JPS5944324A - アンジオテンシン転換酵素阻害剤 - Google Patents
アンジオテンシン転換酵素阻害剤Info
- Publication number
- JPS5944324A JPS5944324A JP57154386A JP15438682A JPS5944324A JP S5944324 A JPS5944324 A JP S5944324A JP 57154386 A JP57154386 A JP 57154386A JP 15438682 A JP15438682 A JP 15438682A JP S5944324 A JPS5944324 A JP S5944324A
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- JP
- Japan
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- inhibitor
- enzyme
- concentrated
- casein
- trypsin
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は牛由来のカゼインから得られた下記構造を有す
るアンジオテンシン転換酵素阻害剤に関するものである
。
るアンジオテンシン転換酵素阻害剤に関するものである
。
Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
従来、放線菌培養濾液中に見出された生体内酵素阻害剤
は、抗炎症、抗消化性潰瘍、制癌作用などの様々な医薬
あるいは研究用試薬等として作用が期待されてきた。例
えば、フィブリン溶解（線溶）系及びキニン形成系に関
与するタン白分解酵素、トリプシン、プラスミンなどを
阻害する物質として、ロイペプチンがあり、ブラジキニ
ンの分解にも関与し、抗炎症作用を有するキモトリプシ
ンを阻害する物質としてキモスタチンがあり、チオール
プロテアーゼ（パパイン）を特異的に阻害する物質とし
てアンチパインがあり、消化性潰瘍の発生と密接な関係
にあるペプシンを阻害する物質としてペプスタチンがあ
り、細胞膜表面に存在するアミノペプチターゼを阻害す
る物質としてべスタチンなどがある。
は、抗炎症、抗消化性潰瘍、制癌作用などの様々な医薬
あるいは研究用試薬等として作用が期待されてきた。例
えば、フィブリン溶解（線溶）系及びキニン形成系に関
与するタン白分解酵素、トリプシン、プラスミンなどを
阻害する物質として、ロイペプチンがあり、ブラジキニ
ンの分解にも関与し、抗炎症作用を有するキモトリプシ
ンを阻害する物質としてキモスタチンがあり、チオール
プロテアーゼ（パパイン）を特異的に阻害する物質とし
てアンチパインがあり、消化性潰瘍の発生と密接な関係
にあるペプシンを阻害する物質としてペプスタチンがあ
り、細胞膜表面に存在するアミノペプチターゼを阻害す
る物質としてべスタチンなどがある。
一方、アンジオテンシン転換酵素阻害剤に関しては、微
生物の生産する阻害剤は未だ知られていない。ブラジル
産蛇毒及び日本産蛇毒より得られたペプチド性阻害剤が
数種知られており、また一部は合成されている。米国の
スクイブ社ではプロリンの誘導体であるカプトプリルを
合成したが、この物質は強力な阻害作用を有し、経口可
能な新薬として注目を集めている。しかしながら、これ
らの阻害剤はいずれも高価であり、安価に入手でき、副
作用の少い天然の阻害剤の開発が望まれている。
生物の生産する阻害剤は未だ知られていない。ブラジル
産蛇毒及び日本産蛇毒より得られたペプチド性阻害剤が
数種知られており、また一部は合成されている。米国の
スクイブ社ではプロリンの誘導体であるカプトプリルを
合成したが、この物質は強力な阻害作用を有し、経口可
能な新薬として注目を集めている。しかしながら、これ
らの阻害剤はいずれも高価であり、安価に入手でき、副
作用の少い天然の阻害剤の開発が望まれている。
天然物からのアンジオテンシン転換酵素阻害剤に関して
は、ゼラチンを微生物由来のコラゲナーゼで処理した液
中から単離したものが知られている。また、本発明者ら
は先に牛由来のカゼインをトリプシンにより分解してア
ンジオテンシン転換酵素阻害剤を単離することに成功し
ている（特願昭５６−２１５４８８号） そこで、本発明者らは先に単離したアンジオテンシン転
換酵素阻害剤をペプチダーゼで処理した結果、さらに強
力な前記構造を有するアンジオテンシン転換酵素阻害剤
を調整することに成功した。
は、ゼラチンを微生物由来のコラゲナーゼで処理した液
中から単離したものが知られている。また、本発明者ら
は先に牛由来のカゼインをトリプシンにより分解してア
ンジオテンシン転換酵素阻害剤を単離することに成功し
ている（特願昭５６−２１５４８８号） そこで、本発明者らは先に単離したアンジオテンシン転
換酵素阻害剤をペプチダーゼで処理した結果、さらに強
力な前記構造を有するアンジオテンシン転換酵素阻害剤
を調整することに成功した。
本発明の阻害剤は、アンジオテンシン転換酵素に対して
阻害作用を示す。この場合、アンジオテンシン転換酵素
は、肝で分泌されるアンジオテンシノーゲンが腎で生産
される酵素レニンにより分解されたアンジオテンシンＩ
（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に対して作用し、こ
のものをアンジオテンシンＩＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ
ｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）に転換
させる。そして、このアンジオテンシンＩＩは、血管壁
平滑筋を収縮させて血圧を高めたり、血管以外にも消化
管や子宮の平滑筋をも収縮させ、さらに、副腎皮質に作
用してアルドステロンの分泌を促進させるなどの作用を
有する。また、結晶に存在する酵素カリクレインはキニ
ノーゲンと呼ばれる蛋白質を分解し、血管を拡張させ降
圧させるブラジキニンを生産するが、このブラジキニン
はアンジオテンシン転換酵素の作用によって分解され、
不活性化されてしまう。このように、アンジオテンシン
転換酵素は、一方で昇圧性ペプチド（アンジオテンシン
ＩＩ）を生じさせると共に、他方で降圧性ペプチド（ブ
ラジキニン）を分解し、結果として血圧の昇圧の方向に
進める。本発明による阻害剤は、このような作用を示す
アンジオテンシン転換酵素に対して阻害作用を有し、殊
に血圧降下剤として有効である。
阻害作用を示す。この場合、アンジオテンシン転換酵素
は、肝で分泌されるアンジオテンシノーゲンが腎で生産
される酵素レニンにより分解されたアンジオテンシンＩ
（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に対して作用し、こ
のものをアンジオテンシンＩＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ
ｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）に転換
させる。そして、このアンジオテンシンＩＩは、血管壁
平滑筋を収縮させて血圧を高めたり、血管以外にも消化
管や子宮の平滑筋をも収縮させ、さらに、副腎皮質に作
用してアルドステロンの分泌を促進させるなどの作用を
有する。また、結晶に存在する酵素カリクレインはキニ
ノーゲンと呼ばれる蛋白質を分解し、血管を拡張させ降
圧させるブラジキニンを生産するが、このブラジキニン
はアンジオテンシン転換酵素の作用によって分解され、
不活性化されてしまう。このように、アンジオテンシン
転換酵素は、一方で昇圧性ペプチド（アンジオテンシン
ＩＩ）を生じさせると共に、他方で降圧性ペプチド（ブ
ラジキニン）を分解し、結果として血圧の昇圧の方向に
進める。本発明による阻害剤は、このような作用を示す
アンジオテンシン転換酵素に対して阻害作用を有し、殊
に血圧降下剤として有効である。
本発明によるアンジオテンシン転換酵素阻害剤を得るに
は、牛由来カゼインをｐＨ５．５〜９．０の条件下、ト
リプシンにより分解し、分解物を１００℃程度の加熱処
理又は酸を加えて処理することによりトリプシン及び未
分解のカゼインを沈殿させ、この沈殿物を遠心分離など
により除去する。このようにして得た母液を水酸化ナト
リウムなどのアルカリで中和した後、減圧下で２〜３倍
に濃縮する。このようにして得た濃縮液を精製しｐＨ６
．０〜８．０の０．０４Ｍリン酸緩衝液に溶解後、ペプ
チダーゼにより酵素処理した後、酵素を熱失活させ失活
酵素を除去する。次いで母液を高速液体クロマトグラフ
ィーにより分解精製し、得られたペプチド分画を減圧濃
縮後、脱塩、減圧濃縮することにより白色粉末が得られ
る。
は、牛由来カゼインをｐＨ５．５〜９．０の条件下、ト
リプシンにより分解し、分解物を１００℃程度の加熱処
理又は酸を加えて処理することによりトリプシン及び未
分解のカゼインを沈殿させ、この沈殿物を遠心分離など
により除去する。このようにして得た母液を水酸化ナト
リウムなどのアルカリで中和した後、減圧下で２〜３倍
に濃縮する。このようにして得た濃縮液を精製しｐＨ６
．０〜８．０の０．０４Ｍリン酸緩衝液に溶解後、ペプ
チダーゼにより酵素処理した後、酵素を熱失活させ失活
酵素を除去する。次いで母液を高速液体クロマトグラフ
ィーにより分解精製し、得られたペプチド分画を減圧濃
縮後、脱塩、減圧濃縮することにより白色粉末が得られ
る。
本発明による阻害剤の常温における性状は、白色粉末で
あり、その水溶液の高速クロマトグラフィー（逆送カラ
ム、リン酸緩衝液−アセトニトリル溶出）による溶出パ
ターンは後述の第１図の通りである。また、６Ｍ塩酸に
溶かし、真空下で、１１０℃２４時間の加水分解を行う
と後述の第３表に示される組成のアミノ酸混液が得られ
る。
あり、その水溶液の高速クロマトグラフィー（逆送カラ
ム、リン酸緩衝液−アセトニトリル溶出）による溶出パ
ターンは後述の第１図の通りである。また、６Ｍ塩酸に
溶かし、真空下で、１１０℃２４時間の加水分解を行う
と後述の第３表に示される組成のアミノ酸混液が得られ
る。
本発明のアンジオテンシン転換酵素阻害剤の摂取法は、
一般的には静脈注射で行なわれ、例えば、動物１Ｋｇ当
り水阻害剤が０．０１〜１ｍｇになるように本阻害剤の
水溶液を静注する。
一般的には静脈注射で行なわれ、例えば、動物１Ｋｇ当
り水阻害剤が０．０１〜１ｍｇになるように本阻害剤の
水溶液を静注する。
本発明によるアンジオテンシン転換酵素阻害剤は、生体
内に該酵素を内生する哺乳類等に適用でき、例えば、ヒ
ト、ラット、犬などが例示できる。
内に該酵素を内生する哺乳類等に適用でき、例えば、ヒ
ト、ラット、犬などが例示できる。
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例
牛由来カゼイン２ｇを５０ｍｌの０．０４Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、トリプシン（ＰＬバイオ
ケミカルズ社、膵臓由来）５ｍｇを添加し、３７℃で一
晩反応させる。反応後、生成物を１００℃で１０分間加
熱処理することにより、トリプシン及び未分解のカゼイ
ンを変性沈殿させる。沈殿物を遠心除去した後、母液を
減圧下で２〜３倍に濃縮する。
液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、トリプシン（ＰＬバイオ
ケミカルズ社、膵臓由来）５ｍｇを添加し、３７℃で一
晩反応させる。反応後、生成物を１００℃で１０分間加
熱処理することにより、トリプシン及び未分解のカゼイ
ンを変性沈殿させる。沈殿物を遠心除去した後、母液を
減圧下で２〜３倍に濃縮する。
次に、前記で得た濃縮液をセファデックスＧ−２５のカ
ラムに添加し、蒸溜水で溶出させて精製する。そして、
この場合のカラム処理条件は次の通りである。
ラムに添加し、蒸溜水で溶出させて精製する。そして、
この場合のカラム処理条件は次の通りである。
カラム：高さ１１２ｃｍ、内径３ｃｍ
試料添加量：２０ｍｌ
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
溶出：蒸溜水
次に、前記セファデックスＧ−２５で分画した活性フラ
クションを、ＳＰ−セファデックスＣ−２５のカラムに
添加し、０〜０．５Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ＝７．０
）の直線濃度勾配で溶出する。最大活性フラクションを
集め減圧濃縮する。なお、この場合のカラム処理条件は
次の通りである。
クションを、ＳＰ−セファデックスＣ−２５のカラムに
添加し、０〜０．５Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ＝７．０
）の直線濃度勾配で溶出する。最大活性フラクションを
集め減圧濃縮する。なお、この場合のカラム処理条件は
次の通りである。
カラム：高さ４９ｃｍ、内径２ｃｍ
試料添加量：５ｍｌ
流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ
溶出：０〜０。５Ｍギ酸アンモニウム（ｐｈ＝７。０）
の直線濃度勾配次に、前記で得た活性フラクションをセ
ファデックスＧ−２５カラムに添加し、脱塩を行なう。
の直線濃度勾配次に、前記で得た活性フラクションをセ
ファデックスＧ−２５カラムに添加し、脱塩を行なう。
この場合のカラム処理条件は次の通りである。
カラム：高さ６４ｃｍ、内径２ｃｍ
流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ
溶出：蒸溜水
次に、前記のセファデックスＧ−２５で脱塩した試料を
分取用シリカゲル薄層プレートにスポットし、エタノー
ル：２５％アンモニア水（容量比＝７７：２３）で展開
する。活性スポットをかき取り、メタノールで抽出後減
圧乾固すると、白色粉末物質が得られる（２ｇのカゼイ
ンから約８ｍｇ得られる）。
分取用シリカゲル薄層プレートにスポットし、エタノー
ル：２５％アンモニア水（容量比＝７７：２３）で展開
する。活性スポットをかき取り、メタノールで抽出後減
圧乾固すると、白色粉末物質が得られる（２ｇのカゼイ
ンから約８ｍｇ得られる）。
次に、本物質の薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプ
レート、ニンヒドリン発色）でのＲｆ値を求めたところ
、次の通りである。
レート、ニンヒドリン発色）でのＲｆ値を求めたところ
、次の通りである。
第１表
また、試料を６Ｍ塩酸に溶かし、真空下で１００℃、２
４時間加熱後、アミノ酸分析計により分析したところ、
次の結果が得られた。
４時間加熱後、アミノ酸分析計により分析したところ、
次の結果が得られた。
第２表
さらに、上記白色粉末試料をペプチド構造自動解析装置
によりエドマン分解を行った。精製した１２個のＰＴＨ
アミノ酸を高速液体クロマトフラフィーで同定し、アミ
ノ酸の一時配列を決めたところ、下記の構造を有するこ
とが確認された。
によりエドマン分解を行った。精製した１２個のＰＴＨ
アミノ酸を高速液体クロマトフラフィーで同定し、アミ
ノ酸の一時配列を決めたところ、下記の構造を有するこ
とが確認された。
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ 次に、上記阻害剤の活性を高める目的で上記阻害剤に更
にプロテアーゼを作用させた。
ｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ 次に、上記阻害剤の活性を高める目的で上記阻害剤に更
にプロテアーゼを作用させた。
すなわち、４．５ｍｇの上記阻害剤をｐＨ７の０．０４
Ｍリン酸緩衝液１ｍｌに溶解後、２ユニットのプロリン
スペシフィックエンドペプチターゼ（ＥＣ，３，４，２
１，２６生化学工業製造Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
Ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ由来）を添加する。
Ｍリン酸緩衝液１ｍｌに溶解後、２ユニットのプロリン
スペシフィックエンドペプチターゼ（ＥＣ，３，４，２
１，２６生化学工業製造Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
Ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ由来）を添加する。
３７℃、１８時間のインキュベーションの後、１００℃
、１０分間の加熱により酵素を失活させる。次に、アミ
コンセントリフローにて、失活酵素を除去し、容量を０
．５ｍｌに濃縮する。
、１０分間の加熱により酵素を失活させる。次に、アミ
コンセントリフローにて、失活酵素を除去し、容量を０
．５ｍｌに濃縮する。
次に、上記分解物を高速液体クロマトグラフィーにより
分離精製する。
分離精製する。
この場合の分離条件は次の通りである。
カラム：ウォーターズ逆相用ラジアルパックカートリッ
ジ溶離液：リン酸緩衝液（１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４ ５
０ｍＭ Ｎａ２ＳＯ４）ｐＨ３．０：アセトニトリル（
８５：１５，ｖ／ｖ） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ １回の試料量：１０μｌ 約４．５分後に溶出されてくるピークを集め、減圧濃縮
後、ウォーターズセッブパックＣ１８カートリッジにて
脱塩する。最後に減圧濃縮することのより白色粉末が得
られる。
ジ溶離液：リン酸緩衝液（１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４ ５
０ｍＭ Ｎａ２ＳＯ４）ｐＨ３．０：アセトニトリル（
８５：１５，ｖ／ｖ） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ １回の試料量：１０μｌ 約４．５分後に溶出されてくるピークを集め、減圧濃縮
後、ウォーターズセッブパックＣ１８カートリッジにて
脱塩する。最後に減圧濃縮することのより白色粉末が得
られる。
次に、本発明物質の液体クロマトグラフィーでの溶出パ
ターンを見た所図１の通りであった。溶出条件は次の通
りである。
ターンを見た所図１の通りであった。溶出条件は次の通
りである。
カラム：ウォーターズ逆相溶ラジアルパックカートリッ
ジ溶離液：リン酸緩衝液（１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４ ５
０ｍＭ Ｎａ２ＳＯ４）ｐＨ３．０：アセトニトリル（
８５：１５，ｖ／ｖ） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出：２１０ｎｍの紫外吸収 また、試料を６Ｎ塩酸に溶かし、真空下で１１０℃、２
４時間の加熱後、アミノ酸分析計により分析したところ
、次の結果が得られた。
ジ溶離液：リン酸緩衝液（１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４ ５
０ｍＭ Ｎａ２ＳＯ４）ｐＨ３．０：アセトニトリル（
８５：１５，ｖ／ｖ） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出：２１０ｎｍの紫外吸収 また、試料を６Ｎ塩酸に溶かし、真空下で１１０℃、２
４時間の加熱後、アミノ酸分析計により分析したところ
、次の結果が得られた。
第３表
このことから、本阻害剤は下記に示すアミノ酸配列を有
することが判明した。
することが判明した。
Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
次に、本発明物質の酵素阻害活性を測定するために、次
の実験を行った。
の実験を行った。
先ず、５ｇのラビットラングアセトンパウダーを５０ｍ
ｌの０．１Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．３）
に溶かし、４００００ｇ、４０分の条件下で遠心処理し
、その上澄液をさらに上記緩衝液で５倍に希釈して、ア
ンジオテンシン転換酵素液を得た。
ｌの０．１Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．３）
に溶かし、４００００ｇ、４０分の条件下で遠心処理し
、その上澄液をさらに上記緩衝液で５倍に希釈して、ア
ンジオテンシン転換酵素液を得た。
本発明物質を含む試料を試験管に０．０３ｍｌ入れ、こ
れに基質として、０．２５ｍｌのヒプリルヒスチヂルロ
イシン（最終濃度５ｍＭ、ＮａＣｌ３００ｍＭ含む）を
添加し、３７℃で１０分間保温後、上記酵素液を０．１
ｍｌ添加し、３７℃で３０分間反応させた。その後、１
Ｎ塩酸０．２５ｍｌを添加して反応を停止させた後、１
．５ｍｌの酢酸エチルを加え、酢酸エチル中に抽出され
たヒブリル酸の吸収２２８ｎｍの値を測定しこれを酵素
活性とした。なお、この条件で本発明阻害剤を含まない
場合の２２８んｍの吸収値はほぼ０．２５である。
れに基質として、０．２５ｍｌのヒプリルヒスチヂルロ
イシン（最終濃度５ｍＭ、ＮａＣｌ３００ｍＭ含む）を
添加し、３７℃で１０分間保温後、上記酵素液を０．１
ｍｌ添加し、３７℃で３０分間反応させた。その後、１
Ｎ塩酸０．２５ｍｌを添加して反応を停止させた後、１
．５ｍｌの酢酸エチルを加え、酢酸エチル中に抽出され
たヒブリル酸の吸収２２８ｎｍの値を測定しこれを酵素
活性とした。なお、この条件で本発明阻害剤を含まない
場合の２２８んｍの吸収値はほぼ０．２５である。
このような実験を複数行い、阻害率を次の式より算出し
た。
た。
阻害率＝（％）
Ａ：阻害剤を含まない場合の２２８ｎｍの吸収値（０．
２５）Ｂ＊阻害剤添加の場合の２２８ｎｍの吸収値そし
て、阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＤ■を求めたとこ
ろ、本発明阻害剤は、４．０×１０−６Ｍであった。
２５）Ｂ＊阻害剤添加の場合の２２８ｎｍの吸収値そし
て、阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＤ■を求めたとこ
ろ、本発明阻害剤は、４．０×１０−６Ｍであった。
また、ペプチターゼ処理前の阻害剤との比較を第４表に
示す。
示す。
第４表
表から明らかなように、本発明による阻害剤は従来の阻
害剤に較べ約１９倍の阻害活性があることが認められた
。
害剤に較べ約１９倍の阻害活性があることが認められた
。
第１図は、精製されたアンジオテンシン転換酵素阻害剤
の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示し、
縦軸に２１０ｎｍの紫外吸収の強度、横軸に溶出時間（
分）を示す。 第１図
の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示し、
縦軸に２１０ｎｍの紫外吸収の強度、横軸に溶出時間（
分）を示す。 第１図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 牛由来のカゼインから得られた下記構造を有するアンジ
オテンシン転換酵素阻害剤。 Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57154386A JPS6023087B2 (ja) | 1982-09-04 | 1982-09-04 | アンジオテンシン転換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57154386A JPS6023087B2 (ja) | 1982-09-04 | 1982-09-04 | アンジオテンシン転換酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944324A true JPS5944324A (ja) | 1984-03-12 |
| JPS6023087B2 JPS6023087B2 (ja) | 1985-06-05 |
Family
ID=15582996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57154386A Expired JPS6023087B2 (ja) | 1982-09-04 | 1982-09-04 | アンジオテンシン転換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6023087B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63141997A (ja) * | 1986-12-03 | 1988-06-14 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規活性ペプチド |
| JPS63141995A (ja) * | 1986-12-03 | 1988-06-14 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規活性ペプチド |
| US5314807A (en) * | 1991-03-29 | 1994-05-24 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for producing an angiotensin converting enzyme inhibitor-containing composition |
| US5369015A (en) * | 1991-10-17 | 1994-11-29 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for producing an angiotensin converting enzyme inhibitor-containing composition |
| JPH07188282A (ja) * | 1991-04-19 | 1995-07-25 | Suetsuna Yoko | 新規なトリペプチド、その製法およびそれを有効成分と する血圧降下剤 |
| JPWO2005012542A1 (ja) * | 2003-08-01 | 2007-09-27 | カルピス株式会社 | カゼイン加水分解物、その製造法及びその用途 |
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| JP2019112401A (ja) * | 2017-12-22 | 2019-07-11 | 株式会社バイタルリソース応用研究所 | アンジオテンシン変換酵素阻害化合物 |
-
1982
- 1982-09-04 JP JP57154386A patent/JPS6023087B2/ja not_active Expired
Cited By (13)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6023087B2 (ja) | 1985-06-05 |
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