JP2008074846A - エラスチン分解ペプチド並びにエラスチン及びその酵素分解ペプチドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明のエラスチン酵素分解ペプチドは豚大動脈血管に由来するものであり、そのアミノ酸組成をヒトエラスチンに近いものとすることができる。更に豚大動脈血管は原料として豊富に存在し、しかも従来は廃棄されていたものであるので、コスト的に有利である。また、本発明のエラスチン及びその酵素分解ペプチドの製造方法は、豚大動脈血管からエラスチン及びその酵素分解ペプチドを効率的に製造する方法である。
【選択図】 なし
Description
エラスチンは、皮膚真皮部分のコラーゲンに絡みつくようにして存在し、その伸縮性から肌に弾力を与えてハリを維持しており、エラスチンの減少は皮膚のシワ、タルミなどの原因となる。そのため、エラスチン及びその分解ペプチドは外用又は経口の皮膚老化防止・改善剤として有用であることが知られている(特許文献1、2など参照)。
また、血管の弾性維持や創傷治癒にも効果があることから、医療の分野での利用も注目されている。
より具体的には、従来、エラスチン高含有の組織として牛項靭帯が知られており、エラスチンは牛項靭帯より製造されていた。しかし、日本国内で牛海綿状脳症(BSE)感染牛が発見され、牛由来のエラスチンペプチドは敬遠されるようになっている。
その代替として魚由来のエラスチンが利用されるようになった(特許文献3)。しかし、魚皮のエラスチン含量は少ない。エラスチン含量の高い動脈球の場合でも、一匹から採取できるエラスチン量は少ないことから、魚類動脈球由来エラスチン及びエラスチン分解ペプチドは高価となり、牛項靭帯の代替原料として十分とは言えない。
また、魚由来エラスチンは、牛項靭帯など哺乳類組織由来エラスチンに比べ、そのアミノ酸組成がヒトの皮膚や血管におけるエラスチンの組成とはかけ離れているため、化粧品や機能性素材としての効果にも疑問があった。
そこで、本発明者らは上記の条件を満たす原料を検討した結果、ヒトと同じ哺乳類であり、BSEの心配がない豚を原料にすることを想起した。しかし、牛エラスチンの原材料として用いられていた項靭帯は首の靱帯であるが、豚では首が短いため、項靱帯も小さく、原料として用いることが出来なかった。そこで、豚において、原材料となり得る部位を検討したところ、大動脈血管が最もエラスチンのトータル収量が高い組織であることを見出した。しかも、豚の大動脈血管は、現状では一部が食用として供される他は、そのほとんどが廃棄されており、これを原料とすることは、未利用の畜産資源を有効活用することにもつながる。
しかし、項靱帯に比べ、豚の大動脈血管は、エラスチン以外の種々の組織、成分が夾雑し、牛の項靱帯からエラスチンを精製する方法をそのまま適用しても、高純度のエラスチンを得ることが出来なかった。
また、豚の組織・臓器からエラスチンを精製する場合、異臭(獣臭)が発生し作業環境を悪化させる問題があり、ひいては精製したエラスチン及びその分解ペプチドにも異臭が残ることがあり、係る異臭の少ない高品質のエラスチンが求められていた。
また、本発明のエラスチンの製造方法は、豚大動脈血管を、加熱下、0.05〜0.5Nのアルカリ性水溶液で処理して豚大動脈血管由来エラスチンを得るものであり、更に当該エラスチンをプロテアーゼで酵素分解することから成るエラスチン酵素分解ペプチドの製造方法である。
更に、本発明の皮膚改善剤は、前記のエラスチン分解ペプチドを含有するものであり、特にコラーゲン及び/又はコラーゲン分解ペプチドを含有することが好ましい。
また、本発明のエラスチン及びエラスチン分解ペプチドの製造方法によれば、高純度のエラスチン及びエラスチン分解ペプチドが得られるのみならず、製造時に発生する異臭を防止又は抑制でき、作業環境の改善を図ることができ、更に得られたエラスチン及びエラスチン分解ペプチドの異臭を低減できる。
更に、本発明の皮膚改善剤は、前記のエラスチン分解ペプチド並びに必要に応じてコラーゲン及び/又はコラーゲン分解ペプチドを含有するものであり、経口的に摂取するか又は外用的に投与(塗布)することにより、肌に弾力を与えてハリを維持し、皮膚のシワ、タルミなどを予防・改善することができる。
即ち、本発明のエラスチンの製造方法は、豚大動脈血管を加熱下、0.05〜0.5Nのアルカリ性水溶液で処理してエラスチンを得るものである。前述のように、エラスチンはアルカリ耐性を有するので、豚大動脈血管をアルカリ性溶液で処理すると、コラーゲンはゼラチン化して可溶化し、また他の夾雑物質(例えば蛋白質)も可溶化するので、反応液から不溶性物質を採取することにより豚エラスチンを選択的に得ることができる。
しかし、前記のとおり、豚などの家畜組織・臓器を原料として素材精製を行う場合、異臭(獣臭)が発生し作業環境を悪化させる問題があり、ひいては精製したエラスチン及びその分解ペプチドにも異臭が残る問題がある。
係る方法において、原料である豚大動脈血管は、豚を食肉加工する処理場(と殺場など)から得ることができる。特に、豚大動脈血管は、従来、廃棄処理されていた部分であり、廃棄物の有効利用を図ることができる。豚の種類(例えば、バークシャー種、三元交配種など)は特に限定されず、いずれの種類であってもよい。
更に、エラスチンの含量は加齢により劇的に減少する。例えば、ヒトの場合20歳代を境に急減する。牛は通常2年半程度で出荷/と殺されるが、豚は通常6ヶ月程度で出荷/と殺される。従って、牛より豚の方がより若く、エラスチン含量も豊富で望ましい原材料と考えられる。
アルカリ性水溶液としては、0.05〜0.5Nの溶液が使用される。0.05N未満では豚大動脈血管の分解が遅くなり、また0.5Nを超えると処理の際及びエラスチン調製物の異臭が強くなり好ましくない。
ここで使用されるプロテアーゼは、エラスチンを分解し得る酵素であれば特に限定されず、例えばブロメライン、パパイン、トリプシン、ペプシン、エラスターゼなどを挙げることができるが、好ましくは微生物由来のアルカリ性プロテアーゼ(例えば、アルカラーゼ、ノボザイムFM、プロテアーゼPなど、いずれも商品名)が使用される。
当該酵素の使用量は、酵素の活性、反応温度、反応時間などに応じて適宜選択することができるが、基質(エラスチン)に対して酵素を、1:0.005〜0.05(重量比)、好ましくは1:0.01(重量比)で使用される。
エラスチン分解ペプチドの分子量は、使用する酵素量、反応温度、反応時間、当該ペプチドの使用目的などにより適宜調整することができ、例えば、平均分子量300〜8000程度、好ましくは500〜5000程度、より好ましくは1000〜3000程度に調整される。
かくして得られたエラスチン酵素分解ペプチドは、更に、限外ろ過、ゲル濾過、イオン交換カラムクロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィーなどの慣用の方法で精製することができる。
更に、得られたエラスチン酵素分解ペプチド溶液は、凍結乾燥、通風乾燥などの慣用の方法で乾燥することにより、粉末化することができる。
上記コラーゲンの由来は特に限定されないが、豚由来コラーゲンが好適に使用される。コラーゲンの製法などは既に周知であり、市販のコラーゲンを使用してもよい。また、コラーゲン分解ペプチドは、前述のプロテアーゼを用いてコラーゲンを酵素分解して得られるペプチドであり、分子量150〜3000程度、好ましくは分子量250〜2500程度のペプチドが使用される。コラーゲン分解ペプチドは市販されているものを使用してもよい。
係るコラーゲン及び/又はコラーゲン分解ペプチドの上記エラスチン分解ペプチドに対する使用量は特に制限されないが、エラスチン分解ペプチドに対して、コラーゲンとコラーゲン分解ペプチドの合計量として0.5〜100倍量(重量比)、好ましくは1〜50倍量の割合で使用される。
経口摂取(投与)の形態としては、食品(健康食品素材)、医薬品などの形態を例示できる。
食品(健康食品素材)としては、そのまま、固形状物又は飲食物などの種々の形態でヒトに摂取される。
固形状物としては、前記各成分を、必要に応じて、適宜の生理的に許容される添加剤(例えば、担体、賦形剤、希釈剤等)などの製剤上必要な成分と混合し、適宜な剤形の形態に調製することにより得られ、係る形態としては錠剤状、粉末状、顆粒状、カプセル剤状などが例示できる。
係る飲食物は、その調製段階の適当な工程において有効成分を添加する以外は常法に準じて調製することができる。また、このような飲食物には、必要に応じて慣用の添加剤を添加してもよく、係る添加剤としては、例えば、ビタミン類(例えば、ビタミンC、ビタミンA,ビタミンE等)、ミネラル類(例えば、亜鉛、銅、マンガン等)、生理活性物質、甘味料、酸味料、抗酸化剤、香料、塩分、賦形剤、着色料などが挙げられる。
当該製剤には、必要に応じて、保湿剤、抗酸化剤などの慣用の成分を添加してもよい。
一方、外用剤とする場合には、本発明のエラスチン分解ペプチドを1〜10%、好ましくは2〜5%程度含有する製剤を、一日一回又は数回塗布すればよい。また、より好ましい形態として、コラーゲン及び/又はコラーゲン分解ペプチドを添加した場合においては、当該成分を1〜10%、好ましくは2〜5%程度含有する製剤とすればよい。
豚大動脈血管由来エラスチンの製法の検討
豚大動脈血管100g(湿重量)を、表1−Iに示される濃度の水酸化ナトリウム水溶液200gに分散させ、90℃で表1に示される時間処理し、その際の異臭及び得られたエラスチンの精製度を調べた。
なお、表中、エラスチンの精製度とは、エラスチンに特異的なアミノ酸であるデスモシン(Des)含量とイソデスモシン(Ide)含量の和と、コラーゲンに特異的なアミノ酸であるヒドロキシプロリン(Hyp)含量の比を目安とし、高とはその比が0.3程度、中とは0.2程度、低とは0.1程度を意味する。
また、異臭の測定は、成人男女3人ずつによる官能試験(1点:臭わない、2点:やや臭う、3点:臭う、4点:ひどく臭う)により実施し、平均点を四捨五入した結果に基づいて示した。
新鮮な豚の大動脈血管500kg(湿重量)に水1000kgを投入し、水酸化ナトリウムフレーク5kgを加え、90℃で1時間攪拌後、アルカリ液を排出した。次いで、50℃の水500kgを投入し、15分間撹拌して洗浄し洗浄水を排出した。更に50℃の水500kgを投入し、15分間撹拌し、洗浄水を排出し、50℃の水400kgを投入し、10%塩酸300mlを加えて、1時間撹拌して中和し、中和水を排出後、50℃の水400kg及び塩化ナトリウム16kgを投入し1時間攪拌した。次いで、食塩水を排出し、冷水500kgを投入し、15分間撹拌し、更に冷水500kgを投入し、15分間撹拌し、冷水を排出し不溶物(エラスチン)を採取した。得られた不溶物をチョッパーにて粉砕し、粉砕物125kgを得た。同様の操作を繰り返し、粉砕物合計250kgを得た。
得られた粉砕物250kgに水500kg加え、撹拌しながら60℃に加温した。60℃に到達したのを確認後、酵素アルカラーゼ2.5Lを投入し、pH8.0に調整しつつブリックス測定を行い、酵素分解が進んだ時点(約360分、ブリックス9.5)で、90℃、10分間加熱し酵素を失活させた。酵素処理液をメッシュで濾過し不溶物を除去した。濾液を珪藻土(商品名:セルピュアS1000)充填フィルターで濾過し、活性炭処理し、更に珪藻土(セルピュアS300)充填フィルターで濾過した後、90℃に加熱し、70℃を保持しながらブリックス50になるまで濃縮した。次いで90℃で加熱殺菌した後、通風乾燥機で乾燥させ、更に粉末化させ、粉砕し、篩別し(40メッシュ)、エラスチン分解ペプチド粉末を得た。
本発明のエラスチンペプチドと従来品(市販品A及びB)のDes、Ide及びHypの含量(%)を比較した結果を表3に示す。表3に示されるように、本発明のエラスチンペプチドは、従来品に比べDes及びIdeを高度に含有しており、またHyp含量が低いことから、精製度が高く、優れたエラスチン分解ペプチドであることを示すものであった。
また、既に知られている牛靭帯由来エラスチン分解物のアミノ酸組成と比較すると、本発明のエラスチンペプチドはHis及びTyr含量が高く、一方Ile及びLeu含量が低いという特徴を有し、牛靭帯由来エラスチン分解物と区別することができる。
本発明のエラスチンペプチドの分子量を、下記の条件化にて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。
カラム=Superdex
Peptide (GEヘルスケアバイオサイエンス社製)
溶離液=0.1%TFA及び30%アセトニトリル
HPLC条件=流速:0.5 ml/min、検出:240 nm、グラジエント混合溶媒
その結果、平均分子量約2,500(分子量の幅:500〜7,500)であった。エラスチンは前駆体であるトロポエラスチンがデスモシン、イソデスモシンなどにより分子間架橋結合された蛋白質であるため、分子量の特定が困難であるが、トロポエラスチンの分子量は一般に68,000〜70,000と言われていることから、エラスチン自身は100,000を超えるかなり巨大な蛋白質であると推察され、水に対して不溶性蛋白質である。本発明のエラスチンペプチドは、上記のように分子量約2,500まで低分子化されているので、水に対する溶解性を著しく向上させることができた。
即ち、上記のとおり、エラスチンは実質的に不溶性の蛋白質であるが、本発明のエラスチンペプチドでは、常温の蒸留水100 mlに対して36.7gが溶解し、その溶解性は26.86%であることがわかった。つまり、エラスチンのペプチド化により溶解性が著しく向上し、それに伴い吸収性も向上させることができる。
本発明のエラスチンペプチドと豚由来コラーゲン分解ペプチドを用いた飲料水を作製し、20代から50代の女性70人(各試験群10名ずつ)に飲用してもらい、肌のつやに対する効果を、以下のように試験した。
なお、豚由来コラーゲン分解ペプチド(以下、コラーゲン分解ペプチドという)は豚皮より常法に従い精製したものを用いた。即ち、新鮮豚皮より得られた不溶性コラーゲンを酵素トリプシンで、30〜80℃、0.5〜3時間程度反応させ、限外濾過、珪藻土濾過により精製したものを使用した(ペプチドの平均分子量:約2500)。また、比較例として、魚由来エラスチン分解ペプチド(市販品)も試験に供した。
本発明のエラスチンペプチドを5%(重量%、以下同様)含有する飲料水100mlを20日間、毎日1本摂取させた。
試験例2
本発明のエラスチンペプチド5%及びコラーゲン分解ペプチド5%含有の飲料水を用いた以外は試験例1と同様に試験した。
試験例3
本発明のエラスチンペプチド0.1%及びコラーゲン分解ペプチド5%含有の飲料水を用いた以外は試験例1と同様に試験した。
比較例1
魚由来エラスチン分解ペプチド5%含有の飲料水を用いた以外は試験例1と同様に試験した。
比較例2
単なる飲料水(本発明のエラスチンペプチド非含有の飲料水)を用いた以外は試験例1と同様に試験した。
比較例3
本発明のエラスチンペプチド0.1%含有の飲料水を用いた以外は試験例1と同様に試験した。
比較例4
コラーゲン分解ペプチド5%含有の飲料水を用いた以外は試験例1と同様に試験した。
1:効果無し 2:やや効果有り 3:効果有り 4:やや強い効果有り 5:強い効果有り
また、本発明のエラスチンペプチド0.1%+コラーゲン分解ペプチド5%含有飲料水は、本発明のエラスチンペプチド0.1%含有飲料水やコラーゲン分解ペプチド5%含有飲料水に比べ相乗的に優れた効果を示した。
更に、本発明のエラスチンペプチド5%+コラーゲン分解ペプチド5%含有飲料水は極めて顕著な効果を奏し、本発明のエラスチンペプチド5%含有飲料水やコラーゲン分解ペプチド5%含有飲料水に比べ相乗的に優れた効果を示した。
エラスチン分解ペプチドを用いた細胞培養液を調製し、正常ヒト皮膚線維芽細胞の培養を行い、細胞増殖促進作用及びコラーゲン産生促進作用を検討した。
即ち、本発明のエラスチンペプチドを5又は50ng/mlとなるよう細胞培養液(DMEM、5%FBS及び0.1%ゲンタマイシン添加、何れもSigma)に添加し、この培養液(100μl)を用いてヒト皮膚由来線維芽細胞NHDF (Normal Human Dermal
Fibroblasts (Neonatal Skin), 三光純薬, 細胞数:5000個) を37℃, CO2 5.0% の条件下で5日間培養した。
培養後、細胞数の測定はCell Counting Kit-8(DOJINDO)により行った。また、コラーゲン量の測定はコラーゲン・ステイン・キット(コラーゲン研修会)を用い、細胞外に産生されたコラーゲン量を測定した。それぞれの作用の評価は、エラスチンペプチド無添加の場合(対照)との比較により行った。
その結果を図1に示す。図1に示されるように、本発明のエラスチンペプチドの添加量に依存して、細胞数及びコラーゲン量のいずれも増加し、本発明のエラスチンペプチド50ng/mlの添加において有意に増加することがわかった。つまり、本発明のエラスチンペプチドが線維芽細胞の増殖促進作用及びコラーゲン産生促進作用を持つことがわかった。
本発明のエラスチンペプチドを用いたマウス用飼料を調製し、ヘアレスマウスへの投与を行い、マウス皮膚粘弾性への効果を検討した。
基本飼料(AIN-93G、オリエンタル酵母)をもとに、蛋白質量のうち1/4を本発明のエラスチンペプチドに置き換えた飼料を調製し、雄性ヘアレスマウス(Hos:HR-1、6週齢)へ自由摂取による投与を行った(エラスチン群)。また、対照として、エラスチンペプチド不含の飼料をマウスに自由摂取させた(対照群)。なお、飼育環境は以下のとおりである。
水:自動給水装置による自由摂取
温度・湿度:21−23℃・55−60%
明暗時間:12時間ずつ
飼育期間は8週間とし、その間、紫外線照射装置による紫外線(UVB)の照射を行い(total 540 mJ/cm2)、皮膚の光老化を促進させた。皮膚粘弾性の測定にはCUTOMETER (MPA580, C+K electronic) を用い、戻り弾性率を粘弾性の指標とした。なお、結果は、投与前の粘弾性を100とする相対値で表した。
その結果を図2に示す。図2に示されるように、使用したマウスが若齢であったことから、飼育に伴い、いずれのマウスも皮膚の粘弾性は向上したが、エラスチン群(本発明のエラスチンペプチド摂取群)においてさらに向上し、飼育6週目以降では対照群と比較し、有意に皮膚の粘弾性が向上していることが明らかになった。
エラスチン分解ペプチドを用いたラット用飼料を調製し、自然発症高血圧ラットへの投与を行い、ラット血管に対する効果を試験した。
即ち、本発明のエラスチンペプチドの50%含有水溶液を調製し、雄性自然発症高血圧ラット(SHR/Ism、18週齢)へ、当該ペプチドとして4 g/kg体重/日となるよう強制経口投与を行った(エラスチン群)。また、対照としては、同量の水をラットに強制経口投与した(対照群)。なお、飼育環境は以下のとおりである。
飼料:AIN-93G(オリエンタル酵母)の自由摂取
給水:自動給水装置による自由摂取
温度・湿度:21−23℃・55−60%
明暗時間:12時間ずつ
飼育期間は10週間とし、飼育終了後にラットから血液を採取し、血液中の各種因子を測定した。また、飼育終了後に胸部大動脈を採取し、冠動脈中のデスモシン含量を測定した。
その結果を図4(血液検査)及び図5(冠動脈中のデスモシン含量)を示す。図4に示されるように、採取した血液においては、炎症性刺激を受けた血管内皮細胞などに発現する接着因子であるVCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1)や動脈硬化発症に関与していると考えられている接着因子であるMCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1)が減少し、細胞外マトリックス分解阻害因子であるTIMP-1 (Tissue inhibitor of Metalloproteinases-1)が増加していた。また、図5に示されるように、冠動脈におけるデスモシンの含量を測定したところ、対照群に比べてエラスチン群ではデスモシン含量が増加していた。これらのことから、本発明のエラスチンペプチドは動脈硬化を抑制し、血管の保全に効果的であることがわかった。
カプセル剤の製造
本発明のエラスチンペプチド500mgを常法に準じてハードカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
製剤例2
果汁飲料の製造
精製水(29.8重量部)にクエン酸(0.2重量部)、オレンジ果汁(35重量部)及び砂糖(5重量部)を加熱溶解させ、更に本発明のエラスチンペプチドの10%水溶液30重量部を添加し、冷却後、容器充填及び85℃30分間の加熱殺菌を行って果汁飲料を製造した。
製造例3
化粧水の製造
本発明のエラスチンペプチド1重量部、エタノール5重量部、グリセリン2.5重量部、コラーゲン分解ペプチド1重量部、ピロリドンカルボン酸ナトリウム0.2重量部、ヒアルロン酸ナトリウム0.2重量部、メチルパラベン0.1重量部及び精製水90重量部を混合することにより化粧水を製造した。
Claims (8)
- 豚大動脈血管由来エラスチンの酵素分解物であるエラスチン分解ペプチド。
- アミノ酸組成(モル比)におけるイソデスモシン及び/又はデスモシンの含量が0.06%以上である請求項1記載のエラスチン分解ペプチド。
- デスモシン含量とイソデスモシン含量の和/ヒドロキシプロリン含量の比(モル比)が0.1以上である請求項1又は2記載のエラスチン分解ペプチド。
- 豚大動脈血管を、加熱下、0.05〜0.5Nのアルカリ性水溶液で処理してエラスチンを得ることを特徴とする豚大動脈血管由来エラスチンの製造方法。
- 請求項4記載のエラスチンを、プロテアーゼで酵素分解することからなるエラスチン分解ペプチドの製造方法。
- 請求項1記載のエラスチン分解ペプチドを含有する皮膚改善剤。
- コラーゲン及び/又はコラーゲン分解ペプチドを含有する請求項6記載の皮膚改善剤。
- エラスチン分解ペプチドの平均分子量が、1000〜3000である請求項6又は7記載の皮膚改善剤。
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