NO179195B - Topisk kosmetisk preparat - Google Patents

Topisk kosmetisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO179195B
NO179195B NO905421A NO905421A NO179195B NO 179195 B NO179195 B NO 179195B NO 905421 A NO905421 A NO 905421A NO 905421 A NO905421 A NO 905421A NO 179195 B NO179195 B NO 179195B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
histidyl
skin
lysine
glycyl
copper
Prior art date
Application number
NO905421A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905421D0 (no
NO905421L (no
NO179195C (no
Inventor
Loren R Pickart
Original Assignee
Procyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/207,698 external-priority patent/US5135913A/en
Application filed by Procyte Corp filed Critical Procyte Corp
Publication of NO905421D0 publication Critical patent/NO905421D0/no
Publication of NO905421L publication Critical patent/NO905421L/no
Publication of NO179195B publication Critical patent/NO179195B/no
Publication of NO179195C publication Critical patent/NO179195C/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06Tripeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0827Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Det er beskrevet preparater for (a) forbedring og/eller opprettholdelse av hudens sunnhet, og (b) økning av mengden av subkutant fett hos varmblodige dyr.remgangsmåtene anvender en effektiv mengde av et preparat omfattende GHL-Cu eller et derivat av GHL-Cu.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et topisk kosmetisk preparat.
Hudproblemer hos enkeltindivider kan skyldes forskjellige årsaker: miljømessige angrep (f.eks. sol og vind), indre sykdommer (f.eks. diabetes, atherosklerose) eller vanlig elding. Flere strukturelle og funksjonelle hudforandringer foregår under eldingen. P.g.a. vekselvirkningen mellom hudens struktur og funksjon kan dessuten strukturelle forandringer som skriver seg fra eldingsprosessen, også føre til ledsagende funksj onsforringelse.
Forandringer som henger sammen med alderen er lett syn-lige i epidermis, hvor det er øket tilbøyelighet til blemme-dannelse og/eller erosjon. Mikroskopisk er det blitt observert at de epidermale basalceller i aldret hud viser større variabilitet i størrelse, form og innfargingskvaliteter enn de som finnes i mer ungdommelig hud. Dessuten vil fuktig-hetsinnholdet i stratum corneum bli redusert, og den cellulære kohesjonen blir mindre, spesielt i periferien av corneo-cyttene.
Klinisk er problemet med en ru eller tørr hud en bekreftelse på flere morfologiske forandringer, omfattende det reduserte fuktighetsinnhold i stratum corneum, sammenkoblet med redusert produksjon fra de eccrine og talgkjertlene. Når en person eldes, foregår det en reduksjon i den epidermale turnover-tiden, spesielt etter 50-årsalderen. Klinisk vil overflatesår kreve lengre tid for å heles, hvilket gjør eldre mennesker mer tilbøyelige til sekundær infeksjon etter en mindre skade.
Når huden eldes, vil dermis reduseres i tetthet og bli relativt acellulær og avaskulær. Gjennom det voksne liv vil den samlede mengde kollagen bli redusert med ca. 1% pr. år. Kollagenfibrene fortykkes, blir mindre løselige, har mindre evne til svelling og blir mer resistente mot spalting med kollagenase. Det er også strukturelle avvik i de elastiske fibre i den retikulære dermis som bidrar til at huden danner folder og blir tilbøyelig til å skades.
Tilbakegangen av det subepidermale elastiske nettverk kan bidra til at huden blir slapp og det raffinerte rynkede utseende som er fremherskende på solbeskyttet hud hos eldre mennesker. Atrofi av dermis og subkutant fett spiller også en viktig rolle ved dannelsen av rynker.
Dessuten har dermis hos eldre individer ca. 50% færre mastceller enn hos yngre mennesker. Klinisk har dette kosmetiske så vel som fysiologiske implikasjoner. Kosmetisk blir huden blek med tiltagende alder. Fysiologisk er den eldre pasienten predisponert for både hypertermi og hypotermi, p.g.a. tilsynelatende ubetydelige forandringer i omgivende temperatur. Prinsipielt kan et mindre blodvolum bli om-dirigert til det reduserte kapillære nettverk i den papillære dermis etter forhøyelse av kroppens indre temperatur, hvilket reduserer avkjølingen og fører til hypertermi.
Motsatt vil hypotermi bli resultatet av kroppens manglende evne til effektivt å omdirigere blod fra huden for å hjelpe til å bevare kroppsvarmen når den omgivende temperatur går ned. Dette problemet forsterkes ved tap av isolerende subkutant vev som vanligvis forekommer hos eldre.
Mange preparater er blitt utviklet med den hensikt å behandle menneskets hud i en anstrengelse for å motvirke de strukturelle forandringer som kort er beskrevet ovenfor, eller bare midlertidig å forbedre hudens utseende. Mange slike preparater har til hensikt å bevare fuktigheten, og derved beskytte huden mot uttørking. Generelt finnes det på markedet flere kosmetiske preparater med det formål å bekjempe eldingen av huden, og disse preparater inneholder mange forskjellige forbindelser, såsom biologiske ekstrakter, f. eks. placenta-ekstrakter, kollagen, flervitaminblandinger, og essensielle fettsyrer.
EP-A-0190736 beskriver GHL-Cu-derivater for forbedring av sårhelingen. WO88/08G95 beskriver GHL-Cu-derivater til økning av hårvekst og tetthet hos varmblodige dyr. WO88/08851 beskriver GHL-Cu-derivater for dannelse av biologiske sår-belegg hos varmblodige dyr.
P.g.a. den generelle ineffektivitet hos disse preparater finnes det imidlertid et behov i teknologien for forbedrede preparater for å gjøre huden sunnere, både fra et strukturelt og utseendemessig synspunkt. Den foreliggende oppfinnelse fyller dette behov, samtidig som den også gir andre beslektede fordeler.
I korthet kan de topisk kosmetiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes for hudbehandling til å holde vedlike og forbedre hudens sunnhet. Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter generelt et derivat av GHL-Cu med den generelle formel:
i hvilket L-histidyl eventuelt kan være substituert med en metylgruppe i 3-stilling, R er valgt fra hydrogen eller gruppen bestående av alkylgrupper inneholdende fra 1 til 18 karbonatomer, arylgrupper inneholdende fra 6 til 12 karbonatomer, alkoksygrupper inneholdende fra 1 til 18 karbonatomer, og aryloksygrupper inneholdende fra 6 til 12 karbonatomer, eller hvor R er L-prolyl-L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin, eller L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin, i kombinasjon med en kosmetisk og dermatologisk akseptabel bærer.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse har også, p.g.a. sine hudhelseforbedrende egenskaper, en markert kosmetisk virkning, som etterlater huden med et mykt, behagelig, friskt utseende.
Den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å øke mengden av subkutant fett hos varmblodige dyr. Derunder administreres til dyret en effektiv mengde av et preparat omfattende et derivat av GHL-Cu med den generelle formel:
som definert nærmere ovenfor.
Preparatene beskrevet heri kan injiseres intradermalt eller påføres lokalt, og blir gjort egnet for administrasjon til varmblodige dyr for formålet ifølge den foreliggende oppfinnelse ved å kombinere derivatet med en bærer som til-passer preparatet for enten intradermal injeksjon eller lokal anvendelse. Egnede lokalpreparater kan fremstilles ved vanlige kosmetiske, ikke-toksiske, ikke-allergene bærere for anvendelse i hudkrem, lotioner, spray, væsker mykgjørings-midler, rensepreparater o.l..
Andre trekk ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bli klarere ved referanse til følgende detaljerte beskrivelse og de vedlagte tegninger. Figur 1 er et mikrofotografi av et biopsisnitt som viser dannelsen av et kraftig felt med store, subkutane fettceller, som vist mot den høyre side av figuren. Figur 2 er et mikrofotografi av et biopsisnitt som viser dannelse av et subkutant fettcellesjikt i området nær injek-sj onsstedet. Figur 3 er et mikrofotografi av et kontrollområde (nederst) og et område med økede subkutane fettceller (øverst) dannet ved anvendelse av et representativt derivat ifølge den foreliggende oppfinnelse. Figur 4 illustrerer øket alkalisk fosfataseaktivitet i biopsier tatt fra et dyr behandlet med et representativt derivat ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Som kort bemerket ovenfor, vil hudegenskapene forandre seg etter som mennesket blir eldre, og hudens evne til både å motstå angrep og hele seg selv vil minke. Huden taper sin smidighet og mykhet, blir tynnere p.g.a. mindre kollagen og subkutant fett i huden, får en ruere overflate, får ofte områder med skadet hud ("eldingsflekker") , og blir mer rynket. Tabell 1 illustrerer de histologiske trekk ved aldrende menneskehud:
Som beskrevet heri kan GHL-Cu og forskjellige derivater av GHL-Cu anvendes til å forbedre hudens sunnhet hos enkeltindivider og andre varmblodige dyr. Dessuten kan disse derivater utformes slik at de øker sin fettløseligehet, hvilket fører til en molekylform som er mer anvendbar i en formulering av farmasøytiske og kosmetiske kremer og geler.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse virker slik at de forbedrer hudens sunnhet ved delvis å virke som kraftige in vivo kjemiske tiltrekningsmidler for celler som er viktige for vedlikeholdet av hudens forsvar og helse, såsom makrofager, monocytter og mastceller. Disse hvite celler både beskytter huden mot invaderende organismer og skiller ut vekstfaktorer, såsom epidermal vekstfaktor, fibroblastvekst-faktor, blodplateavledet vekstfaktor og transformerende vekstfaktor, som har sin funksjon i vedlikeholdet av friske hudceller.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er også angiogene og kan forårsake ny kapillær vekst i eldre hud som mangler tilstrekkelig blodstrøm. Mye av det tiltrekkende utseendet av huden hos små barn skyldes den kraftige blodstrøm gjennom kapillærene nær hudoverflaten. Dette gir en rødaktig komponent til hudens farge som øker hudens tiltrekningsevne. Etter som mennesket blir eldre vil denne røde komponenten
minke, hvilket gir en mer fargeløs hud.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse stimu-lerer også produksjonen av det viktige hudproteinet, kollagen, ved fibroblaster. Mye av rynkingen i eldre hud skyldes en reduksjon av kollageninnholdet i huden.
Derivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj i EP patentsøknadene nr. 288.278 og 190.736 og U.S. patent nr. 4.665.054. Derivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved forestring, ved fjerning av et vannmolekyl, eller ved tilkobling av en gruppe (enten en alkohol såsom oktanol, metanol, benzylalkohol eller NH3) til karboksylsyreenden av GHL, hvilket fører til dannelse av det mer lipofile derivatet. Dette øker fettløseligheten ved (1) fjerning av den elektriske ladning assosiert med karboksylsyregruppen og (2) innføringen av hydrofile grupper i molekylet.
Den kjemiske omsetning i denne omforming kan karakteriseres som:
GHL -OH + R- H > GHL - R + H20.
I praksis utføres omsetningen lettest ved innføring av R-gruppen i aminosyren lysin før sammenbindingen av lysin med de andre to aminosyrene til GHL. Etter dannelse og isolering av GHL-R blir kobber(II) chelatert til molekylet slik at det bioaktive komplekset blir dannet.
Samlereaksjonen for dannelse av de mer lipofile derivater av GHL-Cu kan karakteriseres:
1) lysin-OH + RH > lysin-R + H20
2) lysin-R + blokkert L-histidin > blokkert
L-histidin-L-lysin-R
3) blokkert L-histidin-L-lysin-R + blokkert glycin > blokkert glycyl-L-histidin-L-lysin-R 4) blokkert glycyl-L-histidin-L-lysin-R > glycyl-L-histidin-L-lysin-R 5) glycyl-L-histidin-L-lysin-R + kobber(II) >
glycyl-L-histidin-L-lysin-R:kobber(II).
I foretrukne utførelser er derivatet av GHL og kobber tilstede i et forhold på 1:1 eller 2:1.
Derivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse har klinisk anvendelse på minst to primære områder: (1) økning av det subkutane fettinnholdet, og (2) for generelle kosmetiske anvendelser. Disse kosmetiske anvendelser omfatter: (a) forbedring av hudens mykhet og smidighet, (b) økning av hudens dybde og reduksjon av rynker, (c) reduksjon av eldingsflekker, (d) reduksjon av klumper i huden og kviser, (e) fjerning av mikroblødninger og petecchier fra hudens overflate.
I den foreliggende oppfinnelse blir det vanligvis foretrukket å administrere de heri beskrevne derivater intradermalt eller lokalt midt i det området som skal behandles, sammen med en egnet bærer i en konsentrasjon på ca. 5 0 mikrogram derivat pr. 0,1 ml bærer. Det blir foretrukket å anvende en dosering på ca. 9 mikrogram pr. cm<2> areal som skal behandles, selv om doseringer høyere enn 9 mikrogram/cm<2>, opp til ca. 40 mikrogram/cm<2> kan anvendes. Egnede bærere i denne forbindelse omfatter saltløsning. Når de anvendes i form av en krem eller en gel og påføres lokalt, er det nyttig å til-sette et egnet penetrasjonsmiddel, såsom DMSO (U.S. patent nr. 3.527.864) eller eukalyptol (U.S. patent nr. 4.560.553), til blandingen. Egnede bærere for bruk i kosmetiske anvendelser vil være åpenbare for fagfolk på dette området.
For lokal anvendelse kan preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse være i form av en krem, gel, melk, lotion eller olje for huden. Dessuten kan preparatene sammenkobles med egende bindemidler tilpasset for påføring i ansiktet og på halsen. Egnede bindemidler bør ha høy affinitet for huden, godt forlikelige med denne, stabile, og tilstede i tilfreds-stillende konsistens som tillater lett og behagelig anvendelse. Eksempler på bindemidler i denne forbindelse omfatter en blanding av isopropylmyristat, glycerolstearat, søt mandelolje og flerverdig alkohol (hhv. 5 gram (g) - 15 g - 6 g - 5 g til 100 ml destillert vann).
Ytterligere bestanddeler kan tilsettes ifølge forståelse fra dem som er fortrolige med denne teknologi, for å variere tekstur, konsistens, viskositet og utseende av formuleringen. Disse ytterligere bestanddeler omfatter emulgeringsmidler såsom ikkeioniske etoksylerte og ikkeetoksylerte overflate-aktive stoffer, fettalkoholer, fettsyrer, organiske eller uorganiske baser, konserveringsmidler, voksestere, steroid-alkoholer, triglyceridestere, fosfolipider såsom lecitin og cefalin, flerverdige alkoholestere, fettalkoholetere, hydrofile lanolinderivater, hydrofile bivoksderivater, hydrokarbon-oljer såsom palmeolje, kokosnøttolje, mineralolje, kakaosmør-vokser, silikonoljer, pH-justeringsmidler og cellulose-derivater.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også inneholde små mengder solstrålingsfiltere eller solskjermer, f.eks. UV-A- og UV-B-strålingsfiltere, såsom hydroksy 2-metoksy 4-benzofen og dimetoksy 3,4 - fenylglyoksylsyre i form av dens natriumsalt. Preparatene kan dessuten inneholde fuktighetsbevaringsmidler som befordrer hydratisering av huden såsom urea, pyrrolidonkarboksylsyre og dens salter, vitamin-ekstrakter, parfymer, konserveringsmidler og fargestoffer.
For å sammenfatte de eksempler som følger, illustrerer eksempel I syntese av glycyl-L-histidyl-L-lysinbenzylester:kobber(II). Eksempel II demonstrerer syntese av glycyl-L-histidyl-L-lysin n-oktylester:kobber(II).
Eksempel III illustrerer (A) syntese av glycyl-L-histidyl-L-lysin n-stearylester:kobber (II), og (B) dens syntese ved en alternativ fremgangsmåte. Basert på hvilken som helst av disse fremgangsmåtene kan en fagmann på dette området substi-tuere n-palmitylalkohol (16 karbonatomer) for n-stearylalkoholen (18 karbonatomer) for å få glycyl-L-histidyl-L-lysin n-stearylester:kobber(II). Eksempel IV illustrerer syntese av glycyl-L-histidyl-L-lysyl-L-propyl-L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin:kobber (II) og glycyl-L-histidyl-L-lysyl-L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin:kobber(II). Eksemplene V, VI og VII demonstrerer anvendelse av forskjellige derivater ifølge den foreliggende oppfinnelse for å stimulere eller øke dannelsen av det subkutane fettsjiktet. Eksempel VIII demonstrerer anvendelse av en representativ blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse for å fjerne mikroblødninger fra hudoverflaten. Eksempel IX demonstrerer anvendelse av en representativ blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse til reduksjon av hudklumper. Eksempel X demonstrerer anvendelse av en representativ blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse for reduksjon av rynkedybden. Eksempel XI demonstrerer anvendelse av en representativ blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse til behandling av hud karakterisert ved en eksemlignende overflate. Eksempel XII demonstrerer anvendelse av en representativ blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse for reduksjon av eldingsflekker. Eksempel XIII demonstrerer anvendelse av en representativ blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse for behandling av kviser.- Eksempel XIV illustrerer syntese av glycyl-NCau-metyl - L-histidyl-L-lysin. Eksempel XV demonstrerer anvendelse av glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber (II) for å stimulere angiogenese og kollagensyntese hos grisunger'. Eksempel XVI demonstrerer anvendelse av glycyl-L-histidyl-L-lysin:kobber-(II), glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) og glycyl-L-histidyl-L-lysyl-L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin: kobber (II) for å øke tykkelsen av dermis-, epidermis- og subkutiskomponentene hos varmblodige dyr. Eksempel XVII illustrerer forandringene i papillær og retikulær dermis hos individer behandlet med en krem inneholdende glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II). Eksempel XVIII illustrerer den økede celleturnoverhastighet i human epiderimis behandlet med en krem inneholdende glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II).
De følgende eksempler blir gitt som illustrasjon.
EKSEMPLER
Kilder for kjemikalier. Kjemikalier og peptidmellom-produkter anvendt i de følgende eksempler kan kjøpes fra følgende leverandører: Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.); Peninsula Laboratories (San Carlos, Calif.); Aldridge Chemical Co. (Milwaukee, Wis.); Vega Biochemicals (Tucson, Ariz.); Pierce Chemical Co. (Rockford, 111.); Research Biochemicals (Cleveland, Ohio); Van Waters og Rogers (South San Francisco, Calif.); Bachem, Inc. (Torrance, Calif.).
EKSEMPEL I
Syntese av qlycyl- L- histidyl- L- lysin- benzylesterrkobber( II)
Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysin-benzylester ble løst i 1:1 heksan-etylacetat og koblet til Na<->t-butyloksykarbonyl-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidin ved anvendelse av dicykloheksylkarbodiimid som koblingsmiddel. Natriumhydrogenkarbonat (10%) ble tilsatt, og produktet ekstrahert over i det organiske sjiktet. Produktet Na<->t-butyloksykarbonyl-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinbenzylester, ble krystallisert fra løsningen. Den N-terminale gruppen i det blokkerte dipeptidet ble fjernet ved omrøring i 50% trifluoreddiksyre i diklormetan i 30 min., deretter vakuum-inndampet. Produktet N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzoylkarbonyl-L-lysinbenzylester, ble koblet til benzyloksykarbonylglycin med dicykloheksylkarbodiimid som koblingsmiddel. Blokkerende grupper ble fjernet ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av 10% palladium på karbon i iseddiksyre. Etter lyofilisering ble produktet, glycyl-L-histidyl-L-lysinbenzylester, løst i vann og renset ved ionebytterkromatografi på Dowex 50 X4 kation-bytterharpiks og eluering med 0,1 M ammoniumhydroksyd og eluatet ble øyeblikke-lig nøytralisert med eddiksyre. Ytterligere passasje gjennom en anionbytterkolonne BioRex 63 ved nøytral pH fjernet ned-brytningsprodukter med frie karboksylsyregrupper.
Glycyl-L-histidyl-L-lysinbenzylesteren ble løst i vann med ekvimolar kobberacetat tilsatt. pH ble hevet til nøytral-itet med natriumhydroksyd. Løsningen ble sentrifugert ved 20.000 x g i 1 time ved 3°C for å fjerne materiale som var dårlig løselig i vann. Supernatanten ble lyofilisert for å oppnå glycyl-L-histidyl-L-lysinbenzylester:kobber(II).
EKSEMPEL II
Syntese av qlvcvl- L- histidyl- L- lvsin n- oktvlester:kobber( II)
En blanding av Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysin, n-oktanol, benzen og p-toluensulfonsyremonohydrat ble oppvarmet med tilbakeløp over natten ved anvendelse av en Dean-Stark-felle for å fjerne vann. Etter avkjøling ble tilsatt tørr etyleter. Løsningen fikk deretter utfelles ved 0°C over natten. En del av det utfelte faste stoff ble tilsatt til 50 ml kaliumkarbo-natløsning og 50 ml diklormetan. Etter ekstraksjon ble sjiktene adskilt, og den organiske fasen vasket med vann og saltløsning, deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering, inndamping og rensing ved flashkolonnekromatografi ga n-oktyl Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Produktet ble løst i tetrahydrofuran og blandet med Na<->t-butyloksykarbonyl-L-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidin, isobutylklorformiat og N-metylmorfolin. Etter inndamping ble tilsatt vann og etylacetat. Produktet ble ekstrahert over i den organiske fase, som ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering, inndamping og rensing ved flashkolonnekromatografi ga n-oktyl Na<->t-butyl-oksykarbonyl N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat.
Produktet ble løst i 50% trifluoreddiksyre i diklormetan
i 30 min., deretter inndampet, og ga n-oktyl N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Dette ble løst i tetrahydrofuran, og isobutylklorformiat, N-metylmorfolin og benzyloksykarbonylglycin ble tilsatt slik at det ble dannet n-oktylbenzyloksykarbonylglycyl-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Dette ble løst i iseddiksyre og hydrogenert over natten.
Den resulterende n-oktylester av glycyl-L-histidyl-L-lysin ble omdannet til kobberkomplekset ved tilsetning av en ekvimolar mengde av kobberdiacetat. pH ble hevet til nøytralitet med natriumhydroksyd. Løsningen ble sentrifugert ved 20.000 x<A>g i 1 time ved 3°C for å fjerne materiale som var lite vannløselig. Supernatanten ble lyofilisert slik at det ble oppnådd glycyl-L-histidyl-L-lysin n-oktylester:kobber(II).
EKSEMPEL III
A. Syntese av glvcvl- L- histidyl- L- lysin n- stearyl-ester :kobber( II)
En blanding av Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysin, n-stearylalkohol, benzen og p-toluensulfonsyremonohydrat ble oppvarmet med tilbakeløp over natten ved anvendelse av en Dean-Stark felle for å fjerne vann. Etter avkjøling ble tilsatt tørr propyleter slik at totalvolumet ble øket 6 ganger. Produktet fikk utfelles ved 0°C over natten og ble frafiltrert. En del av filtratet ble tilsatt til 50 ml kaliumkarbonat og 50 ml diklormetan. Etter ekstraksjon ble sjiktene adskilt.fra hverandre, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning, deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering, inndamping og rensing ved flashkolonnekromatografi ga n-stearyl Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Produktet ble løst i tetrahydrofuran og blandet med Na<->t-butyloksykarbonyl-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidin og isobutylklorformiat og N-metylmorfolin. Etter inndamping ble tilsatt vann og propyl-acetat, og produktet ble ekstrahert over i den organiske fase, deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering, inndamping og rensing ved flashkolonnekromatografi ga n-stearyl Na<->t-butyloksykarbonyl-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat.
Produktet ble løst i 50% trifluoreddiksyre i diklormetan i 30 min., deretter inndampet, slik at det ble dannet n-stearyl N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat, som ble løst i tetrahydrofuran, isobutyl-klorf ormiat, N-metylmorfolin og benzyloksykarbonylglycin slik at det ble dannet n-stearylbenzyloksykarbonylglycyl-N<im->benzyloksykarbonyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Produktet ble løst i 50% trifluoreddiksyre i diklormetan i 30 min., deretter inndampet, slik at det ble dannet n-stearyl-ester glycyl-L-histidyl-L-lysin.
Det resulterende molekyl, glycyl-L-histidyl-L-lysin n-stearylester, ble omdannet til kobberkomplekset ved tilsetning av en ekvimolar mengde kobberdiacetat. pH ble hevet til nøytralitet med natriumhydroksyd, slik at det ble oppnådd et produkt som kunne anvendes for dyrestudier.
Ved å bytte ut n-stearylalkoholen med n-palmitylalkohol kan på lignende måte syntetiseres glycyl-L-histidyl-L-lysin n-palmitylester.
B. Alternativ syntese av qlvcyl- L- histidyl- L- lysin n-stearyl esterkobber( II)
N(S)-benzyloksykarbonyl-L-lysin, n-stearylalkohol, p-toluensulfonsyremonohydrat, og benzen blir oppvarmet sammen under tilbakeløp ved anvendelse av en Dean-Stark felle for azeotropisk å fjerne det utviklede vann. Etter avkjøling til romtemperatur og deretter tilsetning av tørr etyleter, blir n-stearyl N(£)-benzyloksykarbonyl-L-lysinat p-toluensulfonatsalt oppsamlet ved filtrering, behandlet med 2AM vandig kalium-hydrogenkarbonatløsning, og ekstrahert over i diklormetan. Inndamping gir det frie amin som blir løst igjen i tørr tetrahydrofuran (THF) og tilsatt til en omrørt løsning av N(aO -t-butyloksykarbonyl-N(im)-benzyloksykarbonyl-L-histidin, N-metylmorfolin og isobutylklorformiat i tørr THF ved -15°C. Den resulterende fullstendig beskyttede dipeptidester blir behandlet med l/l trifluoreddiksyre/diklormetan ved romtemperatur, nøytralisert med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning, og ekstrahert over i etylacetat. Inndamping gir det delvis deblokkerte dipeptidet, som blir løst igjen i tørr THF og tilsatt til en omrørt løsning av benzyloksykarbonylglycin, N-metylmorfolin og isobutylklorformiat i tørr THF ved -15°C. Den dannede, fullstendig beskyttede tripeptidester blir fullstendig deblokkert ved behandling med hydrogen-gass i iseddiksyre ved romtemperatur i nærvær av Pd-C-katalysator. Filtrering, inndamping og rensing på en mikro-krystallinsk cellulosekolonne etterfulgt av lyofilisering gir den ønskede tripeptidester som dens triacetatsalt.
Det resulterende molekyl, glycyl-L-histidyl-L-lysin n-stearylester, ble omdannet til kobberkomplekset ved tilsetning av en ekvimolar mengde kobberdiacetat. pH ble hevet til nøytralitet med natriumhydroksyd slik at det ble oppnådd et produkt som kan anvendes for dyrestudier.
Ved å bytte ut n-stearylalkoholen med n-palmitylalkohol kan glycyl-L-histidyl-L-lysin n-palmitylester syntetiseres på tilsvarende måte.
EKSEMPEL IV
Syntese av glycyl- L- histidvl- L- lysyl- L- prolvl- L- valvl- L-fenylalanyl- L- valin:kobber( II) og av glycyl- L- histidvl- L-lysyl- L- valyl- L- fenylalanyl- L- valin:kobber ( II)
Disse peptider blir syntetisert ved standard fastfase-metoder som er vanlige på peptidområdet (J. Stewart og J. Young, Solid Phase Peptide Svnthesis, Pierce Chemical Co., 1984). Kort fortalt ble Boc-Val-O-resin sammenkoblet i rekkefølge med andre blokkerte aminosyrer ved anvendelse av dicykloheksylkarbodiimid som reaksjonsagens. Beskyttede aminosyrer, harpikser for fast-fasesyntese, og koblingsmidler ble levert av Peninsula Laboratories, San Carlos, California. Blokkerte aminosyrer blir tilsatt i rekkefølge for å oppnå det ønskede peptidet. Sluttpeptidet blir deblokkert ved anvendelse av hydrogenfluorid. Sluttpeptidet blir løst i 0,5% eddiksyre og renset ved passasje gjennom en Sephadex G-15 kolonne (Pharmacia). Tilsetning av ekvimolar kobber(II)-acetat, etterfulgt av lyofilisering, gir det aktive molekyl.
EKSEMPEL V
Anvendelse av glycyl- L- histidyl- L- lysin n-oktylester:kobber( II) for å øke dannelsen av det subkutane fettsi iktet
En enkeltdose på 50 mikrogram av glycyl-L-histidyl-L-lysin n-oktylester:Cu(II) ble infiltrert under huden på åtte mus. Økede mengder av subkutant fett ble observert.
I en annen serie eksperimenter ble musene injisert én gang med glycyl-L-histidyl-L-lysin oktylester:kobber(II) med en dose på 500 mikrogram pr. mus.
I administrasjonsområdet var det en signifikant økning i tykkelsen av det subkutane fettsjiktet. Denne økning i subkutant fett blir vist ved å ta en biopsiprøve på dag 21 gjennom området og oppdeling i snitt for histologipreparater. Figur 1 viser denne økningen i fettsjiktet. Det injiserte området er til høyre med det nærliggende ikke-injiserte området på venstre side av fotografiet. Det var en økning i både antallet og størrelsen av fettcellene. Målingene viste at det var en ca. tre gangers økning i det subkutane fettsjiktet i huden nær injeksjonsstedet.
EKSEMPEL VI
Anvendelse av glycyl- L- histidvl- L- lvsindecvlester:kobber( II) for å stimulere dannelsen av det subkutane fettsjiktet
En gruppe på ti mus ble injisert én gang med glycyl-L-histidyl-L-lysindecylester:kobber(II) med en dose på
500 mikrogram pr. mus. Mikroskopisk undersøkelse ga tegn på øket fettcellesjikt i området omkring injeksjonsstedet. Figur 2 viser denne markerte økning i det subkutane fettsjiktet i injeksjonsområdet. Undersøkelse av huden fjernt fra injeksjonsstedet, viste normal histologi.
EKSEMPEL VII
Anvendelse av glycyl- L- histidyl- L- lysinpalmityl-ester:kobber( II) for å øke dannelsen av det subkutane fettsi iktet.
En gruppe på ti mus ble injisert én gang med glycyl-L-histidyl-L-lysinpalmitylester:kobber(II) med en dose på
500 mikrogram pr. mus. Histologiske snitt gjennom injeksjonsområdet var lik dem som er beskrevet i eksempel VI. Figur 3 er et fotomikrografi som viser en økning i det subkutane fettsjiktet, i likhet med den som kunne sees etter injeksjon av glycyl-L-histidyl-L-lysindecylester:Cu.
EKSEMPEL VIII
En 82-år gammel kvinne hadde hud dekket med et spraglet mønster av fine rødaktige flekker av mikroblødninger under en irritert hudoverflate. Anvendelse én gang daglig i 9 dager av en salve (97% Unibase og 3% nonoksynol-9) inneholdende 4 mg GHL-Cu pr. gram førte til fullstendig oppklaring av de rød-aktige flekkene og et forbedret hudutseende.
EKSEMPEL IX
En 73-år gammel kvinne hadde en hudoverflate med flere små rødaktige forhøyede klumper (noe mindre enn kviser). Behandling med salven anvendt i eksempel VIII førte til en markert reduksjon i klumpene i løpet av 10 døgn. Etter 2 0 døgn var huden fullstendig klar med et glatt, sunt og tiltrekkende utseende.
EKSEMPEL X
Hos en 72-år gammel kvinne som hadde huden dekket med dype rynker, førte anvendelse av kremen anvendt i eksempel VIII én gang daglig i løpet av de første fem dagene, og annenhver dag i løpet av 23 døgn til markert reduksjon av rynkedybden, og ga et glattere hudutseende.
EKSEMPEL XI
En 77-år gammel kvinne hadde huden dekket med en skallaktig eksemlignende overflate. Behandling av huden én gang daglig i løpet av de fem første døgn, og annenhver dag i løpet av 40 døgn med salven anvendt i eksempel VIII, førte til avskalling av den skallaktige hud og dens erstatning med et nytt og mer tiltrekkende hudsjikt.
EKSEMPEL XII
En 48-år gammel mann med håravfall og med flere pigmenterte flekker ("eldingsflekker") ble behandlet i 14 dager på toppen av hodet med en salve (bestående av 94% Unibase og 6% dimetylsulfoksyd) inneholdende 4 mg GHL-Cu oktyl pr. gram. 3 0 dager etter begynnelsen av behandlingen var det en markert reduksjon i antallet eldingsflekker og en reduksjon i størrelsen av de gjenværende flekkene. Huden som dekket hodet ble merkbart mykere ved berøring og ble tykkere.
EKSEMPEL XIII
En 4 0 år gammel kvinne hadde irritert hud med flere kviser. Behandling én gang daglig i fire dager med salven anvendt i eksempel VIII førte til at huden ble klarere og til en reduksjon i kvisestørrelsen. Ved åtte dager etter behand-lingens begynnelse var kvisene fullstendig resorbert, og etterlot en klar og tiltrekkende hudoverflate.
EKSEMPEL XIV
Syntese av glycyl- Ntau- metyl- L- histidYl- L- lvsin
Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinbenzylesterhydrokloridsalt ble opslemmet i tetrahydrofuran (THF) og nøytralisert med én ekvivalent N-metylmorfolin. Det ble deretter koblet med Na-t-butyloksykarbonyl-Ntau-met<y>l-L-histidin ved anvendelse av isobutylklorformiat og N-metylmorfolin i THF. Etter 2 timer ved -2 0°C og ytterligere 1 time ved omgivende temperatur, ble reaksjonen quenchet med 2_N vandig kaliumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert over i etylacetat, vasket med 1 M vandig sitronsyre, og mettet natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og inndamping ga benzyl Na-t-butyloksykarbonyl-N<tau->metyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat.
Produktet ble løst i 3 0% trifluoreddiksyre i diklormetan i 3 0 min., deretter inndampet under dannelse av benzyl N<cau->metyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Dette ble løst i tetrahydrofuran; og isobutylklorformiat, N-metylmorfolin og benzyloksykarbonylglycin ble tilsatt slik at det ble dannet benzyl benzyloksykarbonylglycyl-N<tau->metyl-L-histidyl-Ne<->benzyloksykarbonyl-L-lysinat. Dette produktet ble deretter løst i eddiksyre og hydrogenert over natten i nærvær av 10% Pd-C-katalysator. Det resulterende glycyl-N<tau->metyl-L-histidyl-L-lysin ble lyofilisert fra vann flere ganger, deretter renset ved væskekromatografi på en C-18 reversfase-kolonne for å gi det ønskede tripeptid som diacetatsalt.
EKSEMPEL XV
Anvendelse av glycyl-( 3- metyl)- L- histidyl- L- lysin:kobber( II) for å stimulere angiogenese og kollagensyntese hos grisunger
I et typisk eksperiment ble en ung gris behandlet lokalt med en krem inneholdende glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin :kobber(II) eller en placebokrem én gang om dagen i
12 dager. Utstemplede biopsier (6 mm diameter) ble tatt på dag 0 og dag 12. Biopsiene ble analysert på samlet fuktig vekt, alkalisk fosfatase, totalprotein og hydroksyprolininnhold. Alkalisk fosfatase er en enzymmarkør for kapillære endoteliale celler og er en indikator på ny angiogenese.
Hydroksyprolin er en komponent av kollagen, og øket hydroksyprolininnhold indikerer øket kollageninnhold. De utstemplede biopsiene ble behandlet for biokjemisk analyse, hovedsakelig ved fremgangsmåten ifølge Counts et al. (D. Counts, P. Knighten og G. Hegreberg, J. Invest. Perm. 69:521-26, 1977).
I et første eksperiment ble påvist en økning i alkalisk fosfataseaktivitet og hydroksyprolininnhold på dag 12 i biopsien tatt fra hud behandlet med glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) i forhold til det placebo-behandlede området. Resultatene av dette eksperimentet er gitt i tabell 2.
De oppnådde resultater i et andre eksperiment er grafisk illustrert i figur 4. I dette eksperiment ble biopsiene tatt fra grisen på dagene 0, 10 og 13 og analysert på alkalisk fosfataseaktivitet. Biopsiene tatt fra områder behandlet med glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) hadde øket alkalisk fosfatase i forhold til de områder som var behandlet med placebokrem.
EKSEMPEL XVI
Anvendelse av glycyl- L- histidyl- L- lysin:kobber( II), glycyl-( 3-metyl)- L- histidyl- L- lysin:kobber( II) og glycvl- L- histidyl- L-lvsvl- L- valvl- L- fenylalanyl- L- valin:kobber( II) for å øke tykkelsen av dermis, epidermis og subkutiskomponenter hos mus Hud fra 31 Swiss-Webster hunnmus (gjennomsnittlig alder 18 måneder) ble evaluert histologisk for tegn på forandringer i hudens arkitektur etter flere påføringer av placebo- og peptid-holdige kremformuleringer. Målinger ble utført av dermal, epidermal og subkutistykkelse ved anvendelse av okularmikrometer ved 100X forstørrelse.
Musene fikk håret fjernet ved tett klipping, og ble behandlet på dagene 0, 1, 3, 4 og 5 med enten glycyl-L-histidyl-L-lysin :kobber(II) eller representative derivater glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) og glycyl-L-histidyl-L-lysyl-L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin:kobber(II) eller en placebokrem (n = 5/gruppe). Biopsier ble utført på enkeltdyr fra gruppene på dagene 6, 10, 12 og 14. I tillegg ble det utført biopsi på 11 ubehandlede mus på dag 0.
Behandling med krempreparater forårsaket en målbar økning i tykkelsen av dermis, epidermis og subkutiskomponentene. På dag 6 hadde det epidermale sjiktet øket hos alle krem-behandlede mus (innbefattet placebokrembehandlede mus) fra ca. 13 /xm til ca. 42 /xm. På dag 14 hadde virkningen i form av øket epidermal tykkelse gått tilbake hos placeboen og var ca. den samme som hos de ubehandlede kontrollene. Mus behandlet med kremer inneholdende enten glycyl-L-histidyl-L-lysyl-valyl-L-fenylalanyl-L-valin:kobber(II)- eller glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) beholdt imidlertid en øket epidermal tykkelse.
EKSEMPEL XVII
Forandringer i papillær og retikulær dermis hos individer behandlet med en krem inneholdende glycyl-( 3- metyl)- L-histidyl- L- lysin:kobber( II)
Virkningen av et representativt preparat, glycyl-(-3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) (aktivt agens), på epidermis og dermis ble evaluert ved ultralyd. Ultralyd-teknikk anvender høyfrekvenslyd ved 20 megahertz"til å frembringe et ekkosignal fra huden. Dette signalet blir bearbeidet slik at det frembringer en diagrammatisk frem-stilling av huden som står i forhold til hudens struktur, ved styrken av det reflekterte signal.
Kremen for lokal anvendelse som inneholder glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) eller en kontrollkrem ble påført to ganger daglig i tre uker på håndflatesiden av under-armene hos 10 kvinnelige individer med en gjennomsnittlig alder på 31,7 år, ved anvendelse av både høyre og venstre sider på vilkårlig måte for hver krem. Individene ble evaluert ved ultralydscanning på dagene 1, 7, 14 og 21.
Dermal tetthet etter behandling målt ved ultralyd ble evaluert etter et beregningssystem hvor ingen forandring = 0, en svak forandring = 1, en moderat forandring = 2 og en markert forandring = 3. Hos 10 kvinner behandlet med det krem-pluss-aktive-agens, var det gjennomsnittlige tetthets-resultat 1,7, mens det gjennomsnittlige resultat av de placebo-krembehandlede var bare 0,7. Denne forskjellen var signifikant ved en sannsynlighet for p = 0,029.
EKSEMPEL XVIII
Øket celleturnoverhastighet i human epidermis behandlet med en krem inneholdende glycyl-( 3- metyl)- L- histidyl- L-lysin :kobber( II)
Hastigheten for celleturnover blir bestemt ved antallet dager for fullstendig fjerning av dansylklorid fra farget stratum. Syv kvinnelige individer ble anvendt i studien, med en gjennomsnittlig alder på 50,4 (± 3,8) år. Hvert individ ble behandlet med 3-% dansylklorid i petrolatum på fire steder på innersiden av overarmene. Ett sted på hver arm tjente som ubehandlet kontroll og det andre stedet som det behandlede sted. Stedene ble randomisert med computer med hensyn til venstre eller høyre og proksimale eller distale områder av overarmen. 24 timer etter okklusjon, ble stedene avdekket og fotografert under ultrafiolett lys for fluorescens av dansyl-kloridet. Dette fotografiet ble betegnet som dag 1. Fotografier ble laget over de neste fire uker inntil alle individer hadde fullført studien, som bestemt ved den endelige forsvinning av dansylfargestoffet. Stedene ble deretter behandlet daglig med en krem for lokal anvendelse, inneholdende et representativt preparat, glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II) eller en kontrollkrem. Antallet dager inntil fulstendig forsvinning av dansylfargestoffet fra de krem-behandlede stedene, ble sammenlignet med det tilsvarende ubehandlede sted.
Den gjennomsnittlige hud turnoverhastighet øket 30,0% på de hudsteder som var behandlet med en krem for en lokal anvendelse inneholdende glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin :kobber(II). I motsetning økte placebokremen turover med bare 17,7% på hudstedene. Denne forskjell viser at det ble en økning i celleturnoverhastighet ved behandling med glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II).

Claims (7)

1. Topisk kosmetisk preparat, karakterisert ved at det omfatter GHL-Cu eller et derivat av GHL-Cu med den generelle formel: (glycyl-L-histidyl-L-lysin-R):kobber(II) i hvilket L-histidyl eventuelt kan være substituert med en metylgruppe i 3-stilling, R er valgt fra hydrogen eller gruppen bestående av alkylgrupper inneholdende fra 1 til 18 karbonatomer, arylgrupper inneholdende fra 6 til 12 karbonatomer, alkoksygrupper inneholdende fra 1 til 18 karbonatomer, og aryloksygrupper inneholdende fra 6 til 12 karbonatomer, eller hvor R er L-prolyl-L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin, eller L-valyl-L-fenylalanyl-L-valin, i kombinasjon med en kosmetisk og dermatologisk akseptabel bærer.
2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at karbondelen av alkok-sygruppen er en uforgrenet kjede.
3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den uforgrenede kjede er en n-oktylgruppe.
4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at karbondelen av alkok-sygruppen er en n-stearylgruppe.
5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at karbondelen av alkok-sygruppen er en n-palmitylgruppe.
6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at karbondelen av arylok-sygruppen er en benzylgruppe.
7. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er glycyl-(3-metyl)-L-histidyl-L-lysin:kobber(II), i kombinasjon med en kosmetisk og dermatologisk akseptabel bærer.
NO905421A 1988-06-16 1990-12-14 Topisk kosmetisk preparat NO179195C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/207,698 US5135913A (en) 1987-05-11 1988-06-16 Cosmetic and skin treatment compositions
PCT/US1989/002590 WO1989012441A1 (en) 1988-06-16 1989-06-14 Cosmetic and skin treatment compositions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905421D0 NO905421D0 (no) 1990-12-14
NO905421L NO905421L (no) 1991-02-13
NO179195B true NO179195B (no) 1996-05-20
NO179195C NO179195C (no) 1996-08-28

Family

ID=22771631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905421A NO179195C (no) 1988-06-16 1990-12-14 Topisk kosmetisk preparat

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0420914B1 (no)
JP (1) JP2951345B2 (no)
KR (1) KR900701250A (no)
AU (1) AU633005B2 (no)
CA (1) CA1335568C (no)
DE (1) DE68913739T2 (no)
DK (1) DK295190A (no)
FI (1) FI906183A0 (no)
GR (1) GR1002802B (no)
MX (1) MX170285B (no)
NO (1) NO179195C (no)
WO (1) WO1989012441A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120831A (en) * 1985-02-08 1992-06-09 Procyte Corporation Metal-peptide compositions
US5386012A (en) * 1990-02-06 1995-01-31 Strid; Lars Growth factor in connection with artificial implants
SE465154B (sv) * 1990-02-06 1991-08-05 Lars Strid Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat
FR2668365B1 (fr) * 1990-10-25 1994-12-23 Sederma Sa Utilisation en cosmetique des n-acetylpeptides dotes d'une activite biologique.
US5382431A (en) * 1992-09-29 1995-01-17 Skin Biology, Inc. Tissue protective and regenerative compositions
FR2706300B1 (fr) * 1993-06-17 1995-09-01 Dior Christian Parfums Utilisation d'un peptide ayant un groupement lysine et un groupement alanine en position terminale pour la préparation d'une composition dépigmentante et composition dépigmentante en comportant application.
CA2186448A1 (en) * 1994-03-28 1995-10-05 Loren R. Pickart Starch-metal complexes for skin and hair
US5538945A (en) * 1994-06-17 1996-07-23 Procyte Corporation Stimulation of hair growth by peptide copper complexes
SE9500270L (sv) * 1995-01-25 1996-09-09 A K J Medi Konsult Ab Läkemedel mot bristtillstånd
US5888522A (en) * 1996-08-23 1999-03-30 Skin Biology, Inc. Tissue protective and regenerative compositions
FR2783169B1 (fr) * 1998-09-15 2001-11-02 Sederma Sa Utilisation cosmetique ou dermopharmaceutique de peptides pour la cicatrisation et pour l'amelioration de l'aspect cutane lors du vieillissement naturel ou accelere (heliodermie, pollution)
FR2802413B1 (fr) * 1999-12-17 2003-10-31 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant le tripeptide n-palmytoyl-gly-hys-lys, pour eliminer, reduire ou prevenir l'apparition de rides quelles qu'en soient la localisation et la cause
JP2006504448A (ja) * 2002-07-02 2006-02-09 プロサイト コーポレイション ペプチド銅錯体および軟組織充填物を含有する組成物
US20040138103A1 (en) * 2002-11-07 2004-07-15 Procyte Corporation Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto
JP4769709B2 (ja) 2003-05-08 2011-09-07 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. 皮膚の構造を改善するために美容上適用するためのトリペプチドおよびその誘導体
FR2872040B1 (fr) * 2004-06-23 2006-09-22 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation cosmetique d'au moins un tetrapeptide naturel ac-n-ser-asp-lys-pro- ou un de ses analogues en tant qu'agent antivieillissement et restructurant de la peau
WO2006018198A1 (de) * 2004-08-13 2006-02-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Kosmetische und dermatologische zusammensetzungen mit (2-hydroxyethyl)harnstoff
WO2006023465A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Procyte Corporation Polyethylene glycol-peptide copper complexes and compositions and methods related thereto
US7618662B2 (en) * 2004-12-22 2009-11-17 Avon Products, Inc Use of natural plant extracts in cosmetic compositions
JP2021000761A (ja) * 2019-06-21 2021-01-07 ロレアル 化粧インク塗布装置および化粧インクを塗布する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760051A (en) * 1985-01-24 1988-07-26 Pickart Loren R Use of GHL-Cu as a wound-healing and anti-inflammatory agent
US4665054A (en) * 1985-02-08 1987-05-12 Bioheal, Inc. Chemical derivatives of GHL-Cu
US4810693A (en) * 1985-02-08 1989-03-07 Procyte Corporation Method for inducing biological coverings in wounds
DE3888718T2 (de) * 1987-04-20 1994-07-14 Procyte Corp Chemische Derivate von GHL-Cu.
JP2604457B2 (ja) * 1987-05-11 1997-04-30 プロサイト コーポレイション 毛の成長の刺激方法
GB8711473D0 (en) * 1987-05-15 1987-06-17 Lange J Support mechanism

Also Published As

Publication number Publication date
GR890100404A (el) 1990-05-11
CA1335568C (en) 1995-05-16
GR1002802B (el) 1997-11-10
DE68913739T2 (de) 1994-06-23
JP2951345B2 (ja) 1999-09-20
WO1989012441A1 (en) 1989-12-28
DK295190D0 (da) 1990-12-12
FI906183A0 (fi) 1990-12-14
EP0420914A1 (en) 1991-04-10
JPH03505872A (ja) 1991-12-19
DE68913739D1 (de) 1994-04-14
DK295190A (da) 1991-02-15
NO905421D0 (no) 1990-12-14
NO905421L (no) 1991-02-13
AU633005B2 (en) 1993-01-21
EP0420914B1 (en) 1994-03-09
NO179195C (no) 1996-08-28
AU3768789A (en) 1990-01-12
MX170285B (es) 1993-08-13
KR900701250A (ko) 1990-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5135913A (en) Cosmetic and skin treatment compositions
US5348943A (en) Cosmetic and skin treatment compositions
NO179195B (no) Topisk kosmetisk preparat
DE69938174T2 (de) Peptidzusammensetzungen und formulierungen unter verwendung derselben
RU2666533C2 (ru) Пептиды для омоложения кожи и способы их применения
ES2360204T3 (es) Utilización de derivados de ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico como agentes prodescamantes.
KR20030022138A (ko) 신규한 n-아실아미노-아미드 계열 화합물, 및 이들을포함하는 조성물 및 이의 용도
KR101832121B1 (ko) Rgd 모티프 함유 펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 화상 및 녹내장 치료, 피부 주름 개선 및 발모 촉진용 조성물
JP2001513491A (ja) エラスチン合成促進のためのジンセノシドRb1の使用
US6193975B1 (en) Use of potentilla erecta extract in the cosmetic and pharmaceutical field
KR20210105880A (ko) 시스투스 몬스펠리엔시스 추출물의 신규한 미용 및 피부과 용도
KR101376188B1 (ko) 피부 보습 또는 주름 개선용 외용제 조성물 및 화장료 조성물
US6589540B1 (en) Cosmetic composition for skin care containing retinol and epidermal growth factor
JPH11263718A (ja) 皮膚引き締め剤
KR101503158B1 (ko) 피부 주름 개선 및 탄력 증진용 화장료 조성물
JP3172753B2 (ja) 生体ヒアルロン酸合成促進剤
JP2001131049A (ja) 皮膚外用剤
CN114869796B (zh) 含活性多肽的美白亮肤修复组合物及其用途
JP3342050B2 (ja) 化粧料
JP2021187787A (ja) エクソソーム分泌促進剤、エクソソーム取り込み促進剤、エクソソーム分泌促進用美容組成物、及びエクソソーム分泌促進方法
JP2002516836A (ja) 皮膚の繊維芽細胞の代謝の刺激剤としてのジアセチル化ラクトンを含むソホロリピドの使用法
WO2022019657A1 (ko) 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 상처 치유 또는 재생용 조성물
JP2001253817A (ja) コラーゲン合成促進剤およびその製造方法ならびにコラーゲン合成促進剤を含有する皮膚外用剤。
KR20070006626A (ko) 피부의 국부조성물
KR100364289B1 (ko) 피부보호 화장료 조성물