JPS6023085B2 - アンジオテンシン転換酵素阻害剤 - Google Patents
アンジオテンシン転換酵素阻害剤Info
- Publication number
- JPS6023085B2 JPS6023085B2 JP56215488A JP21548881A JPS6023085B2 JP S6023085 B2 JPS6023085 B2 JP S6023085B2 JP 56215488 A JP56215488 A JP 56215488A JP 21548881 A JP21548881 A JP 21548881A JP S6023085 B2 JPS6023085 B2 JP S6023085B2
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- JP
- Japan
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- converting enzyme
- angiotensin converting
- phe
- inhibitor
- present
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は牛由釆カゼインから縛られた下記構造を有する
ァンジオテソシソ転換酵素阻害剤に関するものである。
ァンジオテソシソ転換酵素阻害剤に関するものである。
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＡＩａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ一Ｐ
ｒｏ−ＧＩｕ−Ｖａ】−Ｐｈｅ−ＧＩｙ−Ｌｙｓ従来、
放線菌培養炉液中に見出された生体内酵素阻害剤は、抗
炎症、抗消化性債湯、制溝作用などの様々な医薬あるい
は研究用試薬等としての作用が期待されてきた。例えば
、フィブリン溶解（線溶）系及びキニン形成系に関与す
るタン白分解酵素、トリプシン、ブラスミンなどを阻害
する物質として、ロィベプチンがあり、ブラジキニンの
分解にも関与し、抗炎症作用を有するキモトリプシンを
阻害する物質としてキモスタチンがあり、チオールプロ
テアーゼ（パパィン）を特異的に阻害する物質としてア
ンチパインがあり、消化性漬糠の発生と密接な関係にあ
るペプシンを阻害する物質としてべプスチタンがあり、
細胞膜表面に存在するアミ／べプチターゼを阻害する物
質としてべスタチンなどがある。一方、ァンジオテンシ
ン転換酵素阻害剤に関しては、微生物の生産する阻害剤
は未だ知られていない。
ｒｏ−ＧＩｕ−Ｖａ】−Ｐｈｅ−ＧＩｙ−Ｌｙｓ従来、
放線菌培養炉液中に見出された生体内酵素阻害剤は、抗
炎症、抗消化性債湯、制溝作用などの様々な医薬あるい
は研究用試薬等としての作用が期待されてきた。例えば
、フィブリン溶解（線溶）系及びキニン形成系に関与す
るタン白分解酵素、トリプシン、ブラスミンなどを阻害
する物質として、ロィベプチンがあり、ブラジキニンの
分解にも関与し、抗炎症作用を有するキモトリプシンを
阻害する物質としてキモスタチンがあり、チオールプロ
テアーゼ（パパィン）を特異的に阻害する物質としてア
ンチパインがあり、消化性漬糠の発生と密接な関係にあ
るペプシンを阻害する物質としてべプスチタンがあり、
細胞膜表面に存在するアミ／べプチターゼを阻害する物
質としてべスタチンなどがある。一方、ァンジオテンシ
ン転換酵素阻害剤に関しては、微生物の生産する阻害剤
は未だ知られていない。
ブラジル産蛇声及び日本産蛇篭より得られたべブチド性
阻害剤が数種知られており、また一部は合成されている
。米国のスクィブ社ではプロリンの誘導体であるカプト
プリルを合成したが、この物質は強力な阻害作用を有し
、経口可能な新薬として注目を集めている。しかしなが
ら、これらの阻害剤はいずれも高価であり、安価に入手
でき、副作用の少なｔ、天然の阻害剤の開発が望まれて
いる。天然物からのァンジオテンシン転換酵素阻害剤に
関しては、ゼラチンを微生物由釆のコラゲナーゼで処理
した液中から単離したものが知られてＣ、るが、本発明
者らは、今回、牛由釆カゼインを、消イＱ酵素であるト
リプトシンにより分解することによりすぐれたアンジオ
テンシン転換酵素阻害剤を単離し得ることを見出した。
阻害剤が数種知られており、また一部は合成されている
。米国のスクィブ社ではプロリンの誘導体であるカプト
プリルを合成したが、この物質は強力な阻害作用を有し
、経口可能な新薬として注目を集めている。しかしなが
ら、これらの阻害剤はいずれも高価であり、安価に入手
でき、副作用の少なｔ、天然の阻害剤の開発が望まれて
いる。天然物からのァンジオテンシン転換酵素阻害剤に
関しては、ゼラチンを微生物由釆のコラゲナーゼで処理
した液中から単離したものが知られてＣ、るが、本発明
者らは、今回、牛由釆カゼインを、消イＱ酵素であるト
リプトシンにより分解することによりすぐれたアンジオ
テンシン転換酵素阻害剤を単離し得ることを見出した。
本発明の阻害剤は、ァンジオテンシン転換酵素に対して
阻害作用を示す。
阻害作用を示す。
この場合、アンジオテンシン転換酵素は、肝で分泌され
るアンジオテンシノーゲンが啓で生産される酵素レニン
により分解されたアンジオテンシン１（Ａｓｐ−んｇ−
Ｖａｌ−ＴＭ−ｌｉｅ一日ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ；
Ｓ−Ｌｅｕ）に対して作用し、このものをアンジオテン
シンロ（偽ｐ−〜ｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ｎｅ‐Ｈｉｓ‐
Ｐｒｏ‐Ｐｈｅ）に転換させる。そして、このアンジオ
テンシン（ロ）は、血管壁平滑筋を収縮させて血圧を高
めたり、血管以外にも消化管や子宮の平滑筋をも収縮さ
せ、さらに、劉賢皮質に作用してアルドステロンの分泌
を促進させるなどの作用を有する。また、血競に存在す
る酵素カリクレィンはキニノーゲンと呼ばれる蛋白質を
分解し、血管を拡張させ降圧させるブラジキニンを生産
するが、このブラジキニンはァンジオテンシン転干瓢酵
素の作用により分解され、不活性化されてしまう。この
ように、アンジオテソシン転予製酵素は、一方で昇圧性
べプチド（アンジオテンシン０）を生じさせると共に、
他方で降圧性べプチド（ブラジキニン）を分解し、結果
として血圧を昇圧の方向に進める。本発明による阻害剤
は、このような作用を示すアンジオテンシン転換酵素に
対して阻害作用を有して・殊に血圧降下剤として有効で
ある。本発明によるァンジオテンシン転換酵素阻害剤を
得るには、牛由釆カゼインをｐＨ５．０〜９．０の条件
下、トリプシンにより分解し、分解物を１００℃程度の
加熱処理又は酸を加えて処理することにトリプシン及び
未分解のカゼインを沈殿させ、この沈殿物を遠心分離な
どにより除去する。
るアンジオテンシノーゲンが啓で生産される酵素レニン
により分解されたアンジオテンシン１（Ａｓｐ−んｇ−
Ｖａｌ−ＴＭ−ｌｉｅ一日ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ；
Ｓ−Ｌｅｕ）に対して作用し、このものをアンジオテン
シンロ（偽ｐ−〜ｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ｎｅ‐Ｈｉｓ‐
Ｐｒｏ‐Ｐｈｅ）に転換させる。そして、このアンジオ
テンシン（ロ）は、血管壁平滑筋を収縮させて血圧を高
めたり、血管以外にも消化管や子宮の平滑筋をも収縮さ
せ、さらに、劉賢皮質に作用してアルドステロンの分泌
を促進させるなどの作用を有する。また、血競に存在す
る酵素カリクレィンはキニノーゲンと呼ばれる蛋白質を
分解し、血管を拡張させ降圧させるブラジキニンを生産
するが、このブラジキニンはァンジオテンシン転干瓢酵
素の作用により分解され、不活性化されてしまう。この
ように、アンジオテソシン転予製酵素は、一方で昇圧性
べプチド（アンジオテンシン０）を生じさせると共に、
他方で降圧性べプチド（ブラジキニン）を分解し、結果
として血圧を昇圧の方向に進める。本発明による阻害剤
は、このような作用を示すアンジオテンシン転換酵素に
対して阻害作用を有して・殊に血圧降下剤として有効で
ある。本発明によるァンジオテンシン転換酵素阻害剤を
得るには、牛由釆カゼインをｐＨ５．０〜９．０の条件
下、トリプシンにより分解し、分解物を１００℃程度の
加熱処理又は酸を加えて処理することにトリプシン及び
未分解のカゼインを沈殿させ、この沈殿物を遠心分離な
どにより除去する。
このようにして得た母液を水酸化ナトリウムなどのアル
カリで中和した後、減圧下で２〜３倍に濃縮する。この
ようにして得た濃縮液を精製して製品を得る。本発明に
よる阻害剤の常温における性状は、白色粉末であり、そ
の水溶液の薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレー
ト、ニンヒドリン発色）によるＲｆ値は後述の第１表の
通りである。また、鋤塩酸に溶かし、真空下で、１１０
ｑ０２少時間の加水分解を行なうと後述の第２表に示さ
れる組成のアミノ酸混液が得られる。本発明のアンジオ
テンシン転ｆ製酵素阻害剤の摂取法は、一般的には静脈
注射で行われ、例えば、動物ｌｋ９当り本阻害剤が０．
０１〜１０の９になるよう本阻害剤の水溶液を静注する
。
カリで中和した後、減圧下で２〜３倍に濃縮する。この
ようにして得た濃縮液を精製して製品を得る。本発明に
よる阻害剤の常温における性状は、白色粉末であり、そ
の水溶液の薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレー
ト、ニンヒドリン発色）によるＲｆ値は後述の第１表の
通りである。また、鋤塩酸に溶かし、真空下で、１１０
ｑ０２少時間の加水分解を行なうと後述の第２表に示さ
れる組成のアミノ酸混液が得られる。本発明のアンジオ
テンシン転ｆ製酵素阻害剤の摂取法は、一般的には静脈
注射で行われ、例えば、動物ｌｋ９当り本阻害剤が０．
０１〜１０の９になるよう本阻害剤の水溶液を静注する
。
本発明によるアンジオテンシン転擬酵素阻害剤は、生体
内に該酵素を内生する捕乳類等に適用でき、例えば、ヒ
ト、ラット、犬などが例示できる。
内に該酵素を内生する捕乳類等に適用でき、例えば、ヒ
ト、ラット、犬などが例示できる。
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例 Ｌ
牛由来カゼイン２夕を５０の【の０．０４Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、トリプシン（ＰＬバイオ
ケミカルズ社製、藤勝由来）５の９を添加し、３７ｑ０
で−晩反応させる。
液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、トリプシン（ＰＬバイオ
ケミカルズ社製、藤勝由来）５の９を添加し、３７ｑ０
で−晩反応させる。
反応後、生成物を１００ｑｏで１０分間加熱処理するこ
とにより、トリプトシン及び未分解のカゼインを変性沈
殿させる。沈殿物を遠心除去した後、母液を減圧下で２
〜３倍に濃縮する。次に、前記で得た濃縮液をセフアデ
ツクスＧ−２５のカラムに添加し、蒸留水で溶出させて
精製する。
とにより、トリプトシン及び未分解のカゼインを変性沈
殿させる。沈殿物を遠心除去した後、母液を減圧下で２
〜３倍に濃縮する。次に、前記で得た濃縮液をセフアデ
ツクスＧ−２５のカラムに添加し、蒸留水で溶出させて
精製する。
そして、この際の最大活性フラクションを集め減圧濃縮
する。なお、この場合のカラム処理条件は次の通りであ
る。カラム：高さ１１２伽、内径３仇 試料添加量：２０の‘ 流速：１．２の【／ｍｉｎ 溶出：蒸留水 次に前記セフアデックスＧ−２５で分画した活性フラク
シヨンを、ＳＰ−セフアデツクスＣ一２５のカラムに添
加し、０〜０．８Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ＝７．０）
の直線濃度勾配で溶出する。
する。なお、この場合のカラム処理条件は次の通りであ
る。カラム：高さ１１２伽、内径３仇 試料添加量：２０の‘ 流速：１．２の【／ｍｉｎ 溶出：蒸留水 次に前記セフアデックスＧ−２５で分画した活性フラク
シヨンを、ＳＰ−セフアデツクスＣ一２５のカラムに添
加し、０〜０．８Ｍギ酸アンモニウム（ｐＨ＝７．０）
の直線濃度勾配で溶出する。
最大活性フラクションを集め減圧濃縮する。なお、この
場合のカラム処理条件は次の通りである。カラム：高さ
４９弧、内径２仇 試料添加量：５の‘ 流速：０．４の【／ｍｉｎ 溶出：０〜０．８けギ酸アンモニウム（ｐＨ＝７．０）
直線型濃度勾配次に、前記で得た活性フラクションをセ
フアデックスＧ一２５カラムに添加し、脱塩を行う。
場合のカラム処理条件は次の通りである。カラム：高さ
４９弧、内径２仇 試料添加量：５の‘ 流速：０．４の【／ｍｉｎ 溶出：０〜０．８けギ酸アンモニウム（ｐＨ＝７．０）
直線型濃度勾配次に、前記で得た活性フラクションをセ
フアデックスＧ一２５カラムに添加し、脱塩を行う。
この場合のカラム処理条件は次の遜りである。カラム：
高さ６４肌、内径２仇 流速：０．４の【′ｍｉｎ 溶出：蒸留水 次に、前記のセフアデックスＧ−２５で脱塩した試料を
分取用シリカゲル薄層プレートにスポットし、エタノー
ル：２５％アンモニア水（容量比＝７７：２３）で展開
する。
高さ６４肌、内径２仇 流速：０．４の【′ｍｉｎ 溶出：蒸留水 次に、前記のセフアデックスＧ−２５で脱塩した試料を
分取用シリカゲル薄層プレートにスポットし、エタノー
ル：２５％アンモニア水（容量比＝７７：２３）で展開
する。
活性スポットをかき取り、メタノール抽出後減圧乾固す
ると、白色粉末物質が得られる（２夕のカゼインから約
８の９得られる）。次に、本発明物質の薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲルプレート、ニンヒドリン発色）で
のＲｆ値を求めたところ、次の通りである。
ると、白色粉末物質が得られる（２夕のカゼインから約
８の９得られる）。次に、本発明物質の薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲルプレート、ニンヒドリン発色）で
のＲｆ値を求めたところ、次の通りである。
第１
また、試料を母け塩酸に溶かし、真空下で１１０℃、２
４時間加熱後、アミノ酸分析計により分析したところ、
次の結果が得られた。
４時間加熱後、アミノ酸分析計により分析したところ、
次の結果が得られた。
第２表
さらに、上記白色粉末試料をべプチド構造自動解析装置
によりェドマン分解を行った。
によりェドマン分解を行った。
生成した１２個のＰＴＨアミノ酸を高速液体クロマトグ
ラフィーで同定し、ァミ／酸の一次配列を決めたところ
、下記の構造を有することが確認された。Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ一ＡＩａ−Ｐｒｏ一Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＧＩｕ
一Ｖａｌ−Ｐｈｅ一ＧＩｙ−Ｌｙｓ次に、本発明物質の
酵素阻害活性を測定するために、次の実験を行った。先
ず、５夕のラビットラングアセトンパウダ−を５０の‘
の０．１Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．３）に
溶かし、４００００夕、４世分の条件下で遠心処理し、
その上燈液をさらに上記緩衝液で５倍に希釈して、ァン
ジオテンシン転換酵素液を得た。
ラフィーで同定し、ァミ／酸の一次配列を決めたところ
、下記の構造を有することが確認された。Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ一ＡＩａ−Ｐｒｏ一Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＧＩｕ
一Ｖａｌ−Ｐｈｅ一ＧＩｙ−Ｌｙｓ次に、本発明物質の
酵素阻害活性を測定するために、次の実験を行った。先
ず、５夕のラビットラングアセトンパウダ−を５０の‘
の０．１Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．３）に
溶かし、４００００夕、４世分の条件下で遠心処理し、
その上燈液をさらに上記緩衝液で５倍に希釈して、ァン
ジオテンシン転換酵素液を得た。
本発明物質を含む試料を試験管に０．０３泌入れ、これ
に基質として、０．２５肌のヒプリルヒスチヂルロィシ
ン（最終濃度５のＭ、ＮａＣ１３００のＭ含む）を添加
し、３７０で１Ｃ合間保温後、上記酵素液を０．１の‘
添加し、３７０で３ぴ合間反応させた。その後、ＩＮ塩
酸０．２５の‘を添加して反応を停止させた後、１．５
の【の酢酸エチルを加え、酢酸エチル中に抽出されたヒ
プリル酸の吸収２２紬舵の値を測定し、これを酵素活性
とした。なお、この条件で本発明阻害剤を含まない場合
の２２範のの吸収値はほぼ０．２５である。このような
実験を複数行い、阻害率を次の式より算出した。
に基質として、０．２５肌のヒプリルヒスチヂルロィシ
ン（最終濃度５のＭ、ＮａＣ１３００のＭ含む）を添加
し、３７０で１Ｃ合間保温後、上記酵素液を０．１の‘
添加し、３７０で３ぴ合間反応させた。その後、ＩＮ塩
酸０．２５の‘を添加して反応を停止させた後、１．５
の【の酢酸エチルを加え、酢酸エチル中に抽出されたヒ
プリル酸の吸収２２紬舵の値を測定し、これを酵素活性
とした。なお、この条件で本発明阻害剤を含まない場合
の２２範のの吸収値はほぼ０．２５である。このような
実験を複数行い、阻害率を次の式より算出した。
阻害率＝午羊Ｘ１ｏｏ（％）
Ａ：阻害剤を含まない場合の２２紬仇の吸収値（０．２
５）Ｂ：阻害剤添加の場合の２２離れの吸収値そして、
阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＤ５ｏを求めたところ
、本発明阻害剤は、７．７×１０‐５Ｍであつた。
５）Ｂ：阻害剤添加の場合の２２離れの吸収値そして、
阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＤ５ｏを求めたところ
、本発明阻害剤は、７．７×１０‐５Ｍであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 牛由来カゼインから得られた下記構造を有するアン
ジオテンシン転換酵素阻害剤。 Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56215488A JPS6023085B2 (ja) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | アンジオテンシン転換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56215488A JPS6023085B2 (ja) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | アンジオテンシン転換酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109425A JPS58109425A (ja) | 1983-06-29 |
| JPS6023085B2 true JPS6023085B2 (ja) | 1985-06-05 |
Family
ID=16673208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56215488A Expired JPS6023085B2 (ja) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | アンジオテンシン転換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6023085B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6443984U (ja) * | 1987-09-10 | 1989-03-16 | ||
| WO2001084948A1 (fr) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Kanebo, Limited | Compositions renfermant un peptide et un promoteur d'excretion electrolytique, et produits alimentaires contenant lesdites compositions |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62270533A (ja) * | 1986-05-20 | 1987-11-24 | Agency Of Ind Science & Technol | 経口摂食物 |
| JPH02167052A (ja) * | 1988-06-17 | 1990-06-27 | Kanebo Ltd | 経口摂食組成物 |
| US5314807A (en) * | 1991-03-29 | 1994-05-24 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for producing an angiotensin converting enzyme inhibitor-containing composition |
| JP3093378B2 (ja) * | 1991-10-17 | 2000-10-03 | 日本合成化学工業株式会社 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 |
| DE69531103T2 (de) * | 1994-04-19 | 2004-05-19 | Kanebo, Ltd. | Für kreislauferkrankungen vorbeugendes mittel |
| KR100470456B1 (ko) * | 2001-07-02 | 2005-02-05 | 대한민국 | 혈압 저하 효과가 있는 카제인 단백질 분해물 및 그제조방법 |
| TWI328457B (en) | 2003-03-18 | 2010-08-11 | Suntory Holdings Ltd | Angiotensin-converting enzyme inhibitory peptides |
| JP4493725B1 (ja) | 2009-10-02 | 2010-06-30 | 株式会社 ファイナルフューチャーインターナショナル | 脂肪分解促進作用を有する組成物 |
-
1981
- 1981-12-23 JP JP56215488A patent/JPS6023085B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6443984U (ja) * | 1987-09-10 | 1989-03-16 | ||
| WO2001084948A1 (fr) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Kanebo, Limited | Compositions renfermant un peptide et un promoteur d'excretion electrolytique, et produits alimentaires contenant lesdites compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58109425A (ja) | 1983-06-29 |
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