ΝΗ — CH〔（Ch2 )pC(〇） 〇H〕一 C (0) —之胺基酸或其酯衍生物且？是〇 ，1 ’ 2 或 3 ，一 Ν ( (1 — 12C)烷基—ch2 — C〇一 ’一 N ( (2 — 12C)烯基）一CH2—C〇 一，-N ((2 — 12C)炔基）一CH2— C〇—，—n (爷基 )—CH2C〇 一，D— 1 - Tiq，D 一 3- Tiq， D — Atc，Ai c，D-1 - Piq，D — 3 — Piq 或具有疏水性，碱性或中性側鏈之L〜或〇 -胺基酸，其 胺基酸可以是任意被N —（ 1一6 C)烷基取代的；或A 和B —同是R3R4N — CHR5-C (〇）一殘基，其中 R3和 R4獨立示 R1，R1— 〇一（CO) — ，Ri—C ( 〇）一 ，R 1 - S 0 2 - ， R 2 0 0 C - ( C H R 2 ) m -S〇2— ， R2〇〇C— (CHR2)m— ， H 2 N C 0 -( CHR2) m—或N —保護基，或R3和R4之一連接至R5 以與其所鍵結之— C" 一同形成5 —或6 —員環，該 環可與一脂族或芳族6員環稠合；且R5是一疏水性，碱 性或中性側鏈； X是具有疏水性側鏈之L -胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸 ，一任意含有一擇自N，0或s之另外雜原子且任意被（ 1-6C)烷基，（1 — 6C)烷氧基，笮氧基或酮基取 代之環性胺基酸，或X是一 NR2 一 ch2— C (〇）一或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -- - - ----I I I I I ·1111111 ^ · I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 - 487708 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 以下片段 ,(ch2)u •NH-CH N-CH2.C(0)- • W.

   或 -NH乂，〆 N-CHrC(0)-0 其中η是2 ，3或4 ’且W是CH或N ; Q 是 Η 或一 C (Ο) Υ，其中 γ 是 Η，— CHF C F C〇 一 ΝΗ — （1 一 6C)伸烷基一 C6H5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，一 C00R6 且 r6是 η 或（1 — 6C)烷基， -CONR7R8且尺7及尺8獨立是η或（：[一 6 C)烷基 或R7及R8—同是（3 — 6 C)伸烷基，或γ是一擇自2 一噻唑，2 —噻唑啉，2 -苯並瞎唑，2-噁唑，2 -噁 唑啉及2 -苯並噁唑之雜環，該雜環可以任意地被（1 -6C)院基，（1一6C)院氧基或酮基所取代； Ζ是Η或（1 — 6C)烷基； r是0或1 ，若Q是—C (Ο)Υ或者r是〇，1 ， 2，3或4，若0是11; 或其前藥或其醫藥上可接受之塩。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是一具 有疏水性側鏈之L 一胺基酸，絲胺酸’蘇胺酸或一 N R 2 一 CH2 — C (〇）一；且Z是Η或甲基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α如前所 定義； B 是一鍵，式-NH - CH〔（CH2 ) p C ( 〇 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇H〕— C (Ο) —之胺基酸或其酯衍生物且P是〇 ’ 1 ，2 或 3 ，一 Ν ( (1 一 6C)烷基）—ch2—C ◦ — ，—N ( (2 - 6C)燦基）一 CH2— c〇 一 ’ —N ( 笮基）一CH2C〇 一，D 一 l-T i q ，D — 3 — Tiq，D — Ate，Aic，D—! — piq，D — 3 一 P i q或一含有疏水性側鏈之D -胺基酸，其胺基酸可 以任意地被N -（ 1 一 6 C)烷基取代； 或A和B —同是R3R4N— CHR5一 c (〇）一殘 基； .且X是一任意含有一擇自N，0或S之另外雜原子且 任意地被（1 一 6C)烷基，（1 一 6C)烷氧基，苄氧 基或酮基取代之環性胺基酸，或X是一 NR2 - CH2—C (〇）一或片段 (CH2)n、 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I I 一-oy.

   «線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且Z是Η或甲基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中Α是Η， 2 -羥基一 3 —環己基一丙醯基，9 —羥基一芴一 9 一羧 基，Ri，Ri — S〇2— ，R2〇〇C — (CHR2) m — S〇2— ’ R2〇〇C — ( C H R 2 ) ,η - ， H2NC ◦一 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公ίέΐ · " -4 - SO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487708 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CHR2)m—或N —保護基，其中R1擇自（1 一 12C )烷基，（2 — 12C)烯基 ’ （6 — 14C)芳基’（ 7 — 15C)芳烷基及（8 - 16)芳烯基；每一 R2基 獨立是Η或具有與R1相同之意義； Β 是 * 鍵，D— 1— T i q ’ D — 3— T i Q ’ D — Ate，Ai c，D— 1 — PiQ，D— 3 — PiQ 或一 具有疏水性側鏈之D -胺基酸，該胺基酸可以任意地被N 一（1一6C)院基取代； 或A和B —同是R3R4N—CHR5— C (〇）一殘 基；. Y 是一 CO — NH — （1 — 6C)伸烷基一 C6H5, 一 C〇〇R6，一 C〇NR7R8，或Y是一擇自2 —噻唑 ，2 —卩塞唑啉，2 -苯並卩塞唑，2 —噁唑，2 -噁唑啉及 2 -苯並噁唑之雜環。 如申請專利範圍第4項之化合物，其中A是R1 -，R2〇〇C—(CHR2)m_; B 是一鍵，D - 1 一 T i q ’ D— 3— T i q ’ D — Ate，Ai c，D - 1-PiQ，D— 3 — PiQ 或一 具有疏水性側鏈之D -胺基酸； 或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5— C (〇）一， 其中至少尺3和尺4之一是r2〇〇C — ( c HR2) m —或 Ri—SOs—且其它獨立是（1 — 12C)烷基，（2 — 12C)烯基，（2 — 12C)炔基，（3 — 8C)環烷 基，（7 — 15C)芳烷基’Ri-SOs —或R2〇〇C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 -5 - 487708 888 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 —(C H R 2 ) m —，且R 5是一疏水性側鏈； Y 是 — C〇一 N Η — ( 1 — 6 C ) 伸 院 基 — C 6H 5 1 — C 〇 〇 R 6且R 6是 Η 或 ( 1 — 3 C ) 院 基 — C 〇 N R 7 R 8，R 7及R 8 獨 立 是 Η 或 ( 1 — 3 C ) 烷 基 或 R 7和R 8 一同是（ 3 — 5 C ) 伸 院 基 或 Υ 是 — 擇 白 2 — 噻 唑 y 2 -苯並瞎 唑 > 2 — 噁 唑 2 — 苯 並 噁 唑 之 雜 環 〇 6 • 如 申請專利 範 圍 第 5 項 之 化 合 物 其 中 A 是 R 2〇〇C 一 -(C H R 2 ) m - ， B 是 一 具有疏水 性 側 鏈 之 D 一 胺 基 酸 或 A 和 Β 一同是 R 3 R 4 N — C Η R 5 _ -C 1 〔〇） -殘 基 y 其 中 R 3和 R 4 至 少 一 者 是 R 2〇〇C - ( C Η R 2 ) m—且另 一 者 獨 立 是 ( 1 一 1 2 C ) 烷 基 ( 3 — 8 C ) 環烷基， R 1 一 -S 0 2 一 或 R 2〇〇C - ( C Η R 2 ) m — ； 且 X 是 2 - 卩丫丁 Β定 羧 酸 j 脯 胺 酸 ， 呢 可 酸 ? 4 一 m 唑 烷 羧 酸 3 ,4 -去 氫 脯 胺 酸 ， 2 — 八 氫 口弓丨 口朵 羧 酸 0 7 • 如 申請專利 範 圍 第 6 項 之 化 合 物 其 中 A 是 Η 〇 〇 C — C Η 2 - 9 Β 是 D -P h e D — C h a D — C 0 a D — D P a 9 P —C 又 — D 一 P h e ， Ρ — 〇 甲 基 — D — Ρ h e J P —〇乙基 — D — P h e D — Ν e m — C Si — D — P h e ， 3 4 — 二 — 〇 甲 基 — D — P h e D - C h g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T · -·1 _1 ·1 Mmemm I ·1 Mmmt ^ e n ϋ ϋ i·— n n I I 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -6 - 487708 A8 B8 C8 D8

   、申請專利範圍 或 A 和 B — 同是 r3r4n— CHR5— C (0)、殘 基’其中R3和r4至少一者是H〇〇C-CH2-且另〜 者獨立是甲基，（1 — 4C)烷基一 S02—或HO〇c —CH2 —且 是（3 — 8c)環烷基，（3 — 8C 烷基 1一4C)烷基，苯基，笮基，任意以氯或 4 C )烷氧基取代。 8·如申請專利範圍第5項之化合物，其中A^Rl 一 S 〇 2 - ； B 是一鍵，D— 1 — T i q ，D— 3 — 丁 i Q ， D Ate ，Ai c ，D — 1 一 Piq，D-3 — Pi 具有疏水性側鏈之D -胺基酸； 或 A 和 B — 同是 R3R4N—CHR5— C (〇） 基，其中R3和R4至少一者是S 〇2 —且另一夸猶 是（1 — 1 2 C)烷基或 Ri-SCU—; X是2 —吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 —晴喚 烷羧酸，3，4 一脫氫一脯胺酸，2 -八氫吲跺羧酸或& 段 殘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,(CH2)n ^ \ -NH-CH N-CH2-C(0)-

   或 •NH

   N-CHrC(0)- 9.如申請專利範圍第8項之化合物 S〇2 —或爷基—S 〇2 —； 其中A是乙基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487708 A8 B8 C8 D8 B 是 一鍵 > D — P h e ，D 一 C h D P a , P — C — D 一 P h e e > P 一 〇 乙 基 一 D 一 P h e D 六、申請專利範圍 D — C 〇 a Ν χ e ， m — C5 — D-Phe ， 3 ，4 —二一〇甲基一 D — Phe ， D — C h g ; 或A和B —同是R3R4N— CHR5— C (〇）一殘 基，其中R3和R4至少一者是乙基一 s 〇2 一或苄基一 SO 2—且另一者獨立是（1 一 1 2 C)烷基或R1 — S〇2—且R5是（3 一 8C)環烷基，（3 — 8C)環烷 基（1 一 4C)烷基，苯基，苄基，二苯甲川基，該基團 可以任意地被氯或（1 一 4 C )烷氧基取代。 1 0 ·如申請專利範圍第5至9項中任一項之化合物 ，其中Q是Η且I•是〇，1或2。 1 1 · 一種用於治療或預防與凝血酶有關之疾病之醫 藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥 上合適之輔劑。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治 療。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製 造一供治療或預防與凝血酶有關之疾病的藥物中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項

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