NO327049B1 - alfa-ketoamid forbindelser samt farmasoytisk sammensetning innholdende slike - Google Patents
alfa-ketoamid forbindelser samt farmasoytisk sammensetning innholdende slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO327049B1 NO327049B1 NO20003807A NO20003807A NO327049B1 NO 327049 B1 NO327049 B1 NO 327049B1 NO 20003807 A NO20003807 A NO 20003807A NO 20003807 A NO20003807 A NO 20003807A NO 327049 B1 NO327049 B1 NO 327049B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- alkyl
- compound according
- aryl
- Prior art date
Links
- -1 alpha-ketoamide compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 claims description 36
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004524 naphthpyridyl group Chemical group C1(=CC=NC2=C1C1=CC=CC=C1C=C2)* 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 6
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126695 20S proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 4
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- CBPJQFCAFFNICX-LJQANCHMSA-N Fmoc-D-Leu-OH Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIATTMLFDJJKY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHIATTMLFDJJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208152 Geranium Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEGPBQTTDWSQO-XTZSFRBLSA-N NC1=CC=C2C(=CC(OC2=C1)=O)C.N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O.N[C@@H](C(C)C)C(=O)O.N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O Chemical compound NC1=CC=C2C(=CC(OC2=C1)=O)C.N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O.N[C@@H](C(C)C)C(=O)O.N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O CXEGPBQTTDWSQO-XTZSFRBLSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000204673 Thermoplasma acidophilum Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000011797 cavity material Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031376 exit from mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical group CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen:
Den multikatalytiske proteinasen eller proteasomet er en svært konservert cellulær struktur som er ansvarlig for ATP-avhengig proteolyse hos de fleste cellulære proteiner (Coux, O., Tanaka, K. og Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847). 20S-proteasomet inneholder den katalytiske kjernen til komplekset, og har blitt krystallisert fra archaebakteriene Thermoplasma acidophilum (Lowe, J., Stock, D., Jap. B., Zwicki, P., Baurninster, W. og huber, R. 1995 Science 268, 533-539) og fra gjæren Saccharo-myces cerevisiae (Groll, M., Ditzel, L., Lowe, J., Stock, D., Bochtler, M., Bartunik, HD og Huber, R. 1997 Nature 386,463-471). I motsetning til archaebacteriell proteasom som primært utviser kymotrypsinlignende proteolytisk aktivitet (Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBSLett. 251,125-131; Seemuller, E., Lu-pas, A., Zuw, F., Zwicki, P og Baumeister, W. FEBSLett 359,173, (1995), inneholder det eukaryote proteasomet minst fem identifiserbare proteolytiske aktiviteter. Tre av disse aktivitetene har lik spesifisitet som kymotrypsin, trypsin og peptidylglutamylpep-tidase. De to andre aktivitetene beskrevet, utviser en preferanse for kutting av peptid-bindinger på karboksylsiden av forgrenede kjede-aminosyrer (BrAAP) og mot peptid-bindinger mellom kortkjede-nøytrale aminosyrer (SnAAP) (Orlowski, M. 1990 Biochemistry 29,10289-10297).
Skjønt 20S-proteasomet inneholder den proteolytiske kjernen, kan den ikke degradere proteiner in vivo med mindre den er kompleksert med en 19S cap ved begge ender av dens struktur, som i seg selv inneholder flere ATPase-aktiviteter. Denne store strukturen er kjent som 26S-proteasomet og vil raskt degradere proteiner som har vært målet for degradering ved tilføying av sammensatte molekyler fra 8,5-kDa-polypeptidet, ubiquitin (gjennomgått i Coux, 0., Tanaka, K. og Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65, 801-847).
Et stort antall substratavledede funksjonaliteter har blitt brukt som potensielle serin- og tiolproteaseinhibitorer. Flere av disse motivene har blitt beskrevet som inhibitorer for proteasomet. Disse inkluderer peptidaldehyder (Vinitsky, A., Michaud, C, Powers, J. og Orlowski, M. 1992 Biochemistry 31,9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M., ogKawashima, S. 1993 Biochem. Biophys. Res. Commun.
196,1195-1201; Rock, K.,L, Gramm, C, Rothstein, L., Clark, K., Stein, R., Dick, L.,
Hwang, D. og Goldberg, A.L. (1994) Cell 78,761-771) N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinyl-L-norleucinal (ALLN) og N-acetyl-L-leucinyl-l-leucinyl-metional (LLM) med den mest potente inhibitoren av denne typen som er N-karbobenzoksyl-l-L-leucinyl-L-leucinyl-L-norvalinal (MG115). Andre rapporter har beskrevet en serie av dipeptidinhibitorer som har ICso-verdier i det 10 til 100 nM-området (Iqbal, M., Chatterjee S., Kauer, J.C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W og Siman, R. 1995 1- Med. Chem. 38,2276-2277).
En serie av a-ketokarbonyl og borsyre-esteravledede dipeptider (Iqbai, M., Chatterjee,
S.. Kauer, J.C., Malloma, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. og Siman, R. 1996 Bioorg. Med- Chem. Lett 6,787-87-290) og epoksyketoner (Spattenstein, A., Leban, JJ- Huang, J.J., Reinhardt, K.R., Viveros, O.H., Sigafoos, J. og Crouch, R. 1996 Tet. Lett. 37, 1434-1346) har også blitt beskrevet at de er potente inhibitorer av proteasomet.
En annerledes forbindelse som utviser spesifisitet i å inhibere proteasomaktivitet, er Lactacystin (Fenteany, G., Standaert, R.F., Lane, W.S., Choi, S., Corey, E.J. og Schrei-ber, S.L. 1995 Science 268,726-731) som er en Streptamyces- metabolitt. Dette moleky-let ble opprinnelig oppdaget for dets evne til å indusere neuritt-utvekst i en neuro-blastomcellelinje (Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Kosuge, K., Furuya, T., Fuji-ta, S. og Nakagawa, A. 1991, JAntibiot. 44,117-118), og har senere vist å inhibere pro-lifereringen av flere celletyper (Fenteany, G., Standaert, R.F., Reichard, G.A., Corey, E.J. og Schreiner, S.L. 1994 Proe. Nati. Acad. Sci. USA 91, 3358-3362).
Det er nå fastslått at proteasomet er et stort ekstralysosomalt proteolytisk system invol-vert i den proteolytiske reaksjonsvei som er essensiell for diverse cellulære funksjoner slik som celledeling, antigenprosessering og degraderingen av kortlivede regulatoriske proteiner slik som onkogenprodukter, cykliner og transkripsjonsfaktorer (Ciechanover, A. (1994) Cell 79,13-21; Palombell, V.J., Rando, 0,J., Goldberg, A.L. og Maniatis, T. 1994 Cell 78,773-785). Den aktive formen av NF-kB er for eksempel en heterodimer bestående av en p65 og en p50 subenhet. Den siste er tilstede i cytosolet som en inaktiv forløper (pl05). Den proteolytiske prosesseringen av pl05 for å danne p50, forekommer via ubiquitin-proteasomreaksjonsveien. I tillegg blir prosesserte p50 og p65 opprettholdt i cytosolet som et inaktivt kompleks bundet til det inhibitoriske proteinet IkB. Inflam-matorisk stimuli slik som LPS, aktiverer NF-kB ved initiering av signalreaksjonsveien som fører til degraderingen av IkB. Disse signalene stimulerer også prosesseringen av pl05 i p50. Derfor er to proteolytiske hendelser, begge styrt av ubiquitinproteason-reaksjonsveien, påkrevet for signalindusert aktivering av NF-kB.
Observasjonen av at ubiquitinmediert proteasomal proteolyse spiller en kritisk rolle i aktiveringen av NF-kB, kunne undersøkes klinisk ved anvendelsen av inhibitorer direkte rettet mot proteasomet. Unormal aktivering av NF-kB etterfulgt av stimuleringen av cytokinsyntese har blitt observert i mange forskjellige inflammatoriske og infeksiøse sykdommer. Aktivering av NF-kB er også essensiell for angiogenese og for ekspresjon av adhesjonsmolekyler (CAM og "selects"). Således kan proteasom-inhibitorene også utnyttes i behandling av sykdommer assosiert med det vaskulære systemet.
Det er veldokumentert at ubiquitinproteasom-reaksjonsveien er kritisk for den regulerte destruksjonen av cykliner som leder utgangen fra mitose og tillater celler å gå inn i den neste fase av cellesyklusen (Glotzer, M., Murray, A.W. og Kirschner, M.W. (1991) Nature 349,132-138). Denne måten å inhibere degraderingen av cykliner ved å bruke proteasom-inhibitorer forårsaker vekststopp. Derfor er en annen potensialutnyttelse av proteasom-inhibitorer deres anvendelse i behandling av sykdommer som er et resultat av
unormal celledeling.
Flere klasser av peptidinhibitorer av 20S proteasom har nylig blitt rapportert i litteratu-ren, a-ketoamidgruppen har blitt brukt i proteaseinhibitorer for utallige indikasjoner.
Spesifikt har en serie av a-ketokarbonyl- og boresteravledede dipeptider (Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. og Siman, R. 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett 6,287-290) blitt rapportert som potente inhibitorer av
20S-proteasomal funksjon. Derivater av 3-indolpyruvinsyre har blitt påberopt som far-masøytisk aktive forbindelser forbehandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet (De Luca, et al WO 88/09789) gjennom en mekanisme som modulerer kinurensyrenivåer i hjernen.
Selv om forskjellige sammensetninger har blitt oppdaget som inhiberer celleproliferer-ing i noen grad, forblir det et behov for mer potente forbindelser som inhiberer cellepro-liferering via 20S-proteasomet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser kjennetegnet ved at de har formelen:
hvori:
X2 er Ar-X3, hvori X3 er -C(O) eller -CH2C(0)- og Ar er fenyl eller indol-3-yl;
Ri og R2 er hver individuelt valgt fra P-Ala, Val, hydrogen, 1-10 karbonlineær og forgrenet alkyl, og 1-10 karbonlineær og forgrenet substituert alkyl, hvor alkyl gruppen alternativt er substituert med hydroksy, karboksyl, sykloheksyl, heterosyklyl valgt fra morfolino, pyridyl, furyl, naftpyridyl, guinoksalyl, guinolinyl, indolizinyl og benzotienyl, aryl eller substituert aryl valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl, hvori aryl gruppen valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl alternativt er substituert med hydroksy eller fenyl;
Xi er valgt fra -OH og
X4 er hydroksy; og R3 er valgt fra P-Ala, hydrogen, 1-10 karbonlineær og forgrenet alkyl, 1-10 lineær og forgrenet substituert alkyl eller aryl valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl, hvori alkyl gruppen alternativt er substituert med hydroksy, amino, amido, karboksyl, heterosyklyl valgt fra morfolino, pyridyl, furyl, naftpyridyl, guinoksalyl, guinolinyl, indolizinyl og benzotienyl, aryl eller substituert aryl valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl, hvori aryl gruppen valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl alternativt er substituert med hydroksy eller fenyl.
Det er foretrukket at Ri er valgt fra -10 karbonforgrenet alkyl og 1-10 linær substituert alkyl. Det er videre foretrukket at X3 er -CHfeCXO)- og Ri er isobutyl.
I en foretrukket utførelsesform er Ar indol-3-yl, Ri er isobutyl og R3 er alkyl substituert med karboksyl. I en annen foretrukket utførelsesform er Ar fenyl, R2 er alkyl substituert med en fenyl gruppe, Ri er isobutyl og R3 er alkyl substituert med karboksyl. Ifølge en ytterligere utførelsesform er Ar indol-3-yl, X3 er -CH2C(0), Ri er isobutyl og R3 er alkyl substituert med karboksyl.
Det er foretrukket at forbindelsen ifølge det første aspekt av oppfinnelsen er et kationisk salt eller et syreaddisjonssalt.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning for behandling av cancer hos et pattedyr, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen, og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
Nevnte terapeutiske effektive mengde er fortrinnsvis i området fra 0,001 til 100 mg/kg vekt av pattedyret.
Et tredje aspekt ved oppfinnelsen angår en farmasøytisk sammensetning forbehandling av autoimmune lidelser valgt fra gruppen bestående av lupus, multippel sklerose (MS), autoimmun reumatisk sykdom (ARD), artritt og reumatoid artritt (RA), omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge det første aspekt av oppfinnelsen.
Fortrinnsvis er nevnte lidelse reumatoid artritt.
Et fjerde aspekt ved oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning for inhibering av 20S proteasomet, hvor nevnte sammensetning omfatter en forbindelse ifølge det første aspekt av oppfinnelsen og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
Det er foretrukket at nevnte sammensetning er i form av en oppløsning eller en tablett.
Det følgende er definisjoner for visse betegnelser brukt heri:
"Halogen" refererer til fluor, brom, klor og jodatomer.
"Hydroksyl" refererer til gruppen -OH.
"Tiol" refererer til gruppen -SH.
"Alkyl" refererer til en cyklisk, forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe av én til ti karbonatomer. Denne betegnelsen blir ytterligere eksemplifiseret ved slike grupper som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl (eller 3-metylpropyl), cyklopropylmetyl, i-amyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.
"Substituert alkyl" refererer til laverealkyl som nettopp beskrevet, inklusive én eller flere grupper slik som hydroksyl, tiol, alkyltiol, halogen, alkoksy, amino, amido, karboksyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, heterocykel, cykloheteroalkyl, substituert cykloheteroalkyl, acyl, karboksyl, aryl, substituert aryl, aryloksy, hetaryl, substituert hetaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylalkenyl, alkylalkynyl, alkylcykloalkyl, alkylcyklo-heteroalkyl, cyano. Disse gruppene kan være festet til hvilket som helst karbonatom på laveralkyldelen.
"Aryloksy" betegner grupper -OAr, hvor Ar er en aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroarylgruppe som definert nedenfor.
"Amino" betegner gruppen NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, aryl, substituert aryl, hetaryl eller substituert hetaryl som definert nedenfor eller acyl.
"Amido" betegner gruppen -C(0)NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, aryl, substituert aryl, hetaryl, substituert hetaryl som definert nedenfor.
"Karboksyl" betegner gruppen -C(0)OR, hvor R uavhengig kan være hydrogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, aryl, substituert aryl, hetaryl, substituert hetaryl og lignende som definert.
"Aryl" eller "Ar" refererer til en aromatisk karboksylgruppe som har minst én aromatisk ring (dvs. fenyl eller bifenyl) eller multiple kondenserte ringer hvori minst én ring er aromatisk (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl eller fenantryl).
"Substituert aryl" refererer til aryl eventuelt substituert med én eller flere funksjonelle grupper, f.eks. halogen, laverealkyl, laverealkoksy, alkyltio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, tiol, sulfamido og lignende.
"Heterocykel" refererer til en mettet, umettet eller aromatisk karboksylgruppe med en enkel ring (f.eks. morfolin, pyridyl eller furyl) eller multippelt kondenserte ringer (f.eks. naftpyridyl, quinoksalyl, quinolinyl, indolizinyl eller benzo[b]tienyl) og har minst ett heteroatom slik som N, O eller S innen ringen, som eventuelt kan være usubstituert eller substituert med f.eks. halogen, laverealkyl, laverealkoksy, alkyltio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, tiol, sulfamido og lignende.
"Heteroaryl" eller "hetar" refererer til en heterocykel i hvilken minst én heterocyklisk ring er aromatisk. Foretrakkede heteroaryler er fenyl, sibstituert fenyl, indol og substi-tuerte indoler.
"Substituert heteroaryl" refererer til en heterocykel, eventuelt mono- eller polysubsti-tuert med én eller flere funksjonelle grupper, f.eks. halogen, laverealkyl, laverealkoksy, alkyltio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, tiol, sulfamid og lignende.
"Cykloalkyl" refererer til en divalent cyklisk eller polycyklisk alkylgruppe inneholdende 3 til 15 karbonatomer.
"Substituert cykloalkyl" refererer til en cykloalkylgruppe omfattende én eller flere sub-stituenter med f.eks. halogen, laverealkyl, substituert laverealkyl, alkoksy, alkyltio, acetylen, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, tiol, sulfamido og lignende.
Eksempler på forbindelser som kan være nyttige i terapi, og spesielt nyttige som inibito-rer med proteosomal funksjon, er identifisert i tabell I nedenfor:
Forbindelsene beskrevet ovenfor er nyttige i behandling av sykdommer og forstyrrelser formidlet av 20S-proteasomet slik som antiproliferative sykdommer, cancer, inflammasjon.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis brukt for å behandle antiproliferative forstyrrelser og inflammasjon. Det er mest foretrukket at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir brukt for å behandle inflammatoriske sykdommer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for å behandle forstyrrelser formidlet av 20S-proteasom hos pattedyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert til pattedyr både pro-fylaktisk og terapeutisk ved en hvilken som helst administrasjonsprotokoll som er egnet for å tilføre minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til en 20S-proteasom. Ddce-begrensende eksempler for nyttige administrasjonsprotokoller inkluderer oral, pa-renteral, dermal, transdermal, rektal, nasal eller ved en hvilken som helst annen egnet farmasøytisk sarnmensetnings-administreringprotokoll som er innenfor kunnskapsom-rådet for en som kjenner fagfeltet.
Sammensetnigner ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert i egnede farma-søytiske doseformer. Den farmasøytiske doseringsformen vil stort sett avhenge av administreringsprotokollen som blir benyttet. Betegnelsen farmasøytisk doseform refererer til elementer slik som tabletter, kapsler, væsker og pulvere som omfatter 20S-pro-teasominhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse alene, eller ved tilstedeværelse av én eller flere farmasøytiske eksipienter. Valget av tilsetningsstoffer slik som eksipienter og adjuvanter, vil igjen i stor grad avhenge av den valgte administreringsprotokollen. De som kjenner det farmasøytiske fagfeltet vil gjenkjenne forskjellige formuleringer og bindemidler for administreringssammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse.
Administreringsprotokollen valgt for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, vil endelig diktere sluttformen og sammensetningen av de farmasøytiske doseringsformene som omfatter de 20S-proteasommhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel er intern administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektuert oralt, i form av pulvere, tabletter, kapsler, pasta, drikker, granuler eller oppløsning-er, suspensjoner og emulsjoner som kan bli administrert oralt, eller bolus, i helsekost, eller i drikkevann. Intern administrering kan også bli fullført ved å bruke en tidsfrigivel-sesformulering som inkluderer tilsetninger slik som overflateaktivt stoff eller stivelses-dekkede kapsler, eller anvendelse av en rask frigivelsesformulering slik som en fryse-tørket hurtigoppløsende tablett. Dermal administrering blir avviklet for eksempel i form av transdermale lapper, sprayer eller ved at det helles på og settes på ett punkt. Parente-ral administrering blir effektuert for eksempel i form av injeksjon (intramuskulært, subkutant, intravenøst, intrapeirtonelat) eller ved implantater.
Egnede farmasøytiske doseringsformer som inkorporerer 20S-proteaseominhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, oppløsninger slik som oppløsninger for injeksjon, orale oppløsninger, konsentrater for oral administrering etter fortynning, oppløsninger for anvendelse på huden eller i kroppshulrommene, påhelling og punktformuleringer, geler; emulsjoner og suspensjon for oral eller dermal administrering og for injeksjon; semifaste fremstillinger; formuleringer hvori den aktive forbindelsen blir inkorporert i krembaserte eller i en olj e-i-vann eller vann-i-olje-emul-sjonsbase; faste fremstillinger slik som pulvere, preblandinger eller konsentrater, granuler, pellets, tabletter, boli, kapsler; aerosoler og inhalanter, og formede artikler som inneholdende aktiv forbindelse.
Farmasøytiske doseringsformer som er oppløsninger, kan bli administrert ved injeksjon intravenøst, intramuskulært og subkutant. Oppløsninger for injekson blir fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelsen i et egnet oppløsningsmiddel, og hvis hensiktsmessig, tilsetting av adjuvanter slik som oppløsere, syrer, baser, buffersalter, antioksydanter og konserveringsmidler. Oppløsningene blir sterilfiltrert og trukket ut.
Alternativt kan oppløsninger som inkluderer sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, bli administrert oralt. Konsentrater av sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, blir fortrinnsvis administrert oralt kun etter fortynning av konsentratet til administreringskonsentrasjonen. Orale oppløsninger og konsentrater blir fremstilt som beskrevet ovenfor når det gjelder oppløsninger for injeksjon. Oppløsninger for anvendelse på huden blir applisert dråpevis, børstet på, gnidd på, helt på eller sprayet på. Disse oppløsningene blir fremstilt som beskrevet ovenfor når det gjelder oppløsninger for injeksjon.
Geler blir anvendt på huden eller introdusert inn i kroppshulrom. Geler blir fremstilt ved å behandle oppløsningene som har blitt fremstilt som beskrevet når det gjelder oppløs-ninger for injeksjon med en slik mengde fortykner at en klar substans med kremlignen-de konsistens blir dannet, eller ved en hvilken som helst annen metode som er kjent innen fagfeltet.
Påhelling og punktformuleringer blir helt eller skvettet på begrensede områder på huden. Den aktive forbindelsen penetrerer huden og virker systemisk. Påhelling og punkt-vise påsettingsformuleringer blir fremstilt ved oppløsning, suspendering eller emulge-ring av den aktive forbindelsen i egnede oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger som blir tolerert av huden. Hvis nødvendig kan adjuvanter slik som koloranter, resorpsjonsakseleratorer, antioksydanter, lysstabilisatorer og klebriggjørere bli til-satt.
Emulsjoner kan bli administrert oralt, dermalt eller i form av injeksjoner. Emulsjoner er enten av vann-i-olje-typen eller olje-i-vann-typen. De blir fremstilt ved oppløsning av 20S-proteasom-inhibitorer enten i den hydrofobe eller i den hydrofile fasen og homo-genisering av fasen med et oppløsningsmiddel av den motsatte fasen med hjelp av egnede adjuvanter slik som emulgatorer, koloranter, resorpsjonsakselratorer, konserveringsmidler, antioksydanter, lyststabilisatorer og viskositetøkende substanser.
Suspensjoner kan bli administrert oralt, dermalt eller i form av injeksjon. De blir fremstilt ved suspendering av den aktive forbindelsen i en væske, hvis nødvendig med tilsetning av ytterligere adjuvanter slik som fuktningsmidler, koloranter, resorpsjonsakseleratorer, konserveringsmidler, antioksydanter og lysstabilisatorer.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkludere ett eller flere tilsetninsstoffer i form av farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer. Nyttige tilsetningsstoffer inkluderer løsningsmidler, oppløsningsmidler, konserveringsmidler, fortykkere, fuktighetsmidler, koloranter, resorpsjonsakseleratorer, antioksydanter, lysstabilisatorer, klebriggjørere, viskositetøkende substanser, fyllere, smakstilsetninger, smøremidler og en hvilken som helst annen farmasøytisk sammensetningstilsetning som er kjent innen fagfeltet.
Tilsetningsstoffet kan være et oppløsningsmiddel slik som vann, alkoholer slik som etanol, butanol, benzylalkohol, glyserol, propylenglykol, polyetylenglykoler, N-metyl-pyrrolidon, alkanoler, glyserol, aromatiske alkoholer slik som benzylalkohol, fenyleta-nol, fenoksyetanol, estere slik som etylacetat, butylacetat, benzylbenzoat, etere slik som alkylenglykolalkyletere slik som dipropylenglykol-monometyleter, dietylenglykol-monobutyleter, ketoner slik som aceton, metyletylketon, aromatiske og/eller alifatiske hydrokarboner, vegetabilske eller syntetiske oljer, DMF, dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon, 2,2-dimetyl-4-oksy-metylen-1,3-dioksolan.
De følgende tilsetningsstoffer kan være nyttige som oppløsningsmidler for sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse: Oppløsningsmidler som øker oppløsningen av den aktive forbindelsen i hovedoppløsningsmidlet eller som hindrer dets presipitering. Eksempler er polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylert kastorolje, polyoksyetylerte sorbi-tanestere.
Nyttige konserveringsmidler er for eksempel benzylalkohol, triklorbutanol, p-hydroksy-benzoinestere og n-butanol.
Nyttige fortykningsmidler inkluderer uorganiske fortykningsmidler slik som bentonitt, kolloidal kisel, aluminium-monostearat, organiske tykningsmidler slik som cellulosederivater, polyvinylalkoholer og deres kopolymerer, akrylater og metakrylater.
Andre flytende midler som kan være nyttige i farmasøytiske doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel homogene oppløsningsmidler, oppløsnings-blandinger og fuktingsmidler som er typiske overflateaktive stoffer.
Nyttige koloranter er alle koloranter som er ikke-toksiske og som kan bli oppløst eller avbrutt.
Nyttige resorpsjonsakselratorer er DMSO, spredingsoljer slik som isopropylmyristat, dipropylenglykol-pelargonat, silikonoljer, fettsyreestere, triglyserider, fettalkoholer.
Nyttige antioksydanter er sulfitter eller metabisulfitter slik som kalium-metabisulfitt, askorbinsyre, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tocoferol.
En nyttig lysstabilisator er novantisolinsyre.
Nyttige klebriggjørere inkluderer cellulosederivater, stivelsesderivater, polyakrylater, naturlige polymerer slik som alginater, gelatin.
Nyttige emulgeringsmidler inkluderer ikke-ioniske overflateaktive stoffer slik som polyoksyetylert kastorolje, polyoksyetylert sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, glyse-rolmonostearat, polyoksyetylstearat, alkylfenolpolyglykoletere; amfolytiske overflateaktive stoffer slik son Di-Na-N-lauryl-beta-iminodipropionat eller lecitin; iononiske overflateaktive midler slik som Na-laurylsulfat, fettalkohol-etersulfater, monoetanol-aminsaltet av mono/dialkylpolyglykoleter-ortofosforestere; kationiske overflateaktive midler slik som cetyltrimetylammoniumklorid.
Nyttige viskositetsøkende substanser og substanser som stabiliserer en terapeutisk emulsjon, inkluderer karboksymetylcellulose, metylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater, polyakrylater, alginater, gelatin, gummi-arabicurn, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymerer av metylvinyleter og maleinanhydrid, polyetylenglykoler, vokser, kolloidal kisel eller blandinger av substansene som er nevnt.
For å fremstille faste farmasøytiske doseformer, blir den aktive forbindelsen blandet med egnede tilsetninger, hvis hensiktsmessig ved tilsetning av adjuvanter, og blandingen blir formulert som ønsket. Eksempler på fysiologisk akseptable faste inerte tilsetningsstoffer inkluderer natriumklorid, karbonater slik som kalsiumkarbonat, hydrogen-karbonater, aluminiumoksyder, kisel, leire, presipitert eller kollidal silikondioksyd og fosfater. Eksempler på faste organiske tilsetningsstoffer inkluderer sukkere, cellulose, mat slik som tørket melk, dyrefor, kornmel og grovt kornmel og stivelser. Andre egnede tilsetningsstoffer inkluderer smøremidler og glidingsmidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre, talk, ventonitter; disintegranter slik som stivelse eller kryssbundet polyvinylpyrrolidon; bindemidler slik som stivelse, gelatin eller lineær polyvinylpyrrolidon; og tørre bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose.
I de farmasøytiske doseringsformene beskrevet heri, kan de aktive forbindelsene være tilstede i form av en blanding med minst én annen 20S-proteasom-inhibitor. Alternativt - eller i tillegg - kan de farmasøytiske doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse, i tillegg til minst én 20S-proteasom-inhibitor, inkludere en hvilken som helst farma-søytisk forbindelse som er istand til å behandle en hvilken som helst sykdom eller for-styrrelse hvor administreringen av begge sammen ikke skaper uakseptable bivirkninger.
Metoder forbehandling av 20S-proteasom-medierte sykdommer og forstyrrelser omfatter administrering av et effektivt kvantum av den valgte forbindelsen eller kombinasjo-nene derav, fortrinnsvis dispergert i en farmasøytisk doseringsform. "Klar-for-bruk"-farmasøytiske doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder den aktive forbindelsen i konsentrasjoner fra 10 ppm til 20 vekt-%, og fortrinnsvis fra 0,1 til 10 vekt-%. Farmasøytiske doeringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse som er fortynnet forut for administrering, inneholder fortrinnsvis den aktive forbindelsen i konsentrasjoner på fra 0,5 til 90 vekt-%, og fortrinnsvis på fra 5 til 59 vekt-%. Generelt har det blitt vist seg fordelaktig å administrere mengder på omtrent 0,01 mg til omtrent 100 mg av den aktive forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå effektive resultater.
Mengden og frekvensen av administrering av farmasøytiske doseringsformer som omfatter 20S-proteasom-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse, vil lett bli bestemt av en som kjenner fagfeltet, avhengig av - blant andre faktorer - måten for administrering, alder og tilstanden til pasienten. Disse doseringsenhetene kan bli administrert én til ti ganger daglig for akutt eller kronisk sykdom. Ingen uakseptable toksikologiske effekter er forventet når forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert i henhold til foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytiske doseringformene som omfatter 20S-proteasom-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse, er fremstilt ifølge konvensjonelle teknikker innen farmasi som involverer maling, blanding, granulering og sammenpressing når dette er nødvendig, for tablettformer; eller maling, blanding og fylling av harde gelatinkapselformer. Når en flytnde tilsetning blir benyttet, vil fremstillingen være i form av en sirup, eliksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. Slik flytende formulering kan bli administrert direkte eller fylles i en myk gelatinkapsel.
Mens sarrmensetningene beskrevet heri kan bli administrert som beskrevet ovenfor, er det foretrukket at forbindelsen beskrevet heri blir administrert oralt. Når den orale ad-ministreringsmåten blir valgt, vil et større kvanta av reaktivt middel være påkrevet for å produsere den samme effekt som et mindre kvanta gitt for eksempel parenteralt. I samsvar med god klinisk praksis, er det foretrukket å administrere forbindelsen ved et kon-sentrasjonsnivå som vil produsere effektive terapeutiske resultater uten å forårsake noen skadelige bivirkninger.
Sammensetaignene ifølge foreliggende oppfinnelse har også ikke-terapeutisk utnyttelse Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som analytiske standarder for 20S-proteasom-inhibitoranalyser.
Eksempel 1
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som er nyttige i terapi, er fremstilt ved konvensjonelle metoder innen organisk kjemi. Referanser som kan konsulteres innen fagfeltet for syntese av disse forbindelsene, inkluderer Bodansky's "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, First Edition 1984; "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991. Alle peptidkob-lingene blir oppnådd ved romtemperatur med forsiktig og konstant risting. Peptidkob-lingene og deprotekteringene blir overvåket ved å bruke Kaiser-test fort aminer. Xaa refererer til hvilke som helst tilgjengelige aminosyrer som kan kjøpes forhåndsfestet til MBHA-resin. Yaa og Zaa refererer til hvilke som helst av de kommersielt tilgjengelige aminosyrene.
Forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved fastfase-peptidsyntes (SPPS) i den generelle prosedyren som følger: Xaa-MBHA-resin blir veid og overført til en sprøyte utfylt med et frittet filter. Resinen blir på forhånd oppsvellet i DMF og deretter blir den N-terminalbeskyttende gruppen fjernet ved behandling med 30% piperidin i DMF i 30 minutter. Deproteksjonsoppløsningen blir fjernet. Den deprotekterte resinen blir vasket fem ganger med DMF, fem ganger med MeOH og deretter fem ganger med DMF. Aminosyre Yaa kan deretter bli koblet til den deprotekterte resinen ved å bruke en oppløsning av Yaa i DMF inneholdende 3 ekvivalenter hver av Yaa, karbodi-imidkoblingsreagens og HOBT (hydroksybenzotriazol). Suksessive koblinger med opp-løsninger av Yaa kan være nødvendig for å oppnå koblingseffektiviteter som passerer Kaiser-testen. Den N-terminale gruppedeproteksjonen og Yaa-koblingstrinnet kan bli repetert for å koble en tredje aminosyre Zaa. Det endelige koblingstrinnet anvender ke-tosyre, karbodiimid og HOBT i DMF, og dette trinnet blir reptert inntil koblingen passerer Kaiser-testen. Den kompleterte peptidsekvensen på resin blir tørket under vakuum i minst seks timer, og deretter kuttet ved behandling i 2,5 timer med enten 95/5 trifluoreddiksyre/vann eller en fersk fremstilt oppløsning av 90% trifluoreddiksyre, 3% etanditiol, 5% tioanisol og 2% anisol. De kuttede produktene blir gjenvunnet ved enten lyofilisering fra vann eller triturering fra dietyleter. Produktrenhetene blir estimert fra TLC. Selekterte peptidprøver blir sjekket ved <!>H NMR for å bekrefte produktidentitet.
Eksempel 2
I dette eksemplet ble (3'-indolpyruvinsyre)-N-bifenylalanin-D-Leu-Asp-OH fremstilt ifølge metoden angitt i eksempel 1.
Fmoc-N-Asp(Ctø-Bu)-MBHS-resin (20 mg) blir veid og overført til en sprøyte utstyrt med et frittet filter. Resinen blir svellet på forhånd i 1 ml DMF i 30 minutter. Den Fmoc (fluorenylmetyloksykarbonyl)-beskyttende gruppen blir fjernet ved behandling med 20% piperidin i DMF i 30 minutter. Deprotekteringsoppløsningen blir fjernet. Den deprotekterte resinen blir vasket fem ganger med DMF, fem ganger med MeOH og deretter fem ganger med DMF. Fmoc-D-Leu-OK blir koblet til den deprotekterte resinen (leq) ved å bruke en oppløsning av Fmoc-D-Leu-OH (3 eq) i 1 ml DMF inneholdende karbodiimid (3 eq) og HOBT (hydroksybenzotriazol) (3 eq). En andre eller tredje kobling med oppløsninger av Fmoc-D-Leu-OH kan være nødvendig for å oppnå koblingsef-fektivitetetene som passerer Kaiser-testen. Fmoc-deproteksjonen og aminosyrekoblings-trinnet blir gjentatt for å koble Fmoc-N-(4,4-bifenyl)alanin. Det endelige koblingstrinnet anvender indolpyruvinsyre (5eq), diisopropylkarbodiimid (5eq) og HOBT (45eq) i
DMF, og dette trinnet blir repetert inntil koblingen passerer Kaiser-testen. Den fullsten-dige peptidsekvensen på resin blir tørket under vakuum i minst seks timer og deretter
kuttet ved behandling i 2,5 time med 1 ml av enten 95/5 trifluoreddiksyre/vann eller en fersk fremstilt oppløsning av 90% trifluoreddiksyre, 5% tioanisol, 3% etanditiol og 2% anisol. De kuttede produktene blir gjenvunent ved enten lyofilisering fra vann eller triturering fra dietyleter. Produktrenhetene blir estimert fra TLC.
<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 6,5-7,7 (m, 14H), 4,5 (m, 1H), 4,l(m, 2H), 3,4(m, 2H), 3 (m,H), 2,7 (m, 1H), 1,1-1,5 (m, 3H), 0,5-0,9 (m, 6H).
Eksempel 3
I dette eksemplet ble (3,-indolpyruvinsyre)-N-bifenylalanin-D-Leu-Asp-OH fremstilt ved å bruke Chiron Minotopes Pin-teknologi.
Den første aminosyreresidien Xaa blir festet til 4-(hydroksymetyl)fenoksyacetamido "handle") resin-nåler (pins) (5,7 umol/pin) ved kobling av hver nål i 800 ul av koblings-oppløsning (100 mM aminosyre, 100 mM DIC, 10 mM DMAP, Va. DMF/CH2C12) i to timer. Nålene ble deretter renset med en 5 minutters DMF-vask, to 5 minutters MeOH-vasker, og 15 minutters lufttørking. Deproteksjon av Fmoc-gruppen blir utført i 30 minutter med 800 ul 20% piperidin i DMF. Repeterte nålevaskinger (1 DMF-vask, 2 MEOH-vasker, 15 minutter lufttørking). Den andre aminosyreresidien Yaa ble koblet (100 mM Yaa, 100 mM DIC, 100 mM HOBT, og bromofenolblå indikator i DMF) inntil blåfarven ikke lenger fester seg til nåleoverflaten. Koblingen ble reptert om nødven-dig. Rensesyklusen og Fmoc-deproteksjonsvaskingene ble deretter også repetert. Den neste aminosyre, Zaa, ble koblet ved å å repetere koblingen og vaskingsprosedyrene for kobling av Yaa ved å repetere koblingen hvis nødvendig. Den siste residien, indolpyru-vinsyren, blir koblet med 15 eq, 100 mM, 15 eq DIC, 15 eq HOBT og bromfenolblå indikator i DMF. Repeter koblingen hvis nødvendig. Etter siste vask, ble de orange nålene fjernet fra deres støttemateriale og kuttet i individuelle 2 ml plastsentrifugerør med 1,5 ml av en fersk fremstilt oppløsning av 90% trifluoreddiksyre, 5% tioanisol, 3% etanditiol og 2% anisol i 2,5 timer. Nålene ble fjernet fra rørene og blandingen ble blåst til de var nesten tørre under en nitrogenstrøm, triturert med Et20 og spunnet ned hvert rør. Dette trinnet ble repetert tre ganger pr. rør. De presipiterte peptidene ble samlet sammet, lyofilisert, veid og anvendt. Produktrenhet ble estimert ved TLC. Initielle pro-dukter ble spottet ut samtidig og sjekket mot autentiske prøver ervervet i eksempel 1.
Eksempel 4
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ifølge metoden i eksempel 1, ble testet som følger. 20S katalytisk subenhet av proteasomet (også kjent som det multikatalytiske proteinasekomplekset) ble renset til homogenitet fra bovin hjerne i samsvar med publiserte metoder (Wilk S. og Orlowski, M 1983, 40 842 J. Neurochem). Den cy-motryptiske aktiviteten hos komplekset blir målt ved økningen i fluorescence etter kutting av substratpeptid-suksinyl-leucin-leucin-valin-tyorsin-7-amino-4-metylkumarin. Standard in v#ro-analysen består av 2 ug 20S proteasom, 0,1-100 ug/ml proteasominhibitor i 200 ul 50 mM HEPES, inneholdende 0,1% natriumdodecylsulfat, pH 7,5. Den proteolytiske reaksjonen blir initiert ved tilsettingen av 50 uM fluorgenisk peptidsubstrat og får fortsette i 15 minutter ved 37°C. Rekasjonen blir terminert ved tilsettingen av 100 ul av 100 mM acetatbuffer, pH 4,0. Raten av proteolyse er direkte proporsjonal til mengden av frigitt aminometylkumarin som blir målt ved fluorescent-spektroskopi (EX 370 nm, EM 430 nm).
Resultatene fra 20S proteasom-inhibitoranalysene er presentert i tabell II.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i samsvar med metoden i eksempel 1 ble også testet som følger. Den 20S-subenheten fra proteasomet (også kjent som det multikatalytiske proteinsaskomplekset) ble renset til homogenitet fra bovin hjerne i samsvar med publiserte metoder (Wilk S. og Orlowski, M 1983,40 842 J. Neurochem). Den tryptiske aktiviteten til komplekset blir målt ved økningen i fluorescence etter kutting av substratpeptidet CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metylkukarin). Satandard in vifro-prøven består av 2 ug 20S-proteasom, 0,1-100 ug/ml proteasominhibitor i 200 ml 50 mM HEPES, inneholdende 0,1% natriumdodecylsulfat, pH 7,5. Den proteolytiske reaksjonen blir initiert ved tilsetting av 50 mM fluorgenisk peptidsubstrat og får fortsette i 15 minutter ved 37°C. Reaksjonen blir terminert ved tilsettingen av 100 ml av 100 mM acetatbuffer, pH 4,0. Raten for proteolyse er direkte proporsjonal med mengden av frigitt aminometylkumarin som blir målt ved fluorescensspektroskopi (EX 370 nm, EM 430 nm). Forbindelser 1-207 ble testet for tryptisk aktivitetsinhibering og var aktive som inhibitorer ved >10 ug/ml.
Eksempel 5
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i samsvar med metoden fra eksempel 1, ble også testet som følger, den 20S-katalytiske subenheten av proteasomet (også kjent som det multikatalytiske proteinasekomplekset) ble renset til homogenitet fra bovin hjerne i samsvar med publiserte metoder (Wilk S. og Oelowski, M. 1983,40 842 J. Neurochem). Den trypiske aktiviteten til komplekset blir målt ved økningen i fluorescens etter kutting av substratpeptidet CBZ D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metylkumarin). Standard in vzfro-analysen består av 20 ug 20S-proteasmon, 0,1-100 Hg/ml proteasominhibitor i 200 ul 50 mM HEPES, inneholdende 0,1% natriumdodecylsulfat, pH 7,5. Den proteolytiske reaksjonen blir initiert ved tilsettingen av 50 mM fluo-rogenisk peptidsubstrat og fikk lov til å utvikles i 15 minutter ved 37°C. Reaksjonen blir terminert ved tilsettingen av 100 ul av 100 mM acetatbuffer, pH 4,0. Raten av proteolyse er direkte proporsjonal til mengden av frigitt aminometylkumarin som blir målt ved fluorescentspektroskopi (WX 370 mm, EM 430 nm). Forbindelser 1-207 ble testet for tryptisk aktivitetsinhibering og var aktive som inhibitorer ved > 10 ug/ml.
Eksempel 6
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i samsvar med metoden i eksempel 1, ble også testet som følger. Den 20S-katalytiske subenheten fra proteasomet (også kjent som det multikatalytiske proteinasekomplekset) ble renset til homogenitet fra bovin hjerne i samsvar med publiserte metoder (Wilk S. og Orlowski, M. 1983,40 842 J. Neurochem). Den tryptiske aktiviteten til komplekset blir målt ved økningen i fluorescence etter kutting av substratpeptidet CBZ D-Ala-Leu-Glu-(7-amino-4-metylkumarin). Standard in vitro- analysen består av 2 ug 20S-proteasom, 0,1-100 (ig/ml proteasominhibitor i 200 ml 50mM HEPES, inneholdende 0,1% natriumdodecylsulfat, pH 7,5. Den proteolytiske reaksjonen blir initiert ved tilsettingen av 50 mM fluo-rogenisk peptidsubstrat og fortsetter i 15 minutter ved 37°C. Reaksjonen blir terminert ved tilsettingen av 100 mM acetatbuffer, pH 4,0. Raten for proteolyse er direkte proporsjonal med mengden av frigitt aminometylkumarin som blir målt ved fluorescentspektroskopi (EX 370 nm, EM 430 nm). Forbindelser 1-207 ble testet for pepti-dylglutamyl-aktivitetsinhibering ved > 10 ug/ml. Forbindelse 190 var aktiv ved 5 Hg/ml.
Claims (15)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvori: X2 er Ar-X3, hvori X3 er -C(O) eller -CH2C(0)- og Ar er fenyl eller indol-3-yl; Ri og R2 er hver individuelt valgt fra P-Ala, Val, hydrogen, 1-10 karbonlineær og forgrenet alkyl, og 1-10 karbonlineær og forgrenet substituert alkyl, hvor alkyl gruppen alternativt er substituert med hydroksy, karboksyl, sykloheksyl, heterosyklyl valgt fra morfolino, pyridyl, furyl, naftpyridyl, guinoksalyl, guinolinyl, indolizinyl og benzotienyl, aryl eller substituert aryl valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl, hvori aryl gruppen valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl alternativt er substituert med hydroksy eller fenyl; Xi er valgt fra -OH og Xi er hydroksy; og R3 er valgt fra P-Ala, hydrogen, 1-10 karbonlineær og forgrenet alkyl, 1-10 lineær og forgrenet substituert alkyl eller aryl valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl, hvori alkyl gruppen alternativt er substituert med hydroksy, amino, amido, karboksyl, heterosyklyl valgt fra morfolino, pyridyl, furyl, naftpyridyl, guinoksalyl, guinolinyl, indolizinyl og benzotienyl, aryl eller substituert aryl valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl, hvori aryl gruppen valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, antryl og fenantryl alternativt er substituert med hydroksy eller fenyl.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er valgt fra 1-10 karbonforgrenet alkyl og 1-10 linær substituert alkyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atX3er -CH2C(0)- og Ri er isobutyl.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er indol-3-yl, Ri er isobutyl og R3 er alkyl substituert med karboksyl.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er fenyl, R2 er alkyl substituert med en fenyl gruppe, Ri er isobutyl og R3 er alkyl substituert med karboksyl.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er indol-3-yl, X3 er -CH2C(0), Ri er isobutyl og R3 er alkyl substituert med karboksyl.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et kationisk salt.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et syreaddisjonssalt.
9.
Farmasøytisk sammensetning for behandling av cancer hos et pattedyr, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en eller flere farmasøy-tiske eksipienter.
10.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, hvori den terapeutisk effektive mengden er i området fra 0,001 til 100 mg/kg vekt av pattedyret.
11.
Farmasøytisk sammensetning for behandling av autoimmune lidelser valgt fra gruppen bestående av lupus, multippel sklerose (MS), autoimmun reumatisk sykdom (ARD), artritt og reumatoid artritt (RA), omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
12.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, hvor lidelsen er reumatoid artritt.
13.
Farmasøytisk sammensetning for inhibering av 20S proteasomet, hvor nevnte sammensetning omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
14.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvori den farmasøytiske sammensetning er i form av en oppløsning.
15.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, hvori sammensetningen er i form av en tablett.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/013,365 US6075150A (en) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| PCT/US1999/001097 WO1999037666A1 (en) | 1998-01-26 | 1999-01-19 | α-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003807D0 NO20003807D0 (no) | 2000-07-25 |
| NO20003807L NO20003807L (no) | 2000-09-25 |
| NO327049B1 true NO327049B1 (no) | 2009-04-14 |
Family
ID=21759598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003807A NO327049B1 (no) | 1998-01-26 | 2000-07-25 | alfa-ketoamid forbindelser samt farmasoytisk sammensetning innholdende slike |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6075150A (no) |
| EP (1) | EP1058689A1 (no) |
| JP (1) | JP3863370B2 (no) |
| KR (1) | KR100417888B1 (no) |
| CN (1) | CN1289340A (no) |
| AR (1) | AR012781A1 (no) |
| AU (1) | AU747835B2 (no) |
| BR (1) | BR9907256A (no) |
| CA (1) | CA2319150C (no) |
| GE (1) | GEP20032869B (no) |
| HU (1) | HUP0100901A3 (no) |
| IL (2) | IL137475A0 (no) |
| NO (1) | NO327049B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505892A (no) |
| PL (1) | PL202504B1 (no) |
| RU (1) | RU2192429C2 (no) |
| TW (1) | TW593339B (no) |
| UA (1) | UA71559C2 (no) |
| WO (1) | WO1999037666A1 (no) |
| ZA (1) | ZA99161B (no) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030220258A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of ischemic events |
| US6844315B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-01-18 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US6921751B1 (en) * | 1998-05-20 | 2005-07-26 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Immunoregulator |
| US8680059B2 (en) * | 1998-05-20 | 2014-03-25 | Biotempt B.V. | Oligopeptide acetate and formulations thereof |
| US20050227925A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Robbert Benner | Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration |
| US20040202645A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Khan Nisar Ahmed | Administration of gene-regulatory peptides |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| EP1300418A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
| US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
| WO2002070467A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-12 | 4Sc Ag | Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments |
| US20030220261A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Treatment of iatrogenic disease |
| US20030220257A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Robbert Benner | Treatment of trauma |
| US20040013661A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-22 | Gert Wensvoort | Stratification |
| US20080242837A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Peptide compositions |
| US7786084B2 (en) * | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
| US20030220260A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Khan Nisar Ahmed | Peptide compositions |
| US7501391B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
| US20080318871A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
| US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
| WO2003062192A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
| SG159385A1 (en) | 2002-04-11 | 2010-03-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease |
| US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
| US20090227505A1 (en) * | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
| EP1637529A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| WO2006124494A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | TRANSITION-STATE INHIBITORS OF PIN1, α-KETOAMIDE-CONTAINING PEPTIDOMIMETICS, AND SYNTHESES THEREOF |
| WO2007004869A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Biotempt B.V. | Treatment of tumors |
| SI1912997T1 (sl) | 2005-07-29 | 2012-02-29 | Tibotec Pharm Ltd | Makrociklični inhibitorji virusa hepatitis C |
| AR057704A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-12-12 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| EP1948678B1 (en) | 2005-11-09 | 2013-05-01 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
| US8594771B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-11-26 | General Electric Company | Devices and methods for self-administered ECG examinations |
| EP1864692A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| AU2007261345B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-02-23 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
| PL2120991T3 (pl) * | 2007-02-12 | 2014-07-31 | Biotempt Bv | Leczenie urazów krwotocznych krótkimi oligopeptydami |
| US8859021B2 (en) * | 2007-05-14 | 2014-10-14 | Sytheon | Skin appearance through gene manipulation |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| MX2010003732A (es) | 2007-10-04 | 2010-08-09 | Onyx Therapeutics Inc | Inhibidores de peptido cetona epoxi de proteasa cristalina y la sintesis de ceto-epoxidos de aminoacido. |
| US20090325903A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| MX2011004225A (es) | 2008-10-21 | 2011-06-21 | Onyx Therapeutics Inc | Terapia de combinacion con epoxicetonas peptidicas. |
| EP3021120A1 (en) | 2009-02-20 | 2016-05-18 | Michael P. Lisanti | Diagnosis, prognosis, therapeutics and methods for treating neoplastic deiseases comprising determining the level of caveolin-1 in a stromal cell sample |
| TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| EP2498793B1 (en) | 2009-11-13 | 2019-07-10 | Onyx Therapeutics, Inc. | Oprozomib for use in metastasis suppression |
| WO2011087822A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| KR20130075723A (ko) | 2010-03-01 | 2013-07-05 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 면역프로테아좀 저해를 위한 화합물 |
| KR20130094185A (ko) | 2010-04-07 | 2013-08-23 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제 |
| AU2012294493B2 (en) | 2011-08-11 | 2017-02-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Predictors for cancer treatment |
| JP6238900B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-11-29 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | Ｎａｅ阻害物質に対する応答のバイオマーカー |
| EP2776586B1 (en) | 2011-11-11 | 2018-03-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
| CA2862492A1 (en) | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of cancer |
| GB2523211B (en) | 2012-01-27 | 2020-03-18 | Univ Jefferson | MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods |
| UY34897A (es) | 2012-07-09 | 2014-01-31 | Onyx Therapeutics Inc | Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa |
| CN104822844B (zh) | 2012-10-01 | 2019-05-07 | 米伦纽姆医药公司 | 预测对抑制剂的反应的生物标记物和方法以及其用途 |
| CN104837858A (zh) * | 2012-10-11 | 2015-08-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂 |
| WO2014172627A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Thomas Jefferson University | Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide |
| SG11201609259VA (en) | 2014-05-20 | 2016-12-29 | Millennium Pharm Inc | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
| JP6859559B2 (ja) * | 2017-03-16 | 2021-04-14 | 二村 芳弘 | 抗アレルギー作用を呈するフェニルペプチド誘導体 |
| WO2019044736A1 (ja) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | 静岡県公立大学法人 | コリバクチンおよびコリバクチン産生菌の検出方法および検出プローブ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| US6660268B1 (en) * | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US5834487A (en) * | 1996-09-24 | 1998-11-10 | Cv Therapeutics | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,365 patent/US6075150A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 ZA ZA9900161A patent/ZA99161B/xx unknown
- 1999-01-19 AU AU23267/99A patent/AU747835B2/en not_active Ceased
- 1999-01-19 RU RU2000122474/04A patent/RU2192429C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 NZ NZ505892A patent/NZ505892A/xx unknown
- 1999-01-19 EP EP99903185A patent/EP1058689A1/en not_active Ceased
- 1999-01-19 GE GEAP19995526A patent/GEP20032869B/en unknown
- 1999-01-19 CN CN99802421A patent/CN1289340A/zh active Pending
- 1999-01-19 JP JP2000528587A patent/JP3863370B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 IL IL13747599A patent/IL137475A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-19 KR KR10-2000-7008135A patent/KR100417888B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 HU HU0100901A patent/HUP0100901A3/hu unknown
- 1999-01-19 PL PL343269A patent/PL202504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 WO PCT/US1999/001097 patent/WO1999037666A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-19 BR BR9907256-4A patent/BR9907256A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 CA CA002319150A patent/CA2319150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-19 UA UA2000074508A patent/UA71559C2/uk unknown
- 1999-01-20 AR ARP990100205A patent/AR012781A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-22 TW TW088101002A patent/TW593339B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,842 patent/US6781000B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 IL IL137475A patent/IL137475A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 NO NO20003807A patent/NO327049B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ505892A (en) | 2002-10-25 |
| WO1999037666A1 (en) | 1999-07-29 |
| JP3863370B2 (ja) | 2006-12-27 |
| IL137475A0 (en) | 2001-07-24 |
| HUP0100901A2 (hu) | 2001-08-28 |
| RU2192429C2 (ru) | 2002-11-10 |
| CN1289340A (zh) | 2001-03-28 |
| KR20010034381A (ko) | 2001-04-25 |
| PL343269A1 (en) | 2001-08-13 |
| EP1058689A1 (en) | 2000-12-13 |
| KR100417888B1 (ko) | 2004-02-11 |
| AU2326799A (en) | 1999-08-09 |
| US6781000B1 (en) | 2004-08-24 |
| AU747835B2 (en) | 2002-05-23 |
| PL202504B1 (pl) | 2009-06-30 |
| NO20003807L (no) | 2000-09-25 |
| JP2002501080A (ja) | 2002-01-15 |
| GEP20032869B (en) | 2003-01-27 |
| TW593339B (en) | 2004-06-21 |
| US6075150A (en) | 2000-06-13 |
| NO20003807D0 (no) | 2000-07-25 |
| CA2319150A1 (en) | 1999-07-29 |
| IL137475A (en) | 2006-10-05 |
| BR9907256A (pt) | 2001-10-09 |
| ZA99161B (en) | 1999-07-28 |
| CA2319150C (en) | 2004-08-31 |
| UA71559C2 (en) | 2004-12-15 |
| HUP0100901A3 (en) | 2001-11-28 |
| AR012781A1 (es) | 2000-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327049B1 (no) | alfa-ketoamid forbindelser samt farmasoytisk sammensetning innholdende slike | |
| CA2812261C (en) | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors | |
| US6800434B2 (en) | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus | |
| JP4452441B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| Lyle et al. | Benzocycloalkyl amines as novel C-termini for HIV protease inhibitors | |
| JP5833022B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤としてのポリ複素環式化合物 | |
| KR100312388B1 (ko) | 트리펩티드항혈전제 | |
| JP2003531199A (ja) | アルキルおよびアリールアラニンｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスに対する大員環ｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| WO2005107745A1 (en) | An inhibitor of hepatitis c | |
| JP2004504407A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド | |
| NO323627B1 (no) | Idanonforbindelser og anvendelse av slike for a inhibere celleproliferering. | |
| EP1401808A2 (en) | Gpe analogs and peptidomimetics | |
| MXPA00007217A (en) | &agr;-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME | |
| CZ20002721A3 (cs) | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu | |
| Chatterjee | Recent advances in the development of calpain I inhibitors | |
| US20090118351A1 (en) | Angiotensin I-Converting Enzyme (ACE) Inhibitors | |
| JPH11512739A (ja) | ポリフルオロアルキルトリプトファントリペプチドトロンビン阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |