KR100417888B1 - 20Ｓ 프로테아솜의 α-케토아미드 억제물질 - Google Patents

20Ｓ 프로테아솜의 α-케토아미드 억제물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물에서의 20S 프로테아솜에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 α-케토아미드 화합물에 관한 것이다.

Description

20Ｓ 프로테아솜의 α-케토아미드 억제물질 {α-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME}
발명의 배경:
다중촉매성 프로테이나제(proteinase) 또는 프로테아솜은 대부분의 세포 단백질의 ATP 의존성 단백질분해를 초래하는 고도로 보존된 세포 구조물이다 (참조: Coux, O., Tanaka, K. and Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847). 20S 프로테아솜은 복합체의 촉매성 코어를 함유하며, 고세균(archaebacteria)인 더모플라스마 액시도필룸(Thermoplasma acidophilum)(참조: Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Bauminster, W. and Huber, R. 1995 Science 268, 533-539) 및 효모인 사카로마이시스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)(참조: Groll, M., Ditzel, L., Lowe, J., Stock, D., Bochtler, M., Bartunik, HD and Huber, R. 1997 Nature 386, 463-471)로부터 결정화되었다. 키모트립신 유사 단백질분해 활성을 주로 나타내는 고세균 프로테아솜(참조: Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBSLett. 251, 125-131; Seemuller, E., Lupas, A., Zuw, F., Zwickl, P and Baumeister, W. FEBS Lett. 359, 173, (1995))과는 달리, 진핵생물 프로테아솜은 5가지 이상의 확인가능한 단백질분해 활성을 함유한다. 이들 활성 중 3가지는 키모트립신, 트립신 및 펩티딜글루타밀 펩티다아제와 특이성면에서 유사하다. 기술된 나머지 2가지 활성은 분지된 아미노산(BrAAP)의 카르복실측에 있는 펩티드 결합 및 단쇄 중성 아미노산들 (SnAAP) 사이의 펩티드 결합의 분해에 대해 우선성을 나타낸다 (참조: Orlowski, M. 1990 Biochemistry 29, 10289-10297).
20S 프로테아솜은 단백질분해 코어를 함유하지만, 이것의 구조의 어느 한쪽 말단에서, 자체적으로 다수의 ATPase 활성을 함유하는 19S 캡과 결합하지 않는 한 생체내에서 단백질을 분해시킬 수 없다. 이러한 거대 구조는 26S 프로테아솜으로서 공지되어 있고, 이것은 8.5 kDa 폴리펩티드인 유비퀴틴의 다중 분자를 첨가시킴으로써 분해시키기 위해 표적화시킨 단백질을 신속하게 분해시킬 것이다 (참조: Coux, O., Tanaka, K. and Goldberg, A. 1996 Ann.Rev. Biochem. 65, 801-847).
다수의 기질 유도된 작용기가 잠재적인 세린 및 티올 프로테아제 억제물질로서 사용되어 왔다. 이러한 모티프 중 몇몇은 프로테아솜에 대한 억제물질로서 공지되었다. 이들로는 펩티드 알데히드(참조: Vinitsky, A., Michaud, C., Powers, J. and Orlowski, M. 1992 Biochemistry 31, 9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M., and Kawashima, S. 1993 Biochem.Biophys.Res.Commun.196,1195-1201; Rock, K,I., Gramm, C., Rothstein, L.,Clark, K.,Stein, R., Dick, L.,Hwang, D. and Goldberg, A.L. (1994) Cell 78, 761-771), N-아세틸-L-루시닐-L-루시닐-L-노르루시날 (ALLN) 및 N-아세틸-L-루시닐-1-루시닐-메티오날 (LLM)이 있고, 이러한 타입의 가장 강력한 억제물질은 N-카르보벤족실-1-L-루시닐-L-루시닐-L-노르발리날 (MG115) 이다. 그 밖의 보고서들에는 IC50값이 10 내지 100nM인 일련의 디펩티드 억제물질이 기술되었다 (참조: Iqbal, M., Chatterjee S., Kauer, J.C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W and Siman, R. 1995 I-Med.Chem. 38, 2276-2277). 프로테아솜의 강력한 억제물질인 일련의 α-케토카르보닐 및 붕소 에스테르 유도된 디펩티드(참조: Iqbai, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. and Siman, R. 1996 Bioorg. Med-Chem. Lett 6, 287-290) 및 에폭시케톤(참조: Spattenstein, A., Leban, JJ., Huang, J.J., Reinhardt, K.R., Viveros, O.H., Sigafoos, J. and Crouch, R. 1996 Tet. Lett. 37, 1434-1346)가 또한 기술되었다.
프로테아솜 활성을 억제시키는데 있어서 특이성을 나타내는 또 다른 화합물은 스트렙토마이시스 대사산물인 락타시스틴(Lactacystin)(참조: Fenteany, G., Standaert, R.F., Lane, W.S., Choi, S., Corey, E.J. and Scheiber, S.L. 1995 Science 268, 726-731) 이다. 이 분자는 신경모세포종 세포 계통에서의 축삭 아웃그로쓰(outgrowth)를 유도시키는 이것의 능력에 대해 최초로 발견되었고 (참조: Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Kosuge,K., Furuya, T., Fujita, S. and Nakagawa, A. 1991 J.Antibiot. 44, 117-118), 그 후, 몇몇 세포 타입의 증식을 억제시키는 것으로 밝혀졌다 (참조: Fenteany, G., Standaert, R.F., Reichard, G.A., Corey, E.J. and Schreiber, S.L.1994 Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 91, 3358-3362).
프로테아솜이 세포 분열, 항원 프로세싱, 및 종양유전자 생성물, 사이클린 및 전사 인자와 같은 단생 조절 단백질의 분해와 같은 다양한 세포 기능에 필수적인 단백질분해 경로에 관여하는 주요 리소좀외 단백질분해 시스템이라는 것은 현재 잘 정립되어 있다 (참조: Ciechanover, A. (1994) Cell 79, 13-21;Palombell,V.J., Rando, O.J., Goldberg, A.L. and Maniatis, T. 1994 Cell 78, 773-785). 예를 들어, NF-κB의 활성 형태는 p65와 p50 서브유닛으로 구성된 이종이량체이다. p50 서브유닛은 시토졸에서 비활성 전구체(p105)로서 존재한다. p50을 발생시키는 p105의 단백질분해 프로세싱은 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 통해 일어난다. 또한, 프로세싱된 p50과 p65는 시토졸에서 억제 단백질인 IκB에 결합된 비활성 복합체로서 유지된다. LPS와 같은 염증성 자극체는 IκB의 분해를 일으키는 시그널링 경로를 개시시킴으로써 NF-κB를 활성화시킨다. 또한, 이러한 시그널은 p105의 p50으로의 프로세싱을 자극시킨다. 따라서, 둘 모두 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의해 조절되는 두 가지 단백질분해 사건이 NF-κB의 시그널 유도된 활성화에 필요하다.
유비퀴틴 매개된 프로테아솜 단백질분해가 NF-κB의 활성화에서 중요한 역할을 한다는 결과는 프로테아솜에 대해 유도시킨 억제물질을 사용함으로써 임상적으로 이용될 수 있다. NF-κB의 비정상적 활성화에 이은 시토킨 합성의 자극은 다수의 염증성 및 감염성 질병에서 관찰되어 왔다. NF-κB의 활성화는 혈관형성과 유착 분자(CAM 및 셀렉트(select))의 발현에 또한 필수적이므로, 프로테아솜 억제물질은 혈관계와 관련된 질병의 치료에서도 유용할 수 있다.
유비퀴틴-프로테아솜 경로가 유사분열로부터의 탈출을 조절하고 세포가 세포 주기의 다음 단계로 진행할 수 있도록 하는 사이클린의 조절된 파괴에 중요하다는 것이 널리 입증되어 있다 (참조: Glotzer, M., Murray, A.W. and Kirschner, M.W. (1991) Nature 349, 132-138). 따라서, 프로테아솜 억제물질을 사용하여 사이클린의 분해를 억제시키면 성장 정지가 유도된다. 따라서, 프로테아솜 억제물질의 또 다른 가능한 용도는 비정상적 세포 분열로 인한 질병의 치료에 사용된다는데 있다.
20S 프로테아솜의 몇몇 종류의 펩티드 억제물질이 최근 문헌에 발표되어 왔다. α-케토아미드기는 다수의 징후에 대해 프로테아제 억제물질로서 사용되어 왔다. 상세하게는, 일련의 α-케토카르보닐과 붕소 에스테르 유도된 디펩티드(참조: Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. and Siman, R. 1996 Bioorg. Med.Chem. Lett 6, 287-290)가 20S 프로테아솜 기능의 가능한 억제물질로서 발표되어 왔다. 3-인돌피루브산의 유도체는 뇌에서 키누렌산 농도를 조절하는 메카니즘을 통해 중추 신경계 장애를 치료하는 약제학적 활성 화합물로서 청구되어 있다 (참조: De Luca, et al WO 88/09789).
세포 증식을 어느 정도 억제시키는 다수의 조성물이 발견되어 왔지만, 20S 프로테아솜을 통해 세포 증식을 억제시키는 보다 강력한 화합물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 아직까지 세포 증식 억제 성질이 알려져 있지 않은 치료적 유효량의 조성물을 사용하여 포유동물에서 세포 증식을 억제시키는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 프로테아솜 기능의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 프로테아솜 기능을 억제시킴으로써 작용하는 증식성 질병 치료 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 사용하여 사람에서의 세포 증식성 질환을 억제시키는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 사용하여 프로테아솜 기능을 억제시키는데 있다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X2는 Ar 또는 Ar-X3이고, 여기에서, X3는 -C=O 또는 -CH2CO-이고, Ar은 페닐, 치환된 페닐, 인돌, 치환된 인돌 및 임의의 다른 헤테로아릴이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 공지된 천연 α-아미노산 및 비천연(unnatural) 아미노산의 측쇄, 수소, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 아릴, 알콕시아릴, 탄소수가 3개 내지 8개인 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로알릴로부터 선택되고;
X1는 히드록시드, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시드, 아릴알콕시드 및 하기 화학식의 화합물로부터 선택된다:
상기 식에서,
X4는 히드록시드, 아릴아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시드 또는 아릴알콕시드이며;
R3는 공지된 천연 α-아미노산, 비천연 아미노산, 수소, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 아릴, 알콕시아릴, 탄소수가 3개 내지 8개인 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 프로테아솜 프로테아제 (protease) 인자를 억제시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 청구의 범위 제 1항의 화합물과 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 구체예의 설명
본 발명은 하기 일반식을 갖는 화합물을 사용하여 포유동물, 특히 사람의 세포 증식 질환, 감염성 질병 및 면역 질병을 억제시키는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X2는 Ar 또는 Ar-X3이고, 여기에서, X3는 -C=O, -CH2CO- 또는 (CH2)n(여기에서, n은 0 내지 2임), Ar은 페닐, 치환된 페닐, 인돌, 치환된 인돌 또는 임의의 다른 헤테로아릴이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 공지된 천연 α-아미노산 및 비천연 아미노산의 측쇄, 수소, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 아릴, 알콕시아릴, 탄소수가 3개 내지 8개인 시클로알킬, 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, R2는 바람직하게는 비아릴 또는 비페닐이고, R1은 바람직하게는 이소부틸이고;
X1는 -OH, 모노 또는 디알킬아미노, 알콕시드, 아릴알콕시드 및 하기 화학식의 화합물로부터 선택되고:
상기 식에서,
X4는 -OH, 아릴아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시드 또는 아릴알콕시드이며, 바람직하게는 -OH이고;
R3는 공지된 천연 α-아미노산, 비천연 아미노산, 수소, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬 치환기, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 아릴, 알콕시아릴, 탄소수가 3개 내지 8개인 시클로알킬, 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, R3는 바람직하게는 CO2H, CH2CO2H, (CH2)2CO2H, Arg, Lys, Asn, Gln, Asp, Glu, Phe 또는 Nle 이다.
하기에는 본원에 사용된 특정 용어에 대한 정의를 나타내었다.
"할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자를 의미한다.
"히드록실"은 -OH기를 의미한다.
"티올" 또는 "메르캅토"는 -SH기를 의미한다.
"알킬"은 탄소수가 1개 내지 10개인 고리형의 분지된 사슬 또는 선형 사슬인 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸(또는 3-메틸프로필), 시클로프로필메틸, i-아밀, n-아밀, n-헥실 등과 같은 기에 의해 추가로 예시된다.
"치환된 알킬"은 히드록실, 티올, 알킬티올, 할로겐, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르복실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아실, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 알킬 시클로헤테로알킬, 시아노와 같은 하나 이상의 기를 포함하는 상기 설명된 저급 알킬을 의미한다. 이들 기는 저급 알킬 부분의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다.
"아릴옥시"는 -OAr 기를 의미하며, 여기에서, Ar은 하기 설명되는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
"아미노"는 NRR' 기를 의미하며, 여기에서, R과 R'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴 또는 아실일 수 있다.
"아미도"는 -C(O)NRR' 기를 의미하며, 여기에서, R과 R'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴일 수 있다.
"카르복실"은 -C(O)OR을 의미하며, 여기에서, R은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴 등일 수 있다.
"아릴" 또는 "Ar"은 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 페닐 또는 비페닐) 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)를 갖는 방향족 탄소고리기를 의미한다.
"치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환된 아릴을 의미한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리(예를 들어, 모르폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다수의 축합된 고리(예를 들어, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)을 갖고, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미노 등으로 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 고리속에 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 탄소고리기를 의미한다.
"헤테로아릴" 또는 "헤타릴"은 하나 이상의 헤테로시클릭 고리가 방향족인 헤테로사이클을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 페닐, 치환된 페닐, 인돌 및 치환된 인돌이다.
"치환된 헤테로아릴"은, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 작용기로 임의로 1치환되거나 다중치환된 헤테로사이클을 의미한다.
"시클로알킬"은 탄소수가 3개 내지 15개인 2가의 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬"은, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등의 하나 이상의 치환기를 포함하는 시클로알킬기를 의미한다.
본 발명의 치료 방법에 유용하고, 특히 프로테아솜 기능의 억제물질로서 유용할 수 있는 화합물의 예는 하기 표 1에서 확인된다.
본 발명의 치료 방법에서 유용할 수 있는(특히, 프로테아솜 기능의 억제물질로서 유용한) 화합물의 예를 하기 표에 기재하였다.
표 1. 20S 프로테아솜을 억제시키는데 사용된 화합물
상기 기재된 화합물은 증식억제성 질병, 암, 염증과 같은 20S 프로테아솜에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 조성물이 증식억제성 질환 및 염증을 치료하는데 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 염증 질병을 치료하는데 사용되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 20S 프로테아솜에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 20S 프로테아솜에 공급할 수 있는 임의의 투여 프로토콜에 의해 예방용으로 및 치료용으로 포유동물에 게 투여될 수 있다. 유용한 투여 프로토콜의 예로는 경구, 비경구, 피부, 경피, 직장, 비강 또는 당업자의 지식에 속하는 임의의 다른 적당한 약제 조성물 투여 프로토콜이 있으나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 적당한 약제 제형으로 투여될 수 있다. 약제 제형은 사용되는 투여 프로토콜에 주로 좌우될 것이다. 약제 제형이란 용어는 본 발명의 20S 프로테아솜 억제물질을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적 부형제와 배합된 형태로 포함하는, 정제, 캡슐, 액체 및 분말과 같은 형태를 의미한다. 부형제와 보조제와 같은 첨가제의 선택은 선택된 투여 프로토콜에 주로 좌우될 것이다. 약제학 분야의 당업자라면 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 광범위한 제형 및 비히클을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물에 대해 선택된 투여 프로토콜은 본 발명의 20S 프로테아솜 억제물질을 포함하는 약제 제형의 최종 형태와 조성을 궁극적으로 규정할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 내부 투여는 분말, 정제, 캡슐, 페이스트, 드링크, 과립, 또는 경구 투여될 수 있는 에멀션, 용액, 및 현탁액, 또는 환약의 형태, 약물 혼합된 음식의 형태 또는 음용수 형태로 경구적으로 수행된다. 또한, 내부 투여는 계면활성제 또는 전분 코팅된 캡슐과 같은 첨가제를 포함하는 서방성 제형을 사용하거나, 동결 건조된 급속 분해성 정제를 사용하여 수행될 수 있다. 피부 투여는 예를 들어, 경피용 패치, 스프레잉-온(spraying-on) 또는 포어링-온(pouring-on) 및 스포팅-온(spotting-on)의 형태로 수행된다. 비경구적 투여는 예를 들어, 주사(근내, 피하, 정맥, 복강내) 또는 이식에 의해 수행된다.
본 발명의 20S 프로테아솜 억제물질을 포함하는 적당한 약제 제형으로는 주사용 용액, 경구용 용액, 희석 후 경구 투여되는 농축액, 피부에 사용되거나 체강 내에서 사용되는 용액과 같은 용액, 포어-온(pour-on) 및 스포트-온(spot-on) 제형, 겔; 경구 또는 피부 투여용 및 주사용 에멀션 및 현탁액; 반고체 제제; 활성 화합물이 크림 기초물질 또는 수중유 또는 유중수 에멀션 기초물질 중에 혼입되어 있는 제형; 분말, 사전혼합물 또는 농축액, 과립, 펠레트, 정제, 환약, 캡슐과 같은 고체 제제; 에어로졸 및 흡입제, 및 활성 화합물이 함유된 성형품이 있으나, 이들에 제한되지 않는다.
용액 형태의 약제 제형은 정맥, 근내 및 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사용 용액은 활성 화합물을 적당한 용매 중에 용해시키고, 필요에 따라, 용해제, 산, 염기, 완충염, 산화방지제 및 방부제와 같은 보조제를 첨가시킴으로써 제조된다. 용액은 멸균 여과되어, 배출된다.
대안적으로, 본 발명의 조성물을 포함하는 용액은 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 농축액은 투여 농도로 희석된 후에만 경구 투여되는 것이 바람직하다. 경구 용액 및 농축액은 주사용 용액의 경우에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조된다. 피부에 사용되는 용액은 한 방울씩 적용되거나, 브러쉬되거나, 문질러 발라지거나, 스플래쉬되거나(splashed on), 스프레이된다. 이들 용액은 주사용 용액의 경우에 대해 상기 기술된 바와 같이 제조된다.
겔은 피부에 적용되거나 체강 내로 도입된다. 겔은, 주사용 용액의 경우에 대해 기술된 바와 같이 제조한 용액을 크림같은 밀도의 맑은 물질을 형성시키도록 하는 양의 증점제로 처리함으로써 제조되거나, 당업자에게 공지된 임의의 다른 수단에 의해 제조된다.
포어-온 및 스포트-온 제형은 피부를 관통하여 전신적으로 작용하는 활성 화합물을 피부의 제한된 영역으로 포어링되거나 스플래쉬된다. 포어-온 및 스포트-온 제형은 활성 화합물을 피부가 내성를 갖는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키거나, 현탁시키거나 에멀션화시킴으로써 제조된다. 필요에 따라, 착색제, 재흡수 촉진제, 산화방지제, 광 안정화제 및 점착제와 같은 다른 보조제가 첨가된다.
에멀션은 경구, 피부 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 에멀션은 유중수 타입이거나 수중유 타입이다. 이들은 20S 프로테아솜 억제물질을 소수성상 또는 친수성상 중에 용해시키고, 상을, 에멀션화제, 착색제, 재흡수 촉진제, 방부제, 산화방지제, 광 안정화제, 및 점도 증가 물질과 같은 적합한 보조제의 도움으로 반대 상의 용매와 균질화시킴으로써 제조된다.
현탁액은 경구, 피부 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 화합물을, 필요에 따라, 습윤제, 착색제, 재흡수 촉진제, 방부제, 산화방지제 및 광 안정화제와 같은 또 다른 보조제를 첨가시키면서, 액체 중에 현탁시킴으로써 제조된다.
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 첨가제를 약제학적으로 허용되는 첨가제의 형태로 포함할 수 있다. 유용한 첨가제로는 용매, 용해제, 방부제, 증점제, 습윤제, 착색제, 재흡수 촉진제, 산화방지제, 광 안정화제, 점착제, 점도 증가 물질, 충전제, 감미제, 윤활제 및 당업자에게 공지된 임의의 다른 약제 조성물 첨가제가 있다.
첨가제는 용매로서 물, 알코올, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-피롤리돈, 알카놀, 글리세롤, 벤질 알코올, 페닐에탄올, 페닐옥시에탄올과 같은 방향족 알코올, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 에테르, 예를 들어 디프로필렌 글리콜 모노-메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 또는 합성 오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈, 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란일 수 있다.
하기 첨가제는 본 발명의 조성물의 용해제로서 유용할 수 있다: 주용매 중의 활성 화합물의 용해를 향상시키거나 이것의 침전을 방지하는 용매. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.
유용한 방부제로는 예를 들어 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-히드록시벤조산 에스테르, 및 n-부탄올이 있다.
유용한 증점제로는 무기 증점제, 예를 들어 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트, 유기 증점제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트가 있다.
본 발명의 약제 제형에 유용할 수 있는 다른 액체로는 예를 들어, 균질 용매, 용매 혼합물 및 전형적으로 계면활성제인 습윤제가 있다.
유용한 착색제로는 무독성이고 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 착색제가 있다.
유용한 재흡수 촉진제로는 DMSO, 확산 오일, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드, 지방 알코올이 있다.
유용한 산화방지제로는 설파이트 또는 메타비설파이트, 예를 들어 칼륨 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤이 있다.
유용한 광 안정제로는 노반티솔산이 있다.
유용한 점착제로는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 천연 중합체, 예를 들어 알긴산염, 젤라틴이 있다.
유용한 에멀션화제로는 비이온 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 Di-Na N-라우릴-베타-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴; 음이온 계면활성제, 예를 들어 Na-라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민염; 양이온 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 있다.
유용한 점도 증가 물질 및 치료용 에멀션을 안정화시키는 물질로는 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알긴산염, 젤라틴, 아라비아 고무(gum Arabic), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카 또는 이들의 혼합물이 있다.
고체 약제 제형을 제조하기 위해, 활성 화합물은, 필요에 따라, 보조제를 첨하시키면서 적당한 첨가제와 혼합되고, 혼합물이 소망에 따라 제형화된다. 생리적으로 허용되는 고체 비활성 첨가제의 예로는 염화 나트륨, 탄산염, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 수소, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전되거나 콜로이드성인 이산화 규소 및 인산염이 있다. 고체 유기 첨가제의 예로는 당, 셀룰로오스, 식품, 예를 들어 분유, 동물 사료, 곡물 식품 및 굵은 곡물 식품 및 전분이 있다. 그 밖의 적당한 첨가제로는 윤활제 및 활택제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트; 분해제 (disintegrants), 예를 들어 전분 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈; 및 건성 결합제, 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스가 있다.
본원에 기술된 약제 제형에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 다른 20S 프로테아솜 억제물질과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제 제형은, 하나 이상의 20S 프로테아솜 억제물질 이외에, 함께 투여시 허용될 수 없을 정도의 유해 효과를 생성시키지 않는, 임의의 공지된 질병을 치료할 수 있는 임의의 약제학적 화합물을 포함할 수 있다.
20S 프로테아솜 매개된 질병 및 질환을 치료하는 방법은 유효량의 선택된 화합물 또는 이의 배합물을, 바람직하게는 약제 제형에 분산된 형태로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 기성(ready-to-use) 약제 제형은 10ppm 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량% 농도의 활성 화합물을 함유한다. 투여 전에 희석되는 본 발명의 약제 제형은 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 내지 50 중량% 농도의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 유효한 결과를 얻기 위해서는, 체중 1㎏ 당 활성 화합물 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
본 발명의 20S 프로테아솜 억제물질을 포함하는 약제 제형의 투여량과 투여 빈도는 다른 인자들 중에서 투여 경로, 연령 및 환자의 상태에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 이들 용량 단위는 급성 또는 만성 질병에 대해 1일 1회 내지 10회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우, 허용되지 않을 정도의 독성 효과는 기대되지 않는다.
본 발명의 20S 프로테아솜을 포함하는 약제 제형은, 정제의 경우, 분쇄, 혼합, 과립화 및, 필요에 따라, 압축; 경질 젤라틴 캡슐의 경우, 분쇄, 혼합 및 충전을 포함하는 약학의 통상적인 기법에 따라 제조된다. 액체 첨가제가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭서(elixir), 에멀션 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 이러한 액체 제형은 직접 경구 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 상기 기재한 바와 같이 투여될 수 있지만, 본 발명의 방법이 본 발명의 화합물을 경구 투여함으로써 달성되는 것이 바람직하다. 경구 투여 경로가 선택되는 경우, 예를 들어 비경구적으로 소량 투여되는 경우와 동일한 효과를 생성시키는데에는 대량의 반응제가 필요할 것이다. 양호한 임상 실시에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을, 임의의 유해한 부작용을 유발시키지 않으면서 효과적인 치료 결과를 생성시킬 정도의 농도 수준으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 치료적 용도 이외의 용도를 또한 지닌다. 본 발명의 조성물은 20S 프로테아솜 억제물질 검정에 대한 분석용 표준으로서 유용하다.
실시예 1
본 발명의 치료 방법에 유용한 화합물을 유기 화학의 통상적인 방법에 의해 제조하였다. 이들 화합물의 합성의 기술을 설명하는데 참고될 수 있는 문헌으로는 보단스키(Bodansky)의 문헌["The Practice of Peptide Synthesis," Springer-Verlag, First Edition, 1984; "Protective Groups in Organic Synthesis," Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]이 있다. 모든 펩티드 커플링을 약하고 일정하게 교반시키면서 실온에서 수행하였다. 펩티드 커플링 및 탈보호를 아민용 카이저(Kaiser) 시험을 이용하여 모니터하였다. Xaa는 MBHA 수지에 사전 부착된 시판되는 아미노산 중 어느 하나를 의미한다. Yaa 및 Zaa는 시판되는 아미노산 중 어느 하나를 의미한다.
본 발명의 화합물은 Xaa-MBHA-수지를 칭량하고, 프릿화된 필터를 갖춘 주사기로 옮기는 일반적인 과정으로 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의해 제조될 수 있다. 수지를 DMF 중에서 사전 팽윤시킨 후, N-말단 보호기를 DMF 중에서 30% 피페리딘으로 30분간 처리함으로써 제거시켰다. 탈보호 용액을 분리시켰다. 탈보호된 수지를 DMF로 5회, MeOH로 5회 세척시킨 후, DMF로 5회 세척시켰다. 그 후, 아미노산 Yaa를, 각각 3당량의 Yaa, 카르보디이미드 커플링 시약 및 HOBT(히드록시 벤조트리아졸)가 함유된 DMF 중의 Yaa의 용액을 사용하여 탈보호된 수지에 커플링시킬 수 있다. Yaa의 용액에 의한 연속 커플링은 카이저 시험을 통과하는 커플링 효율을 달성하는데 필요할 수 있다. N-말단기 탈보호 및 Yaa 커플링 단계는 제 3 아미노산 Zaa를 커플링하도록 반복될 수 있다. 최종 커플링 단계에서는, DMF 중의 케토산, 카르보디이미드, 및 HOBT를 사용하였고, 이 단계를 커플링이 카이저 시험을 통과할 때까지 반복하였다. 수지 상의 완성된 펩티드 서열을 진공 하에 6시간 이상 동안 건조시킨 후, 95/5 트리플루오로아세트산/물, 또는 90% 트리플루오로아세트산, 3% 에탄디티올, 5% 티오아니솔 및 2% 아니솔의 새로 제조한 용액으로 2.5시간 동안 처리하여 절단시켰다. 절단된 생성물을 물로부터 동결건조시키거나, 디에틸 에테르로부터 분쇄시킴으로써 회수하였다. 생성물 순도를 TLC로부터 평가하였다. 선택된 펩티드 샘플을 생성물 정체를 확인하기 위해1H NMR에 의해 검사하였다.
실시예 2
본 실시예에서는, (3'-인돌피루브산)-N-비페닐알라닌-D-Leu-Asp-OH를 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
Fmoc-N-Asp(Ot-Bu)-MBHA-수지(20㎎)를 칭량하고, 프릿화된 필터를 갖춘 주사기로 옮겼다. 수지를 1㎖ DMF 중에 30분간 사전 팽윤시켰다. Fmoc (플루오레닐메틸옥시카르보닐) 보호기를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 30분간 처리함으로써 제거시켰다. 탈보호 용액을 분리시켰다. 탈보호된 수지를 DMF로 5회, MeOH로 5회 세척시킨 후, DMF로 5회 세척시켰다. Fmoc-D-Leu-OH를 카르보디이미드(3eq)와 HOBT(히드록시벤조트리아졸)(3eq)를 함유하는 DMF 1㎖ 중의 Fmoc-D-Leu-OH(3eq)의 용액을 사용하여 탈보호된 수지(1eq)에 커플링시켰다. Fmoc-D-Leu-OH의 용액을 사용하는 제 2 또는 제 3 커플링은 카이저 시험을 통과하는 커플링 효율을 달성하는데 필요할 수 있다. Fmoc 탈보호 및 아미노산 커플링 단계를 반복하여 Fmoc-N-(4,4-비페닐)알라닌을 커플링시켰다. 최종 커플링 단계에서는, DMF 중의 인돌피루브산(5eq), 디이소프로필카르보디이미드(5eq)와 HOBT(5eq)를 사용하였고, 이 단계를 커플링이 카이저 시험을 통과할 때까지 반복하였다. 수지 상의 완성된 펩티드 서열을 진공하에 6시간 이상 동안 건조시킨 후, 95/5 트리플루오로아세트산/물, 또는 90% 트리플루오로아세트산, 5% 티오아니솔, 3% 에탄디티올 및 2% 아니솔의 새로 제조한 용액으로 2.5시간 동안 처리하여 절단시켰다. 절단된 생성물을 물로부터 동결건조시키거나, 디에틸 에테르로부터 분쇄시킴으로써 회수하였다. 생성물 순도를 TLC로부터 평가하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.5-7.7 (m, 14H), 4.5 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3 (m, H), 2.7 (m, 1H), 1.1-1.5 (m, 3H), 0.5-0.9 (m, 6H).
실시예 3
본 실시예에서는, (3'-인돌피루브산)-N-비페닐알라닌-D-Leu-Asp-OH를 키론 미모토프 핀 테크놀로지(Chiron Mimotopes Pin Technology)를 사용하여 제조하였다.
제 1 아미노산 잔기 Xaa를, 각각의 핀을 커플링 용액(100mM 아미노산, 100mM DIC, 10mM DMAP, 1/4 DMF/CH2CI2) 800㎕ 중에서 2시간 동안 커플링시킴으로써 4-(히드록시메틸)페녹시아세트아미도 핸들) 수지 핀(5.7μmole/핀)에 부착시켰다. 그 후, 핀을 린싱시키면서 5분간 DMF 세척시키고, 5분씩 2회 MeOH 세척시키고, 15분간 공기 건조시켰다. Fmoc기의 탈보호를 DMF 중의 20% 피페리딘 800㎕로 30분간 수행하였다. 핀 세척을 반복하였다 (1 DMF 세척, 2 MEOH 세척, 15분 공기 건조). 제 2 아미노산 잔기 Yaa를 청색이 핀 표면에 더 이상 부착하지 않을 때까지 커플링시켰다 (DMF 중의 100mM Yaa, 100mM DIC, 100mM HOBT 및 브로모페놀 블루 지시약). 필요에 따라 커플링을 반복하였다. 그 후, 린싱 주기 및 Fmoc 탈보호 세척을 또한 반복하였다. 다음 아미노산인 Zaa를 Yaa를 커플링시키는 커플링과 세척 과정을 반복하고, 필요에 따라 커플링을 반복함으로써 커플링시켰다. 마지막 잔기인 인돌피루브산을 DMF 중의 15eq, 100mM, 15eq DIC, 15eq HOBT 및 브로모페놀 블루 지시약으로 커플링시켰다. 필요에 따라 커플링을 반복하였다. 최종 세척 후, 오렌지색 핀을 이들의 지지체로부터 분리시키고, 각각 2㎖ 들이 플라스틱 원심분리 튜브 중에서, 90% 트리플루오로아세트산, 5% 티오아니솔, 3% 에탄디티올 및 2% 아니솔의 새로 제조한 용액 1.5㎖로 2.5 시간 동안 절단시켰다. 핀을 튜브로부터 분리시키고, 혼합물을 질소 스트림 하에 블로잉(blowing)시켜서 거의 건조시켰다. Et2O로 분쇄시키고, 각각의 튜브를 스피닝시켰다. 이 단계를 튜브 당 3회 반복하였다. 침전된 펩티드를 수거하고, 동결건조시키고, 칭량하고, 사용하였다. 생성물 순도를 TLC에 의해 평가하였다. 최초 생성물을 코스포팅(cospotting)하여, 실시예 1에서 수득된 진정한 샘플에 대해 조사하였다.
실시예 4
실시예 1의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 하기와 같이 시험하였다. 프로테아솜의 20S 촉매성 서브유닛(또한 다중촉매성 단백질분해효소 복합체로서 공지되어 있다)을 공지된 방법에 따라 소뇌(bovine brain)로부터 균일하게 정제시켰다 (참조: Wilk S. and Orlowski,M 1983, 40 842 J.Neurochem). 복합체의 키모트립신 활성을, 기질 펩티드 숙시닐-루신-루신-발린-티로신-7-아미노-4메틸 쿠마린을 절단한 후 형광성 증가에 의해 측정하였다. 표준 시험관내 검정은 20S 프로테아솜 2㎍, 0.1% 소듐 도데실 설페이트(pH 7.5)가 함유된 50mM HEPES 200㎕ 중의 프로테아솜 억제물질 0.1 내지 100㎍/㎖로 구성된다. 단백질분해 반응을 50μM 플루오로생성 펩티드 기질을 첨가하여 개시시키고, 37℃에서 15분간 진행시켰다. 반응을 100mM 아세테이트 완충액(pH 4.0) 100㎖를 첨가하여 종결시켰다. 단백질분해 속도는 형광 분광법(EX 370nm, EM 430nm)에 의해 측정된 유리된 아미노메틸쿠마린의 양에 정비례하였다.
20S 프로테아솜 억제물질 검정의 결과를 표 II에 나타내었다.
표 II.
20S 프로테아솜의 키모트립신 유사 활성의 억제에 대한 IC 50 값
실시예 1의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 또한 다음과 같이 시험하였다. 프로테아솜의 20S 촉매성 서브유닛(또한 다중촉매성 프로테아제 복합체로서 공지되어 있음)을 공지된 방법에 따라 소뇌로부터 균일하게 정제시켰다 (참조: Wilk S. and Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). 복합체의 트립신 활성을, 기질 펩티드 CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-아미노-4-메틸 쿠마린)을 절단한 후 형광성 증가에 의해 측정하였다. 표준 시험관내 검정은 20S 프로테아솜 2㎍, 0.1% 소듐 도데실 설페이트(pH 7.5)가 함유된 50mM HEPES 200㎕ 중의 프로테아솜 억제물질 0.1 내지 100㎍/㎖로 구성된다. 단백질분해 반응을 50μM 플루오로생성 펩티드 기질을 첨가하여 개시시키고, 37℃에서 15분간 진행시켰다. 반응을 100mM 아세테이트 완충액(pH 4.0) 100㎖를 첨가하여 종결시켰다. 단백질분해 속도는 형광 분광법(EX 370nm, EM 430nm)에 의해 측정된 유리된 아미노메틸쿠마린의 양에 정비례하였다. 화합물 1 내지 207을 트립신 활성 억제에 대해 시험한 결과, 10㎍/㎖ 보다 높은 농도에서 억제물질로서 활성이었다.
실시예 5
실시예 1의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 또한 다음과 같이 시험하였다. 프로테아솜의 20S 촉매성 서브유닛(또한 다중촉매성 프로테아제 복합체로서 공지되어 있음)을 공지된 방법에 따라 소뇌로부터 균일하게 정제시켰다 (참조: Wilk S. and Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). 복합체의 트립신 활성을, 기질 펩티드 CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-아미노-4-메틸 쿠마린)을 절단한 후 형광성 증가에 의해 측정하였다. 표준 시험관내 검정은 20S 프로테아솜 2㎍, 0.1% 소듐 도데실 설페이트(pH 7.5)가 함유된 50mM HEPES 200㎕ 중의 프로테아솜 억제물질 0.1 내지 100㎍/㎖로 구성된다. 단백질분해 반응을 50μM 플루오로생성 펩티드 기질을 첨가하여 개시시키고, 37℃에서 15분간 진행시켰다. 반응을 100mM 아세테이트 완충액(pH 4.0) 100㎖을 첨가하여 종결시켰다. 단백질분해 속도는 형광 분광법(EX 370nm, EM 430nm)에 의해 측정된 유리된 아미노메틸쿠마린의 양에 정비례하였다. 화합물 1 내지 207을 트립신 활성 억제에 대해 시험한 결과, 10㎍/㎖ 보다 높은 농도에서 억제물질로서 활성이었다.
실시예 6
실시예 1의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 또한 다음과 같이 시험하였다. 프로테아솜의 20S 촉매성 서브유닛(또한 다중촉매성 프로테아제 복합체로서 공지되어 있음)을 공지된 방법에 따라 소뇌로부터 균일하게 정제시켰다 (참조: Wilk S. and Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). 복합체의 트립신 활성을, 기질 펩티드 CBZ D-Ala-Leu-Glu-(7-아미노-4-메틸 쿠마린)을 절단한 후 형광성 증가에 의해 측정하였다. 표준 시험관내 검정은 20S 프로테아솜 2㎍, 0.1% 소듐 도데실 설페이트(pH 7.5)가 함유된 50mM HEPES 200㎕ 중의 프로테아솜 억제물질 0.1 내지 100㎍/㎖로 구성된다. 단백질분해 반응을 50μM 플루오로생성 펩티드 기질을 첨가하여 개시시키고, 37℃에서 15분간 진행시켰다. 반응을 100mM 아세테이트 완충액(pH 4.0) 100㎖를 첨가하여 종결시켰다. 단백질분해 속도는 형광 분광법(EX 370nm, EM 430nm)에 의해 측정된 유리된 아미노메틸쿠마린의 양에 정비례하였다. 화합물 1 내지 207을 10㎍/㎖ 보다 높은 농도에서 펩티딜글루타밀 활성 억제에 대해 시험하였다. 화합물 190이 5㎍/㎖에서 활성이었다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    식중,
    X2는 Ar-X3이고, 여기에서, X3는 -C(O) 또는 -CH2C(O)- 이며, Ar은 페닐 또는 인돌-3-일이고;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 β-Ala, Val, 수소, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬, 및 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 알킬이며, 여기에서 알킬기는 히드록시, 카르복시, 시클로헥실, 모르폴리노, 피리딜, 푸릴, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐, 및 벤조티에닐에서 선택된 헤테로시클릴, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴로부터 선택된 아릴, 또는 페닐이나 히드록시로 치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴로부터 선택된 치환된 아릴로 치환될 수 있으며;
    X1는 히드록시 및 하기 화학식을 갖는 기로부터 선택되고:
    상기 식에서,
    X4는 히드록시이고;
    R3는 β-Ala, 수소, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬, 탄소수가 1개 내지 10개인 선형 또는 분지된 치환된 알킬 또는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴로부터 선택된 아릴이고, 여기에서 알킬기는 히드록시, 아미노, 아미도, 카르복실, 모르폴리노, 피리딜, 푸릴, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐, 및 벤조티에닐에서 선택된 헤테로시클릴, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴로부터 선택된 아릴 또는 페닐이나 히드록시로 치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴로부터 선택된 치환된 아릴로 치환될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 탄소수가 1개 내지 10개인 분지된 알킬 및 탄소수가 1개 내지 10개인 선형의 치환된 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, X3가 -CH2C(O)- 이고 R1이 이소부틸인 화합물.
  8. 삭제
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  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서, Ar이 인돌-3-일이고, R1이 이소부틸이고, R3가 카르복실로 치환된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서, Ar이 페닐이고, R2가 페닐기로 치환된 알킬이며, R1은 이소부틸이고, R3는 카르복실로 치환된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, Ar이 인돌-3-일이고, X3가 -CH2C(O)-이며, R1이 이소부틸이고, R3가 카르복실로 치환된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항의 화합물의 양이온성 염
  20. 제 1항의 화합물의 산 부가염.
  21. 삭제
  22. 삭제
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  26. 제 1 항 기재의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 함유하는 20S 프로테아솜 억제용 약학 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 조성물이 용액 형태임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 제 26항에 있어서, 조성물이 정제 형태임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 삭제
  30. 제 1 항 기재의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 암 억제용 약학 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 치료적 유효량이 포유 동물의 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  32. 제 1 항 기재의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 루푸스, MS, ARD, 관절염, 및 RA 로 구성된 군으로부터 선택된 자가 면역 질환 억제용 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 질환이 RA 임을 특징으로 하는 약학 조성물.
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