NO323627B1 - Idanonforbindelser og anvendelse av slike for a inhibere celleproliferering. - Google Patents
Idanonforbindelser og anvendelse av slike for a inhibere celleproliferering. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323627B1 NO323627B1 NO19991406A NO991406A NO323627B1 NO 323627 B1 NO323627 B1 NO 323627B1 NO 19991406 A NO19991406 A NO 19991406A NO 991406 A NO991406 A NO 991406A NO 323627 B1 NO323627 B1 NO 323627B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- use according
- compound according
- cell proliferation
- disease
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1F PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 13
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 13
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 12
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 12
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 11
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 boron ester Chemical class 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 4
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000204673 Thermoplasma acidophilum Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018478 Ubiquitin-Activating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010091546 Ubiquitin-Activating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003431 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060008747 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000031376 exit from mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- MSTPNDZQVGSTET-UHFFFAOYSA-M sodium;2-anilino-6-sulfanylidene-1h-1,3,5-triazine-4-thiolate Chemical compound [Na+].N1C(=S)N=C([S-])N=C1NC1=CC=CC=C1 MSTPNDZQVGSTET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår indanonforbindelser som inhibitorer av celleproliferering og anvendelse av slike for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger nyttige for behandlingen av cancer, kardidovaskulære sykdommer, f.eks. restenose, transplantatavstøtning, gikt og andre proliferative forstyrrelser såvel som at de kan være et potensielt terapeutikum for autoimmune sykdommer, slike som reumatoid artritt, lupus, type-I-diabetes, multippel sklerose og lignende forstyrrelser og sykdommer.
Multikatalytisk proteinase eller proteosom er svært konserverte cellulære strukturer som er ansvarlige for ATP-avhengig proteolyse hos de fleste cellulære proteiner. 20S (700-kDa)-proteosom inneholder minst fem distinkte proteolytiske aktiviteter som har en ny type mekanisme som involverer en treoninresidie i det aktive setet (Coux, O., Tanaka, K. og Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65:801-47).
20S-proteosomet har blitt krystallisert fra arkebakterien Thermoplasma acidophilum (Lowe, J., Stock, D., Jap. B., Zwickl, P., Bauminster, W., og Huber, R. 1995 Science 268:533-539). Det arkebakterielle 20S-proteosomet inneholder fjorten kopier av to distinkte typer subenheter, a og P, som danner en sylindrisk struktur som består av fire stablede ringer. Topp- og bunnringene innheolder syv a-enheter hver, mens de innerste ringene inneholder syv B-subenheter. En pore strekker seg gjennom midten av strukturen som inneholde de proteolytisk aktive setene og proteiner bestemt for degradering passerer gjennom denne kanalen. Det eukaryotiske 20S-proteosomet er mer komplekst enn det fra arkebakterien, fordi antallet av distinkte subenheter har økt under evolusjonen. Imidlertid kan subenhetene fortsatt være klassifisert ifølge a- og 6-nomenklaturen fra arkebakteriene ifølge deres homologi. Således er den kvaternære strukturen av det eukaryotiske komplekset lik den til arkebakterien, som omfatter to a-og to B-ringer, imidlertid motsatt av arkebakterien proteosom som primært utviser chymotypsinlignende proteolytisk aktivitet (Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBS Lett. 251:125-131, Seemuller, E., Lupas, A., Zuhl, F., Zwickl, P. og Baumeister, W. 1995 FEBS Lett. 359:173; og Lowe, J., Stock, D., Jap. B., Swickl, P., Bauminster, W. og Huber, R. 1995,Science 268; 533-5390. Det eukaryotiske proteosomet inneholder minst fem identifiserbare proteaseaktiviteter. Disse er betegnet chymotypsinlignende, trypsinlignende og peptidylglutamylpeptidhydrolyserende. To andre aktiviteter har også blitt beskrevet, én som utviser en preferanse for kutting av peptidbindinger på karboksylsiden av forgrenede aminosyrer, og den andre mot bindinger mellom små nøytrale aminosyrer.
(Orlowski, m. 1990 Biochemistry 29:10289-10297).
Skjønt 20S-proteosomet inneholder den proteolytiske kjernen, kan den ikke degradere proteiner in vivo med mindre den er i kompleks med en 19S -kappe ved begge ender av dens struktur, som i seg selv inneholder flere ATPase-aktiviteter. Denne større strukturen er kjent som 26S-proteosom, og degraderer raskt proteiner som har blitt merket for degradering ved tilsetningen av flere molekyler fra 8,5-kDA-polypeptidet ubiquitin.
Det første trinnet mot ubiquinering av et protein, fortsetter ved aktivering av et ubiqui-tinmolekyl ved dets karboksylterminale glycinresidie ved tilsetning av ATP som danner et høyenergi-tioesterintermediat. Dette trinnet blir katalysert av det ubiquitinaktiverende enzymet, El. Ubiquitin blir deretter overført til det aktive cysteinresidiet til et ubiquitin-konjugerende enzym, E2. E2-enzymer fester ubiquitin til E-aminogruppene hos lysin-residier på substratproteinet som er bestemt for å bli degradert. Denne prosesssen krever i noen tilfeller også en ubiquitinligase, E3. Repetert konjugering av ubiquitin til lysinre-sidier av tidligere bundede ubiquitindeler, leder til dannelsen av multi-ubiquitinkjeder og danner et stillase av ubiquitin rundt substratproteinet. Multi-ubiquitinerte substrat-proteiner blir gjenkjent av 26S-proteosomet, og blir degradert, og multi-ubiquitinkjeder blir frigitt fra komplekset og ubiquitin blir resirkulert.
Hva som gjør at et protein blir ubiquitinert og således degradert, er fremdeles under ut-forskning. Det er klart at det må være en svært regulert serie av tilfeller, siden den kri-tiske "timingen" av spesifikk proteindegradering er kritisk for mange cellesyklusfunk-sjoner. Flere signaler har blitt foreslått som i stor grad sentreres om interne strukturelle sekvenser inne i substratet selv. Ett slikt forslag er "N-ende-regelen", hvori det amino-terminale residiet til et protein bestemmer dets halveringstid. Andre proteiner, slike som cykliner, inneholder en kort sekvens av svært konserverte aminosyrer betegnet "destruk-sjonsboksen" som er tydelig nødvendig for degradering. Ytterligere "PEST"-sekvenser, som består av regioner rike på prolin, aspartat, glutamat, serin og treonin, ser også ut til å virke som degraderingssignaler. Man tror at slike interne sekvenser virker som gj en-kj enningselementer mellom proteinsubstratet og dets spesifikke ubiquitinerings-maskineri.
To typer inhibitorer som inhiberer den proteolytiske aktiviteten til proteosomet har blitt beskrevet. Visse peptidaldehyder har blitt rapportert å inhibere chymotrypsinlignende aktivitet assosiert med proteosomet (Vinitsky, A., Michaud, C, Powers, J. og Orlowski, M. 1992 Biochemistry 31:9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M. og Kawashima, S., 1993 Biochem. Biophys. Res. commun. 196:1195-1201; Rock, K,l., Gramm, C, Rothstein, L., Clark K., Stein, R., Dick, L., Hwang, D., og Goldberg, A.L. 1994 Cell 78:761-771). Disse er N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinal-L-norleucinal (ALLN) og en tett beslektet forbindelse, N-acetyl-L-leucinyl-metional (LLM) med en K, på 0,14 uM. Den mest potente inhibitoren av denne typen er en strukturelt beslektet forbindelse, N-karbobenzoksyl-I^leucinyl-L-leucinyl-L-noralinal (MG 11% som utviser en Kj på 0,02 luM. Skjønt disse peptidaldehydene er mest effektive mot chymotypsinlignende proteolytisk aktivitet til proteosomene, har studier vist at de er ikke-spesifikke proteaseinhibitorer. Nylige rapporter har beskrevet serier av potente dipeptidinhibitorer som har ICso-verdier i området 10-100 nM in vitro (Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W., og Siman, R. 1995 J. Med. Chem. 38:2276-2277) og en serie av lignende potente in vzfro-inhibitorer fra a-ketokarbonyl og boresteravledede dipeptider (Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J.C., Mallamo, J.P., Messina, P.A., Reiboldt, A. og Siman, R. 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett 6:287-290).
En annen rapport beskriver en klasse av forbindelser som utviser spesifisitet i å inhibere proteosomaktivitet (Fenteany, G., Staandaert, R.F., Lane, W.S., Choi, S., Corey, E.J., og Schreiber, S.L. 1995 Science 268:726-731). Laktacystin er en Streptomyces- metabolitt som spesifikt inhiberer den proteolytiske aktiviteten til proteosomkomplekset. Dette mo-lekylet ble opprinnelig oppdaget for dets evne til å indusere neurittutvekst i en neuro-blastoma-cellelinje (Omura et al., 1991, J.Antibiot. 44:113). Senere ble den vist å inhibere proliferering av flere forskjellige celletyper (Fenteany et al., 1994, Proe. Nati., Acad.Sci. USA 91: 3358). Ved å bruke radioaktivt merket laktacystin, har bindings-studier av (Fenteany et al., 1995 Science 268-726-731) identifisert bindingssetet og mekanismen for dens virkning. Disse studiene har vist at laktacystin binder irreversibelt til en treoninrest lokalisert ved den aminoterinale enden til fi-subenheten til proteosomene. En serie av analoger basert på strukturen til laktacystin, ble også undersøkt (Fenteany et al., 1995 Science 268-726-731). Disse studiene indikerte at fi-laktonstrukturen var essensiell for dens inhibitoriske aktivitet.
Det er nå vel etablert at proteosomet er et viktig ekstralysosomalt proteolytisk system som er involvert i degraderingsreaksjonsveier som resulterer i flere og forskjellige cellulære funksjoner slike som celledeling, antigenprosessering og degradering.av kortlivede regulatoriske proteiner slike som transkripsjonsfaktorer, onkogenprodukter og cykliner (som er gjennomgått i Ciechanover A., 1994 Cell 79:13-21). Primærfunksjonen til proteosomet er å katalysere proteolysen av proteiner til små peptider. Imdlertid har det også blitt vist at ubiquitinproteosom-reaksjonsveien kan katalysere regulerte proteolytisk prosessering av en stor inaktiv forløper til et aktivt protein. Det best dokumenterte tilfellet av dette involverer aktiveringen av transkripsjonsfaktoren NF-kB (Palombella, V.J., Rando, O.J., Goldberg, A.L., og Maniatis, T. 1994 Cell 78:773-785). Den aktive formen av NF-kB er en heterodimer som består av en p65- og en p50- subenhet. Den siste er tilstede i cellens cytosol i en inaktiv forløperform, nemlig pl05,105kDA-polypeptidforløperen til p50. Den proteolytiske prosessering av pl5 for å danne p50, forekommer via ubiquitinproteosomvien. I tillegg er prosessert p50 og p65 opprettholdt i cytosolet som et inaktivt kompleks med det inhibitoriske protein IkB. Inflammatoriske signaler aktiverer NF-kB ved å initiere signaliseringsreaksjonsveien for den fullstendige degra-deringen av IkB, og også stimulere prosesseringen av pl05 til p50. Således er to proteolytiske hendelser, begge styrt av ubiquitinproteosom-reaksjonsveien, nødvendig for signalindusert aktivering av NF-kB. Hvad som skyldes termineringen av proteolyse av pl05 etterfulgt av dannelsen av p50 er ikke kjent, men det er blitt foreslått at tilpassing-en av p50 kan gjøre den resistent til ytterligere prosessering, slik at den dissosierer fra 26S-komplekset.
Det faktum at proteosom spiller en kritisk rolle i aktiveringen av NF-kB, kunne bli eks-ponert klinisk ved bruk av inhibitorer rettet mot proteosomproteolyse. I visse sykdommer kan den normale funksjonen av aktivt NF-kB være skadelig for human helse som manifestert i inflammatoriske responser etterfulgt av bakteriell, fungal eller viral infeksjon. Således kan inhibitorer av NF-KB-aktivering, på grunn av deres evne til å forhindre sekresjon av cytokiner, ha potensiell utnyttelse i behandlingen av ARDS (akutt re-spiratorisk distress syndrom) og AIDS. Siden aktivering av NF-kB også er essensiell for angiogenese, kan proteasominhibitorer være til nytte i behandlingen av de sykdommer som er assosiert med abnormal neovaskularisering.
p53 ble først beskrevet som et onkoprotein, men har siden blitt vist å være involvert i mange cellulære prosesser (gjennomgått av Ko. L.J. og Proves, C. 1996 Genes Dev. 10, 1054-1072). p53 er blitt vist å indusere apoptose i flere hematopoietiske cellelinjer (Oren, M., 1994 Semin. Cancer BioL 5,221-227) gjennom dets virkning på mange forskjellige stimuli inklusive DNA-ødeleggelse, viral infeksjon og fjernelsen av vekstfak-torer. Imidlertid er det viktig å legge merke til at apoptose kan bli indusert på en 53-uavhengig måte, for eksempel ved virkningen av glukokortikoider. Induksjon av p53 med-fører cellevekstarrest i Gl-fasen til cellesyklus, såvel som celledød ved apoptose. Begge disse funksjoner tillater p53 å kontrollere DNA-ødeleggelse, for derved å redusere pro-paring av DNA-mutasjoner når celler deles. p53 arresterer celler i Gl ved å indusere
cyklinavhengig kinaseinbibitor, p21, som igjen forårsaker en akkumulering av hypofos-forylert form av retinoblastoma-genproduktet. Man tror at p53 virker som et sjekkpunkt i cellen etterfulgt av DNA-ødeleggelse. Først forårsaker den en arrest i celledelingen og apoptosen. p53-degradering er kjent å være via ubiquitinproteosomvei, og ødeleggelse av p53-degradering er en mulig måte å indusere apoptose. En ytterligere potensiell ut-nyttelsesmåte av proteosominhibitorer, kan være i behandlingen av sykdommer som resulterer fra unormal celleproliferering.
Det er godt dokumentert at ubiquitinproteosom-reaksjonsveien er kritisk for den regulerte destruksjonen av cykliner som styrer utganger fra mitose og tillater celler å fortsette inn i neste fase av cellecyklusen. Således vil inhibering av degradering av cykliner ved bruk av proteosom-inhibitorer, forårsake vekst-arrest. Derfor er et annet potensiale for utnyttelse av proteosom-inhibitorer i deres bruk i behandlingen av sykdommer som er resultat fra en akselerert celledeling. Disse inkluderer cancer, kardiovaskulære sykdommer slike som myokarditt, restenose etter angioplastikk, nyresykdommer slike som lupus, polycystisk nyresykdom, fungale infeksjoner, dermatologiske sykdommer slike som psoriasis, unormal sårheling, keloider, immunologiske sykdommer slike som autoimmunitet, astma og allergi, akutt og forsinket hypersensitivitet, "graft versus host"-sykdom, transplantatavstøtning og neuroimmunologiske sykdommer slik som multippel sklerose og akutt disseminert encefalomyelitt.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er et mål for denne oppfinnelsen å tilveiebringe en forbindelse med formelen
der X er
der Di og D2 er hver aminosyrerester; og E er utvalgt fra gruppen bestående av en aminosyrerest og -NRR', der R og R' uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-10-alkyl, substituert Ci-10-alkyl, aryl og substituert aryl.
Det er et annet mål for denne oppfinnelsen å tilveiebringe anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en sykdom utvalgt fra gruppen bestående av celleprolifereringsforstyrrelser, immunsystemforstyrrelser og infeksjonssykdommer hos et pattedyr.
BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 er en Western Blot-immunreakitvitetsanalyse ved å bruke et anti-lKBa-antistoff fra RAW-celle-ekstrakt som hadde blitt behandlet med forbindelser 173 og 187 som er beskrevet i tabeller 1 og 2; Figur 2 er en Western Blot-immunoreaktivitetsanalyse mot et anti-P50-antistoff fra RAW-celle-ekstrakter som hadde blitt behandlet med forbindelse 187 som er beskrevet i tabeller 1 og 2 forut for eksponering til dets LPS; og Figur 3 er en gelmobilitets-skiftanalyse ved å bruke nukleært ekstrakt fremstilt fra RAW-celler som hadde blitt forbehandlet med forbindelse 187 som er beskrevet i tabeller 1 og 2 forut for eksponering til LPS.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE UTFØRELSESFORM
Denne oppfinnelsen angår forbindelser som kan benyttes til å inhibere celleproliferasjonsforstyrrelser, infeksiøse sykdommer og immunologiske sykdommer hos pattedyr, og spesielt i mennesker. Forbindelsene har den følgende generelle formel: der X er Di og D2 er hver aminosyrerester; og E er utvalgt fra gruppen bestående av en aminosyrerest og -NRR', der R og R' uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-io-alkyl, substituert Ci-10-alkyl, aryl og substituert aryl.
Følgende betegnelser er brukt for å beskrive forskjellige bestanddeler av den kjemiske sammensetningen som er nyttig i fremgangsmåten for denne oppfinnelsen. Betegnelsene er definert som følger: Betegnelsen "substituert Ci.Cio-alkyl" refererer seg til Ci-Cio-alkyl inklusive én eller flere grupper slik som hydroksyl, tiol, alkyltiol, halogen, alkoksy, amino, amido, karboksyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, heterocykel, cykloheteroalkyl, substituert cykloheteroalkyl, acyl, karboksyl, aryl, substituert aryl, aryloksy, hetaryl, substituert hetaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylalkenyl, alkylalkynyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloheteroalkyl, cyano. Disse gruppene kan være festet til ethvert karbonatom til laverealkyl-delen.
Betegnelsen "aryl" eller "Ar" refererer seg til en aromatisk karboksylgruppe med minst én aromatisk ring (f .eks. fenyl eller bifenyl) eller multippel kondenserte ringer i h<y>ilke minst én ring er aromatisk, (dsv.s 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl eller fenantryl).
Betegnelsen "substituert aryl" refererer seg til aryl eventuelt substituert med én eller flere funksjonelle grupper, f.eks. halogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, tri-fluormetyl, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, alkyltio, tiol, sulfamido og dets like.
Betegnelsen "aminosyre" refererer seg til D- eller L-isomeren av naturlig forekomst og syntetiske alfa-aminosyrer, fortrinnsvis aminosyrene er naturlig forekommende alanin, arginin, asparagin, asparinsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glysin, histadin, isoleu-cin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller va-lin.
Di, D2 og E kan typisk, dersom tilstede i sammensetningen, være aminosyrer. Vanligvis er lipofile aminosyrer foretrukket. Generelt følger aminosyreforkortelser etter IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature som beskrevet i Eur. J. Biochem. 158, 9 (1984).
Det er foretrukket at -Di er leucin og -D2 er leucin, og E er NR'R". Mest foretrukket er det at -Di er L-leucin, og -D2 er D-leucin og at E er valgt fra gruppen av forbindelser som omfatter benzylamin, 1-indanylamin, N,N'-dibenzylamin, 2,6-difluorbenzylamin, 4-metoksybenzylamin, piperonylamin, NH2 og glycinamid.
I én foretrukket sammensetning er Di leucin, D2 leucin og E benzylamin. I en annen foretrukket sarnmensetning er Di leucin, D2 leucin og E 1-indanylamin. I enda en annen foretrukket sammensetning er R3 metoksy, Di er leucin, D2 er leucin og E erN,N-dibenzylamin. I en annen foretrukket sammensetning er R3 metoksy, Di er leucin, D2 er leucin og E er 2,6-difluorbenzylamin.
I disse foretrukne sammensetningene er det ytterligere foretrukket at Di er L-leucin og D2 er D-leucin. Kjente forbindelser som kan være nyttige, er beskrevet i tabell 1.
Det er innenfor fagfeltet til en som kjenner faget, at stereoisomerer av sammensetningene beskrevet heri såvel som isomerer og stereoisomerer til komponentene som omfatter sammensetningene identifisert heri, alle faller innenfor formålet ifølge oppfinnelsen.
Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe, blir et syretilsetningssalt fremstilt. Syretilsetningssalter fra forbindelsene blir fremstilt på en standard måte i et passende oppløsningsmiddel fra utgangsforbindelsen og et overskudd av syre slik som saltsyre, hydrobrom, svovelsyre, fosfor, eddik, malein eller metansulfon. Hvis sluttforbindelsen inneholder en syregruppe, kan kationiske salter bli fremstilt. Typisk blir utgangsforbindelsen behandlet med et overskudd av et alkalisk reagens slik som hydroksyd, karbonat eller alkoksyd, inneholdende det passende kationet. Kationer slike som NA<+>, K", Ca<+2> og NH<4+>, er eksempler på kationer tilstede i farmasøytisk akseptable salter. Visse av forbindelsene fra indre salter eller zwitterioner, kan også være akseptable.
Forbindelsene beskrevet ovenfor er nyttige for behandling av celleprolifereringsforstyrrelser, infeksjonssykdommer og immunologiske sykdommer i pattedyr, spesielt mennesker, som krever slik behandling. Celleproliferative forstyrrelser som kan bli behandlet ved å bruke sammensetningen fremstilt ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inkluderer cancer, kardiovaskulære sykdommer slike som myocarditt og restenose etter angioplasti, nyresykdommer slik som lupus og polycystisk nyresykdom, transplantatavstøtning, gikt og andre proliferative forstyrrelser. Autoimmune sykdommer som kan bli behandlet med sammensetningene beskrevet ovenfor, inkluderer rheumatoid artritt, lupus, type-I-diabetes, multippel sclerose og lignende forstyrrelser og sykdommer. Infeksiøse sykdommer som kan bli behandlet ved bruk av sammensetningene beskrevet ovenfor, inkluderer IBD, Crohn's sykdom, ATDS, ARDS og lignende forstyrrelser. Sammensetningene beskrevet ovenfor kan også bli brukt for å behandle fungale infeksjoner, dermatologiske sykdommer slik som psoriasis, unormal sårheling, keloider, immunologiske sykdommer slik som autoimmunitet, astma, allergi, akutt og forsinket hypersensitivitet, "graft versus host"-sykdom, transplantatavstøpning og neuroimmunologisk sykdom slik som multippel sclerose og akutt disseminert encefalomyelitt.
Metoden for behandling av disse sykdommer og forstyrrelser omfatter administrering, parenteralt eller oralt, av et effektivt kvantum av den valgte forbindelse eller kombina-sjoner derav, fortrinnsvis dispergert i en farmasøytiske bærer. Dose-enheter til det aktive ingredienset er generelt selektert i området fra 0,01 til 100 mg/kg, men kan lett bestem-mes av en som kjenner fagfeltet avhengig av administreringsform, alder og pasientens tilstand. Disse dose-enhetene kan bli administrert én til ti ganger daglig ved akutte eller kroniske sykdomer. Ingen uakseptable, toksikologiske effekter er forventet når forbindelser ifølge oppfinnelsen blir administrert.
Farmasøytiske sammensetninger av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, eller derivater derav, kan bli formulert som oppløsninger eller lyofilisert pulver for parenteral administrering. Pulvere kan bli rekonstituert ved tilsetning av et passende fortynningsmiddel eller andre farmasøytisk akseptable bærere forut for bruk. Den flytende formuleringen er generelt en buffret, isoton, vandig oppløsning. Eksempler på passende fortynningsmidler er normal isoton saltoppløsning, standard 5% dekstrose i vann eller buffret natrium- eller ammoniumacetatoppløsning. Slik formulering er spesielt passende for parenteral administrering, men kan også bli brukt for oral administrering. Det kan være ønskelig å tilsette eksipienser slik som polyvinylpyrrolidinon, gelatin, hydroksycellulose, akasie, polyetylenglykol, mannitol, natriumklorid eller natriumsitrat. Alternativt kan disse forbindelsene bli innkapslet, tablettert eller fremstilt i en emulsjon av sirup for oral administrering. Farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler eller flytende bærere kan bli tilsatt for å øke eller stabilisere sammensentingen, eller for å lette fremstillingen av sammensetningen. Flytende bærere inkludert sirup, peanøttolje, olivenolje, glyserin, saltlake, alkoholer og vann. Faste bærere inkluderer stivelse, laktose, kalsiumsulfat, dehydrat, terra alba, magnesiumstearat eller stearinsyre, talkum, pektin, akasie, agar eller gelatin. Bæreren kan også inkludere et vedvarende frigivningsmateriale slik som glyserylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller med en voks. Mengden av faste bærere varierer, men fortrinnsvis vil den være mellom omtrent 20 mg til omtrent 1 g pr. dose-enhet. Farma-søytiske tilberedninger er laget etter de konvensjonelle teknikker innen farmasi som involverer knusing, blanding, granulering og kompresjon, når nødvendig for tablettfor-muleringer; eller knusing, blanding og fylling for harde gelatinkapselformer. Når en flytende bærer blir brukt, vil fremstillingen være i form av en sirup, eliksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. En slik flytende formulering kan bli administrert direkte p.o. eller fylt på en myk gelatinkapsel.
EKSEMPEL 1
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved konvensjonelle metoder innen organisk kjemi. Koblingsreagenser er velkjent innen fagfeltet, slik som DCC og andre karbodiimider, ÉDC, BOP og PP A, og de kan valgfritt bli brukt med andre reagenser, slik som HOBT, NMM og DMAP, som kan lette reaksjonen. Fremstilling av forbindelser fra formelen (1) hvori Di, D2 og E er aminosyrer, og velkjente innen fagfeltet bruker enten konvensjonell oppløsningsfase eller fastfaseteknikker som beskrevet i Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, første utgave, 1984. Passende beskyttende grupper for aminogruppen er de som er beskrevet av Greene et al., "Protective Group in Organic Synthesis", annen utgave, John Wiley and Sons, New York, 1991. Benzyloksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl- og fluorenylmetoksykarbonylgruppene er spesielt nyttige aminobeskyttende grupper.
Fastfasepeptidsyntese ble utført som følger. Rink-amidresin blir plassert i en sprøyte
tilpasset med et frittet filter. Resinen blir deprotektert ved å bruke 20% piperidin i DMF. Etter 20 minutter ble resinen vasket fem ganger med DMF, fem ganger med metanol, og deretter fem ganger med DMF. En oppløsning av aminosyre (E), karbodiimid og HOBT i DMF ble tatt oppi sprøyten, og reaksjonsblandingen fikk blande seg i 4 til 20 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble sprøytet ut og blandingen vasket fem ganger med DMF, fem ganger med metanol, deretter fem ganger med DMF. Denne syklusen ble repetert inntil den ønskede sekvensen ble festet. Sluttkoblingen som ble brukt er 5-metoksy-l-inda-non-3-eddiksyre, karbochimid og HOBT. Etter de endelige vaskinger av resinet, ble pep-tidfragmentet kuttet fra resinen ved å bruke 95% TF A/5% vann. Konsentrasjon av kut-tingsblandingen ga et hvitt faststoff.
EKSEMPEL 2
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ifølge metoden i eksempel 1, ble testet som følger. 20S katalytisk subenhet av proteosomet (også kjent som multikatalytisk proteinasekompleks) ble renset til homogenitet fra bovin hjerne ifølge publiserte metoder (Wilk S. og Orlowski, M., 40 842 J. Neurochem (1983)). Den chymotryptiske aktiviteten til komplekset blir målt ved økningen i fluorescens etter kutting av substratpeptidet succmyl-leucin-leucin-valm-tyrosin-7-amm^ Standard in vifro-analysen består av 2 ug 20S proteosom, 0,1-100 ug/ml proteosominhibitor i 200 ul 50mM HEPES, inneholdende 0,1% natriumdodecylsulfat, pH 7,5. Den proteolytiske reaksjonen blir initiert ved tilsetningen av 50uM fluorogenisk peptidsubstrat og fikk fortsette i 15 minutter ved 37°C. Reaksjonen blir terminert ved tilsetningen av 100 ul lOOmM acetatbuffer, pH4,0. Raten for proteolyse er direkte proporsjonal med mengden av frigitt aminometylkumarin som blir målt ved fluorescens-spektroskopi (EX 370 nm, EM 430 nm). Strukturene til de testede forbindelsene såvel som testresultatene er vist i tabell 2 nedenfor.
EKSEMPEL 3
Forbindelser fremstilt ifølge metoden i eksempel 1, ble analysert mot flere forskjellige cellelinjer. Cellemonolag ble dyrket med tilstedeværelse av testforbindelsen i 18 timer for å vurdere deres evne til å inhibere celleproliferering. Celleprolifereringen ble bestemt kolorimetrisk ved å bruke Celltiter 96 Aqueous ikke-radioaktiv celleproliferer-ingsanalyse (Promega), hvor celleprolifereringen er direkte proprosjonal med absorban-sen ved 490nm. Resulater er oppgitt som IC50 i ug/ml for inhibering av celleproliferering i forskjellige celletyper.
EKSEMPEL 4
Forbindelser fremstilt ifølge metoden i eksempel 1, ble testet for inhiberingen av LPS-indusert TNF-syntese. RAW-celler ble forbehandlet med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen i 1 time forut for administreringen av lipopolysakkarid (100 ng/ml). Cellekultursupematantene ble høstet etter 1 time og analysert for TNF-konsentrasjon ved ELISA.
EKSEMPEL 5
Dette eksemplet undersøker evnen til forbindelse 173, og spesielt forbindelsen 187, beskrevet i tabellene 1 og 2 ovenfor for inhibering av proteosomaktivitet som indikert, del-vis med tilstedeværelse av IkB og/eller pl05 i inhiberte celler. For at NF-kB skal trans-lokere nukleus i respons til et stimuli slik som lipopolysakkarid (LPS) og aktivere tran-skripsjon, må to proteolytiske hendelser forekomme, nemlig degradering av det inhibitoriske proteinet IkB og prosessering av pl05 til p50. Disse proteolytiske hendelsene tjener til å avmaskere det nukleære lokaliseringssignalet til NF-kB.
Inhibering av LPS-indussert iKB-degradering
RAW-celler ble forbehandlet med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen i 1 time forut for administreringen av lipopolysakkarid (100 ng/ml). Hele cellelysater ble høstet etter 1 time, 10 ug protein ble separert ved SDS-PAGE, overført til nitrocellulose og analysert for immunoreaktivitet med anti-lKB-antistoff. Western blots, (se figur 19, ble visualisert ved å bruke Boehringer Mannheim Chemiluminescence-deteksjonssett. Blottene viser at IkB er tilstede i celler behandlet med så lite som 5 ug/ml av forbindelsene 173 og 187.
Inhibering av LPS-indusert pl50 til p50-prosessering
Forbindelse 187, som beskrevet i tabellene 1 og 2 ovenfor, ble brukt for å forbehandle RAW-celler som beskrevet ovenfor, og hele cellelysater fremstilt som beskrevet ovenfor ble analysert for immunoreaktivitet mot et anti-p50-antistoff. Resultatene som er nedfelt i figur 2, indikerer at p50 og pl50 begge er tilstede i celler behandlet med så lite som 5 Hg/ml forbindelse 187, mens i ubehandlede celler har hoveddelen av Pl05 blitt prosessert til p50.
Inhibering av LPS-indusert translokasjon av NF-kB til den nukleære fraksjonen av cellen
RAW-celler ble behandlet i 1 time med forbindelse 187 (20 ug/ml) og deretter inkubert med lipopolysakkarid (100 ng/ml) i ytterligere én time. Nukleære fraksjoner ble fremstilt ifølge standardprosedyrer. Bindingsreaksjoner for gel-mobilitets-skiftanalyser inne-holdt 5 ug nukleært ekstrakt protem, 50.000 cpm av P-merket NF-kB konsensusbindende oligonukleotid med tilstedeværelse og fravær av et femti gangers overskudd av umerket oligonukleotid. Gelmobiliserings-skiftanalyse, som er nedfelt i figur 3, viser at forbindelse 187 er effektiv i å inhibere akkumuleringen av NF-B konsensusbindende oligonukleotid med tilstedeværelse og fravær av et femti gangers overskudd av umerket oligonukleotid. Gelmobiliserings-skiftanalyse, som er nedfelt i figur 3, viser at forbindelse 187 er effektiv til å inhibere akkumuleringen av NF-kB i cellekjernen.
Claims (22)
1.
Forbindelse med formelen
der X er
Di og D2 er hver aminosyrerester; og E er utvalgt fra gruppen bestående av en aminosyrerest og -NRR', der R og R' uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-10-alkyl, substituert Ci.io-alkyl, aryl og substituert aryl.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den substituerte Ci.io-alkyl er Ci-10-alkyl substituert med aryl eller substituert aryl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Di og D2 er hver utvalgt fra gruppen bestående av L-leucin og D-leucin.
4.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Di er L-leucin, og D2 er D-leucin.
5.
Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atEer utvalgt fra gruppen bestående av gly-NHb, benzylamin, dibenzylamin og 2,6-difluorbenzylamin.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen
der Ri er H og R2 er valgt fra gruppen bestående av benzyl, hydroksyetyl, adamantyl, fenyl, fenetyl og cykloheksylmetyl, eller Ri er benzyl og R2 metyl eller benzyl.
7.
Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri er hydrogen og R2 er benzyl.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen der R er valgt fra gruppen bestående av 1-indanyl, piperonyl, 2,6-difluorbenzyl, benzyl, 4-metoksybenzyl og 4-nitrobenzyl.
9.
Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R er 2,6-difluorbenzyl.
10.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en sykdom utvalgt fra gruppen bestående av celleprolifereringsforstyrrelser, immunsystemforstyrrelser og infeksjonssykdommer hos et pattedyr.
11.
Anvendelse ifølge krav 10, der pattedyret er et menneske.
12
Anvendelse ifølge krav 10 eller 11, der den terapeutisk effektive mengden varierer fra 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt av pattedyret.
13.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 10 til 12, der celleprolifererings-forstyrrelsene er valgt fra gruppen bestående av reumatoid artritt, lupus, type I diabetes, multippel sklerose, cancer, restenose, host versus graftsykdom og gikt.
14.
Anvendelse ifølge krav 13, der celleprolifereringsforstyrrelsen er restenose.
15.
Anvendelse ifølge krav 13, der celleprolifereringsforstyrrelsen er cancer.
16.
Anvendelse ifølge krav 13, der den farmasøytiske sammensetningen induserer apoptose.
17.
Anvendelse ifølge krav 13, der celleprolifereringsforstyrrelsen er polycystisk nyresykdom.
18.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 10 til 12, der sykdommen er en infeksjonssykdom.
19.
Anvendelse ifølge krav 18, der infeksjonssykdommen er utvalgt fra gruppen bestående av IBD, Crohns sykdom, AIDS, ARDS og soppsykdommer.
20.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 10 til 12, der immunsystem-forstyrrelsene er valgt fra gruppen bestående av reumatoid artritt, autoimmune sykdommer, transplantatavstøtning og psoriasis.
21.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 20, der den farmasøytiske sammensetningen er i form av en løsning.
22.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 11. til 20, der den farmasøytiske sammensetningen er i form av en tablett.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/719,042 US5834487A (en) | 1996-09-24 | 1996-09-24 | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
| PCT/US1997/017013 WO1998013061A1 (en) | 1996-09-24 | 1997-09-23 | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991406D0 NO991406D0 (no) | 1999-03-23 |
| NO991406L NO991406L (no) | 1999-05-25 |
| NO323627B1 true NO323627B1 (no) | 2007-06-18 |
Family
ID=24888555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991406A NO323627B1 (no) | 1996-09-24 | 1999-03-23 | Idanonforbindelser og anvendelse av slike for a inhibere celleproliferering. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5834487A (no) |
| EP (1) | EP0956031B1 (no) |
| JP (1) | JP3347332B2 (no) |
| KR (1) | KR100363067B1 (no) |
| CN (1) | CN1220520C (no) |
| AT (1) | ATE297748T1 (no) |
| AU (1) | AU710438B2 (no) |
| BR (1) | BR9711415A (no) |
| CA (1) | CA2266884C (no) |
| CZ (1) | CZ299837B6 (no) |
| DE (1) | DE69733573T2 (no) |
| ES (1) | ES2241057T3 (no) |
| GE (1) | GEP20012512B (no) |
| HK (1) | HK1020883A1 (no) |
| HU (1) | HUP9904693A3 (no) |
| IL (1) | IL128812A0 (no) |
| NO (1) | NO323627B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334377A (no) |
| PL (1) | PL189262B1 (no) |
| RU (1) | RU2195310C2 (no) |
| TR (1) | TR199900656T2 (no) |
| UA (1) | UA57035C2 (no) |
| WO (1) | WO1998013061A1 (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2219867A1 (en) * | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Jiangping Wu | The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock |
| US6075150A (en) * | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| CA2362426A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Takashi Tsuruo | Anticancer drug enhancer |
| EP1053750A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of proteasome-inhibitor for the induction of programmed cell death (apoptosis) |
| US20040116329A1 (en) * | 2002-01-29 | 2004-06-17 | Epstein Stephen E. | Inhibition of proteasomes to prevent restenosis |
| AU2003206945A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Use of proteinase inhibitors in the treatment of autoimmune diseases |
| US7576206B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| PL2030981T3 (pl) * | 2004-05-10 | 2014-12-31 | Onyx Therapeutics Inc | Związki do enzymatycznej inhibicji proteasomu |
| EP1637529A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7414142B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-08-19 | Wyeth | 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators |
| US7319152B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-01-15 | Wyeth | 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| EA030685B1 (ru) | 2008-06-17 | 2018-09-28 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения соединения боронатного эфира |
| JP5783659B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-09-24 | セファロン、インク． | プロテアソーム阻害剤およびその調製、精製および使用のための方法 |
| CN103570806B (zh) * | 2012-07-26 | 2020-04-07 | 圣特莱国际公司 | 多肽环氧酮化合物 |
| SG11201609259VA (en) | 2014-05-20 | 2016-12-29 | Millennium Pharm Inc | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
| CN104370795B (zh) * | 2014-10-15 | 2016-09-28 | 复旦大学 | 一种双靶向卵巢癌细胞微管蛋白及其周围血管的茚酮化合物及其制备方法与应用 |
| CN104557559B (zh) * | 2015-01-14 | 2016-08-17 | 成都中医药大学 | 茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途 |
| CN108976145B (zh) * | 2017-05-31 | 2020-12-01 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰极性氨基酸，其合成，活性和应用 |
| CN111467331B (zh) * | 2020-05-19 | 2021-01-26 | 北京大学 | 1-茚酮在制备治疗或预防常染色体显性遗传多囊肾病药物的应用 |
| US11452708B2 (en) * | 2021-02-08 | 2022-09-27 | King Abdulaziz University | Discovery of potent [alpha]-glucosidase inhibitors from Heterophragma adenophyllum |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021413B1 (en) * | 1988-08-24 | 1994-12-13 | Sankyo Co | Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0538314T3 (da) * | 1990-07-12 | 1997-10-13 | Pfizer | Indano-pyrrolidincarbamater |
| EP0586479A1 (en) * | 1991-05-29 | 1994-03-16 | Pfizer Inc. | Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors |
| US5409944A (en) * | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| US6660268B1 (en) * | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
-
1996
- 1996-09-24 US US08/719,042 patent/US5834487A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-23 IL IL12881297A patent/IL128812A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 JP JP51582998A patent/JP3347332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 GE GEAP19974769A patent/GEP20012512B/en unknown
- 1997-09-23 TR TR1999/00656T patent/TR199900656T2/xx unknown
- 1997-09-23 RU RU99108459/14A patent/RU2195310C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 EP EP97943499A patent/EP0956031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 HU HU9904693A patent/HUP9904693A3/hu unknown
- 1997-09-23 DE DE69733573T patent/DE69733573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 NZ NZ334377A patent/NZ334377A/xx unknown
- 1997-09-23 CN CNB971982058A patent/CN1220520C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 CA CA002266884A patent/CA2266884C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 ES ES97943499T patent/ES2241057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 KR KR1019997002504A patent/KR100363067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 CZ CZ0095599A patent/CZ299837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 WO PCT/US1997/017013 patent/WO1998013061A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-23 AU AU44959/97A patent/AU710438B2/en not_active Ceased
- 1997-09-23 UA UA99031659A patent/UA57035C2/uk unknown
- 1997-09-23 AT AT97943499T patent/ATE297748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 PL PL97332383A patent/PL189262B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 BR BR9711415-4A patent/BR9711415A/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-02 US US09/088,581 patent/US6117887A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-23 NO NO19991406A patent/NO323627B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 HK HK99106193A patent/HK1020883A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323627B1 (no) | Idanonforbindelser og anvendelse av slike for a inhibere celleproliferering. | |
| CA2319150C (en) | .alpha.-ketoamide inhibitors of 20s proteasome | |
| Li et al. | Peptide. alpha.-keto ester,. alpha.-keto amide, and. alpha.-keto acid inhibitors of calpains and other cysteine proteases | |
| US7521427B2 (en) | Peptidyl allyl sulfones | |
| NO324066B1 (no) | Multikatalytiske proteaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger omfattende disse og deres anvendelse | |
| US8013014B2 (en) | Aza-peptide epoxides | |
| EP0800528A1 (en) | Peptide and peptide analog protease inhibitors | |
| JPH09511501A (ja) | ２６ｓタンパク質分解複合体とその中に含まれる２０ｓプロテアソームの阻害剤 | |
| US7482379B2 (en) | Propenoyl hydrazides | |
| AU2005210303A1 (en) | Peptidyl arginine deiminase type IV inhibitor | |
| US7056947B2 (en) | Aza-peptide epoxides | |
| Lum et al. | A new structural class of proteasome inhibitors that prevent NF-κB activation | |
| US6288037B1 (en) | Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1 | |
| US8835392B2 (en) | Mimetic peptides and the use thereof in the form of 20S, 26S and immunoproteasome inhibitors | |
| Bailey et al. | Selective inhibition of low affinity IgE receptor (CD23) processing | |
| AU2005290844B2 (en) | Compounds that Modulate TRH Actions and Inhibit the TRH-Degrading Enzyme | |
| MXPA99002255A (en) | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |