JP2019112401A - アンジオテンシン変換酵素阻害化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ACEの基本的な機能としては,この一連の変換を通じて血圧の制御を行うことである。すなわち,ACE阻害は,昇圧作用を有するアンジオテンシンIIの生成を抑制するとともに,ブラジキニン分解抑制による一酸化窒素の増加を介して末梢血管を拡張する。これらの作用によりACE阻害は,血圧を下げる効果を示すため,ACE阻害作用を有する化合物は,主として降圧剤の有効成分として用いられる。このACE阻害作用を有する化合物の一つとしてエラスチンが知られている。
特許文献2には,分子量が2,000〜20,000もしくは5,000〜50,000を有するエラスターゼ加水分解物にかかる発明等が開示されている。
しかるに先行技術においては,比較的分子量が大きいことから,薬剤ないし食品等の有用成分として使用を行う場合,やや取り扱いが難しいという課題を有する。加えて,特許文献2に関する技術については,実施例等の結果を見れば,分子量が2,000〜20,000もしくは5,000〜50,000を有するエラスターゼ加水分解物ではACE阻害作用がそれほど強いものではなく,水溶性エラスチンとして発明の本質をとらえていないと発明者は考えたものである。
本発明の第一の構成は,エラスチンの分解物もしくはこれに相当する化学的に合成された化合物であって,分子量が100から2,000未満であることを特徴とするACE阻害化合物である。
本発明の第二の構成は,さらに分子量が,100から1,000以下である第一の構成に記載のACE阻害化合物である。
本発明の第四の構成は,前記化1において,n1が1又は2で表される第三の構成に記載のACE阻害化合物である。
本発明の第五の構成は,化合物番号11から18,もしくは化合物番号22から28のいずれかで表される第二の構成に記載のACE阻害化合物である。
本発明の第七の構成は,医薬品,健康食品,化粧品,これらのいずれか又は複数の用途で用いられる第一から第六の構成に記載のACE阻害化合物である。
また,本発明のACE阻害化合物の別の態様として,エラスチン分解物の誘導体化合物(1又は2つのアミノ酸置換化合物)であり,分子量が100から500未満の化合物である。
すなわち,豚,馬,牛,羊などの哺乳動物から得られる大動脈血管などの生体組織を原料として用いるが,鳥類の動脈血管や魚類の動脈球などの生体組織を原料として用いても良い。まずこれらの生体組織をホモジナイズ等することにより細分化する。続いて,細分化試料についてアルカリ性溶液等を用いてコラーゲン等の除去を行い,不溶性エラスチンを得る。さらに,不溶性エラスチンについて,酸もしくはアルカリ等により加水分解処理を行い,この処理溶液について分離作業を行い,水溶性エラスチンを得ることができる。この分離作業の際に,膜分離やゲルろ過によるカラム精製などを行い,100から2,000未満の分子量の画分を得ることができる。
なお,これら化1から3で示される具体的な化合物は図2の化合物番号1から10および図3の化合物番号19から21に例示される化合物であり,また,これらの化合物は,アミノ酸の一文字表記で表され,左側がN末端,右側がC末端である。
すなわち,下記化4から6のいずれかで表されるACE阻害化合物は,化1ないし化3で表されるエラスチン由来のACE阻害化合物(化合物番号6,10,20)を用いて,これらのアミノ酸配列が置換されたエラスチン由来の複数の化合物(化合物番号11から18および22から28)がACE阻害活性を示すことから,アミノ酸配列における置換可能部位を特定することにより,発明者らにより見い出された化合物である。
なお,当然のことではあるが,これら化4から6の化合物は,誘導体化合物であることから,図2ないし図3に示される化合物群(化合物番号6,10,11から18,20,22から28)は含まれないものである。
すなわち,上記で示された化学構造を有する化合物によりACE阻害作用を発揮するという本発明の趣旨に鑑み,化合物そのものがACE阻害作用を発揮する場合に加え,体内における様々な代謝を受けて本発明の化合物構造となりACE阻害作用を発揮する,いわゆるDDS化された化合物を含んでもかまわない。この意味において,本発明のACE阻害化合物は,部分的な化学的修飾を受けていてもよい。
<実験概要>
ACE活性試験は,Nakanoらの方法(Nakano et al, Biosci. Biotechnol. Biochem., 70, 1118-1126 (2006))の方法に基づき,基質(Hippuryl-His-Leu)からACEにより分解されるジペプチドをオルトフタルアルデヒドにより蛍光化した後,反応物の蛍光強度を測定することで実施した。ACE活性阻害は試験溶液を加えない未処置溶液(コントロール:C)の活性を100%とした場合の相対活性をもとに評価した。
化合物を0.1M HEPES緩衝液(pH8.3)にて終濃度が80μM及び320μMになるように濃度調製し,試験溶液(試験サンプル:S)とした。0.1M HEPES緩衝液(pH8.3)(未処置溶液)または試験溶液を96穴マイクロプレートに25μl加え,20mU/ml ACE溶液を25μl加えて37℃で5分間インキュベートした。8mM Hippuryl-His-Leu溶液を25μl加え,37℃で30分間反応した。その後,0.1M水酸化ナトリウム溶液を25μl加えて反応停止し,1%オルトフタルアルデヒド溶液を25μl加え,室温で20分間放置した。さらに,0.1M塩酸を25μl入れて室温で10分間放置し,マイクロプレートリーダーで蛍光強度(励起波長:355nm,蛍光波長:460nm)を測定した。なおブランク(B)は20mU/ml ACEの代わりにPBSを用いて同様に試験した。
ACE活性(%)=(S蛍光強度) − (SB蛍光強度) / (C蛍光強度) − CB蛍光強度)x100
ACE阻害率(%)= 100 − ACE活性(%)
S : 試験サンプル, SB : 試験サンプルブランク, C : コントロール, CB : コントロールブランク
(1) 化合物番号1から10については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の492番目のVal残基から515番目のGly残基のVAPGVG繰り返し配列(VAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVG)由来に含まれる。
(2) 化合物番号11については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の249番目のGly残基から251番目のPro残基,283番目のGly残基から285番目のPro残基,306番目のGly残基から308番目のPro残基,468番目のGly残基から470番目のPro残基,531番目のGly残基から533番目のPro残基由来のGAP配列である。
(3) 化合物番号12については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の370番目のVal残基から372番目のPro残基,659番目のVal残基から661番目のPro残基由来のVSP配列である。
(4) 化合物番号13については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の421番目のLeu残基から423番目のPro残基,698番目のLeu残基から700番目のPro残基由来のLSP配列である。
(5) 化合物番号14については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の21番目のGly残基から23番目のGly残基,24番目のGly残基から26番目のGly残基,48番目のGly残基から50番目のGly残基,52番目のGly残基から54番目のGly残基,86番目のGly残基から88番目のGly残基,95番目のGly残基から97番目のGly残基,485番目のGly残基から487番目のGly残基,641番目のGly残基から643番目のGly残基,646番目のGly残基から648番目のGly残基,674番目のGly残基から676番目のGly残基,699番目のGly残基から671番目のGly残基由来のGLG配列である。
(6) 化合物番号15については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の213番目のGly残基から215番目のGly残基,311番目のGly残基から313番目のGly残基,487番目のGly残基から489番目のGly残基,523番目のGly残基から525番目のGly残基由来のGPG配列である。
(7) 化合物番号16については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の586番目のGly残基から588番目のLeu残基由来のGPL配列である。
(8) 化合物番号17については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の682番目のThr残基から684番目のPro残基由来のTRP配列である。
(9) 化合物番号18については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の692番目のPro残基から694番目のPro残基由来のPRP配列である。
(1) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の72番目のAsp残基から81番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24及び26の化合物配列が含まれる。
(2) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の234番目のGln残基から246番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24及び25の化合物配列が含まれる。
(3) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の285番目のPro残基から295番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24及び27の化合物配列が含まれる。
(4) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の372番目のPro残基から383番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24及び27の化合物配列が含まれる。
(5) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の423番目のPro残基から434番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24,25及び27の化合物配列が含まれる。
(6) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の471番目のPro残基から482番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24及び27の化合物配列が含まれる。
(7) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の533番目のPro残基から544番目のAla残基間の配列に,化合物番号20,21,23,24及び27の化合物配列が含まれる。
(8) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の588番目のLeu残基から594番目のAla残基間の配列に,化合物番号20,21,22及び24の化合物配列が含まれる。
(9) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の622番目のPro残基から632番目のAla残基間の配列に,化合物番号20,21,24及び27の化合物配列が含まれる。
(10) ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の661番目のPro残基から668番目のAla残基間の配列に,化合物番号19,20,21,24及び27の化合物配列が含まれる。
(11) 化合物番号28については,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の218番目のGly残基から220番目のAla残基,298番目のGly残基から300番目のAla残基,418番目のGly残基から420番目のAla残基,437番目のGly残基から439番目のAla残基,597番目のGly 残基から599番目のAla残基,671番目のGly残基から673番目のAla残基由来のGAA配列である。
1.結果を図2及び3に示す。
(1) 検討を行った化合物番号1から28の全てにおいてACE阻害効果を有する化合物であることが分かった。化合物の濃度が80μMのときのACE阻害率は1〜99%を示し,化合物の濃度が320μMのときのACE阻害率は12〜99%を示した。
(2) 特に,化合物番号6,12,13,16,17及び22においては,いずれも100%近いACE阻害効果を示し,また分子量はいずれも400に満たないものであることから,ACE阻害能を有する比較的小さい分子量の化合物であることが分かった。
(1) 化合物番号4のVAPGVG,化合物番号1のVAPGVGVAPGVG(VAPGVGの2回繰り返し)のいずれもACE阻害活性を示すことから,ブタ由来のエラスチン前駆体であるトロポエラスチンのアミノ酸残基の492番目のVal残基から515番目のGly残基のVAPGVG繰り返し配列中にあるVAPGVGVAPGVGVAPGVG (VAPGVGの3回繰り返し:分子量1460)及びVAPGVGVAPGVGVAPGVGVAPGVG (VAPGVGの4回繰り返し:分子量1940)もACE阻害活性を有することが推認された。
Claims (7)
- エラスチンの分解物もしくはこれに相当する化学的に合成された化合物であって,分子量が100から2,000未満であることを特徴とするACE阻害化合物。
- さらに分子量が,100から1,000以下である請求項1に記載のACE阻害化合物。
- 前記請求項1に記載される化合物が,下記化1から3のいずれかのアミノ酸配列で表されるACE阻害化合物。
- 前記化1において,n1が1又は2で表される請求項3に記載のACE阻害化合物。
- 化合物番号11から18,もしくは化合物番号22から28のいずれかで表される請求項2に記載のACE阻害化合物。
- 請求項3から5に示されるACE阻害化合物の誘導体であって,下記化4から6のいずれかで表されるACE阻害化合物。
- 医薬品,健康食品,化粧品,これらのいずれか又は複数の用途で用いられる請求項1から6のいずれかに記載のACE阻害化合物。
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