SE465154B - Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat - Google Patents

Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat

Info

Publication number
SE465154B
SE465154B SE9000409A SE9000409A SE465154B SE 465154 B SE465154 B SE 465154B SE 9000409 A SE9000409 A SE 9000409A SE 9000409 A SE9000409 A SE 9000409A SE 465154 B SE465154 B SE 465154B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
lysine
graft
peptide
carboxyl group
Prior art date
Application number
SE9000409A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9000409D0 (sv
Inventor
Lars Strid
Original Assignee
Lars Strid
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lars Strid filed Critical Lars Strid
Priority to SE9000409A priority Critical patent/SE465154B/sv
Publication of SE9000409D0 publication Critical patent/SE9000409D0/sv
Priority to ES91904533T priority patent/ES2103802T3/es
Priority to PCT/SE1991/000079 priority patent/WO1991012014A1/en
Priority to EP91904533A priority patent/EP0594592B1/en
Priority to SG1996004351A priority patent/SG47783A1/en
Priority to AT91904533T priority patent/ATE151988T1/de
Priority to DE69125854T priority patent/DE69125854T2/de
Priority to AU73235/91A priority patent/AU7323591A/en
Priority to DK91904533.6T priority patent/DK0594592T3/da
Publication of SE465154B publication Critical patent/SE465154B/sv
Priority to US08/180,497 priority patent/US5386012A/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06Tripeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414Growth factors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

465 154 2 I European Patent Application 0190736 användes GHK-Cu2* med modifierad karboxcylterminal som en salva för snabbare läkning av sår.
GHK-Cu2+ har visat en signifikant superoxiddismutasaktivitet g som uppgår till omkring 25% av den aktivitet som enzymet y kopparzinksuperoxiddismutas har (räknat per mol). Efter sår eller skadad vävnad invaderar celler från immunsystemet det skadade området och stora mängder giftiga syreradikaler utsändes för att döda invaderande bakterier. Radikalerna förstör också intakt vävnad och en ond cirkel uppkommer då mera syreradikaler tillföres och läkningen försenas.
GHK-Cu2* superoxiddismutasaktivitet avgiftar de Vävnads- förstörande superoxidanjonerna.
Aggregation av blodplättar utgör begynnelsestadium till trombosbildning. GHK-Cu2* inhiberar denna aggregering samt inhiberar hormonet tromboxan som är trombosframkallande.
Strukturen av tripeptiden GHK-Cu2* framgår av Fig 1.
Peptidens affinitet för koppar är mycket stark med ett pK för dissociationskonstanten omkring 16. För den biologiska aktiviteten är det nödvändigt att lysinets E-aminogrupp är fri. 2. Artificiella transplantat inom kirurgin Konstgjorda material användes i allt större omfattning inom kirurgin. Inom ortopedisk kirurgi användes transplantät för mjukdelar såsom muskler, senor och ledband. När det gäller ledband har man företrädevis använt sig av icke resorberbara M material. I dag användes nästan uteslutande polypropylenband ~ som ej är resorberbara, varför resultaten på lång sikt ej är ; tillfredsställande. När det gäller artificiella ledband som är nedbrytbara i human vävnad, måste dessa vara biokompa- tibla. Polymerer av mjölksyra och glykolsyra bryts ner av kroppen. De är icke toxiska och tolereras bra av levande 465 15-4 vävnad. I human organism hydrolyseras de till monomerer av mjölksyra och glykolsyra. I citronsyracykeln metaboliseras mjölksyra till koldioxid och vatten. Glykolsyra utsöndras med urinen eller oxideras av glykoloxidas till puruvat via glycin och serin och i analogi med mjölksyra i citronsyracykeln blir slutprodukten_koldioxid och vatten. Dessa biologiskt helt oskadliga nedbrytningsprodukter skiljer sig mycket förmånligt från nedbrytningsprodukter från andra polymerer, Polymerer av mjölk och glykolsyra har sedan lång tid använts som resorberbart suturmaterial. Problemet när det gäller artificiella ledband av dessa polymerer är att de bryts ner för snabbt och att kroppen inte har hunnit ersätta dem med egen vävnad där kollagen ingår som en huvudbeståndsdel. Den snabba nedbrytningen skulle kunna kompenseras om man kunde öka hastigheten av kollagensyntesen.
NYHET Uppfinningen består i att material, vilka används som trans- plantat, inkorporeras med kopparkomplexet av tripeptiden glycyl-L-histidyl-L-lysin. Som framgår av Fig l är lysinets karboxylgrupp inte involverad i kopparbindningen och är därför lämplig för att kovalent binda peptiden till ett transplantat.
Med känd peptidsyntes kopplas peptidens fria karboxylgrupp till en polymer som innehåller fria primära aminogrupper eller till en polymer som kan modifieras så att den innehåller fria primära aminogrupper. Öå peptiden har maximal aktivitet för att närmast fördubbla fibroblasternas kollagen- syntes redan vid en koncentration av l0"9M, räcker det mer än väl att en peptidmolekyl kopplas till en polymermolekyl, med en molvikt av 500000. Genom kemoattraktiv verkan, och vid frisättning av peptiden GHK-Cu2* då transplantatet löses upp 465 154 genom hydrolys i vävnaden, startas mycket specifika biolo- giska processer. Dessa innehåller många nära koordinerade reaktioner vilka måste vara i balans för att läkning skall kunna ske. Detta innebär en ökning av kollagensyntesen, ökning av vävnadsskyddande superoxiddismutasaktivitet och kemoattrativ verkan på bland annat mastceller och kapillära endotelceller} vilka stegrar en ackumulering av dessa celler runt skadan och stimulerar nybildningen av kärl och flödet av näring till skadan. ' SYNTESBESKRIVNING 1. Poly-L-mjölksyrans fria karboxylgrupp aktiveras med karbodiimid, och får sedan reagera med överskott av en diamin NH2-(CH2)n-NH=, där n = 2-6 beroende på längden av önskad "space" arm. Karbodiimiden kan vara dicyklo- hexylkarbodiimid om reaktionen sker i organiskt lös- ningsmedel eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl-) karbodiimid om reaktionen skall ske i vattenhaltigt lösningsmedel. 2. Tripeptiden NH2Gly-L-His-L-Lys-COOH blockeras på glycinets aminogrupp, histidinets imidazolgrupp och lysinets E-aminogrupp med 9-fluorenylmetylkloroformiat (FMOC-Cl). Lysinets fria karboxylgrupp aktiveras som under punkt 1 ovan med karbodiimid och får sedan reagera med poly-L-mjölksyra- derivatets fria aminogrupp [poly- L-mjölksyra-C-NH-(CH2)n-NH2].
Beträffande karbodiimid gäller detsamma som under 1. Efter borttagande av de skyddande FMOC-grupperna med piperidin och tillsats av koppar(II)-acetat, erhålles den önskade pro- dukten, vars struktur framgår av Fig 2. I produkten i Fig 2 har diaminen NH2(CH2)2NH2 använts. fl 465 154 Väteatomerna på kväve och kol i strukturformeln är ej ut- satta. Samma syntesmetod gäller också för poly-DL-mjölksyra, för polyglykolsyra och för sampolymerer av dessa.
I syntesbeskrivningen under punkt 1 ovan har FMOC-Cl använts för blockering av amino- och imidazolgrupper och deblockering sedan skett med en bas. Ett annat blockeringsreagens för dessa grupper är tert-butoxykarbonylgruppen. Peptidsyntesen sker också här med karbodiimid. Deblockering efter syntesen göres här med utspädd syra (25% trifluorättiksyra).
Peptiden glycyl-L-histidyl-L-lysin finns kommersiellt till- gänglig.
En annan syntesväg är att efter koppling av diaminen till polyestern medelst peptidsyntes koppla i ordning amino- blockerade L-lysin, L-histidin och glycin, som efter de- blockering och tillsats av koppar ger produkten i Fig 2. Om man vill öka antalet karboxylgrupper per polymermolekyl, kan man behandla polymeren med mild hydrolys då antalet karboxyl- grupper ökar och därmed också antalet GHK-Cuz* molekyler.
Mjölksyra och glykolsyra är båda a-hydroxykarboxylsyror. Ett flertal andra a-hydroxykarboxylsyror är lämpliga att homo- eller sampolymerisera. Exempel på sådana är a-hydroxy- smörsyra, a-hydroxyisosmörsyra, a-hydroxyvaleriansyra, a-hydroxyiso- valeriansyra. Av ß-hydroxykarboxylsyror har D-ß-hydroxysmörsyra som polymer använts i transplantat (British Paptent 1034123). Som transplantat användes polymerer baserade på p-dioxanon uppvisande enheter med formeln _ R R' -OïIH-ÉI-O-EH-C- I H RR O n 465 154 vari R och R' betecknar individuellt väte, metyl eller etyl och n polymeriseringsgraden. Syntetiska bioabsorberbara poly(ester-amider) har beskrivits av T H Barrows et al., vid 3M Center, St. Paul, Minnesota, USA. Dessa polymerer uppvisar enheter med formeln f! - - H -c-NH- CH -NH-c-CH -o-c~ CH -c- 002!! (QX u 2 n(2)>'n O O 0 O n Alla dessa polymerer kan med samma syntes som beskrivits under l och 2 ovan kovalent kopplas med GHK-Cu2+.
Ett annat utföringsexempel är att kovalent binda GHK-Cu=* till andra biokompatibla polymermaterial, både resorberbara och icke resorberbara, vilka innehåller aminogrupper eller där en sådan kan introduceras. Exempelvis kan glas silyleras med 3-aminopropyl- trietoxysilan vars fria aminogrupp sedan , kopplas till lysinets karboxylgrupp. I detta fall skulle ett ¿ stort antal GHK-Cuz* kunna bindas till glaset.
-CH Glas í -o-sl-(cuz)ïnn-c-L-Lys-L-His-cly-NH -cun / C _ 2 í Him; Û 'i Vid metalliska transplantat kan metallen först beläggas med ett protein, t ex serumalbumin, vars aminogrupper bryggbindes med glutaraldehyd. Till albuminets karboxylgrupper kan sedan GHK-Cuz* bindas kovalent som beskrivits under l och 2 ovan.
Fig 1 visar rymdstrukturen av GHK-Cu2*- Lysin och histidins § sidokedjor, samt glycinets aminoterminal är nödvändiga för aktiviteten. Utan att störa konformationen av kopparkomplexet kan en av väteatomerna på glycinets d-kol bytas ut mot en annan radikall Förslag till ny tripeptid blir exempelvis 465 154 Ala-His-Lys, Val-His-Lys, Leu-His-Lys o s v. En fördel här är att vi beträffande den nya aminosyran, även kan använda oss av D-formen. Detta betyder att peptiden blir mer resistent mot proteolytisk hydrolys och kommer att vara verksam under längre tid.
Vid praktisk användning av föreliggande uppfinning kan naturligtvis armeringsmaterial användas. Sådana förstärkningsmaterial kan vara nedbrytbara eller icke- nedbrytbara.
Under det att uppfinningen beskrivits med hänvisning till vissa specifika exempel, bör observeras att uppfinningen ingalunda är inskränkt till sådana specifika särdrag, efter- som närliggande variationer och modifikationer är uppenbara för fackmannen på området.

Claims (1)

1. 465 154 PATENTKRAV Sätt att öka den naturliga kollagenbiosyntesen vid artificiella transplantat genom att ett biologiskt aktivt agens immobiliseras på transplantatet k ä n n e t e c k n a t a v att detta agens är den tillväxtfaktor för kollagen som utgöres av kopparkomplexet av tripeptiden glycyl-L-histidyl-L- lysin som immobiliseras genom att lysinets C-terminala karboxylgrupp kovalent bindes till transplantatet. Sätt enligt krav 1 k ä n n e t e c k n a t a v att transplantatet utgöres av poly-L-mjölksyra, polyglykolsyra eller en sampolymer av dessa, där polymerens karboxylgrupp först peptidbundits med en diamin, företrädesvis 1,6-hexandiamin och produktens fria aminogrupp peptidbundits med lysinets karboxylgrupp i kopparkomplexet av tripeptiden glycyl-L-histidyl-L-lysin (GHK-Cu=+)- Sätt enligt krav 2 k ä n n e t e c k n a t a v att transplantatet utgöres av co- eller sampolymerer av glykolsyra, mjölksyra, smörsyra, isosmörsyra, valeriansyra eller isovaleriansyra. Sätt enligt krav 2 k ä n n e t e c k n a t a v att transplantatet utgöres av en polymer baserad på p-dioxanon uppvisande enheter med en formel
1.* R' I -o-cH-c-o-cn-c- l I ll R R o n. vari R och R' betecknar individuellt väte, metyl eller etyl och n polymeriseringsgraden.
SE9000409A 1990-02-06 1990-02-06 Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat SE465154B (sv)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9000409A SE465154B (sv) 1990-02-06 1990-02-06 Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat
DK91904533.6T DK0594592T3 (da) 1990-02-06 1991-02-04 Vækstfaktor i forbindelse med kunstige transplantater.
SG1996004351A SG47783A1 (en) 1990-02-06 1991-02-04 A growth factor in connection with artificial implants
PCT/SE1991/000079 WO1991012014A1 (en) 1990-02-06 1991-02-04 A growth factor in connection with artificial transplants
EP91904533A EP0594592B1 (en) 1990-02-06 1991-02-04 A growth factor in connection with artificial transplants
ES91904533T ES2103802T3 (es) 1990-02-06 1991-02-04 Factor de crecimiento en relacion con transplantes artificiales.
AT91904533T ATE151988T1 (de) 1990-02-06 1991-02-04 Wachstumsfaktor in verbindung mit künstlichen transplantaten
DE69125854T DE69125854T2 (de) 1990-02-06 1991-02-04 Wachstumsfaktor in verbindung mit künstlichen transplantaten
AU73235/91A AU7323591A (en) 1990-02-06 1991-02-04 A growth factor in connection with artificial transplants
US08/180,497 US5386012A (en) 1990-02-06 1994-01-12 Growth factor in connection with artificial implants

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9000409A SE465154B (sv) 1990-02-06 1990-02-06 Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE9000409D0 SE9000409D0 (sv) 1990-02-06
SE465154B true SE465154B (sv) 1991-08-05

Family

ID=20378461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9000409A SE465154B (sv) 1990-02-06 1990-02-06 Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0594592B1 (sv)
AT (1) ATE151988T1 (sv)
AU (1) AU7323591A (sv)
DE (1) DE69125854T2 (sv)
DK (1) DK0594592T3 (sv)
ES (1) ES2103802T3 (sv)
SE (1) SE465154B (sv)
SG (1) SG47783A1 (sv)
WO (1) WO1991012014A1 (sv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707653B1 (fr) * 1993-07-16 1995-09-15 Vetoquinol Sa Conjugué entre un polymère biocompatible et biodégradable et une molécule notamment une molécule biologiquement active, à hydrogène mobile, son procédé de préparation et composition pharmaceutique comprenant ce conjugué.
ITRM20130199A1 (it) 2013-04-03 2014-10-04 Irbm Science Park S P A Peptidi per uso dermatologico e/o cosmetico

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4767753A (en) * 1985-02-08 1988-08-30 Procyte Corporation Methods and compositions for preventing ulcers
US4665054A (en) * 1985-02-08 1987-05-12 Bioheal, Inc. Chemical derivatives of GHL-Cu
FI80605C (sv) * 1986-11-03 1990-07-10 Biocon Oy Benkirurgisk biokompositmaterial
CA1322262C (en) * 1987-06-26 1993-09-21 Yoshito Ikada Artificial skin
WO1989012441A1 (en) * 1988-06-16 1989-12-28 Procyte Corporation Cosmetic and skin treatment compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2103802T3 (es) 1997-10-01
EP0594592A1 (en) 1994-05-04
WO1991012014A1 (en) 1991-08-22
DK0594592T3 (da) 1997-10-27
DE69125854D1 (de) 1997-05-28
SG47783A1 (en) 1998-04-17
AU7323591A (en) 1991-09-03
ATE151988T1 (de) 1997-05-15
SE9000409D0 (sv) 1990-02-06
DE69125854T2 (de) 1997-10-23
EP0594592B1 (en) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5386012A (en) Growth factor in connection with artificial implants
JP5162363B2 (ja) 新規なポリペプチドおよびその製造方法
EP0366777B1 (en) Stimulation of chemotaxis by chemotactic peptides
EP0722470B1 (en) Multifunctional organic polymers
US20090149673A1 (en) Synthetic non-fouling amino acids
US7972615B2 (en) Peptide compositions for coating metal medical devices with vancomycin
EP0359996A2 (en) Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers
JP5339534B2 (ja) 新規なポリペプチドおよびその製造方法
US4693718A (en) Stimulation of chemotaxis by chemotactic peptides
EP2934613B1 (en) Cleavable coating material having microbial functionality
JP2005058499A (ja) 生体材料
US20050282747A1 (en) Methods and compositions for wound healing
EP1667704A1 (en) Multiple-arm peptide compounds, methods of manufacture and use in therapy
JP2002256075A (ja) 温度応答性材料およびそれを含む組成物
JP2001527451A (ja) 細胞結合活性を有するコラーゲン様ポリマー
SE465154B (sv) Tillvaextfaktor i samband med artificiella transplantat
EP2413909B1 (en) Multiamino acid-based poly (ester amide)s
JP4565691B2 (ja) ヘパリン結合性成長因子用徐放基材、およびヘパリン結合性成長因子徐放剤
JPH05279416A (ja) 親水性生分解性高分子
JP3862361B2 (ja) 医療用手当材およびそれに用いる新規なペプチド
JPH07110878B2 (ja) 弾性率を調節するセグメント化ポリペプチドバイオエラストマー
JP2006272002A (ja) 医療用手当材
JP2005053878A (ja) 新規なポリペプチドおよびその製造方法
EP1309610B1 (de) Peptid- und peptidmimetika-derivate mit integrin-inhibitor-eigenschaften ii

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 9000409-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed