JP2005512982A - 抗血管新生作用を有するジ−、トリ−及びテトラ−ペプチド - Google Patents

抗血管新生作用を有するジ−、トリ−及びテトラ−ペプチド Download PDF

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Abstract

血管新生から生じる又は血管新生によって増悪する状態を治療するために有用な、式（配列番号１）を有する化合物を述べる。また、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物を使用する治療方法、及び血管新生を阻害する方法も開示する。

Description

本発明は、血管新生を阻害する方法、癌を治療する方法、及び血管新生から生じる又は血管新生によって増悪する状態を治療するために有用な活性を有する化合物に関する。また、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物を使用した治療法も開示する。
血管新生は、それによって新しい血管が形成される、様々な正常身体活動（生殖、発生及び創傷修復など）にとって必須の基本的過程である。その過程は完全には理解されていないが、毛細血管の主要細胞である内皮細胞の増殖の刺激と阻害の両方を行う分子の複雑な相互作用を含むと考えられる。正常条件下では、これらの分子は、数週間又はある場合には数十年間続くこともある長い期間にわたって、微小血管系を静止状態（すなわち毛細管増殖がない状態）に維持しているようである。しかし、創傷修復中のような必要なときには、これらの同じ細胞が、わずか５日間以内に、速やかな増殖を生じ、代謝回転することができる。
血管新生は正常条件下では高度に調節された過程であるが、多くの疾患（「血管新生性疾患」として特徴付けられる）が、持続的な調節不能の血管新生によって促進される。特に異なる記述がない限り、調節不能の血管新生は、直接特定の疾患を引き起こすか又は既存の病的状態を増悪しうる。例えば、固形腫瘍の増殖と転移は血管新生依存性であることが示されている。これらの所見に基づき、癌などの様々な疾患の治療におけるそれらの潜在的用途のために、抗血管新生作用を示す化合物が引き続き求められている。血管新生阻害特性を有するペプチドが、同一人所有のＷＯ０１／３８３９７号、ＷＯ０１／３８３４７号、ＷＯ９９／６１４７６号及び米国特許願通し番号第０９／９１５，９５６号に述べられている。しかし、改善された作用プロフィールとより小さなサイズを備えた抗血管新生化合物を製造することが望ましい。
本発明は、血管新生阻害特性を有する新規クラスの化合物に関する。本発明は、高い血管新生阻害特性を備えたペプチドを提供する。その主たる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５（Ｉ）（配列番号１）
［式中、
Ｘａａ１は、水素及びＲ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ｎは０から８までの整数であり、及びＲは、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、カルボキシル、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヘテロ環から成る群より選択される。］から成る群より選択され；
Ｘａａ２は、アラニル、Ｄ−アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、グルタミニル、ヒスチジル、アロイソロイシル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、ロイシル、Ｄ−ロイシル、リシル（Ｎ−εアセチル）、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−ε−ニコチニル）、Ｎ−メチルイソロイシル、メチオニル、ノルロイシル、ノルバリル、オルニチル、フェニルアラニル、プロリル、Ｄ−プロリル、ホモセリル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；
Ｘａａ３は、アルギニル、Ｄ−アルギニル、シトルリル、ヒスチジル、ホモアルギニル、リシル、リシル（Ｎ−εイソプロピル）、オルニチル及び３−（３−ピリジル）アラニルから成る群より選択され；
但し、Ｘａａ３がアルギニル又はＤ−アルギニルであるとき、Ｘａａ２はアルギニル以外であることを条件とし；
Ｘａａ４は、存在しないか若しくはＮ−メチル−Ｄ−アラニル、２−アミノブチリル、２−アミノイソブチリル、Ｄ−グルタミニル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル、ロイシル、フェニルアラニル、プロリル及びＤ−プロリルから成る群より選択され；及び
Ｘａａ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルアミド、アザグリシルアミド、グリシルアミド、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）アミド、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１Ｒ２によって表わされる基、及び式−ＮＨＲ３によって表わされる基［式中、ｎは０から８までの整数であり；Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、ｎが０であるときＲ２はアルコキシ又はヒドロキシル以外であることを条件として、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環及びヒドロキシルから成る群より選択され；及びＲ３は、水素、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヒドロキシルから成る群より選択される］から成る群より選択される。］
の化合物、又は治療上許容されるその塩を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、治療上許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩を含有する医薬組成物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とすると認識された哺乳類に、式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩の治療上許容される量を投与することを含む、前記哺乳類において血管新生を阻害する方法を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とすると認識された哺乳類に、式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩の治療上許容される量を投与することを含む、前記哺乳類において癌を治療する方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ３はアルギニルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ２はイソロイシルであり；Ｘａａ３はアルギニルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ２はＤ−イソロイシルであり；Ｘａａ３はアルギニルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ２は、プロリル、Ｄ−リシル（Ｎ−ε−アセチル）、リシル（Ｎ−εアセチル）及びリシル（Ｎ−ε−ニコチニル）から成る群より選択され；Ｘａａ３はアルギニルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ２は、Ｄ−アラニル、シトルリル及びＤ−ロイシルから成る群より選択され；Ｘａａ３はアルギニルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ２は、アルギニル、アスパラギニル、メチオニル、ノルロイシル、オルニチル、アスパルチル、グルタミニル、ホモセリル、ヒスチジル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；Ｘａａ３はアルギニルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ３はシトルリルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ２は、アルギニル及びリシル（Ｎ−εアセチル）から成る群より選択され；Ｘａａ３はシトルリルであり；及びＸａａ１、Ｘａａ４及びＸａａ５は式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ１はＲ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ｎは０であり、及びＲはアルキルであり、但し、メチル又はｎ−ブチルが好ましいアルキル基である。］であり；Ｘａａ２は、Ｄ−アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、グルタミニル、ヒスチジル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−ε−ニコチニル）、メチオニル、ノルロイシル、オルニチル、プロリル、ホモセリル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；Ｘａａ３は、アルギニル及びシトルリルから成る群より選択され；Ｘａａ４は、存在しないか若しくはプロリルであり；及びＸａａ５は、Ｄ−アラニルアミド、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＮＨＣＨ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ１はＲ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ｎは０であり、及びＲはヘテロ環であり、但し、前記ヘテロ環は６−メチルピリジニルである。］であり；Ｘａａ２は、Ｄ−アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、グルタミニル、ヒスチジル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−ε−ニコチニル）、メチオニル、ノルロイシル、オルニチル、プロリル、ホモセリル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；Ｘａａ３は、アルギニル及びシトルリルから成る群より選択され；Ｘａａ４は、存在しないか若しくはプロリルであり；及びＸａａ５は、Ｄ−アラニルアミド、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＮＨＣＨ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｘａａ１はＲ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ｎは０であり、及びＲはアルキルであり、但し、メチル又はｎ−ブチルが好ましいアルキル基である。］であり；Ｘａａ２は、Ｄ−アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、グルタミニル、ヒスチジル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−ε−ニコチニル）、メチオニル、ノルロイシル、オルニチル、プロリル、ホモセリル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；Ｘａａ３はアルギニルであり；Ｘａａ４はプロリルであり；及びＸａａ５は、Ｄ−アラニルアミド、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＮＨＣＨ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
定義
ここで使用する、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかに異なる指定が為されない限り、複数の言及を包含する。
本明細書の中で使用するとき、次の語は下記に示す意味を有する：
ここで使用する「アルコキシ」の語は、酸素原子を通して親分子部分に結合されているアルキル基を表わす。
ここで使用する「アルキル」の語は、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素原子の除去によって誘導される一価の基を表わす。本発明のための好ましいアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。１個から３個の炭素原子のアルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル）は本発明にとってより好ましい。
ここで使用する「アルキルカルボニル」の語は、カルボニル基を通して親分子部分に結合されているアルキル基を表わす。
ここで使用する「アミノ」の語は、−ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル及びアルキルカルボニルから成る群より独立して選択される。］を表わす。
ここで使用する「アリール」の語は、フェニル基、若しくは縮合環の１つ又はそれ以上がフェニル基である二環式又は三環式縮合環系を表わす。二環式縮合環系は、ここで定義するようなシクロアルケニル基、ここで定義するようなシクロアルキル基又はもう１つ別のフェニル基に縮合したフェニル基によって例示される。三環式縮合環系は、ここで定義するようなシクロアルケニル基、ここで定義するようなシクロアルキル基又はもう１つ別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系によって例示される。アリールの代表的な例は、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルキル、カルボキシル、ハロ及びヒドロキシルから成る群より独立して選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で場合により置換されうる。
ここで使用する「カルボニル」の語は、−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
ここで使用する「カルボキシル」の語は、−ＣＯ２Ｈを表わす。
ここで使用する「シクロアルケニル」の語は、３個から１０個の炭素原子と１個から３個の環を有する非芳香環系又は二環式環系を表わし、その内、各々の５員環は１つの二重結合を有し、各々の６員環は１又は２の二重結合を有し、各々の７員環及び８員環は１−３の二重結合を有し、及び各々の９員環及び１０員間は１−４の二重結合を有する。シクロアルケニル基の例は、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、ノルボルニレニル等を含む。本発明のシクロアルケニル基は、アルコキシ、アルキル、カルボキシル、ハロ及びヒドロキシから成る群より独立して選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で場合により置換されうる。
ここで使用する「シクロアルキル」の語は、３個から１２個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式又は三環式炭化水素環系を表わす。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル等を含む。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、カルボキシル、ハロ及びヒドロキシから成る群より独立して選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で、場合により置換されうる。
ここで使用する「ハロ」の語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表わす。
ここで使用する「ヘテロ環」の語は、窒素、酸素及び硫黄から成る群より独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員、６員又は７員環を表わす。５員間はゼロから２までの二重結合を有し、６員及び７員環はゼロから３までの二重結合を有する。「ヘテロ環」の語はまた、ヘテロ環がここで定義するようなアリール基に縮合している二環式基を包含する。本発明のヘテロ環基は、その基の中の炭素原子又は窒素原子を通して結合されうる。ヘテロ環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、インドリニル及びベンゾチエニル等を含むが、これらに限定されない。本発明のヘテロ環基は、アルコキシ、アルキル、カルボキシル、ハロ及びヒドロキシから成る群より独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で、場合により置換されうる。
ここで使用する「ヒドロキシル」の語は、−ＯＨを表わす。
ここで使用する「治療上許容される塩」の語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、不当な毒性、刺激及びアレルギー反応を伴うことなく疾患を治療するのに適しており、妥当な利益／危険度比で釣り合っており、及びそれらの意図される用途のために有効である、本発明の化合物の塩又は両性イオン形態を表わす。それらの塩は、化合物の最終的単離及び精製の間に、又は別途にアミノ基を適切な酸と反応させることによって製造できる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモイン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩を含む。また、本発明の化合物中のアミノ基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；及び臭化ベンジル及びフェネチルで四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために使用できる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸を含む。
「Ｄ」の接頭辞、例えばＤ−Ａｌａ又はＮＭｅ−Ｄ−Ｉｌｅによって指示が為されない限り、本明細書及び付属の特許請求の範囲の中で述べるペプチド中のアミノ酸及びアミノアシル残基のα−炭素の立体化学構造は、その天然又は「Ｌ」立体配置である。本発明のペプチドのＮ末端のあるアシル置換基におけるキラル中心の立体化学を表わすためにＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則の「Ｒ」及び「Ｓ」の名称を使用する。「Ｒ，Ｓ」の名称は、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を示すことが意図されている。この命名法は、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５、３８５−４１５（１９６６）に述べられているものに従っている。
すべてのペプチド配列は、一般に容認されている慣例に従って記述し、α−Ｎ末端アミノ酸残基を左側に、α−Ｃ末端を右側に記載する。ここで使用する「α−Ｎ末端」の語は、ペプチド内のアミノ酸の遊離α−アミノ基を表わし、「α−Ｃ末端」の語は、ペプチド内のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端を表わす。
ほとんどの場合、ここで使用する、天然に生じる及び非天然に生じるアミノアシル残基の名称は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に示されている、有機化学命名法に関するＩＵＰＡＣ委員会及び生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって提案された命名法規則に従う。本明細書及び付属の特許請求の範囲の中で用いるアミノ酸及びアミノアシル残基の名称及び略語がそれらの提案と異なる場合、それらは読者には明白である。本発明を説明する上で有用ないくつかの略語を下記の表１において定義する。
Figure 2005512982
Figure 2005512982
上記の表の中に認められないときは、命名法及び略語は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．１９９９ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ又はＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＆ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８−１９９９ Ｃａｔａｌｏｇｕｅを参照して、さらに明瞭になる。
組成物
本発明の化合物は、実施例の中で規定するものを含むが、それらに限定されない、抗血管新生作用を有する。血管新生阻害因子として、そのような化合物は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵癌、肝臓癌、胆嚢及び胆管癌、小腸癌、尿路癌（腎臓、膀胱及び尿路上皮の癌を含む）、女性生殖道の癌（子宮頸癌、子宮癌及び卵巣癌ならびに絨毛癌及び妊娠期栄養膜疾患を含む）、男性生殖道の癌（前立腺、精嚢、精巣及び生殖細胞の腫瘍を含む）、内分泌腺の癌（甲状腺、副腎癌及び下垂体の癌を含む）、及び皮膚癌、ならびに血管腫、黒色腫、肉腫（骨及び軟組織から生じるものならびにカポジ肉腫を含む）、及び脳、神経、眼及び髄膜の腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫及び髄膜腫を含む）を含む、原発性及び転移性固形腫瘍の治療において有用である。そのような化合物はまた、白血病などの造血系悪性疾患（すなわち緑色腫、プラスマ細胞腫及び斑、及び菌状息肉腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病）から生じる固形腫瘍を治療する上で、ならびにリンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫の両方）の治療においても有用であり得る。さらに、これらの化合物は、単独で又は放射線療法及び／又は化学療法剤と組み合わせて使用すると、上述した腫瘍からの転移の予防において有用であり得る。
さらなる用途は、慢性関節リウマチ、免疫性関節炎及び変形性関節症などの自己免疫疾患；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性による網膜新生血管形成、低酸素症、感染又は手術処置に伴う眼における血管新生、及び他の異常な眼の新生血管形成状態などの様々な眼疾患；乾癬などの皮膚疾患；血管腫及びじゅく状斑内の毛細管増殖などの血管疾患；オースラー−ウェーバー症候群；心筋血管新生；プラーク新生血管形成；毛細管拡張症；血友病性関節；血管線維腫；及び創傷肉芽形成の治療及び予防を含む。他の用途は、腸癒着、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症及び過形成性瘢痕（すなわちケロイド）を含むがこれらに限定されない、内皮細胞の過剰又は異常刺激を特徴とする疾患の治療を包含する。
もう１つの用途は、排卵及び胎盤の確立を阻害することによる、産児制限剤としてである。本発明の化合物はまた、ネコ引っ掻き病（Ｒｏｃｈｅｌｅ ｍｉｎｕｔｅｓａｌｉａ ｑｕｉｎｔｏｓａ）及び潰瘍（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）などの病的結果として血管新生を伴う疾患の治療においても有用である。本発明はまた、特に切除可能な腫瘍の治療のために、手術前の投与によって出血を低減するためにも有用である。
本発明の化合物は、疾患の治療のために他の組成物及び手順と組み合わせて使用しうる。例えば、腫瘍を本発明のペプチドと組み合わせた手術、放射線又は化学療法で治療し、その後、微小転移巣の休止を延長させるため及び残存原発腫瘍の増殖を安定化し、阻止するために本発明のペプチドを投与しうる。さらに、本発明の化合物は、治療組成物を生成するために、医薬適合性の賦形剤、及び生分解性ポリマーなどの持続放出性基質と場合により組み合わせてもよい。
ここで使用する持続放出性基質は、酵素的又は酸−塩基加水分解によって又は溶解によって分解しうる材料、通常はポリマーで作られる基質である。ひとたび体内に導入されれば、基質は酵素と体液によって作用を受ける。持続放出性基質は、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸のコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン及びシリコーンなどの生体適合性材料から選択される。好ましい生分解性基質は、ポリラクチド、ポリグリコリド又はポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸のコポリマー）のいずれか１つの基質である。
上記又は他の治療において使用するとき、治療上有効な量の本発明の化合物の１つを、純粋な形態又は、そのような形態が存在する場合、医薬適合性の塩の形態で使用しうる。本発明の化合物の「治療上有効な量」とは、何らかの医学的治療に適用されうる妥当な利益／危険度比で血管新生性疾患を治療するため（例えば腫瘍増殖を制限するため又は腫瘍転移を遅らせるか又は遮断するため）に十分な量の該化合物を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の総一日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは了解される。特定の患者についての特定の治療上有効な用量レベルは、治療する疾患及び疾患の重症度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事；使用する特定化合物の投与の時間、投与経路及び排出速度；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせて又は同時に用いる薬剤；及び医学技術分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。例えば、化合物の用量を、所望治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望効果が達成されるまで徐々に用量を高めていくことは、十分に当分野の技術範囲内である。
あるいは、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の医薬適合性の賦形剤と組み合わせて対象化合物を含有する医薬組成物として投与しうる。医薬適合性の担体又は賦形剤は、何らかの種類の非毒性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、被包材料又は製剤補助物質を意味する。前記組成物は、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、ドロップ又は経皮パッチなどによって）、直腸的、又は口腔粘膜経路で投与しうる。ここで使用する「非経口的」の語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を表わす。
非経口的注射用の医薬組成物は、医薬適合性の無菌水溶液又は非水溶液、分散、懸濁液又は乳剤、ならびに使用の直前に無菌注射用溶液又は分散に再形成するための無菌粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。例えば、レシチンなどの被覆材料の使用によって、分散の場合は必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持しうる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含みうる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有することによって微生物の作用の防止が確保されうる。また、糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含むことも望ましいであろう。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる物質を含有することにより、注射用製薬形態の持続的な吸収がもたらされうる。
ポリラクチドコグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、及びＰＥＧなどのポリ（グリコール）のような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセル基質を形成することによって注射用デポー剤が作られる。薬剤対ポリマーの比率及び用いる特定ポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を捕獲することによっても製造される。
注射用製剤は、例えば、細菌フィルターを通したろ過によって、又は使用の直前に無菌水又は他の無菌注射用媒質に溶解又は分散することができる無菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
局所投与は、肺及び眼の表面を含む、皮膚又は粘膜への投与を含む。吸入用を含む、局所投与用の組成物は、加圧してもよく又は加圧しなくてもよい、乾燥粉末として製造できる。非加圧粉末組成物では、微細分割形態の有効成分を、例えば直径１００μｍまでの粒子を含むより大きなサイズの医薬適合性の不活性担体と共に使用しうる。適切な不活性担体は、ラクトースなどの糖類を含む。望ましくは、有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が０．０１μｍから１０μｍの範囲内の有効粒径を備える。
あるいは、前記組成物は加圧することができ、窒素などの圧縮ガス又は液化ガス推進薬を含みうる。液化推進薬媒質及び実際上は組成物全体が、好ましくは、有効成分がいかなる実質的な程度でもその中に溶解しない。加圧組成物はまた、液体又は固体非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含みうるか、又は固体陰イオン性界面活性剤を含みうる。ナトリウム塩の形態の固体陰イオン性界面活性剤を使用することが好ましい。
局所投与のさらなる形態は、眼に対してである。本発明の化合物は、該化合物が眼の角膜及び内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜及び強膜に浸透するのに十分な時間、眼表面と接触した状態に維持するように、医薬適合性の眼科賦形剤中で送達される。医薬適合性の眼科賦形剤は、例えば軟膏、植物油又はカプセル材料であり得る。あるいは、本発明の化合物は硝子体又は房水に直接注入してもよい。
直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、室温では固体であり、体温では液体であって、それ故直腸又は膣腔内で溶けて活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ろうなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって製造しうる坐剤である。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態でも投与しうる。この技術分野で知られているように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質に分散した単層又は多重層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、いかなる非毒性の生理的に許容される代謝性脂質も使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含みうる。好ましい脂質は、天然及び合成の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法はこの技術分野において既知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６）ｐ．３３以降参照。
本発明の化合物は、単独有効製薬物質として投与することができるが、それらはまた、血管新生性疾患を治療するために患者に慣例的に投与される１又はそれ以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、腫瘍を短期的に化学物質及び放射線などの伝統的な細胞傷害性療法に対してより感受性にするために有効である。本発明の化合物はまた、既存の細胞傷害性補助抗癌療法の効果を増強する。本発明の化合物はまた、他の抗血管新生薬剤の効果を高めるためにそれらと併用してもよく、若しくは他の抗血管新生薬剤と組み合わせること及び他の細胞傷害性薬剤と共に投与することも可能である。特に、固形腫瘍の治療において使用するとき、本発明の化合物は、ＩＬ−１２、レチノイド、インターフェロン、アンギオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、トロンボスポンジン−１、トロンボスポンジン−２、カプトプリル、アンギオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリ硫酸、血小板因子４、ＬＭ−６０９、ＳＵ−５４１６、ＣＭ−１０１、Ｔｅｃｏｇａｌａｎ、プラスミノーゲン−Ｋ−５、バソスタチン、ビタキシン、バスキュロスタチン、スクアラミン、マリマスタット又は他のＭＭＰ阻害因子、（αインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコビンレスキューと共に）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの）抗腫瘍薬等、ならびに放射線と共に投与しうる。
単回又は分割用量でヒト又は他の哺乳類宿主に投与する本発明の総一日量は、例えば０．０００１−３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より一般的には１−３００ｍｇ／ｋｇ体重の量でありうる。
血管新生性疾患の阻止、治療又は予防のために本発明の化合物と併用することができる薬剤は、上記で列挙したものに限定されず、原則として血管新生性疾患の治療又は予防のために有用ないかなる薬剤も包含することは了解される。
生物活性の測定
血管新生活性についてのインビトロアッセイ
ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）遊走アッセイを、Ｓ．Ｓ．Ｔｏｌｓｍａ，Ｏ．Ｖ．Ｖｏｌｐｅｒｔ，Ｄ．Ｊ．Ｇｏｏｄ，Ｗ．Ｆ．Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ及びＮ．Ｂｏｕｃｋ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９３、１２２、４９７−５１１の手順に従って実施した。
ヒト微小血管内皮細胞−皮膚（１名のドナー）及びヒト微小血管内皮細胞（新生児）を用いてＨＭＶＥＣ遊走アッセイを実施した。ＨＭＶＥＣ細胞を、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＤＭＥ中で一晩飢餓状態においた。その後細胞をトリプシンで採集し、０．０１％ＢＳＡを含むＤＭＥに１．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞を４８穴改変ボイデンチェンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｂｉｎ Ｊｏｈ，ＭＤ）の底部に加えた。チェンバーを組み立て、逆さにして、細胞を０．０１％ゼラチンに一晩浸して乾燥させたポリカーボネート走化性膜に３７℃で２時間接着させた。次にチェンバーを再び逆さにして、活性化剤である１５ｎｇ／ｍＬ ｂＦＧＦ／ＶＥＧＦを含む被験物質（総容量５０μＬ）を上室のウエルに加えた。装置を３７℃で４時間インキュベートした。膜を回収し、固定して染色し（Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ，Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３つの高拡大能領域（ｈｉｇｈ ｐｏｗｅｒ ｆｉｅｌｄ）あたりの上室に遊走した細胞の数を計数した。ＤＭＥ＋０．１ＢＳＡへのバックグラウンド遊走を差し引き、データを１０高拡大能領域（４００Ｘ）について遊走した細胞数として報告するか、若しくは、多数の実験からの結果を併合したときは、陽性対照と比較した遊走阻害パーセントとして報告した。
本発明の代表的化合物は、１ｎＭの濃度で試験したとき、上記アッセイにおいてヒト内皮細胞遊走を少なくとも４０％阻害した。より好ましい化合物は、１ｎＭの濃度で試験したとき、ヒト内皮細胞遊走を約８０％から９０％阻害し、最も好ましい化合物は、０．１ｎＭの濃度で試験したとき、ヒト内皮細胞遊走を約７０％阻害した。これらの結果が示すように、本発明の化合物は、これまでに記述されている抗血管新生ペプチドに比べて血管新生を阻害する高い能力を示す。
ペプチドの合成
本発明は、合成工程によって又は代謝工程によって製造された式（Ｉ）を有する化合物を包含することを意図する。代謝工程による本発明の化合物の製造は、ヒト又は動物の身体（インビボ）で起こる工程又はインビトロで起こる工程を含む。
本発明のポリペプチドは当業者に既知の多くの手法によって合成しうる。固相ペプチド合成については、多くの手法の要約が、Ｊ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔとＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）、１９６３及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．２、ｐ．４６、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９７３の中に認められる。古典的溶液合成については、Ｇ．ＳｃｈｒｏｄｅｒとＫ．Ｌｕｐｋｅ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９６５参照。
試薬、樹脂、アミノ酸及びアミノ酸誘導体は、特に示さない限り市販されており、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）又はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）より購入することができる。
一般に、これらの方法は、伸長しているペプチド鎖に１個又はそれ以上のアミノ酸若しくは適切に保護されたアミノ酸を順次加えることを含む。通常は、第一アミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基を適切な保護基によって保護する。次に、保護された又は誘導体化されたアミノ酸を不活性保持体に結合させるか、若しくはアミド結合を形成するのに適した条件下で、適切に保護された相補的（アミノ又はカルボキシル）基を有する配列内に次のアミノ酸を付加することによって溶液中で使用することができる。次に、この新たに付加したアミノ酸残基から保護基を取り除き、その後次のアミノ酸（適切に保護された）を加える。すべての所望アミノ酸を適切な配列に結合した後、残存する保護基（及び何らかの保持体）を順次に又は同時に除去して、最終ポリペプチドを得る。この一般的手順の簡単な修正により、例えば保護されたトリペプチドを適切に保護されたジペプチドとカップリングさせて（キラル中心をラセミ化しない条件下で）、脱保護した後、ペンタペプチドを形成することによって、一度に２個以上のアミノ酸を伸長している鎖に加えることが可能である。
本発明の化合物を製造する特に好ましい方法は固相ペプチド合成を含む。この特に好ましい方法では、α−アミノ官能基を酸又は塩基感受性基によって保護する。そのような保護基は、伸長ペプチド鎖の破壊又はその中に含まれるキラル中心のいずれかのラセミ化を伴わずに容易に除去できる一方で、ペプチド結合形成条件に対して安定であるという特性を有していなければならない。適切な保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ビフェニルイソプロピル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、（α、α）−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブチルオキシカルボニル等である。９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基が好ましい。
特に好ましい側鎖保護基は、アルギニンについてはＮＧ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）及び２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−Ｓ−スルホニル（Ｐｂｆ）である。
固相ペプチド合成法では、Ｃ末端アミノ酸を適切な保持体又は樹脂に結合させる。上記合成のために有用である適切な保持体は、段階的な縮合−脱保護反応の試薬及び反応条件に対して不活性であり、ならびに使用する媒質に不溶性の物質である。Ｃ末端カルボキシルペプチドの合成のための好ましい保持体は、Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂又はＳｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂である。Ｃ末端アミドペプチドのための好ましい保持体は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能なＳｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂である。
Ｃ末端アミノ酸は、ジクロロメタン又はＤＭＦなどの溶媒中、１０℃から５０℃の温度で約１時間から約２４時間、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰＣｌ）と共に又はこれらを伴わずに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＢＴＵ）を介したカップリングによって樹脂に結合させる。
固相保持体がＳｉｅｂｅｒアミド又はＳｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂であるときは、上述したようなＣ末端アミノ酸とのカップリングの前に、Ｆｍｏｃ基を第二級アミン、好ましくはピペリジンで開裂する。脱保護した４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミドエチル樹脂へのカップリングにおいて使用する好ましい試薬は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１当量）、若しくは［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ、１当量）とＤＭＦ中のＮ−メチルモルホリン（１当量）である。
連続的な保護アミノ酸のカップリングは、この技術分野において周知である自動ポリペプチドシンセイサイザーで実施することができる。好ましい実施形態では、伸長ペプチド鎖のアミノ酸内のα−アミノ官能基をＦｍｏｃで保護する。伸長ペプチドのＮ末端側からのＦｍｏｃ保護基の除去は、第二級アミン、好ましくはピペリジンでの処理によって達成される。次に各々の保護アミノ酸を約３倍モル過剰で導入し、好ましくはＤＭＦ中でカップリングを実施する。カップリング剤は、通常はＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１当量）の存在下でのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＢＴＵ、１当量）又は［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ、１当量）である。
固相合成の最後に、連続的に又は１回の操作で、ポリペプチドを樹脂から取り除いて脱保護する。ポリペプチドの除去と脱保護は、樹脂結合ポリペプチドを開裂試薬、例えばチアニソール、水又はエタンジチオールを含むトリフルオロ酢酸で処理することにより、１回の操作で実施できる。
ポリペプチドのＣ末端がアルキルアミドである場合は、アルキルアミンでのアミノ分解によって樹脂を開裂する。あるいは、このペプチドは、例えばメタノールとのエステル交換反応及びそれに続くアミノ分解若しくは直接アミド交換反応によって除去しうる。保護ペプチドは、この時点で精製するか又は直接次の段階へと進めることができる。側鎖保護基の除去は、上述した開裂カクテルを使用して実施する。
十分に脱保護したペプチドを、次の種類のいずれか又は全部を用いる一連のクロマトグラフィー段階によって精製する：酢酸塩形態の弱塩基性樹脂でのイオン交換クロマトグラフィー；非誘導体化ポリスチレン−ジビニルベンゼン（例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＸＡＤ）での疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロースＤＮＡのイオン交換クロマトグラフィー；例えばＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５、ＬＨ−２０又は向流分配での分配クロマトグラフィー；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特にオクチル又はオクタデシルシリル−シリカ結合相カラム充填での逆相ＨＰＬＣ。
上記は、本発明に従って実施できる化合物及び工程を説明することを意図し、いかなる意味においても本発明の範囲への限定を意図しない実施例に照らして、よりよく理解される。
下記の実施例で使用した略語は次の通りである：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについてはＨＢＴＵ；Ｎ−メチルモルホリンについてはＮＭＭ；トリフルオロ酢酸についてはＴＦＡ。
Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ／ｇ充填）をＲａｉｎｉｎペプチドシンセイサイザーの反応容器に入れた。樹脂をＤＭＦで溶媒和させて、アミノ酸を次の合成サイクルに従って連続的に結合させた：
（１）３×１．５分間、ＤＭＦで洗浄；
（２）２×１５分間、２０％ピペリジンを用いて脱保護；
（３）６×３分間、ＤＭＦで洗浄；
（４）アミノ酸の添加；
（５）０．４Ｍ ＨＢＴＵ／ＮＭＭによるアミノ酸の活性化及びカップリング；
（６）３×１．５分間、ＤＭＦで洗浄。
保護アミノ酸を次の順序で樹脂に結合させた：
Figure 2005512982
合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空下で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させて、ろ過させた。粗ペプチドを、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝０．９１分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９３ Ｉｌｅ；１．０３ Ａｒｇ；１．０１ Ｐｒｏ。
Ｎ−（６−メチルニコチニル）−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中の酢酸を６−メチルニコチン酸に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅに置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−（６−メチルニコチニル）−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．６７分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９９ Ｉｌｅ；０．９６ Ａｒｇ；１．０５ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅに置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝０．９４分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０３ Ｉｌｅ；１．０１ Ａｒｇ；１．０１ Ｐｒｏ。
Ｎ−（６−メチルニコチニル）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中の酢酸を６−メチルニコチン酸に置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−（６−メチルニコチニル）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．４３分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９２ Ｉｌｅ；０．９９ Ａｒｇ；０．９７ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｐｒｏに置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．７５分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａに置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝１．９９分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕに置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．４６分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．７２分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
実施例１の中のＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｃｉｔに置き換えることによって所望生成物を製造した。後処理した後、Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．０２分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥してＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝０．７６分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９１ Ｌｙｓ；１．０１ Ａｒｇ；１．００ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．５５分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．５４ Ｔｈｒ；１．００ Ａｒｇ；０．９８ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔＢｕ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．２７分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．３９ Ｓｅｒ；１．０５ Ａｒｇ；１．０２ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｎｌｅに置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．２７分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０２ Ｎｌｅ；１．００ Ａｒｇ；１．０２ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｏｒｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｏｒｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．２７分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９７ Ｏｒｎ；１．０６ Ａｒｇ；１．０２ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．２７分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０２ Ａｓｐ；１．０１ Ａｒｇ： １．０１ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．２４分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．００ Ｇｌｕ；１．０５ Ａｒｇ；１．０３ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎ−ε−ニコチニル）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．９５分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９３ Ｌｙｓ： １．０２ Ａｒｇ；０．９９ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．１０分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０２ Ａｓｐ；０．９８ Ａｒｇ；０．９７ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｍｅｔに置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．５５分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．９６ Ｍｅｔ；１．０３ Ａｒｇ；１．０５ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｈｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｈｓｅｒ（Ｔｒｔ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｈｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．１９分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．４５ Ｈｓｅｒ；１．０１ Ａｒｇ；１．００ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−ａｌｌｏＴｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．２９分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：０．５９ Ｔｈｒ；１．０１ Ａｒｇ；１．０１ Ｐｒｏ。
Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．４０分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）に、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）をＦｍｏｃ−Ｃｉｔに置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝２．３６分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−［４−（４−Ｎ−イソプロピルアミノ）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．２３分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−バレリル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
酢酸を吉草酸に置き換えたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−バレリル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝４．５１１分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂に置き換えたこと、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとカップリングさせたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝３．５６分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；アミノ酸分析：１．０２ Ｉｌｅ；１．０３ Ａｒｇ；１．０２ Ｐｒｏ；０．９９ Ａｌａ。
Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に置き換えたこと、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省いたことを除いて、実施例１で述べた手順を使用した。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を用いて３時間、ペプチドを樹脂から開裂させた。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として得た：Ｒｔ＝０．６１分（１０分間で２０％から８０％まで変化するアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の勾配）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｃｉｔ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｃｉｔ−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｃｉｔ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎ−ε−ニコチニル）に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−イソプロピル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−（６−Ｍｅ−ニコチニル）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、及び酢酸を６−メチル−ニコチン酸に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−（６−Ｍｅ−ニコチニル）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−（６−Ｍｅ−ニコチニル）−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、酢酸を６−メチル−ニコチン酸に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−（６−Ｍｅ−ニコチニル）−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−バレリル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、及び酢酸を吉草酸に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−バレリル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−バレリル−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に、及び酢酸を吉草酸に置き換えることを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−バレリル−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｃｉｔに置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−バレリル−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−［４−（４−Ｎ−エチル）メチル−３−メトキシフェノキシ］ブチリルＡＭ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−ａｌｌｏＴｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）に、及び酢酸を吉草酸に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングを省くことを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−バレリル−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとカップリングすることを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−Ｃｉｔに置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとカップリングすることを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
Ｎ−Ａｃ−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｓｉｅｂｅｒエチルアミド樹脂をＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂に、及びＦｍｏｃ−ＩｌｅをＦｍｏｃ−ａｌｌｏＴｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）に置き換えること、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）とのカップリングの前にＦｍｏｃ−Ｐｒｏとカップリングすることを除いて、実施例１で述べた手順が使用できる。合成の完了時に、（９５：２．５：２．５）ＴＦＡ／アニソール／水の混合物を３時間使用して、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプチド溶液を真空中で濃縮し、その後ジエチルエーテルで沈殿させることができる。Ｃ−１８カラム及び５０分間のアセトニトリル／０．０１％ＴＦＡを含む水の５％から１００％までの勾配で変化する溶媒混合物を使用したＨＰＬＣによって粗ペプチドを精製することができる。純粋な分画を凍結乾燥して、Ｎ−Ａｃ−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２をトリフルオロ酢酸塩として入手することができる。
本発明は上記の例示的な実施例に限定されないこと、及び本発明をその本質的属性から逸脱することなく他の特定形態で具体化しうることは当業者には明白である。それ故、実施例はあらゆる意味において例示であって非制限的とみなされることが望ましく、参照は上記実施例ではなく付属の特許請求の範囲に対して為されるべきであり、及びそれ故、特許請求の範囲の意味及び等価性の範囲内に含まれるすべての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【配列表】
Figure 2005512982
Figure 2005512982

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５（配列番号１）
    ［式中、
    Ｘａａ１は、水素及びＲ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ｎは０から８までの整数であり、及びＲは、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、カルボキシル、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヘテロ環から成る群より選択される。］から成る群より選択され；
    Ｘａａ２は、アラニル、Ｄ−アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、グルタミニル、ヒスチジル、アロイソロイシル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、ロイシル、Ｄ−ロイシル、リシル（Ｎ−εアセチル）、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−ε−ニコチニル）、Ｎ−メチルイソロイシル、メチオニル、ノルロイシル、ノルバリル、オルニチル、フェニルアラニル、プロリル、Ｄ−プロリル、ホモセリル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；
    Ｘａａ３は、アルギニル、Ｄ−アルギニル、シトルリル、ヒスチジル、ホモアルギニル、リシル、リシル（Ｎ−εイソプロピル）、オルニチル及び３−（３−ピリジル）アラニルから成る群より選択され；
    但し、Ｘａａ３がアルギニル又はＤ−アルギニルであるとき、Ｘａａ２はアルギニル以外であることを条件とし；
    Ｘａａ４は、存在しないか若しくはＮ−メチル−Ｄ−アラニル、２−アミノブチリル、２−アミノイソブチリル、Ｄ−グルタミニル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル、ロイシル、フェニルアラニル、プロリル及びＤ−プロリルから成る群より選択され；及び
    Ｘａａ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルアミド、アザグリシルアミド、グリシルアミド、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）アミド、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１Ｒ２によって表わされる基、及び式−ＮＨＲ３によって表わされる基［式中、ｎは０から８までの整数であり；Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキルから成る群より選択され；Ｒ２は、ｎが０であるときＲ２はアルコキシ又はヒドロキシル以外であることを条件として、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環及びヒドロキシルから成る群より選択され；及びＲ３は、水素、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヒドロキシルから成る群より選択される。］から成る群より選択される。］
    の化合物、又は治療上許容されるその塩。
  2. Ｘａａ１が、Ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ｎは０であり；Ｒは、アルキル及びヘテロ環から成る群より選択され、但し、前記アルキルはメチル及びｎ−ブチルから成る群より選択され、及び前記へテロ環は６−メチルピリジニルである］であり；
    Ｘａａ２が、Ｄ−アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、シトルリル、グルタミニル、ヒスチジル、イソロイシル、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−ε−ニコチニル）、メチオニル、ノルロイシル、オルニチル、プロリル、ホモセリル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択され；
    Ｘａａ３が、アルギニル及びシトルリルから成る群より選択され；
    Ｘａａ４が、存在しないか若しくはプロリルであり；及び
    Ｘａａ５が、Ｄ−アラニルアミド、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＮＨＣＨ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘａａ３がアルギニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘａａ２がイソロイシルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−（６−メチルニコチニル）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２；
    Ｎ−バレリル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；
    Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２；
    Ｎ−（６−Ｍｅ−ニコチニル）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
    Ｎ−バレリル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
    から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘａａ２がＤ−イソロイシルである、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｎ−（６−メチルニコチニル）−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
    Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
    から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘａａ２が、プロリル、Ｄ−リシル（Ｎ−εアセチル）、リシル（Ｎ−εアセチル）及びリシル（Ｎ−ε−ニコチニル）から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−（６−Ｍｅ−ニコチニル）−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−バレリル−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
    Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
    から成る群より選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｘａａ２が、Ｄ−アラニル、シトルリル及びＤ−ロイシルから成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
  11. Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
    Ｎ−Ａｃ−Ｃｉｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
    から成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｘａａ２が、アルギニル、アスパラギニル、メチオニル、ノルロイシル、オルニチル、アスパルチル、グルタミニル、ホモセリル、ヒスチジル、セリル、アロトレオニル及びトレオニルから成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
  13. Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｏｒｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｈｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
    Ｎ−Ａｃ−バレリル−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
    Ｎ−Ａｃ−ａｌｌｏＴｈｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２
    から成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｘａａ３がシトルリルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｘａａ２が、アルギニル及びリシル（Ｎ−εアセチル）から成る群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｃｉｔ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
    Ｎ−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｃｉｔ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３
    から成る群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 治療上許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物又は治療上許容されるその塩を含有する医薬組成物。
  18. そのような治療を必要とすると認識された哺乳類に、請求項１に記載の化合物又は治療上許容されるその塩の治療上許容される量を投与することを含む、前記哺乳類において血管新生を阻害する方法。
  19. そのような治療を必要とすると認識された哺乳類に、請求項１に記載の化合物又は治療上許容されるその塩の治療上許容される量を投与することを含む、前記哺乳類において癌を治療する方法。
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