CN100364606C - 肽组合物和制剂及其使用 - Google Patents

肽组合物和制剂及其使用 Download PDF

Info

Publication number
CN100364606C
CN100364606C CNB998059390A CN99805939A CN100364606C CN 100364606 C CN100364606 C CN 100364606C CN B998059390 A CNB998059390 A CN B998059390A CN 99805939 A CN99805939 A CN 99805939A CN 100364606 C CN100364606 C CN 100364606C
Authority
CN
China
Prior art keywords
sequence
compositions
peptide fragments
peptide
elastin peptide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998059390A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1300220A (zh
Inventor
劳伦斯·B·桑德伯格
菲利普·J·鲁斯
托马斯·F·米兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MRS Ltd
Original Assignee
MRS Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21904781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100364606(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by MRS Ltd filed Critical MRS Ltd
Publication of CN1300220A publication Critical patent/CN1300220A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100364606C publication Critical patent/CN100364606C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于增加组织的柔性、弹性或者表观的组合物。本发明尤其涉及基本上与热解消解弹性蛋白产物的肽相应的组合物制剂。所述制剂优选地以美容或者治疗制剂施用于人类皮肤。本发明的组合物特别包括本文所述的肽的公知的化学改性，尤其是羧基和氨基的改性，包括在肽片段两端的任一末端加合氨基酸。

Description

肽组合物和制剂及其使用
1.发明领域
本发明一般地涉及用于治疗或者美容的组合物。本发明的组合物特别适用于治疗组织。本发明的组合物优选地包括一或者多种肽，它们模拟弹性蛋白的作用，并且选择性地增加自身的弹性蛋白产生。优选地，基本氨基酸序列与哺乳动物弹性蛋白的部分相应或者同源，更优选地是与受治疗的哺乳动物的组织内源的弹性蛋白片段同源。优选的是，所述肽为有效治疗浓度的和/或药用的、治疗的或者美容的组合物的活性成分。更特别地，本发明涉及增加皮肤的弹性和丰满度的肽或者多肽。本发明的另一个方面是本发明的组合物的施用方法，以增加皮肤的弹性/或表观(例如，更光滑、更健康及更柔嫩)。
2.背景技术
皮肤，尤其是哺乳动物的皮肤，由数层细胞组成。哺乳动物皮肤的最外层称为角质层。此层保护哺乳动物的皮肤免受物理和大气的伤害，起对外部危害的屏障的作用。角质层的柔滑或纹理的程度直接取决于其水份。然而人们发现，在皮肤的深层，随老化出现的退行性改变主要不是由于缺乏水份造成的。因此，即使皮肤的纹理和外观取决于水分，但是其它的因素已经显示了对皮肤的整体外观和纹理的影响。例如，人们发现皮肤丧失弹性降低皮肤的色调和丰满度。据推测皮肤的色调和丰满度的降低是由皮肤中的某些复合的多肽的退化造成的。这些复合的多肽包括弹性蛋白和胶原等。
弹性蛋白是一种高度交联的复合多肽，是动物皮肤和结缔组织中的弹性纤维的主要成分。弹性蛋白对于组织的生理弹性似乎起主要的作用，正常的哺乳动物皮肤中，尤其是人类皮肤中，弹性组织蛋白占皮蛋白总量较少的部分，但是在保持和改善皮肤的色调和纹理方面起非常重要的作用。弹性蛋白本身是弹性纤维中的主要蛋白质物质，存在于腱、血管及结缔组织中。从这些组织中分离出以后，弹性蛋白一般为脆的、纤维性的、略带黄色的物质，不溶于水、醇和醚，但是在一定的程度上溶于碱金属氢氧化物溶液。致密交联的弹性蛋白结构使其非常难于增溶。为了增溶弹性蛋白并由增溶的弹性蛋白制造美容品，人们进行了多方的努力。例如美国专利4,327,078对增溶进行了尝试。但是发现弹性蛋白只是被皮肤略有吸收，且没有充分渗透进皮肤以对皮肤产生实质性的帮助。
本发明的概述
本发明涉及对其所施用的组织具有药用、治疗及/或美容作用的组合物。本发明的组合物优选地改变，或者说显得改变，其所施用的组织的物理特性，而且所述被改变的组织优选地是哺乳动物的皮肤组织。所述组合物一般地包括赋形剂或者载体，用于治疗性或者美容性的处理，其中肽配成有增加皮肤弹性的疗效的浓度。所述肽优选地溶于水溶液，且更优选地含有短的肽(一般长度少于约10个氨基酸)。优选地组合物的肽部分含有分子量低于10,000道尔顿的肽，更优选地含有90％分子量低于10,000道尔顿的肽。更优选地组合物的肽部分含有分子量低于3,000道尔顿的肽，再更加优选地含有分子量低于1,000道尔顿的肽。实际上，已发现本发明使用的肽的分子量优选地在约100-1,000道尔顿的范围，更优选地在约150-800道尔顿的范围；更优选地在约180-600道尔顿的范围；最优选地，所述治疗性或者美容性的组合物包括分子量约188-585道尔顿范围的肽。
人们还发现，最能够增加组织的弹性和丰满度的肽是那些与弹性蛋白的部分对应或者同源的肽，(尤其是受处理的组织内源性的弹性蛋白)。因此，我们发现弹性蛋白的消解，例如弹性蛋白水解或者用位点特异性的酶裂解产生特别适用于本发明的肽。消解产生的肽可以直接用于本发明的药用、治疗和/或美容性的制剂。本发明的肽也可以通过本领域内的一般技术人员公知的方法合成(即，固态的、液态的、及过度表达的)。术语“肽”用在本文并不是说要转达任何有关前体物质的意思，也不是指用于合成或者制造这些肽的方法。另外，术语“弹性蛋白的肽片段”，不论单肽或者多肽的形式，都是指所讨论的肽或者氨基酸序列相应于，或者生物等效于，或者实质上同源于弹性蛋白的一部分，或者更具体地说，受处理的动物的内源性弹性蛋白的一部分，或者片段。然而，术语“弹性蛋白肽片段”不意味要转达任何有关来源或者说起始物，或者任何得到弹性蛋白的肽片段的方法。如上所述，本发明的肽优选地由弹性蛋白的酶裂解形成，且更优选地由具有热解形成亲水性弹性蛋白衍生的肽的弹性蛋白的裂解形成。还优选地，本发明的肽在治疗或者美容品组合物内具有有效浓度，其中治疗有效浓度在约0.0002％至约90％重量的肽范围，更优选地在约0.05％至约50％的肽范围，再优选地在约0.5％至约10％的肽范围，还要优选地为约1.5％肽，最优选地为约1.3％水解的弹性蛋白肽。本发明的治疗组合物可以制成美容品制剂，用于局部施于患者的皮肤，例如在乳剂、洗液、喷雾剂、粉剂、油剂、膏剂剂或泡沫剂中，或者用于本领域内的一般技术人员普遍公知的其它给药形式(即，皮下)适当的药用赋形剂或者载体中。本发明的给药系统优选的是局部给药系统，但是也可以是皮下的、经皮的、口服、鼻吸、气溶胶或者贴片的给药系统。
本发明还涉及改善组织纹理的组合物，其中所述组合物含有通过选择性地裂解弹性蛋白形成的弹性蛋白肽。优选地，所述组合物包括一种给药系统，而且所述弹性蛋白由动物组织得到。经发现项韧带特别适合用作弹性蛋白起始原料。本发明的弹性蛋白优选有选择地用嗜热菌蛋白酶通过酶消解法裂解的弹性蛋白。这种热解裂解法优选地得到一种或多种弹性蛋白片段，其分子量约低于10,000道尔顿的肽，更优选地组合物的肽部分含有分子量低于3,000道尔顿的肽，再更加优选地含有分子量低于1,000道尔顿的肽。
本发明也涉及一种增强组织的功能性、色调、丰满度和/或弹性的方法，在所述的组织(尤其是皮肤组织)上给予有效治疗量的肽。在治疗皮肤时，改善了皮肤的外观，据认为这是改善了施加了肽的组织的弹性的结果。优选地，给药的步骤包括一些分开的给药步骤，它们最优选地在一个预定的时间内每天两次重复进行，其中所述预定的时间超过每天用肽用一周，更优选两周，最优选地，至少每天局部施用一个月(更优选地每天两次用一个月以上)。对于本发明的组合物，在本发明的方法中，优选地，所用的组合物包括具有分子量约低于1,000道尔顿的肽的一种弹性蛋白肽片段。优选并且方便地，所述肽可以通过弹性蛋白(优选地由动物组织得到)的酶裂解。优选地，所述酶裂解是用嗜热菌蛋白酶酶处理纯化的弹性蛋白起始物质而发生。
附图的简要说明
参照以下的说明、所附权利要求书，和附图，会更好地理解本发明的特点、方面和优点，其中：
图1为棒状图表，描述由于把本发明组合物用于哺乳动物皮肤引起的弹性蛋白产物的增加。
图2为显微照片，表示施用了本发明组合物的皮肤组织的微血管疗效。
优选实施方式的详细描述
为了充分理解本文说明的发明，在下面进行详细描述。本发明涉及适用于增加组织的弹性、丰满度和/或外观的组合物。
本发明还涉及所述组合物的给药治疗有效浓度。
在本文中，术语“对象”或者“患者”指的是任何哺乳动物，包括人类，其中弹性蛋白用于适当的组织机能或者外观。本文用的方法考虑保养、美容品和治疗的用途。
在本文中所用的术语“约”指的是所用的数字值的正负10％。因此约50％指从45％到55％的范围。在本文中所用的术语“道尔顿”指相当于氢原子质量(1.66×10-24克)的单位质量。一般讲，术语“组织”指任何相同地特异性细胞的集合，集中了特殊功能的特性。对于用到本文中，“组织”，除非另有所指，指的是包括弹性蛋白为其必要的结构和/或功能的部分的组织。例如结缔组织，除了其它物质之外，该组织由胶原纤维和弹性蛋白纤维构成，满足本文中所用的“组织”的定义。另外，弹性蛋白看来涉及血管、静脉、动脉在其固有的粘弹性方面的适当功能。除非另有所指，术语“皮肤”指身体的外层覆盖物或覆层，包括真皮和表皮，并且位于皮下组织上。
“提供”一词在与治疗关联使用时指的是直接向目标组织内或者上给药或者说向患者施以治疗，从而在治疗上正面地影响其目标组织(以保养、治疗或者美容的方式都可)。从而，在本文中使用时，术语“提供”在与弹性蛋白肽片段关联使用时，包括，但是不限于，向目标组织内或者上提供弹性蛋白肽片段；对患者全身地提供肽片段，例如通过皮内注射，从而使治疗到达目标组织；向目标组织提供其编码序列形式的弹性肽片段(例如，通过所谓基因治疗技术)，从而在目标组织内表达弹性蛋白肽片段。
药品的配制和给药的详细技术可见于最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co，Easton Pa.)。尽管局部给药是合意的，还有其它的给药途径，例如口服、注射、气雾剂、肌肉、皮下、经皮、intamedullary、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或者鼻内给药。
在本文中使用时，术语“治疗”指的是用于处理、对抗、改善、防止或者改善患者的状况或者疾病。本发明中受治疗的状况是组织缺乏弹性蛋白，也就是说，组织中需要更多的弹性蛋白。在对皮肤施治时，由丰满度、色调、外观、皱纹程度和柔嫩度进行测定。在此术语用于血管时可以由血管的弹性程度或者适当的血管舒缩性反应(血管舒张/血管收缩)来测量。因此，血管的治疗处理可以涉及有关血管弹性的疾病，包括高血压、动脉粥样硬化、心绞疼、血管生成、心肌梗塞、冠状动脉栓塞、血管成形后再狭窄，以及慢性阻塞性肺血管病。
最后，本文中所用的术语“美容品”，指美化物或者制剂，它们保持、恢复、赋与、模拟或者加强形体美的外观，尤其是关系到组织或者皮肤的外观。
如上所述，本发明涉及一种弹性蛋白肽片段，它适用作治疗的或者美容品的组合物或制剂，用以修饰组织，特别是皮肤。术语“修饰”用于表达：通过将本发明的组合物提供、施加或者给药于所述组织而改变其外观、形状、特性和/或物理特征。形状的改变可以反映在以下的任何单一项或者数项的组合：改善皮肤的外观；增加皮肤的柔软度；增加皮肤的丰满度；增加皮肤的纹理；增加皮肤的弹性；减少皱纹并且增加皮肤中的内源的弹性蛋白产生。
起始弹性蛋白材料的来源可以从本领域内的一般技术人员公知的数种来源得到。例如项韧带大部分由弹性蛋白，只有相对较少量的胶原构成。此韧带的干重70％以上是弹性蛋白。因为较高的弹性蛋白含量和较低的胶原含量，项韧带是用于得到本发明的弹性蛋白肽片段的理想起始材料。项韧带可以先用类似美国专利5,028,695公开的方法清洁，此专利在本文引作参考。尽管本发明的起始原料的优选来源是项韧带，其它的韧带、腱、结缔组织、组织、以及合成来源也可以采用。例如可以采用动脉和肺，及其它动物组织，特别是那些有大量的弹性蛋白的组织。还有，从不同来源得到的弹性蛋白，或者从相同或不同来源得到的弹性蛋白及胶原可以混合在一起，以产生特别有优势的适用于特定的用途的混合物。例如，大鼠、绵羊及猫的大动脉可以用作弹性蛋白的来源，如L.B.Sandberg，在结缔组织研究(ConnectiveTissue Research)，1990年，25卷，139-148页发表的论文所述，在此引为参考。
在本发明中，韧带提取物包含切碎的项韧带中取得的韧带，并且尽可能去掉大量脂肪和过量的结缔组织。然后把这些“清洁”的韧带切碎成约一平方厘米(1cm2)的片并用蒸馏水(DDW)清洗。把清洁的韧带置于一个金属臼中，预冷至-20，然后加液氮冷冻组织。然后用适当的工具把所述韧带切碎或者制成粉末，并再悬浮至1％的氯化钠水溶液中，比例为约每三升1％的氯化钠水溶液中约100克组织，并且在Waring匀浆机中以高速匀浆30-60秒。匀浆后的韧带移送到四升的烧杯中，在磁力搅拌器上于4℃下搅拌过夜，之后以32,500×G的离心力离心，然后检查上清液的蛋白含量，用缩二脲法进行蛋白确定。缩二脲反应通过把2毫升提取物与3毫升试剂混合进行，立即用视觉检查或者用比色计在540纳米外测定上清液的蛋白含量。然后丢弃上清液。把颗粒状物(后文称弹性蛋白颗粒状物)再悬浮于1％的氯化钠水溶液中并匀浆。匀浆过程在华林氏匀浆机中进行，搅拌过夜然后重复离心三至四遍直到上清澈缩二脲反应呈阴性。离心之后，把弹性蛋白颗粒状物再悬浮于蒸馏水中，以30psi的压力高压蒸六小时。把再悬浮的弹性蛋白颗粒状物再离心，然后用缩二脲法检查上清液的蛋白含量。用沸腾的蒸馏水洗弹性蛋白，然后用室温的蒸馏水洗弹性蛋白，用缩二脲法检查洗液的蛋白含量。如果洗液为缩二脲阴性，用氯仿/甲醇溶液干燥弹性蛋白颗粒状物，氯仿/甲醇的比是2比1。如果缩二脲试验阳性，重复六小时高压蒸洗过程，直到缩二脲反应阴性。最后用四体积的纯甲醇洗弹性蛋白，并于室温空气干燥。弹性蛋白剩余物移到干燥器中并且在P2O5下干燥24小时以上直到弹性蛋白的重量稳定。把弹性蛋白剩余物在威利氏实验室粉碎机中磨碎，经40目筛过筛，跟着经60目筛过筛。
对嗜热菌蛋白酶消解，使用CalBiochem公司(10394 Pacific CenterCourt，San Diego，CA92121)的三次再结晶的嗜热菌蛋白酶产品。嗜热菌蛋白酶制剂含有足够的钙以保证酶的最大活性。嗜热菌蛋白酶消解进行如下：用旋转摇床把水浴温度调整到55℃，并且在室温下把五克细磨的大量不可溶的弹性蛋白剩余物用一升蒸馏水水合15分钟。水合以后，把这一升含有五克弹性蛋白的蒸馏水置于55℃的水浴中，用10％的甲胺把弹性蛋白/水的混合物的pH值调节到7-3之间。五十毫克的嗜热菌蛋白酶(嗜热解蛋白菌素)直接加入所述弹性蛋白水混合液中。嗜热菌蛋白酶含有约60％的蛋白(60.2％)，约13％(13.2％)的醋酸钠，和约25％(25.3％)的醋酸钙，特定活性约8.720I.U/毫克干重。弹性蛋白肽水混合物的pH值用一个pH仪或者pH计监测，并且用10％的甲胺调节使pH值保持在6.8至7.5之间。消解能够连续75分钟，然后加浓盐酸把pH值调整到3.0以终止消解。
消解终止以后，消解产物优选地经PM10 Diaflow10000分子量阻断超滤膜过滤，以滤掉所有的超过10,000道尔顿分子量的蛋白或者肽。产生的上清液是得到的组合物，含有分子量低于约10,000道尔顿的肽。事实表明，最优选的组合物是分子量低于1,000道尔顿的弹性蛋白肽。表1是从热裂解弹性蛋白分离出的肽片序列。这些分离出来的片段，不论是单独的还是组合的，在施加于组织时，使得组织，特别是哺乳动物的皮肤显示皮肤弹性增加的特点，包括皮肤的柔性和增加丰满度，以及整体增加了皮肤的媚力。从下面的表1可见，优选地，本发明的组合物含有氨基酸链长少于10个氨基酸的弹性蛋白肽片段，或者具有分子量在约150-800道尔顿的范围，更优选地在约180-600道尔顿的范围，最优选地，所述治疗性或者美容性的组合物包括分子量约188-585道尔顿范围的弹性蛋白片段。还优选的是，配制本发明的组合物所用的肽实质上由具有非极化的和/或不带电荷的侧基(也就是丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甘氨酸)的氨基酸组成，更优选地由包括缬氨酸或者脯氨酸的肽构成，更加优选地由每个氨基酸序列中都含有缬氨酸和脯氨酸的肽组成。
本发明中确定的弹性蛋白肽片段具有以下的氨基酸序列：
表1
    序列# 肽  分子量 名称(N-至C-末端) c-DNA 拷贝
    1. AVG  245 丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸     1
    2. VGAG  302 缬氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸     2
    3. IGG  302 异亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸     4
    4. LG  188 亮氨酸-甘氨酸     26
    5. IGAG  316 异亮氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸     2
    6. LGG  245 亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸     6
    7. VAPG  342 缬氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸     2
    8. LGPG  342 亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-甘氨酸     3
    9. LGAG  316 亮氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸     4
    10. VGPG  328 缬氨酸-甘氨酸-脯氨酸-甘氨酸     2
    11. FGPG  376 苯丙氨酸-甘氨酸-脯氨酸-甘氨酸     2
    12. VGPQ  399 缬氨酸-甘氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺     1
    13. LGA  259 亮氨酸-甘氨酸-丙氨酸     7
    14. VGPA  342 缬氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸     1
    15. VVPG  370 缬氨酸-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸     2
    16. AVPG  342 丙氨酸-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸     2
    17. VVPG  441 缬氨酸-缬氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺     1
    18. VAARPG  569 缬氨酸-丙氨酸-丙氨酸-精氨酸-脯氨酸-甘氨酸 1
    19. LGAGGAG  501 亮氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸 1
    20 AIPG  356 丙氨酸-异亮氨酸-脯氨酸-甘氨酸     2
    21. LGPGG  399 亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸     1
    22. AAAQA  430 丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸     1
    23. VGVHypG  444 缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸     14<sup>*</sup>
    24. VYPGG  491 缬氨酸-酪氨酸-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸     1
    25. IGGVGG  458 异亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-甘氨酸 1
    26. VAPGVG  498 缬氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸 1
    27. LGVGG  401 亮氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-甘氨酸    3
    28. VLPG  384 缬氨酸-亮氨酸-脯氨酸-甘氨酸    3
    29. FRAAA  534 苯丙氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸    1
    30. VGGVPG  484 缬氨酸-甘氨酸-甘氨酸-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸 1
    31. FGPGG  433 苯丙氨酸-甘氨酸-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸    1
    32. VGVPG  427 缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸    4<sup>*</sup>
    33. VLPGAG  512 缬氨酸-亮氨酸-脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸 1
    34. VGLHypG  458 缬氨酸-甘氨酸-亮氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸    1<sup>**</sup>
    35. LGVGA  415 亮氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-丙氨酸    1
    36. AFPG  390 丙氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸    1
    37. AFPGA  461 丙氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸    1
    38. VGIPA  455 缬氨酸-甘氨酸-异亮氨酸-脯氨酸-丙氨酸    1
    39. VGGIPT  542 缬氨酸-甘氨酸-甘氨酸-异亮氨酸脯氨酸-苏氨酸 无
    40. VGVGVPG  583 缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸 2
    41. LGPGVG  498 亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸 1
*序列23和序列32看来是共同序列，因为脯氨酸羟化是转录后事件。
**同VGLPG
以上序列占所有弹性蛋白序列的约40％，其它序列下降到没有氨基酸或锁链素交联(这些氨基酸没有计入排序)。
由嗜热菌蛋白酶消解所获得的弹性蛋白肽片段/水混合物，优选快速地蒸发干燥并且重新溶入少量的蒸馏水而且希望时用蒸馏水充分稀释以利于冷冻干燥。变通地，不去重新溶解弹性蛋白肽，而是把过滤后的产物冷冻干燥两次，得到含有30重量化学连接水和很少的盐(NaCl)。优选地，用于治疗的粉末溶解至浓度为0.0002％至90％重量的弹性蛋白肽片段范围，更优选地在约0.05％至约50％范围，再优选地在约0.05％至约10％的弹性蛋白肽片段范围，还要优选地为约1.5％弹性蛋白肽片段，最优选地为约1.3％的肽片段，或者适用于局部或者皮下给药的赋形剂中的片段。
如图1所示，用包括肽片段的组合物的局部治疗，在以约1.3％的浓度施加于斯普拉道来氏雄大鼠皮肤一个月时间以上，展示皮肤的弹性蛋白含量，与对照组和与同样方法和浓度施用DHEA相比都高一倍。图1中S CONTR代表刮毛的对照，US CONTR代表不刮毛的对照，图1显示本发明有通过增加皮肤内的内源性弹性蛋白产物有加强皮肤的柔性或者弹性的优良性质。本发明的肽和其制剂还改善皮肤的纹理，尤其是通过改善弹性蛋白的内源性生成而改善皮肤的物理表观。
本发明的肽和制剂的给药方法采用任何数量的公知的给药途径，如口服、静脉内给药、皮下给药、经皮给药和局部给药。本发明的一种优选方法采用一种药学的或者美容组合物，该组合物改善皮肤的物理表观和/或组织的弹性。据信，弹性蛋白肽片段穿透皮肤的限度为约20,000道尔顿分子量。优越地，本发明还涉及通过热裂解得到的肽，其分子量低于10,000道尔顿，更优选地低于约3,000道尔顿，再更加优选地低于约1,000道尔顿。因此本发明的肽显得满足在施用时被皮肤吸收的标准****，除了因为本发明的活性肽尺寸相对较小而增加吸收之外，肽本身优选地与经嗜热菌蛋白酶热裂解弹性蛋白形成的肽对应，显示活性加大。据认为，活性至少部分地因为在用药或者施加组合物的皮肤上产生内源性弹性蛋白。
本发明可以配制在数种载体赋形剂中，例如喷雾剂、气溶胶、水油型乳剂、油水型乳剂、面膏剂、体膏、日光浴剂或者日光浴后洗剂或其它局部用药赋形剂。前面提到的美国专利4,327,078是不同的局部用药的例子，可以用于使用可溶的弹性蛋白衍生物。在所提供的各个例中，本发明的弹性蛋白肽片段的浓度优选地约1.5％，并增加水的含量以补差额。
本发明组合物的局部给药优选地在预定的时间内重复地进行，优选在一个星期到一个月的范围内。用于进行图1的试验的斯普拉道来氏大鼠中，大鼠用1.3％浓度的本文公开的方法配制的亲水弹性蛋白肽局部处理30天。试验表明每个给药的大鼠的内源性弹性蛋白(以每毫克脱脂干重皮肤微克弹性蛋白测算)，与对照组和在同样的时间内用5％的DHEA处理的大鼠比，多一倍。各用三只动物产生S OUNTR，USCONT，DHEA物数据，11只动物用于HEP的数据。从各个动物的治疗区域采取皮样用于研究，从各个动物得到的三个结果加以平均。平均值为：S OUNTR(1,408)；US CONT(2.291)；DHEA(1.753)；HEP(3.175)。皮肤的弹性蛋白含量通过Sandberg等(″Quantitation ofElastin in Tissues and Culture：problems related to the accuratemeasurement of small amount of elastin with special emphasis on the rat″Connective Tissure Research.25：139-48，1990)中揭示了准确测量大鼠弹性蛋白的方法，此文的测量部分在本文中引作参考。通过方差分析确定的图1的数据中α值低于0.001是显著的，因为低于一千次中随机出现事件的机会低于一次。
图1的数据还支持把美容品或者药用制剂用一个延长的时间范围，优选地用一周到一个月的范围，更优选地用7至14天的范围，最优选地，在约14天中每天用约1,5％的浓度的分子量低于约10,000道尔顿，更优选地低于1,000道尔顿且最优选地在约180至约600道尔顿范围的弹性蛋白肽或者肽给药。
图2A-2D是显微照片，表示本发明的应用改进表观和有益美容。由图2A-2D可见，用弹性蛋白肽片段处理过的皮肤看上去比末处理过的皮肤健康。这在显微镜下表现在血管的响应上增加。图2A-2D中大鼠皮肤的固定组织部分用结合抗纤连蛋白抗体的荧光素标识。图2A是不刮毛的对照组织代表例；图2B是刮毛的对照组织代表例；图2C是用吸收的DHEA进行局部处理的组织代表例。最后，图2D是用本发明以按照以上关于图1讨论的例子进行的局部处理。对照组(图2A和图2B)中的皮层与图2C和图2D比相对地一致且薄。为了方便，在图2A、2B、2C和2D各图中，皮层均划出。令人惊异地，为了说明使用本发明所获得的好处，图2D显示皮下区域毛细血管密度增加。该图中毛细血管显示在皮层下的明亮的椭圆形色斑体。皮下区域内的内皮细胞密度的增加提示毛细血管密度增加，因此说明本发明的肽和制剂用于血管或者毛细血管形成(新血管形成或血管生成)方面的潜力。
看来本发明的弹性蛋白肽片段应优选地包括缬氨酸-缬氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺序列或者缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-羟脯氨酸(可能是脯氨酸)-甘氨酸序列。还显示出，含有缬氨酸和/或脯氨酸的序列的序列也是优选的，并且，高浓度(相对于其中的其它氨基酸而言)包含此两者之一或者两者的氨基酸是最优选的。
由下面的表II可知，看来某些本说明所述的肽组(例如包括1号至41号序列)在关系到用作美容或者皮肤的治疗施用方面有优选的特性。由嗜热菌蛋白酶消解弹性蛋白分离出的弹性蛋白肽混合物(即包括1号至41号序列)在出HPLC(高压液相色谱)时加以收集。不去个别地分离每个嗜热菌蛋白酶肽片段，而是在5至50分钟的范围内收集5个肽片段或者簇，然后用溴脱氧三磷酸(BrdUTP)合体作用测量检测活性。测量mRNA的方法包括蛋白合成。表II测量绿色荧光密度以测度联用弹性蛋白片段处理后RFL-6细胞中mRNA增加的疗效。
表II
  馏份# 大约的洗提时间 大约的减去对照的重量％变化
    123456 5.3-11.8分钟11.8-23.0分钟23.0-44.1分钟44.1-45.8分钟45.8-50.0分钟没有分开成的馏份(1-14号序列)     1％4％41％10％2％52％
每个馏份都表现RFL-6细胞中的mRNA比对照组增加了。然而，由检测可见，只用馏份#3和/或与其它馏份联合(例如由馏份#6可见)作为组合物或者说制剂以增加组织，尤其是皮肤的弹性、丰满度和/或表观有良好的潜力。馏份3包括14至31号序列。应当注意到鉴于要得到分不开馏份的混合物(如上讨论)，更优选地使用分不开馏份的混合物，而不是去分离更有活性的成分。
馏份或者簇3按照HPCL上分辨的10个主要峰(在215纳米)再分开成10个子馏份。下面的表III表示绿色荧光密度作为对上面的表II中所示的馏份3的10个子馏份疗效的RFL-6细胞中mRNA增加的测定。
表III
  馏份#     本文中专利序列号 缩写肽序列 绿色荧光强度％变化
    123456     序列号14序列号15、16序列号17序列号18、19序列号20、21序列号22   VGPAVVPG，AVPGVVPQVAARPG、LGAGGAGAIPG、LGPGGAAAQA     394085444220
    78910空白     序列号23序列号24序列号25、26、27、28、29序列号30、31   VGVHypGVYPGGIGGVGG、VAPGVGLGVGG、VLPG、FRAAAVGGVPG、FGPGG23  57381030
如表III清楚可见，序列17(VVPQ)活性最大，依次往下为序列23(VGVHypG)、序列18(VAARPG)和序列19(LGAGGAG)。看来，序列22和25-31实际上对馏份3的总体治疗或者美容价值起不利的影响。但是本申请人不想拘泥于这种看法，认为这些馏份的任何一个或者组合在降低馏份样品的绿色荧光强度的同时事实上会增加用总的混合物或者在与其它的肽结合使用(例如，任何1-41分别地)时所希望的特点。
尽管上文进行了详细说明，这些序列是为了说明举出的，而不是为了限制。以上公开的技术的改性和改进，包括等价物，是在本领域内的一般技术人员的范围和能力之内的，包括在本文所附的权利要求书的范围内。对于本领域内的一般技术人员可以容易看到，对以上的说明可以作出许多修改、变化和改变而不偏离本文说明的概念。例如，所述肽和制剂可以经本领域内公知的给药赋形剂的方式给药，而所述肽可以由肽消解得到，或者从氨基酸排序得到(不论固体状态还是液体状态)，以及由细菌系统过度表达得到。修改(不论化学的还是酶的)以上所述的基本序列也包括在本发明的范围内。例如，看来，弹性蛋白序列中重现式样是甘氨酸-丙氨酸残基的表现。因此序列1-41可以修改为包括这种残基，不论是肽的氨基还是羧基末端。所述序列还可以化学改性以增加其活性(例如，把序列的羧基末端部分酰胺化)。因此，所有这些变化都应当视作下面的权利要求书中规定的本发明的范围内。
序列表
(1)一般资料
(I)申请人：Sanderg，lawrence；Roos，Phillip；Mitts，Thomas
(II)发明名称：肽组合物和制剂及其使用
(III)序列数量：41
(IV)通信地址：
(A)地址：REED SMITH SHAW & MCCLAY，LLP
(B)街道：448号信箱
(C)城市：Pittsburgh
(D)州名：Pennsylvania：
(E)国家：美国
(F)邮政编码：15230
(V)计算机可机读形式
(A)媒介类型：3.5英寸盘，1.44Mb
(B)计算机：康柏
(C)操作系统：Microsoft Windows 95
(D)软件：Word6.0
(VI)当前的申请资料；
(A)申请号：
(B)归档日期：1999年3月12日
(C)类别：
(VIII)专利律师/代理事务所资料
(A)姓名：Miller，Raymond A.
(B)注册号：42,891
(C)证明/诉讼号：97-489-WO
(IX)通信资料：
(A)电话：(412)288-4192
(B)电传：(412)288-3300
(2)Seq ID NO.1资料：
(I)序列特征：
(A)长度：3个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.1：
Ala Val Gly
1
(2)Seq ID NO.2资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.2：
Val Gly Ala Gly
l
(2)Seq ID NO.3资料：
(I)序列特征：
(A)长度：3个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.3：
Ile Gly Gly
1
(2)Seq ID NO.4资料：
(I)序列特征：
(A)长度：2个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.4：
Leu Gly
1
(2)Seq ID NO.5资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.5：
Ile Gly Ala Gly
1
(2)Seq lD NO.6资料：
(I)序列特征：
(A)长度：3个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.6：
Leu Gly Gly
1
(2)Seq ID NO.7资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.7：
Val Ala Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.8资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.8：
Leu Gly Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.9资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.9：
Leu Gly Ala Gly
1
(2)Seq ID NO.10资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.10：
Val Gly Pro    Gly
1
(2)Seq ID NO.11资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.11：
Phe Gly Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.12资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.12：
Val Gly Pro Gln
1
(2)Seq ID NO.13资料：
(I)序列特征：
(A)长度：3个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.13：
Leu Gly Ala
1
(2)Seq ID NO.14资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.14：
Val Gly Pro Ala
1
(2)Seq ID NO.15资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.15：
Val Val Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.16资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.16：
Ala Val Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.17资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.17：
Val Val Pro Gln
1
(2)Seq ID NO.18资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.18：
Val Ala Ala Arg Pro Gly
1                5
(2)Seq ID NO.19资料：
(I)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.19：
Leu Gly Ala Gly Gly Ala Gly
1                  5
(2)Seq ID NO.20资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.20：
Ala Ile Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.21资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.21：
Leu Gly Pro Gly Gly
1                5
(2)Seq ID NO.22资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.22：
Ala Ala Ala Gln Ala
1                 5
(2)Seq ID NO.23资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.23：
Val Gly Val Xaa Gly
1                 5
(2)Seq ID NO.24资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.24：
Val Tyr Pro Gly Gly
1                5
(2)Seq ID NO.25资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.25：
Ile Gly Gly Val Gly Gly
1               5
(2)Seq ID NO.26资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.26：
Val Ala Pro Gly Val Gly
1                5
(2)Seq ID NO.27资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.27：
Leu Gly Val Gly Gly
1                5
(2)Seq ID NO.28资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.28：
Val Leu Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.29资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.29：
Phe Arg Ala Ala Ala
1                5
(2)Seq ID NO.30资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.30：
Val Gly Gly Val Pro Gly
1                5
(2)Seq ID NO.31资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.31：
Phe Gly Pro Gly Gly
1                 5
(2)Seq ID NO.32资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.32：
Val Gly Val Pro Gly
1                5
(2)Seq ID NO.33资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.33：
Val Leu Pro Gly Ala Gly
1               5
(2)Seq ID NO.34资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.34：
Val Gly Leu Xaa Gly
1                5
(2)Seq ID NO.35资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.35：
Leu Gly Val Gly Ala
1                 5
(2)Seq ID NO.36资料：
(I)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.36：
Ala Phe Pro Gly
1
(2)Seq ID NO.37资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.37：
Ala Phe Pro Gly Ala
1                5
(2)Seq ID NO.3 8资料：
(I)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.38：
Val Gly Ile Pro Ala
1                5
(2)Seq ID NO.39资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.39：
Val Gly Gly Ile Pro Thr
1                    5
(2)Seq ID NO.40资料：
(I)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.40：
Val Gly Val Gly Val Pro Gly
1               5
(2)Seq ID NO.41资料：
(I)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线形
(II)分子类型：肽
(XI)序列描述：Seq ID NO.41：
Leu Gly Pro Gly Val Gly
1               5

Claims (25)

1.适用于哺乳动物组织处理的组合物，所述组合物含有选自以下序列的至少一种弹性蛋白肽片段：序列14、序列15、序列16、序列17、序列18、序列19、序列20、序列21、序列22、序列23、序列24、序列25、序列26、序列27、序列28、序列29、序列30和序列31。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段可溶于水溶液。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段为治疗有效浓度。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段选自：序列17、序列18、序列19和序列23。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段选自：序列14、序列15、序列16、序列17、序列18、序列19、序列20、序列21、序列23和序列24。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列17。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列19。
8.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列23。
9.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列18。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的分子量低于约1000道尔顿。
11.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段通过用嗜热菌蛋白酶消解弹性蛋白形成。
12.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段按重量计占约0.0002％到约90％的范围。
13.根据权利要求1的组合物，其中所述弹性蛋白肽片段按重量计占约0.5％到约10％的范围。
14.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物是美容品制剂。
15.根据权利要求1的组合物，其中所述受处理的哺乳动物组织是血管。
16.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物适用于治疗选自下列的病情：高血压、冠心病、动脉粥样硬化、心绞疼、冠状动脉血栓、慢性阻塞性肺病和血管成形术后阻塞。
17.根据权利要求14的组合物，其中所述美容品制剂还包括一种给药系统。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述给药系统选自局部给药系统和皮下给药系统。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述局部给药系统选自：粉末、乳剂、洗剂、喷雾剂、油剂、气溶胶、膏剂和泡沫。
20.根据权利要求1的药用组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列14。
21.根据权利要求1的药用组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列15。
22.根据权利要求1的药用组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列16。
23.根据权利要求1的药用组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列20。
24.根据权利要求1的药用组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列21。
25.根据权利要求1的药用组合物，其中所述弹性蛋白肽片段的序列是序列24。
CNB998059390A 1998-03-13 1999-03-12 肽组合物和制剂及其使用 Expired - Fee Related CN100364606C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/039,308 US6069129A (en) 1998-03-13 1998-03-13 Elastin derived composition and method of using same
US09/039,308 1998-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1300220A CN1300220A (zh) 2001-06-20
CN100364606C true CN100364606C (zh) 2008-01-30

Family

ID=21904781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998059390A Expired - Fee Related CN100364606C (zh) 1998-03-13 1999-03-12 肽组合物和制剂及其使用

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6069129A (zh)
EP (1) EP1064010B1 (zh)
JP (1) JP2002506041A (zh)
KR (1) KR100612535B1 (zh)
CN (1) CN100364606C (zh)
AP (1) AP2000001905A0 (zh)
AT (1) ATE386536T1 (zh)
AU (1) AU765379B2 (zh)
BR (1) BR9908749A (zh)
CA (1) CA2322839A1 (zh)
DE (1) DE69938174T2 (zh)
EA (1) EA003857B1 (zh)
HK (1) HK1036225A1 (zh)
ID (1) ID28270A (zh)
IL (2) IL138453A0 (zh)
NO (1) NO325371B1 (zh)
NZ (1) NZ506898A (zh)
OA (1) OA11531A (zh)
WO (1) WO1999045941A1 (zh)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6962904B1 (en) * 1998-03-13 2005-11-08 Connective Tissue Imagineering Elastin peptide analogs and uses thereof
US6809075B1 (en) * 2000-05-30 2004-10-26 Connective Tissue Imagineering Llc Elastin peptide analogs and uses of same incombination with skin enhancing agents
US6777389B1 (en) * 1998-11-19 2004-08-17 Connective Tissue Imagineering Llc Cosmetic or dermatological use of 7-hydroxylated steroids in combination with elastin derived peptides
US6903244B1 (en) * 1999-02-26 2005-06-07 University Of Utah Research Foundation Mice which are +/− or −/− for the elastin gene as models for vascular disease
EP1300418A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-09 Erasmus Universiteit Rotterdam Gene regulation by oligopeptides
US6794362B1 (en) * 2000-05-30 2004-09-21 Connective Tissue Imagineering Llc Asparagine containing elastin peptide analogs
AU2001275018B2 (en) * 2000-05-30 2008-04-03 Connective Tissue Imagineering Llc Composition and method for enhancing elasticity of tissue
SG98420A1 (en) * 2000-07-13 2003-09-19 Purzer Pharmaceutical Co Ltd Method for transferring one or more active ingredients between different phase carriers
US6608026B1 (en) * 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
US20030198631A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Healthpoint, Ltd. Thermolysin enzymatic wound debrider
US7560430B2 (en) 2003-02-14 2009-07-14 Human Matrix Sciences, Llc Elastin digest compositions and methods utilizing same
FR2854897B1 (fr) * 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
US6927206B2 (en) * 2003-06-06 2005-08-09 Procyte Corporation Compositions and methods for treatment of rosacea
GB0313644D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Univ Bristol Inhibition of infection
US20050063932A1 (en) * 2003-08-14 2005-03-24 Natalie Dilallo Skin care compositions including hexapeptide complexes and methods of their manufacture
US20060198800A1 (en) * 2003-08-14 2006-09-07 Natalie Dilallo Skin care compositions including hexapeptide complexes and methods of their manufacture
US7803522B2 (en) * 2004-02-13 2010-09-28 Human Matrix Sciences, Llc Elastin producing fibroblast formulations and methods of using the same
EP1725245B1 (en) 2004-02-20 2012-01-25 Human Matrix Sciences, LLC Manganese and iron based compounds for elastogenesis and connective tissue treatment
US7392611B2 (en) * 2004-12-22 2008-07-01 Smith & Wesson Corp. Apparatus and method for firearm takedown
US8114829B2 (en) * 2005-02-22 2012-02-14 Human Matrix Sciences, Llc Elastin protective polyphenolics and methods of using the same
US8642578B2 (en) 2005-03-29 2014-02-04 Human Matrix Sciences, Llc Elastin protective polyphenolics and methods of using the same
CA2608747C (en) 2005-05-17 2013-01-22 Human Matrix Sciences, Llc Elastin producing fibroblast formulations and methods of using the same
JP2007045722A (ja) * 2005-08-08 2007-02-22 Kyushu Institute Of Technology 水溶性エラスチンとそれを含む食品及び医薬
JP2009537492A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 ヴァリオ・リミテッド 治療上有用なペプチドの新規用途
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
JP5276813B2 (ja) * 2006-08-25 2013-08-28 日本ハム株式会社 エラスチン分解ペプチド並びにエラスチン及びその酵素分解ペプチドの製造方法
US8828354B2 (en) 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US9125917B2 (en) 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US8846068B2 (en) * 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US9072727B2 (en) * 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
JP2010155820A (ja) * 2008-10-10 2010-07-15 Hayashikane Sangyo Kk 皮膚改善剤、血管改善剤、並びにこれらを含む医薬組成物、食品、飼料及び化粧品
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8980317B2 (en) * 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
JP6083085B2 (ja) * 2010-09-08 2017-02-22 国立大学法人九州工業大学 アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびその用途
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
US8623396B2 (en) 2010-12-03 2014-01-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
WO2012075451A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
DK2683393T3 (en) * 2011-02-11 2018-07-23 Univ Michigan Regents TRIPEPTIME COMPOSITIONS AND THEIR USE IN TREATING DIABETES
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
KR101706296B1 (ko) 2015-12-21 2017-02-13 주식회사 브레인온 기억력, 학습력, 인지력 향상용 조성물
MX2018006823A (es) 2015-12-21 2018-11-29 Brainon Inc Una composicion para mejorar la memoria, capacidad de aprendizaje y capacidad cognitiva.
US10549081B2 (en) 2016-06-23 2020-02-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
CN107890116B (zh) * 2016-10-04 2023-01-10 株式会社Lg生活健康 亮氨酸衍生物、包含其的组合物及其用途
KR102504364B1 (ko) * 2016-10-04 2023-02-28 주식회사 엘지생활건강 류신 유도체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
KR102007079B1 (ko) * 2017-03-24 2019-10-02 (주)셀아이콘랩 펩타이드를 활용한 피부의 노화 억제용 조성물 및 세포노화 억제와 주름개선을 위한 화장품 조성물
GB201711360D0 (en) 2017-07-14 2017-08-30 Raft Entpr Ltd Tissue scaffold
JP2019112401A (ja) * 2017-12-22 2019-07-11 株式会社バイタルリソース応用研究所 アンジオテンシン変換酵素阻害化合物
CN108261539A (zh) * 2018-02-27 2018-07-10 南京圣诺生物科技实业有限公司 一种用于抗血栓的组合物、其制备方法及用途
CN108588155A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种酶解猪动脉血管制备弹力蛋白肽的方法
US20230234986A1 (en) * 2020-05-22 2023-07-27 Sunshine Biopharma Inc. Inhibitors of coronavirus protease
FR3116273B1 (fr) * 2020-11-17 2023-10-27 Sederma Sa Tétrapeptides, compositions les comprenant et leur utilisation cosmétique
KR20230047692A (ko) * 2021-10-01 2023-04-10 (주)케어젠 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도
KR102484277B1 (ko) * 2021-11-22 2023-01-04 대한켐텍 주식회사 피부 미용 개선용 원료 조성물의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179333A (en) * 1977-02-11 1979-12-18 Firma Carl Freudenberg Method for making water-soluble elastin hydrolyzates
US5523291A (en) * 1993-09-07 1996-06-04 Datascope Investment Corp. Injectable compositions for soft tissue augmentation
US5648209A (en) * 1994-06-09 1997-07-15 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Specific peptide fragment of the feline immunodeficiency virus (FIV), and its use as a diagnostic reagent
JP2012225594A (ja) * 2011-04-21 2012-11-15 Panasonic Corp 製氷装置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7713618A (nl) * 1976-12-11 1978-06-13 Bayer Ag Werkwijze voor de bereiding van een cosmetisch preparaat.
US4591501A (en) * 1981-04-13 1986-05-27 Seton Company Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
US4474763A (en) * 1982-07-07 1984-10-02 Lubowe Irwin I Skin preparation
US4659740A (en) * 1985-02-14 1987-04-21 Polydex Pharmaceuticals Ltd. Cosmetic preparations comprising novel elastin derivatives
US5223420A (en) * 1985-03-01 1993-06-29 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Elastin-based product, a procedure for its preparation and its biological applications; in particular as biomaterials and artificial supports
US5017691A (en) * 1986-07-03 1991-05-21 Schering Corporation Mammalian interleukin-4
JP2549118B2 (ja) * 1987-05-30 1996-10-30 三省製薬株式会社 乳化組成物
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP2863898B2 (ja) * 1995-02-21 1999-03-03 末綱 陽子 新規なペプチドおよび免疫賦活剤
US5945409A (en) * 1995-03-10 1999-08-31 Wilson T. Crandall Topical moisturizing composition and method

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179333A (en) * 1977-02-11 1979-12-18 Firma Carl Freudenberg Method for making water-soluble elastin hydrolyzates
US5523291A (en) * 1993-09-07 1996-06-04 Datascope Investment Corp. Injectable compositions for soft tissue augmentation
US5648209A (en) * 1994-06-09 1997-07-15 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Specific peptide fragment of the feline immunodeficiency virus (FIV), and its use as a diagnostic reagent
JP2012225594A (ja) * 2011-04-21 2012-11-15 Panasonic Corp 製氷装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Quantitation of elastin through measurement of itspentapeptide content. Sandberg L B et al.Biochemical and Biophysicla research Communiction.,Vol.136 No.2. 1986 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ506898A (en) 2003-05-30
IL138453A (en) 2007-07-24
DE69938174D1 (de) 2008-04-03
AU3085499A (en) 1999-09-27
DE69938174T2 (de) 2009-01-08
EP1064010B1 (en) 2008-02-20
EP1064010A4 (en) 2004-10-06
OA11531A (en) 2004-05-06
AU765379B2 (en) 2003-09-18
US6069129A (en) 2000-05-30
NO20004540D0 (no) 2000-09-12
EP1064010A1 (en) 2001-01-03
CA2322839A1 (en) 1999-09-16
ID28270A (id) 2001-05-10
IL138453A0 (en) 2001-10-31
NO325371B1 (no) 2008-04-14
HK1036225A1 (en) 2001-12-28
CN1300220A (zh) 2001-06-20
KR100612535B1 (ko) 2006-08-11
JP2002506041A (ja) 2002-02-26
BR9908749A (pt) 2001-10-09
KR20010041827A (ko) 2001-05-25
US6506731B1 (en) 2003-01-14
EA200000933A1 (ru) 2001-04-23
ATE386536T1 (de) 2008-03-15
NO20004540L (no) 2000-11-09
EA003857B1 (ru) 2003-10-30
AP2000001905A0 (en) 2000-09-30
WO1999045941A1 (en) 1999-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100364606C (zh) 肽组合物和制剂及其使用
KR102436084B1 (ko) 신규 펩티드 및 이를 포함한 조성물
US20110160137A1 (en) Composition containing collagen peptide for improving skin care
CN103930125B (zh) 具有失活rgd域的修饰的骨桥蛋白肽及其用途
JP5247676B2 (ja) 皮膚のトリートメントにおいて有用な合成ペプチド類および化粧品または皮膚薬剤組成物中でのその用途
CN102166166B (zh) 使用来自胎儿细胞及组织的化合物来改善皮肤状况的方法及其应用
CN107400171A (zh) 抗菌和促再矿化双效应防龋多肽、其衍生物和盐及应用
NO179195B (no) Topisk kosmetisk preparat
JP2004501976A (ja) ペプチド組成物
US7666842B2 (en) Elastin peptide analogs and uses thereof
CN111961119B (zh) 多肽在制备促进胶原蛋白分泌的药物或化妆品中的用途
KR102543595B1 (ko) 아미드화 아미노산을 포함하는 콜라겐 생성 촉진용 조성물
MXPA00008979A (en) Peptide compositions and formulations and use of same
Marimuthu et al. Effects of Oral supplementation of trichovitalsTM on human skin, hair and Nail physiology
AU2007201615A1 (en) Peptide compositions and formulations and use of same
AU2003270980A1 (en) Peptide Compositions and Formulations and Use of Same
TWI356707B (en) Methods and compositions using compounds from feta
NZ524930A (en) Elastin peptide compositions and formulations and use of same
MXPA00007044A (en) Cosmetic or dermatological use of 7-hydroxylated steroids alone and/or in combination with elastin derived peptides
KR20110074507A (ko) 성장인자―유래 펩타이드 및 이의 용도
KR20110076864A (ko) 성장인자―유래 펩타이드 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1036225

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080130

Termination date: 20110312