JP2002506041A - ペプチド組成物及び製剤並びにその使用 - Google Patents

ペプチド組成物及び製剤並びにその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、柔軟性、弾力性又は組織の外観を向上することを目的とする組成物である。具体的には、本発明は実質的にエラスチンのサーモリシン消化からの生成物と一致するペプチドから製剤化される組成物を目的とする。この製剤は、化粧用又は治療用製剤であり人間の皮膚に適用することが好ましい。具体的には、本組成物は本明細書に記載されるペプチドの公知の化学的な変更態様、特に、ペプチド断片の何れかの末端へアミノ酸を添加するカルボキシ及びアミノの変更態様を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 1.技術分野 本発明は、一般的に治療又は美容に有用な組成物に関する。本発明の組成物は
、特に組織の治療に役立つ。本発明の組成物は、エラスチンの作用に似ておりか
つエラスチンの自然の生産量を自由に増加できる単一又は複数のペプチドを優先
的に含む。基本的なアミノ酸配列順序は、好ましくは哺乳類のエラスチンの一部
、より好ましくは、治療される哺乳類の組織の内部に生ずるエラスチンの断片に
調和し又は相同する。ペプチドは、治療に有効な濃度であり及び／又は医薬用、
治療用若しくは美容用組成物の活性成分であることが好ましい。特に、本発明は
、皮膚の弾力性及び緊張度を向上する単数又は複数のペプチドに関する。本発明
の他の観点は、本発明の組成物を投与して、皮膚（例えば、より滑らかで、より
健康でより若々しい皮膚）の弾力性及び／又は身体の外観を向上する方法である
。
【０００２】 2.背景及び関連技術の説明 皮膚、特に哺乳類の皮膚は、多くの細胞重複層からなる。哺乳類の皮膚の最外
層は、角質層と呼ばれる。角質層は、物理的な害及び大気の害から哺乳類の皮膚
を保護し、外部の危険に対する障壁として作用する。角質層の柔らかさ又は質感
の程度は、水分容量に直接依存する。しかしながら、皮膚の下層では、年齢と共
に生じる退行性の変化は、水分の欠如により原則的に発生しないことが判明した
。従って、皮膚の質感及び外観が、皮膚の水分容量に依存しても、皮膚の全体的
な外観及び質感に他の要因が影響することが判明した。例えば、皮膚の弾力性の
欠如は、皮膚の色合い及び緊張度を低下させることが判明した。皮膚の色合い及
び緊張度の低下は、皮膚に存在する特定の複合ポリペプチドの減少によって発生
すると考えられる。複合ポリペプチドは、エラスチン及びコラーゲンを他の物質
と共に含む。
【０００３】 エラスチンは、高度に架橋結合された複合ポリペプチドであって、動物の皮膚
及び関連する組織に存在する弾性繊維の主要素である。エラスチンは、主に組織
の生理的な弾力性に関与すると考えられる。通常の哺乳類の皮膚、特に人間の皮
膚では、弾性組織タンパク質は、全皮膚のタンパク質の比較的小さい分数を占め
るが、皮膚の色合い及び構造を維持し又は改善する非常に重要な役割を担う。エ
ラスチンは、弾性繊維に存在する主なタンパク質成分であって、腱、血管及び関
連する組織に現れる。エラスチンがこれらの組織から分離されるとき、黄色がか
った脆い繊維物質の外観が通常であり、水、アルコール及びエーテルに不溶であ
るが、ある程度濃いアルカリ金属水酸化物溶液に可溶である。エラスチンの高密
な架橋構造は、可溶化が困難である。エラスチンを可溶化し、可溶化されたエラ
スチンから美容剤をつくる多くの試みがあった。可溶化の試みは、例えば米国特
許第４,３２７,０７８号に記載されている。しかし、エラスチンは、皮膚への吸
収がほんのわずかで、皮膚に実質的な効果を与えるだけの皮膚への浸透性が十分
に無いことが分かった。
【０００４】 本発明の要約 本発明は、組織に施される医薬用、治療用及び／又は美容用の組成物を提供す
ることを目的とする。本発明の組成物は、好ましくはその組成物が施される組織
の物理的な特徴を改善し又は改善すると考えられ、改善される組織は哺乳類の皮
膚組織が好ましい。組成物は、一般に皮膚の弾力性を増加する治療に有効な濃度
に製剤されたペプチドを、治療又は美容用に投与するための賦形剤体又は基剤を
一般に含む。ペプチドは、好ましくは水溶液に可溶で、より好ましくは、小さい
ペプチド（通常、約10未満のアミノ酸の長さ）からなる。組成物のペプチド部分
が１０,０００Da未満の分子量を有するペプチドから成ることが好ましく、１０,
０００Da未満の分子量を有するペプチド９０%からなることが更に好ましい。組 成物のペプチドの成分は、約３,０００Da未満の分子量を有するペプチドがより 好ましく、更に約１,０００Da未満の分子量を有するペプチドが好ましい。実際 、本発明に利用されるペプチドの好ましい分子量は、約１００〜１,０００Daの 範囲であり、より好ましくは約１５０〜８００Da、更により好ましくは約１８０
〜６００Da、治療又は美容用の組成物は、分子量の範囲が約１８８〜５８５Daの
ペプチドを含むものが最も好ましいことが判明した。
【０００５】 組織の弾力性及び緊張度を最も向上するペプチドは、エラスチン（特に、治療
される組織で内生するエラスチン）の部分と調和し又は実質的に相同することが
分かった。従って、エラスチンの消化、例えばエラスチンの加水分解又は特異的
な酵素の部位切断によって、本発明で特にふさわしいペプチドを生じることが分
かった。消化により生じるペプチドは、本発明の医薬用、治療用及び／又は美容
用の製剤を直接構成する。また、公知の方法（即ち固体の状態、液体及び表現外
の状態）によって本発明のペプチドを合成してもよい。本明細書中に使用するよ
うに、用語「ペプチド」は、先駆物質又はペプチドの合成又は生成に用いられる
方法を意味しない。また、単数又は複数の「エラスチンペプチド断片」は、エラ
スチンの一部、より具体的には、治療される動物組織の内部から発生するエラス
チンの一部又は断片に対して、ペプチド又はアミノ酸の問題の配列順序が、調和
し、生物学的に等価物であり、実質的に相同する事実を示す。しかし、用語「エ
ラスチンペプチド断片」は、原料若しくは出発物質又はエラスチンペプチド断片
を生成する方法を意味しない。前記の通り、本発明のペプチドは好ましくはエラ
スチンの酵素切断により形成され、更に好ましくはサーモリシン（酵素）がエラ
スチンを切断して親水性エラスチンを形成し、本発明のペプチドを誘導する。ま
た、本発明のペプチドが治療用又は美容用の組成物として効果的な濃度であるこ
とが好ましく、治療に有効な濃度は、ペプチドの重量で約.０００２%〜９０%の 範囲、好ましくは、約.０５%〜５０%の範囲、より好ましくは約０.５%〜１０%の
範囲、更に好ましくは１.５%であり、最も好ましくは加水分解されたエラスチン
ペプチドの１.３%である。本発明の治療用の組成物は、被験者の皮膚に局部的に
投与される美容剤、例えばエマルジョン、ローション、スプレー、粉、軟膏、ク
リーム又は泡、又は（即ち、皮下の）投与に対する公知の他の適当な医薬賦形剤
又は基剤に製剤化することができる。本発明による組成物の給付方法は好ましく
は局部的な給付法であるが、また、皮下用、経皮用、経口用、経鼻用、エアゾー
ル又はパッチによる給付方法でもよい。
【０００６】 本発明は更に組織の質感を改良する組成物を提供することを目的とし、組成物
はエラスチンの選択的な切断によって形成されるエラスチンペプチドからなる。
好ましくは、組成物は医薬給付機構を含み、エラスチンは動物組織から誘導され
る。項靱帯は、エラスチン出発物質の特に有用な原料であることが知られている
。本発明のエラスチンは、サーモリシンによるエラスチンの酵素消化によって好
ましくは選択的に切断される。このサーモリシンによる切断により、好ましくは
約１０,０００Da未満、より好ましくは約３,０００Da未満、更により好ましくは
約１,０００Da未満の分子量を有する単数又は複数のエラスチンペプチド断片を 生じる。
【０００７】 また、本発明は組織（特に皮膚組織）にペプチドの効果的な量を投与して、組
織の機能性、色合い、緊張度及び／又は弾力性を向上する方法を目的とする。皮
膚を治療すると、皮膚の外観が良くなり、ペプチドが適用される組織の弾力性を
改善される。投与手段は、予定期間を超えて、最も好ましくは１日２回反復する
個別の多くの投与手段を含むことが好ましく、予定期間は、1週間を超え、好ま しくは2週間を超え、より好ましくは1ヵ月を超えて毎日の投与を継続するとよい
（１日２回、１ヶ月以上ペプチドを投与するのがより好ましくい）。本発明によ
る組成物と同様に、本発明による方法では、組成物が約１,０００Da未満の分子 量を有するペプチドからなるエラスチンペプチド断片を含むことが好ましい。エ
ラスチンの酵素切断によってペプチド（動物組織から誘導されることが好ましい
）を形成するのが好ましい。精製されたエラスチン出発物質をサーモリシンによ
る酵素処理で酵素切断を行うことが好ましい。
【０００８】 好ましい実施の形態の詳細な説明 以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付の図面から、本発明の特徴、態様
及び利点は、更に明らかとなろう。 本明細書に記載する本発明をより十分に理解するため、以下の詳細な説明に記
載する。本発明は、組織の弾性、緊張度及び／又は外観性の向上に有用な組成物
に関する。本発明は、また、治療に有効な濃度に組成物を管理することを目的と
する。
【０００９】 本明細書中に使用する用語「被験者」又は「患者」は、適正な組織の機能又は
外観に対してエラスチンを適用する人間を含むいかなる哺乳類をも意味する。本
明細書中、「方法」は、予防、美容及び治療の使用を意味する。
【００１０】 本明細書中に使用する用語「約」は、使用する数値のプラス又はマイナス１０
%を意味する。従って、５０%は４５%〜５５%の範囲を意味する。本明細書中に使
用する用語「ドルトン」（又は、「Da」）は、水素原子（１.６６×１０-24グラ
ム）の質量に等しい質量単位である。一般的に、用語「組織」は、特定の機能の
実施に統合される類似の特定化された細胞のいかなる集合体も意味する。本明細
書に使用する用語「組織」は、特に明記しない限り、必要な構造及び／又は機能
の一部としてエラスチンを含む組織を意味する。例えば、他の物からなる関連組
織、コラーゲン繊維及びエラスチン繊維は本明細書中に用いる用語「組織」の定
義を満たす。また、エラスチンは、血管の適正な機能、固有の粘弾性を有する静
脈及び動脈を含む。特に明記しない限り、用語「皮膚」は体の外側の外被又は被
膜を意味し、真皮、表皮及び皮下の休止組織を含む。
【００１１】 治療手段に関連して使用する用語「給付する」は、目的組織の中に又はその上
に直接治療を施し又は被験者に治療を施して、目的の組織に治療の影響を明確に
及ぼすことである（予防、治療又は美容の方法のいずれかを問わない）。従って
、本明細書中でエラスチンペプチド断片について使用するとき、用語「給付する
」は、目的の組織の内部又はその上へのエラスチンペプチド断片の給付、例えば
静脈注射により被験者の全身にエラスチンペプチド断片を給付して行う目的の組
織に達する治療、コード化した配列順序の形式でエラスチンペプチド断片を給付
（例えば、いわゆる遺伝子治療技術によって）して目的の組織内にエラスチンペ
プチド断片の形質を表現すること、であるが、これらに限定されない。
【００１２】 製剤の技術と医薬の投与に関する詳細な説明は、「レミントンズ薬学科学」（
アメリカ合衆国ペンシルベニア州イーストンに所在のマックパブリッシングカン
パニーより出版）の最新版に記載されている。局部的な給付が望ましいが、例え
ば：経口、注射、エアゾール、筋内、皮膚下、経皮、髄内、髄腔内、心室内、静
脈、腹膜内又は鼻腔内への投与等の他の給付手段がある。
【００１３】 本明細書中に使用する「治療」は、被験者の状態又は病気に対する治療、奮闘
、改善、予防又は治癒に行われる行為を意味する。本発明で取り扱う状態は、よ
り多くのエラスチンを必要とする組織であるから、組織のないエラスチンである
。エラスチンを皮膚に給付するとき、緊張度、色合い、外観、しわの程度及び若
々しさにより、給付状態を測定することができる。治療剤を血管に適用すると、
血管の弾性度又は適切な血管運動神経の反応（血管拡張／血管収縮）を測定でき
る。従って、血管への治療は、高血圧症、動脈硬化、狭心症、脈管形成、心筋梗
塞、冠状動脈血栓症、血管形成後の再狭窄（restenosis post angioplasty）及 び慢性閉塞性肺疾患を含む血管の粘弾性に関する病気に影響がある。
【００１４】 最後に、本明細書中に使用する用語「化粧品」は、特に組織又は皮膚の外観に
対して身体美の外観を保護し、回復し、付与し、装飾し又は強化する美容用物質
又は美容用製剤を意味する。
【００１５】 上述の通り、本発明は、組織、特に皮膚を改善する治療用及び／又は化粧用の
組成物又は薬剤として有用なエラスチンペプチド断片を提供することを目的とす
る。用語「改善する」とは、本発明の実施により組織の外観、形態、特徴及び／
又は物理的な特質の何れかが変化する意味に使用される。皮膚の外観の強化、皮
膚の柔軟性の向上、皮膚の緊張度の増加、皮膚の質感の向上、皮膚の弾力性の増
加、皮膚のしわ形状の減少及び皮膚内部に生成されるエラスチンの増加の各事項
又はそれらの組み合わせの何れにも形態の変化が反映される。
【００１６】 エラスチン出発物質の原料は、多くの公知原料から誘導される。例えば、コラ
ーゲンが比較的少ない量に過ぎないが、項靱帯は主にエラスチンから形成される
ことが知られている。この靱帯の乾燥重量の７０%以上は、エラスチンである。 エラスチンの含有量が比較的高くかつコラーゲンの含有量が比較的低いため、項
靱帯は、本発明のエラスチンペプチド断片の誘導に理想的な原料である。項靱帯
は、米国特許第５,０２８,６９５号に開示された方法と類似の手順を使用してま
ず洗浄されるが、前記米国特許の該当部分は参照のため本明細書の一部を構成す
る。本発明の出発物質の原料は項靱帯が好ましいが、他の靭帯、腱、関連する組
織、組織及び合成原料も使用することができる。例えば、動脈及び肺並びに他の
動物組織、特に相当量のエラスチンを含む組織を使用することができる。また、
異なる原料から生成されるエラスチン又は同一又は相違する原料から生成される
エラスチン及びコラーゲンを一緒に混合して、所期の使用目的に適する特定の有
利な混合物を生産することができる。例えば、「連結性組織研究」（エル・ビー
・サンドバーグ著１９９０年第２５巻第１３９頁〜第１４８頁）に記載されるよ
うに、ラット、羊及び豚の大動脈をエラスチンの原料として使用することができ
るが、前記文献は参照のため本明細書の一部を構成する。
【００１７】 本発明では、解剖した項靱帯の靭帯を取り出し、できるだけ多くの太くて過剰
な連結性組織を除去する過程により靭帯摘出を行う。約１平方センチメートル（
1cm2）の小片に「きれいな」靱帯を切断し、２倍の蒸留水（Doubly Distilled W
ater-DDW）で洗浄する。その後、きれいな靭帯を金属モルタル上に配置して、−
４℃（−２０°F）の温度で予備冷却し、次に液体窒素を加えて組織を凍結させ る。続いて、適当な道具で靭帯を細断又は粉砕して、１%の塩化ナトリウム溶液 約３リットルに対し約１００グラムの組織比率で、１%の塩化ナトリウム溶液中 に組織を懸濁させた後、３０〜６０秒の間高速のワーリング（Waring)混合機内 で均質化させた。続いて、４リットルのビーカに均質化した靭帯を移動し、磁気
撹拌器上で４℃の液温で一晩撹拌させ、その後、３２,５００×Ｇで遠心分離し 、タンパク質を確認するビウレット方法により上澄みのタンパク質含有量を確認
した。２ミリリットルの抽出物と３ミリリットルの試薬とを混合してビウレット
反応を生成し、単純な目視検査又は分光測光器による５４０ナノメートルの波長
を直ちに読取って、上澄みのタンパク質濃度を定量した。その後、上澄みを廃棄
した。１%の塩化ナトリウム溶液中にペレット（「エラスチンペレット」という ）を再懸濁させて、均質化させた。上澄みがビウレットで陰性となるまでワーリ
ング混合機で均質化し、一晩撹拌しかつ遠心分離する工程を３〜４回反復した。
遠心分離の後、DDW中にエラスチンペレットを再懸濁し、３０psiの圧力で６時間
圧熱滅菌処理した。再び、再懸濁したエラスチンペレットを遠心分離して、ビウ
レット法で上澄みのタンパク質含量を検査した。煮沸するDDWでエラスチンを洗 浄した後、室温のDDWで洗浄し、ビウレット法によって洗浄したエラスチンのタ ンパク質の含有量を検査した。洗浄物がビウレット試験が陰性のとき、メタノー
ル１部に対しクロロホルム２部の比率のクロロホルム／メタノール溶液でエラス
チンペレットを乾燥した。ビウレット試験が陽性のとき、ビウレット試験が陰性
になるまで、洗浄過程を含む圧熱滅菌処理を6時間反復した。最後に、５倍容積 の純粋なメタノールでエラスチン残留物を洗浄し、室温で空気乾燥した。エラス
チン残留物を乾燥機に移動し、エラスチン残留物の重量が安定するまで、２４時
間、P2O5上で乾燥した。４０メッシュスクリーンを通した後、６０メッシュスク
リーンを通してエラスチン残留物をウィリイ（Willey）製粉機により粉砕した。
【００１８】 サーモリシン消化のために、カルミオケム（CalBiochem、アメリカ合衆国カリ
フォルニア州92121サンディエゴ、パシフィック・センター・コート10394）から
の３回再結晶させたサーモリシン生成物を使用した。サーモリシン製剤は、酵素
の最大活性化に十分なカルシウムを含む。回転振り出し機で水浴の温度を５５°
Cに設定し、微粉砕し大部分不溶性のエラスチン残留物５グラムを1リットルのDD
Wで室温で１５分間水和することによりサーモリシンの消化を行った。水和後、 エラスチン５グラムを含む1リットルのDDWを５５°C浴内に配置し、エラスチン と水の混合物の水素イオン濃度を１０%メチルアミンでｐＨ７〜８に調整した。 ５０ミリグラムのサーモリシン（細菌thermoproteolyticus）を直接エラスチン 水混合物に添加した。サーモリシンは、約６０%のタンパク質（６０.２%）、約 １３%（１３.２%）の酢酸ナトリウム及び約２５%（２５.３%）の酢酸カルシウム
を含み、乾燥重量約８,７２０I.U./mgの比活性を有する。ｐＨ計又はｐＨスタッ
トによりエラスチン水混合物のｐＨを監視し、ｐＨ６.８〜７.５の間に１０%メ チルアミンで調整した。消化は７５分間続き、濃塩酸を添加してｐＨ３に調整し
、消化を終了した。
【００１９】 消化終了後、１０,０００の分子量の物質を遮断する限外濾過膜「PM１０ダイ ヤフロー（Diaflow）」消化された生成物を濾過し、約１０,０００Daの分子量を
超える全てのタンパク質又はペプチドを好適に濾過した。得られた上澄みは、約
１０,０００Da未満の分子量を有するペプチドから成る誘導組成物である。後に 判明したが、最も好適な組成物は、約１,０００Da未満の分子量を有するエラス チンペプチド断片から成る。表１は、サーモリシンによるエラスチンの切断から
分離されたペプチドの配列リストである。組織に適用させたとき、単独か結合か
に係わらず、分離された断片は、組織、特に哺乳類の組織に、全皮膚の魅力の増
進のみならず、皮膚に柔軟性が生じて緊張度が増加するように皮膚の弾力性が増
加する特徴が現れた。表１に示すように、本発明による組成物は、約１０未満の
アミノ酸を有するアミノ酸鎖長を備えるか又は約１５０〜８００Da、好ましくは
約１８０〜６００Da、最も好ましくは約１５０〜８００Daの範囲の分子量を有す
るエラスチンペプチド断片から成ることが望ましい。本発明の組成物を製剤化す
る際に使用する単数又は複数のペプチドは、無極の及び／又は無電荷の側基（即
ち、アラニン、バリン、プロリン、グリシン）を有するアミノ酸から、より好ま
しくはバリン又はプロリンを含むペプチドから、更により好ましくは各アミノ酸
配列順序でバリン及びプロリンを含むペプチドから実質的に成ることが好ましい
。
【００２０】 本発明で識別されたエラスチンペプチド断片は、以下のアミノ酸配列順序を有
する：
【表１】
【表１続き】
【００２１】 上記の配列順序は、遊離アミノ酸又はデスモシンの架橋結合（これらのアミノ
酸の配列順序は未確認）に還元された配列順序の残部を有する全エラスチン配列
順序の約４０%を占める。
【００２２】 前記サーモリシンの消化で得られるエラスチンペプチド断片/水混合物は、好 ましくは、フラッシュ蒸発で乾燥させ、少量のDDWで再溶解し、所望によりDDWで
十分に希釈した後、凍結乾燥した。別法として、エラスチンペプチドを再溶解さ
せずに、濾過した生成物を２回凍結乾燥させ、化学的結合水３０重量部及び少量
の塩（NaCl）を含む粉末を得る。好ましくは約.０００２〜９０%重量、より好ま
しくは約.０５%〜５０%重量、更により好ましくは約.０５%〜１０%重量、、好ま
しくは約１.５%、最も好ましくは約１.３%の濃度で、治療用の紛末を局部又は皮
下への投与に適する賦形剤中にエラスチンペプチド断片を溶解した。
【００２３】 図１に見られるように、１ヶ月以上にわたりＳＤ雄ラットの皮膚に適用したと
き、約１.３%の濃度でペプチドを含む組成物の局部的な治療は、DHEAの濃度で制
御試料及び類似の適用例と比較して、皮膚のエラスチン容量が２倍になることを
示す。図１では、「S CONTR」は表面を削る制御（Shaven Control）を示し、「U
S CONTR」は表面を削らない制御（Unshaveb Control）を表す。図１は、皮膚の エラスチンの内部生成を増加することによって、本発明では皮膚の柔軟性又は弾
力性を強化する特性があることを示す。また、本発明のペプチド及び製剤は、エ
ラスチンの内部生成を改善して、皮膚の質感、特に、皮膚の物理的な外観を改良
すると考えられる。
【００２４】 本発明のペプチド及び製剤を投与する方法は、例えば、経口、静脈注射、皮膚
、経皮そして局部的な投与のように、公知の投与法のいずれかを使用する。本発
明の好ましい方法は、組織の物理的な外観及び／又は弾力性を向上する医薬用又
は美容用の組成物を使用する。エラスチンペプチド断片の皮膚浸透は約２０,０ ００Daの分子量が限度であると思われる。約１０,０００Da未満の分子量、より 好ましくは約３,０００Da未満の分子量、更により好ましくは１,０００Da未満の
分子量を有するサーモリシンの切断によりエラスチンから誘導されるペプチドを
本発明に用いることが好ましい。従って、本発明のペプチドは、適用上皮膚吸収
の基準にふさわしいと思われる。本発明の小型の活性ペプチドに関連する吸収の
増加以上に、サーモリシンによるエラスチン切断における生成物に好ましくは相
当するペプチドは、活性が増加したと思われる。この活性の一つの理由は、投与
又は組成物が適用される皮膚の内部から生成するエラスチンの生成物によると思
われる。
【００２５】 本発明は、例えば、スプレー、エアゾール、水及び油のエマルジョン、油及び
水のエマルジョン、フェイスクリーム若しくはボディクリーム、サンローション
若しくはアフターサンローション又は他の局部的な投与賦形剤ような多くの運搬
賦形剤に製剤化される。前記の米国特許第４,３２７,０７８号は、可溶性のエラ
スチン誘導体の投与に使用する種々型式の局部的投与法を示す。各実施の形態に
では、本発明のエラスチンペプチド断片の濃度は、１.５%であるのが好ましいが
、水の濃度増加により濃度の相違を補償することができる。
【００２６】 本発明の組成物の局部的な投与は、好ましくは約１週〜１ヶ月の範囲のように
、所定の期間を超えて反復して行われることが好ましい。図１の作成に使用され
たＳＤラットは、本明細書に示す方法により製剤された濃度１.３%の親水性エラ
スチンペプチドで３０日間局部的に治療された。投与した各ラットの内部に生成
されたエラスチン（無脂肪乾燥皮膚重量１ミリグラム（mg）当たりのマイクログ
ラム（μg）で表すエラスチンの重量）は、同期間で５%のDHEAで治療されたサン
プルに対し、対照サンプルの２倍適用されることを示した。３種の動物を使用し
て、「S CONTR」、「US CONT」及び「DHEA」のデータを作成し、１１種の動物を
使用して、「HEP」のデータを作成した。各動物の治療領域からの３つの皮膚サ ンプルを研究用に取り出し、各動物から得られた３つのデータを平均化した。こ
れらの結果の平均値は、S CONTR（１.４０８）、US CONTR（２.２９１）、DHEA （１.７５３）及びHEP（３.１７５）であった。サンドバーグその他（「組織と 培養でのエラスチン計測：ラットの特徴と微量のエラスチンの正確な計量に関す
る課題」コネクティブティシュリサーチ２５:１３９-４８、１９９０年）によっ
て開発されたラットエラスチンの正確な分析評価によって、皮膚のエラスチン含
有量を決定した。その論文の一部を本明細書の一部として参照のため引用する。
千に1回以下で偶然の結果が発生すると考えても、相違分析によって定まる図１ に示すデータの０.００１未満のアルファレベルは重大である。
【００２７】 図１のデータは、好ましくは１週〜１ヶ月の長期間、より好ましくは約７日〜
１４日、最も好ましくは、１４日にわたって約１０,０００Da未満、より好まし くは約１,０００Da、最も好ましくは約１８０〜６００Daの範囲の分子量を有す る約１.５%の濃度の単数又は複数のエラスチンペプチドを毎日投与する化粧剤又
は医薬の好適な使用を立証する。
【００２８】 図２Ａ〜図２Ｄは、本発明の改善された外観及び有益な美容効果を示す顕微鏡
写真である。図２Ａ〜図２Ｄから、エラスチンペプチド断片で治療された皮膚は
、未治療の皮膚より健康的であることが分かる。これは、脈管反応の増加を示す
顕微鏡写真により立証される。図２Ａ及び図２Ｄでは、ラット皮膚の固定組織部
分をアンチフィブロネクチン抗体に接合されるフルオレセインで識別した。図２
Ａは、削られない対照組織の代表サンプル、図２Ｂは、削られた対照組織の代表
サンプル、図２Ｃは、DHEA局部治療を受けた組織の代表サンプル、最後に、図２
Ｄは、図１について説明した局部的な治療を受けた本発明のサンプルを示す。図
２Ｃ及び図２Ｄの両方の厚さに比較して、対照パネルの皮膚層（図２Ａ及び図２
Ｂ）は比較的均一で薄い。図示の便宜上、図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ及び図２Ｄの
各々では、皮膚層を黒色で示す。驚くべきことに、本発明の実施により得られた
図２Ｄは、皮下領域では、毛細血管静脈の集中度が増加することを示す。この図
では、皮下層の下方に横たわる明るく着色した卵形体として毛細血管静脈を示す
。皮下領域内で内皮細胞密度の増加は、毛細血管の増加を示し、従って、血管又
は毛細血管静脈（新血管形成又は脈管形成）の形成に使用される本発明のペプチ
ド及び製剤への可能性を示す。
【００２９】 本発明のエラスチンペプチド断片は、好ましくはバリン-バリン-プロリン-グ ルタミン又はバリン-グリシン-バリン-ヒドロキシプロリン（おそらくプロリン ）-グリシンの配列順序を含むことが望ましい。また、バリン及び／又はプロリ ンを含む配列順序が好ましく、高濃度（存在する他のアミノ酸と比較して）の前
記アミノ酸の１又は２を含むペプチドが最も好ましい。
【００３０】 以下の表IIから分かるように、本明細書（例えば配列順序番号1-41に含まれる
）に記載されるペプチドの特定のグループは、皮膚への美容又は治療に対する応
用が可能であるから、好適な特徴を含むことが明らかである。エラスチン（即ち
配列順序NO.1-41に含む）のサーモリシン消化から分離されるエラスチンペプチ ド混合物は、HPLCカラムから誘導され、捕集された。各サーモリシンペプチド断
片を個別に分離する代わりに、５〜５０分範囲で５個の断片又は集合体のペプチ
ドを捕集し、臭化デオキシウリジン三リン酸（BrdUTP）混合分析で活性試験を行
った。タンパク質合成に関係するmRNAの生成を測定して、分析を行った。RFL-６
細胞内の増加したmRNAの量として、貯蔵されたエラスチン断片に応答する緑の蛍
光強度を測定して表IIを作成した。
【００３１】
【表２】
【００３２】 各断片は、対照グループ上のRFL-６細胞のmRNAの増加を示す。しかしながら、
テストの結果から、断片NO.3は、単独で及び／又は他の断片（例えば、NO.6に示
す）と組み合わせて、組織、特に皮膚の弾力性、緊張度及び／又は外観を向上で
きる組成物又は製剤として十分な可能性を持つことが明らかである。断片NO.3は
、配列順序番号14-31を含む。未細分化混合物（前記の通り）を得る場合を考慮 し、最も活性の高い成分を分離するより、未細分化された混合物を使用するほう
がより好ましいことに留意する必要がある。
【００３３】 HPLC（波長２１５nm）で識別した主要な１０ピークに相当する１０個の断片の
中に断片又は集団NO.3を副分別した。下記表IIIは、前記表IIに示す断片３の副 分別された部分に応答して、RFL-６細胞内の増加したmRNAの量として緑の蛍光強
度を示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】 表IIIから理解されるように、配列順序NO.17（VVPQ）は最も大きい活性を有し
、配列順序NO.23（VGVHypG）と、配列順序NO.18（VAARPG）と配列順序NO.19（LG
AGGAG）がそれに続く。配列順序NO.22とNO.25〜31は、断片NO.3の全体的な治療 又は美容の値に実際に逆の影響を与えることが明らかであろう。しかしながら、
断片化されたサンプルの緑の蛍光強度を低下しながら、これらの断片の何れか１
個又はいずれかの組合せが、全混合物の所期の使用又は他のペプチド（例えば、
配列順序番号1-41の何れか）と組み合わせるときに、望ましい特性を実際に加え
られるので、前記推論に拘束されることは望ましくない。
【００３６】 前記の通り、配列順序は説明のために示したが、本発明はこれらに限定されな
い。当業者の理解できる範囲及び可能な範囲内で本明細書に開示した技術の均等
物を含む変更及び改良態様は、本特許請求の範囲内に含まれる。本発明では、本
明細書に記載した詳細な説明について発明の概念から逸脱することなく、多数の
変更、改造及び変化が可能である。例えば、多くの公知の代替薬給付基剤を通じ
てペプチド及び製剤を投与でき、バクテリア組織の過剰な遺伝子たん白質合成か
らと同じく、エラスチンの消化又はアミノ酸の配列順序（固体又は液体）によっ
て、ペプチドを誘導できる。
【００３７】 本明細書に記載された基本的な配列順序の変更態様（化学的又は酵素的のいず
れか）も本発明の範囲内である。例えば、エラスチン配列順序の再発生パターン
は、グリシン-アラニン残留物の存在であることが明らかである。従って、配列 順序番号NO.1-41は、ペプチドのアミノ基又はカルボキシ基末端の何れかでこの 残基を含むように修正できる。また、それらの活性（例えば配列順序のカルボキ
シ末端部のアミド化）を増加するように、化学的に配列順序を修正できる。従っ
て、この種の全変化は、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内である。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 哺乳類の皮膚に本発明を適用した結果増加するエラスチン生成物を示
す棒グラフ
【図２】 本発明による皮膚組織の微小血管反応を示す顕微鏡写真
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 5/08 ＺＮＡ Ｃ０７Ｋ 5/08 ＺＮＡ 5/083 5/083 5/10 5/10 5/103 5/103 7/06 7/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミッツ・トーマス・エフ アメリカ合衆国93291カリフォルニア州ビ ザリア、アベニュー304・17331 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA17 AA22 BB31 EE41 FF34 4C083 AD411 CC05 CC19 DD08 DD31 EE12 EE13 FF01 4C084 AA02 BA01 BA16 ZA361 ZA421 ZA451 ZA891 4H045 AA30 BA11 BA12 BA13 BA14 EA15 EA23 EA24 FA70 HA02 HA31

Claims (58)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エラスチンペプチド断片又は生物学的等価物から成り、哺乳類の
    組織の治療に役立つことを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】 エラスチンペプチド断片は、水溶液に可溶である請求項１に記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】 エラスチンペプチド断片は、治療に効果的な濃度である請求項１
    に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ペプチド断片は、配列NO.1（Ala-Va-Gly）、配列NO.2（Val-Gly-
    Ala-Gly）、配列NO.3（Ile-Gly-Gly）、配列NO.4（Leu-Gly）、配列NO.5（Ile-G
    ly-Ala-Gly）、配列NO.6（Leu-Gly-Gly）、配列NO.7（Val-Ala-Pro-Gly）、配列
    NO.8（Leu-Gly-Pro-Gly）、配列NO.9（Leu-Gly-Ala-Gly）、配列NO.10（Val-Gly
    -Pro-Gly）、配列NO.11（Phe-Gly-Pro-Gly）、配列NO.12（Val-Gly-Pro Gln）、
    配列NO.13（Leu-Gly Ala）、配列NO.14（Val-Gly-Pro Ala）、配列NO.15（Val-V
    al-Pro-Gly）、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）配列NO.17（Val-Val-Pro Gln）、
    配列NO.18（Val-Ala-Ala Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala
    -Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly）、
    配列NO.22（Ala-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly Val-Hyp-Gly）、配列
    NO.24（Val-TyrPro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly Val-Gly-Gly）、配列N
    O.26（Val-Ala-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly Val-Gly-Gly）、配列N
    O.28（Val-Leu-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala--Ala）、配列NO.30（V
    al-Gly-Gly-Val-Pro-Gly）、配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.32（V
    al-Gly Val-Pro-Gly）、配列NO.33（Val-Leu-Pro-Gly-Ala-Gly）、配列NO.34（V
    al-Gly- Leu-Hyp-Gly）、配列NO.35（Leu-Gly-Val-Gly-Ala)、配列NO.36（Ala-P
    he-Pro-Gly）、配列NO.37（Ala-Phe Pro-Gly-Ala）、配列NO.38（Val-Gly Ile-P
    ro-Ala）、配列NO.39（Val-Gly-Gly-Ile-Pro-Thr）、配列NO.40（Val-Gly-Val-G
    ly-Val-Pro-Gly）及び配列NO.41（Leu-Gly-Pro-Gly-Val-Gly）からなる群から選
    択される請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 エラスチンペプチド断片は、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配
    列NO.15（Val-Val-Pro-Gly）、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）、配列NO.17（Val
    -Val-Pro-Gln）、配列NO.18（Val-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly
    -Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly
    -Pro-Gly-Gly）、配列NO.22（Ala-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly-Val
    -Hyp-Gly）、配列NO.24（Val-Tyr-Pro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly-Val
    -Gly-Gly）、配列NO.26（Val-Ala-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly-Val
    -Gly-Gly）、配列NO.28（Val-Leu-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala-Ala
    )、配列NO.30（Val-Gly-Gly-Val-Pro-Gly）及び配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gl
    y）からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 エラスチンペプチド断片は、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配
    列NO.15（Val-Val-Pro-Gly）、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）、配列NO.17（Val
    -Val-Pro Gln）、配列NO.18（Val-Ala-Ala Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly
    -Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly
    -Pro-Gly-Gly）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）及び配列NO.24（Val-TyrPr
    o-Gly-Gly）からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 エラスチンペプチド断片は、配列NO.17（Val-Va-Pro-Gln）であ る請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 エラスチンペプチド断片は、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-A
    la-Gly）である請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 エラスチンペプチド断片は、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）
    である請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 エラスチンペプチド断片は、配列NO.32（Val-Gly-Val-Pro-Gly
    ）請求項１に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 エラスチンペプチド断片は、１,０００Da未満の分子量を有す る請求項１に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 エラスチンペプチド断片は、サーモリシンのエラスチンの消化
    によって形成される請求項１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 治療に有効な濃度は、.０００２〜９０%の範囲である請求項３
    に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 治療に有効な濃度は、０.５〜１０%の範囲である請求項１に記
    載の組成物。
  15. 【請求項１５】 化粧用製剤である請求項１に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 化粧用製剤は、被験者の皮膚に塗布する局部用製剤として調合
    される請求項１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 局部用製剤は、エマルジョン、ローション、スプレー、エアゾ
    ール、紛末、軟膏、クリーム及び泡からなる群から選択される請求項１６に記載
    の組成物。
  18. 【請求項１８】 治療する哺乳類の組織は血管である請求項１に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 組成物は、高血圧症、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、アンギー
    ナ、冠状動脈血栓症、慢性閉塞性肺疾患及び血管形成後の再狭窄（restenosis p
    ost angioplasty）からなる群から選択される治療に有益な請求項１に記載の組 成物。
  20. 【請求項２０】 配列NO.1（Ala-Val-Gly）、配列NO.2（Val-Gly-Ala-Gly）、配
    列NO.3（Ile-Gly-Gly）、配列NO.4（Leu-Gly）、配列NO.5（Ile-Gly-Ala-Gly） 、配列NO.6（Leu-Gly-Gly）、配列NO.7（Val-Ala-Pro-Gly）、配列NO.8（Leu-Gl
    y-Pro-Gly）、配列NO.9（Leu-Gly-Ala-Gly）、配列NO.10（Val-Gly-Pro-Gly）、
    配列NO.11（Phe-Gly-Pro-Gly）、配列NO.12（Val-Gly-Pro-Gln）、配列NO.13（L
    eu-Gly-Ala）、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配列NO.15（Val-Val-Pro-Gly）
    、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）配列NO.17（Val-Val-Pro Gln）、配列NO.18（V
    al-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）、配列
    NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.22（A
    la-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）、配列NO.24（Val-T
    yr-Pro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly-Val-Gly-Gly）、配列NO.26（Val-A
    la-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly-Val-Gly-Gly）、配列NO.28（Val-L
    eu-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala-Ala）、配列NO.30（Val-Gly-Gly-V
    al-Pro-Gly）、配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.32（Val-Gly-Val-P
    ro-Gly）、配列NO.33（Val-Leu-Pro-Gly-Ala-Gly）、配列NO.34（Val-Gly-Leu-H
    yp-Gly）、配列NO.35（Leu-Gly-Val-Gly-Ala)（配列NO.36（Ala-Phe-Pro-Gly） ）配列NO.37（Ala-Phe-Pro-Gly-Ala）、配列NO.38（Val-Gly-Ile-Pro-Ala）、配
    列NO.39（Val-Gly-Gly-Ile-Pro-Thr）、配列NO.40（Val-Gly-Val-Gly-Val-Pro-G
    ly）及び配列NO.41（Leu-Gly-Pro-Gly-Val-Gly）からなる群から選択されたペプ
    チドからなりかつ組織の緊張度の改善に役立つことを特徴とする組成物。
  21. 【請求項２１】 薬剤運搬システムを更に含む請求項２０の組成物。
  22. 【請求項２２】 ペプチドは、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配列NO.15（Val
    -Val-Pro-Gly）、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）、配列NO.17（Val-Val-Pro Gln
    ）、配列NO.18（Val-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly
    -Ala-Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly
    ）、配列NO.22（Ala-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）、
    配列NO.24（Val-Tyr-Pro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly-Val-Gly-Gly）、
    配列NO.26（Val-Ala-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly-Val-Gly-Gly）、
    配列NO.28（Val-Leu-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala-Ala)、配列NO.30
    （Val-Gly-Gly-Val-Pro-Gly）及び配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）からなる 群から選択された請求項２０に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 ペプチドは、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配列NO.15（Val
    -Val-Pro-Gly）、配列NO.16番（Ala-Val-Pro-Gly）、配列NO.17（Val-Val-Pro-G
    ln）、配列NO.18（Val-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-G
    ly-Ala-Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-G
    ly）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）及び配列NO.24（Val-Tyr-Pro-Gly-Gly
    ）からなる群から選択される請求項２０に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 ペプチドは、配列NO.17（Val-Val-Pro-Gln）である請求項２０
    に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 ペプチドは、配列NO.18（Val-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）である請
    求項２０に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 ペプチドは、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）であ
    る請求項２０に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 ペプチドは、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）である請求項
    ２０に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 ペプチドは、配列NO.32（Val-Gly-Val-Pro-Gly）である請求項
    ２０に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 ペプチドは、エラスチンから誘導される請求項２０に記載の組
    成物。
  30. 【請求項３０】 ペプチドは、動物性組織から誘導される請求項２９に記載の組
    成物。
  31. 【請求項３１】 ペプチドは、式：R1-Valyl-Valyl-Prolyl-Gln-R2を有するポリ
    ペプチドからなり、R1はペプチドのアミノ部分、R2はペプチドのカルボキシ部分
    である請求項２０に記載の組成物
  32. 【請求項３２】 薬剤運搬システムは、局部的な運搬システム及び皮膚下の運搬
    システムからなる群から選択される請求項２１に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 局部的な運搬システムは、化粧用薬剤、紛末、エマルジョン、
    ローション、スプレー、軟膏、エアゾール、クリーム及び泡からなる群から選択
    される請求項３２に記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 配列NO.1（Ala-Va-Gly）、配列NO.2（Val-Gly-Ala-Gly）、配 列NO.3（Ile-Gly-Gly）、配列NO.4（Leu-Gly）、配列NO.5（Ile-Gly-Ala-Gly） 、配列NO.6（Leu-Gly-Gly）、配列NO.7（Val-Ala-Pro-Gly）、配列NO.8（Leu-Gl
    y-Pro-Gly）、配列NO.9（Leu-Gly-Ala-Gly）、配列NO.10（Val-Gly-Pro-Gly）、
    配列NO.11（Phe-Gly-Pro-Gly）、配列NO.12（Val-Gly-Pro Gln）、配列NO.13（L
    eu-Gly Ala）、配列NO.14（Val-Gly-Pro Ala）、配列NO.15（Val-Val-Pro-Gly）
    、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）配列NO.17（Val-Val-Pro Gln）、配列NO.18（V
    al-Ala-Ala Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）、配列
    NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.22（A
    la-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly Val-Hyp-Gly）、配列NO.24（Val-T
    yrPro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly Val-Gly-Gly）、配列NO.26（Val-Al
    a-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly Val-Gly-Gly）、配列NO.28（Val-Le
    u-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala-Ala）、配列NO.30（Val-Gly-Gly-Va
    l-Pro-Gly）、配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.32（Val-Gly Val-Pr
    o-Gly）、配列NO.33（Val-Leu-Pro-Gly-Ala-Gly）、配列NO.34（Val-Gly-Leu-Hy
    p-Gly）、配列NO.35（Leu-Gly-Val-Gly-Ala)、配列NO.36（Ala-Phe-Pro-Gly）、
    配列NO.37（Ala-Phe Pro-Gly-Ala）、配列NO.38（Val-Gly Ile-Pro-Ala）、配列
    NO.39（Val-Gly-Gly-Ile-Pro-Thr）、配列NO.40（Val-Gly-Val-Gly-Val-Pro-Gly
    ）及び配列NO.41（Leu-Gly-Pro-Gly-Val-Gly）からなる群から選択されるペプチ
    ドの治療に有効な濃度を投与することを特徴とする組織の弾性力強化法。
  35. 【請求項３５】 ペプチドは、配列NO.17（Val-Val-Pro-Gln）である請求項３４
    に記載の組織の弾性力強化法。
  36. 【請求項３６】 弾性力が強化される組織は、皮膚である請求項３４に記載の組
    織の弾性力強化法。
  37. 【請求項３７】 皮膚の外観を向上する請求項３４に記載の組織の弾性力強化法
    。
  38. 【請求項３８】 更に、エラスチンの内部生成を促す過程を含む請求項３４に記
    載の組織の弾性力強化法。
  39. 【請求項３９】 組織は、血管である請求項３４に記載の組織の弾性力強化法。
  40. 【請求項４０】 組織は、エラスチンを欠く請求項３４に記載の組織の弾性力強
    化法。
  41. 【請求項４１】 組織は、肺組織である請求項３４に記載の組織の弾性力強化法
    。
  42. 【請求項４２】 ペプチドを投与する過程は、予定時間を超えて反復される請求
    項３４に記載の組織の弾性力強化法。
  43. 【請求項４３】 予定時間は、ペプチドの１日２回の投与で１４日を超える請求
    項３４に記載の組織の弾性力強化法。
  44. 【請求項４４】 ペプチドは、親水性エラスチンペプチドである請求項３４に記
    載の組織の弾性力強化法。
  45. 【請求項４５】 ペプチドは、サーモリシンを有するエラスチンの酵素の切断に
    よって形成される請求項３４に記載の組織の弾性力強化法。
  46. 【請求項４６】 ペプチドは、被験者の皮膚に塗布される局部製剤に含まれる請
    求項３４に記載の組織の弾性力強化法。
  47. 【請求項４７】 配列NO.1（Ala-Va-Gly）、配列NO.2（Val-Gly-Ala-Gly）、配 列NO.3（Ile-Gly-Gly）、配列NO.4（Leu-Gly）、配列NO.5（Ile-Gly-Ala-Gly） 、配列NO.6（Leu-Gly-Gly）、配列NO.7（Val-Ala-Pro-Gly）、配列NO.8（Leu-Gl
    y-Pro-Gly）、配列NO.9（Leu-Gly-Ala-Gly）、配列NO.10（Val-Gly-Pro-Gly）、
    配列NO.11（Phe-Gly-Pro-Gly）、配列NO.12（Val-Gly-Pro Gln）、配列NO.13（L
    eu-Gly Ala）、配列NO.14（Val-Gly-Pro Ala）、配列NO.15（Val-Val-Pro-Gly）
    、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）配列NO.17（Val-Val-Pro Gln）、配列NO.18（V
    al-Ala-Ala Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）、配列
    NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.22（A
    la-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly Val-Hyp-Gly）、配列NO.24（Val-T
    yrPro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly Val-Gly-Gly）、配列NO.26（Val-Al
    a-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly Val-Gly-Gly）、配列NO.28（Val-Le
    u-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala--Ala）、配列NO.30（Val-Gly-Gly-V
    al-Pro-Gly）、配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.32（Val-Gly Val-P
    ro-Gly）、配列NO.33（Val-Leu-Pro-Gly-Ala-Gly）、配列NO.34（Val-Gly-Leu-H
    yp-Gly）、配列NO.35（Leu-Gly-Val-Gly-Ala)、配列NO.36（Ala-Phe-Pro-Gly） 、配列NO.37（Ala-Phe Pro-Gly-Ala）、配列NO.38（Val-Gly Ile-Pro-Ala）、配
    列NO.39（Val-Gly-Gly-Ile-Pro-Thr）、配列NO.40（Val-Gly-Val-Gly-Val-Pro-G
    ly）及び配列NO.41（Leu-Gly-Pro-Gly-Val-Gly）の群から選択されるペプチドか
    らなることを特徴とする医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 ペプチドは、配列NO.17（Val-Val-Pro-Gln）である請求項４７
    に記載の医薬組成物。
  49. 【請求項４９】 ペプチドは、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）であ
    る請求項４７に記載の医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 ペプチドは、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）である請求項
    ４７に記載の医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 ペプチドは、エラスチンから誘導される請求項４７に記載の医
    薬組成物。
  52. 【請求項５２】 被験者に対する組成物の適用により新血管形成を生じる請求項
    ４７に記載の医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 被験者に対する組成物の適用により脈管形成を生じる請求項４
    ７に記載の医薬組成物。
  54. 【請求項５４】 配列NO.1（Ala-Val-Gly）、配列NO.2（Val-Gly-Ala-Gly）、配
    列NO.3（Ile-Gly-Gly）、配列NO.4（Leu-Gly）、配列NO.5（Ile-Gly-Ala-Gly） 、配列NO.6（Leu-Gly-Gly）、配列NO.7（Val-Ala-Pro-Gly）、配列NO.8（Leu-Gl
    y-Pro-Gly）、配列NO.9（Leu-Gly-Ala-Gly）、配列NO.10（Val-Gly-Pro-Gly）、
    配列NO.11（Phe-Gly-Pro-Gly）、配列NO.12（Val-Gly-Pro-Gln）、配列NO.13（L
    eu-Gly-Ala）、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配列NO.15（Val-Val-Pro-Gly）
    、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）配列NO.17（Val-Val-Pro Gln）、配列NO.18（V
    al-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly-Ala-Gly）、配列
    NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.22（A
    la-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）、配列NO.24（Val-T
    yr-Pro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly-Val-Gly-Gly）、配列NO.26（Val-A
    la-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly-Val-Gly-Gly）、配列NO.28（Val-L
    eu-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala-Ala）、配列NO.30（Val-Gly-Gly-V
    al-Pro-Gly）、配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）、配列NO.32（Val-Gly-Val-P
    ro-Gly）、配列NO.33（Val-Leu-Pro-Gly-Ala-Gly）、配列NO.34（Val-Gly-Leu-H
    yp-Gly）、配列NO.35（Leu-Gly-Val-Gly-Ala)（配列NO.36（Ala-Phe-Pro-Gly） ）配列NO.37（Ala-Phe-Pro-Gly-Ala）、配列NO.38（Val-Gly-Ile-Pro-Ala）、配
    列NO.39（Val-Gly-Gly-Ile-Pro-Thr）、配列NO.40（Val-Gly-Val-Gly-Val-Pro-G
    ly）及び配列NO.41（Leu-Gly-Pro-Gly-Val-Gly）からからなる群から選択される
    ペプチドを含むことを特徴とする化粧用製剤。
  55. 【請求項５５】 ペプチドは、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配列NO.15（Val
    -Val-Pro-Gly）、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）、配列NO.17（Val-Val-Pro Gln
    ）、配列NO.18（Val-Ala-Ala Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly
    -Ala-Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly
    ）、配列NO.22（Ala-Ala-Ala-Gln-Ala）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）、
    配列NO.24（Val-TyrPro-Gly-Gly）、配列NO.25（Ile-Gly-Gly-Val-Gly-Gly）、 配列NO.26（Val-Ala-Pro-Gly-Val-Gly）、配列NO.27（Leu-Gly-Val-Gly-Gly）、
    配列NO.28（Val-Leu-Pro-Gly）、配列NO.29（Phe-Arg-Ala-Ala-Ala)（配列NO.30
    （Val-Gly-Gly-Val-Pro-Gly）及び配列NO.31（Phe-Gly-Pro-Gly-Gly）からなる 群から選択される請求項５４に記載の化粧用製剤。
  56. 【請求項５６】 ペプチドは、配列NO.14（Val-Gly-Pro-Ala）、配列NO.15（Val
    -Val-Pro-Gly）、配列NO.16（Ala-Val-Pro-Gly）、配列NO.17（Val-Val-Pro-Gln
    ）、配列NO.18（Val-Ala-Ala-Arg-Pro-Gly）、配列NO.19（Leu-Gly-Ala-Gly-Gly
    -Ala-Gly）、配列NO.20（Ala-Ile-Pro-Gly）、配列NO.21（Leu-Gly-Pro-Gly-Gly
    ）、配列NO.23（Val-Gly-Val-Hyp-Gly）及び配列NO.24（Val-Tyr-Pro-Gly-Gly）
    からなる群から選択される請求項５４に記載の化粧用製剤。
  57. 【請求項５７】 ペプチドは、配列NO.17（Val-Val-Pro-Gln）である請求項５４
    の化粧用製剤。
  58. 【請求項５８】 紛末、エマルジョン、ローション、スプレー、軟膏、エアゾー
    ル、クリーム及び泡からなる群から選択される請求項５４に記載の化粧用製剤。
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