UA57035C2 - Похідні інданону (варіанти), придатні для інгібування проліферації клітин - Google Patents

Похідні інданону (варіанти), придатні для інгібування проліферації клітин Download PDF

Info

Publication number
UA57035C2
UA57035C2 UA99031659A UA99031659A UA57035C2 UA 57035 C2 UA57035 C2 UA 57035C2 UA 99031659 A UA99031659 A UA 99031659A UA 99031659 A UA99031659 A UA 99031659A UA 57035 C2 UA57035 C2 UA 57035C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
lower alkyl
substituted
group
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
UA99031659A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Роберт Т. ЛАМ
Стівен Р. Скоу
Елісон Джолі
Суреш КЕРВАР
Марек Г. Нелсон
Майкл М. Уік
Original Assignee
Сіві Серапьютікс, Інк.
СиВи СЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сіві Серапьютікс, Інк., СиВи СЕРАПЬЮТИКС, ИНК. filed Critical Сіві Серапьютікс, Інк.
Publication of UA57035C2 publication Critical patent/UA57035C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується похідних інданону, придатних для інгібування проліферації клітин.

Description

Опис винаходу 1. Галузь техніки, до якої належить винахід 2 Цей винахід є способом інгібірування проліферації клітин за допомогою класу інданонових композицій, застосування яких з цією метою ніколи доти не розглядалось. Як інгібітори проліферації клітин, згадані композиції є придатними для лікування раку, серцевосудинних хвороб, наприклад, рестенозу, реакції відторгнення трансплантату, подагри та інших проліферативних захворювань, а також є потенційними лікарськими засобами для лікування автоїмунних захворювань, наприклад, ревматоїдного артриту, вовчака, 70 діабету типу І, розсіяного склерозу і тому подібних розладів та захворювань. 2. Опис знаного рівня техніки
Мультикаталітична протеїназа або протеосома представляє собою висококонсервативну клітинну структуру, яка несе відповідальність за АТФ-залежний протеоліз більшості клітинних білків. Згадана 205 (700КДа) протеосома включає, як мінімум, п'ять різних протеолітичних активностей, які мають механізм нового типу, що 12 залучає треоніновий залишок на активній ділянці (Кукс О. (Соих О.), Танака К. (ТапаКа К.) та Гольдберг А. (Соїідрего А.), 1996 Апп. Кеу. Віоспет. 65:801-47).
Згадану 205 протеосому було кристалізовано з археобактерії Тнегторіазта асідорпішт (Лоув Дж. (І оме .).),
Сток Д. (5іоск О.), Джеп Б. (дар В.), Цвікл П. (АміскіІ Р.), Баумінстер В. (Вайтіпзіег МУ.) та Губер Р. (Нибег
К.) 1995 бсіепсе 268:533-539). Археобактеріальна 205 протеосома включає сорок копій субодиниць двох різних типів, с та р, які утворюють циліндричну структуру, яка складається з чотирьох штабельованих кілець. До складу кожного з верхнього та нижнього кілець входить сім ос субодиниць, у той час, як внутрішні кільця включають сім др субодиниць. Середня частина згаданої структури має отвір у формі каналу, який вміщує протеолітичні активні ділянки та білки, призначені для розщеплювального проходження через згаданий канал. Еукаріотична 205 протеосома є більш складною, аніж протеосома згаданих археобактерій, оскільки кількість різних сч субодиниць зросла під час еволюційного розвитку, однак, згадані субодиниці все ще можна класифікувати за. (3 номенклатурою ос та р археобактерії відповідно до їх гомології. Таким чином, четвертинна структура згаданого еукаріотичного комплексу є подібною до четвертинної структури згаданої археобактерії, яка складається з двох с та двох р кілець. Однак на відміну від археобактеріальної протеосоми, яка демонструє, ю
Головним чином, хімотрипсиноподібну протеолітичну активність (Дальманн Б. (Оапітапп В.), Копп Ф. (Корр Р.),
Кун Л. (Киенпп І), Нідель Б. (МієдеІ В.), Пфайфер Г. (Рієїего.) 1989 РЕВ5 ей, 251:125-131, Сімаллер Е. (О (Зеетшиег Е.), Лапас А. (І ораз А.), Цаль Ф. (7ийІ К), Цвікль П. (2міскі Р.) та Баумайстер В. (Вайтеїівіег МУ.) о
ЕРЕВ5 Тек. 359:173; та Лоув Дж. (Гоме ..), Сток Д. (5іоскК О.), Джеп Б. (дар В.), Цвікль П. (2міск!І Р.),
Баумайстер В. (Ваштеїівіег МУ.) та Губер Р. (Нирег БК.) 1995 Зсіепсе 268:533-539). Згадана еукаріотична /їч- протеосома включає, як мінімум, п'ять протеазних активностей, які піддаються ідентифікуванню. Вони ю називаються хімотрипсиноподібною, трипсиноподібною та пептиділглутамілпептидогідролізувальною. Було описано також дві інші активності одна з яких віддає перевагу розщепленню пептидних зв'язків на карбоксильній стороні розгалуженого ланцюгу амінокислот, у той час як інша віддає перевагу зв'язкам між невеликими нейтральними амінокислотами (Орловські М. (ОгіомузКкі М.) 1990 Віоспетівігу 29:10289-10297). « 20 Незважаючи на те, що згадана 205 протеосома включає протеолітичну центральну частину, вона може у с розщеплювати білки іп мімо тільки у комплексі з 195 "шапочкою" на будь-якому кінці цієї структури, яка, сама по собі, включає численні АТФ-азні активності. Згадана більша структура є відомою як 265 протеосома, і вона :з» швидко розщеплює білки, які було визначено як мішень для розщеплення, шляхом додання численних молекул 8,5КДа поліпептиду, убіквітину.
Перший етап у напрямку убіквітинування білку відбувається шляхом активації молекули убіквітину на її с карбоксильному кінцевому гліциновому залишку шляхом додання АТФ, завдяки чому утворюється високоенергетична тіоефірна проміжна сполука. Цей етап каталізується ферментом активації убіквітину, Е1. - Після цього убіквітин переноситься до активного цистеїнового залишку убіквітин-зв'язувального ферменту, Е2. о Фермент Е2 зв'язує убіквітин з Е-аміногрупами лізинових залишків на субстратному білку, який призначено до
Розщеплення. Цей процес, у деяких випадках, потребує також убіквітинлігази, ЕЗ. Наслідком повторного о зв'язування убіквітину з лізиновими залишками попередньо зв'язаних убіквітинових складових є утворення с мультиубіквітинових ланцюгів та утворення убіквітинового каркасу довкола згаданого субстратного білку.
Мультиубіквітиновані субстратні білки розпізнаються 265 протеосомою та розщеплюються; згадані мультиубіквітинові ланцюги відокремлюються від згаданого комплексу та убіквітин поновно включається до метаболічного циклу.
Механізм процесу, який спричинює убіквітинування білку і, внаслідок цього, його розщеплення, все ще (Ф) досліджується. Зрозуміло, що це повинна бути високорегульована серія явищ, оскільки точна часова схема
ГІ розщеплення певних білків є критичною для багатьох функцій клітинного циклу. Було запропоновано декілька сигналів, які зосереджуються головним чином на внутрішніх структурних послідовностях у межах самого во субстрату. Однією з таких пропозицій є "правило М-кінцевої ділянки", за яким амінокінцевий залишок білку визначає період його напіврозпаду. До складу інших білків, наприклад, циклінів, входить коротка послідовність висококонсервативних амінокислот, яку називають "блоком знищення", яка, безсумнівно, є необхідною для розщеплення. Крім того, послідовності "ТЕТ", які складаються з ділянок, багатих на пролін, аспартат, глутамат, серин та треонін, також, здається, діють, як сигнали розщеплення. Гадають, що такі внутрішні 65 послідовності діють, як елементи розпізнавання між білковим субстратом та його специфічним комплексом убіквітинування.
Було описано інгібітори двох типів, які інгібірують протеолітичну активність протеосоми. Повідомлялось, що певні альдегіди пептидів інгібірують хімотрипсиноподібну активність, пов'язану з протеосомою (Вініцкі А. (Міпіївєку А.), Мічод К. (Міснаца С.), Пауерс Дж. (Рожмеге У.) та Орловські М. (ОгіомееКі М.) 1992 Віоспетівігу 31:9421-9428; Цубукі С. (Твирикі 5.), Хіроші К. (Нігозпі К.)5 Сайто І. (Зайо У.), Міяшита Н. (Міуазпйа М.),,
Іномата М. (Іпотайа М.) та Кавашима С. (Камазпіта 5.) 1993 Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип. 196:1195-1201;
Рок КЛ. (Коск К.І), Грамм К. (Сгатт С.), Ротстайн Л. (Коїпзвівїп І.), Кларк К. (Сіагк К.), Стайн Р. (Зіеїп
К.), Дік Л. (ОСіск 3), Хванг Д. (Нжшапд 0.) та Гольдберг А. Л. (Соідбегд А.І.) 1994 Сеї/ 78:761-771). Це
М-ацетил-і -лейциніл-І -лейцинал-і! -норлейцинал (АГ М) та тісно споріднена сполука, 7/0 М-ацетил-і -лейциніл-І -лейциніл-метіонал (ПІ-М) з Ку, що дорівнює 0,14мкМ. Найбільш активним інгібітором цього типу є структурно споріднена сполука, М-карбобензоксил-і -лейциніл-І -лейциніл-І -норвалінал (Мо 115), яка має
К, що дорівнює 0,021мкМ. Незважаючи на те, що ці альдегіди пептидів є найефективнішими проти хімотрипсиноподібної протеолітичної активності протеосом, результати докладних досліджень показали, що вони є неспецифічними інгібіторами протеаз. У більш свіжих повідомленнях наведено опис ряду активних інгібіторів дипептидів, значення ІС со яких знаходиться у межах 10-100нМ діапазону іп міо (Ікбал М. (Ідбраї
М.), Чаттерджі С. (СпацЦегієе 5.), Кауер Дж. К. (Кацег 7. С.), Дас М. (Оаз М.), Мессіна П. (Меззіпа Р.), Фрід
Б. (Ггеей В.), Біаццо В. (Віагло МУ.), Зімен Р. (бБітап К.) 1995 9). Мед. Спет. 38:2276-2277) та ряду інгібіторів з числа дипептидів, які є похідними ос-кетокарбонільного та борного ефірів, які мають подібну ж активність іп мійго (Ікбал М. (Ідрба! М.), Чаттерджі С. (Спацегієє 5.), Кауер Дж.К. (Кацег 9.С.), Малламо
Дж.П, (Маїїато .Р.), Мессіна П.А. (Меввіпа Р.А.), Рейболдт А. (Кеїроїд! А.) та Зімен Р. (Зітап К.) 1996
Вісогд. Мед. Спет. І ей. 6:287-290).
У іншому повідомленні наведено опис класу сполук, які демонструють специфічність відносно інгібірування активності протеосом (Фентені Г. (Гепігапу 0.), Стандерт Р.Ф. (Зіапдаен К.Е.), Лейн В.С. (Іапе МУ.5.), Чі С. (Спої 5.), Корі Е.Дж. (Согеу Е.).) та Шрайбер С.Л. (Зспгеірег 5.1.) 1995 Зсіепсе 268:726-731). Лактацистин є с метаболітом Зігеріотусев. який, зокрема, пригнічує протеолітичну активність протеосомного комплексу. Цю молекулу, початкове, було відкрито завдяки її здатності до індукування розростання невриту у лінії о нейробластомних клітин (Омура (Отига) та інші, 1991 у. Апіріої. 44:113); пізніше була показана її здатність до інгібірування проліферації клітин декількох типів (Фентені (Репіеапу) та інші, 1994 Ргос. Маг. Асад.
Зсі. ОА 91:3358). Шляхом проведення досліджень зв'язування з застосуванням лактацистину з радіоактивною ою 3о Міткою (Фентені (Репігапу) та інші, 1995 Зсіепсе 268:726-731) було встановлено ділянку зв'язування та механізм дії. Результати цих досліджень показали, що лактацистин необоротно зв'язується з треоніновим і. залишком, який знаходиться на амінокінцевій ділянці р-субодиниці згаданих протеосом. Було досліджено також о ряд аналогів, які базуються на структурі лактацистину (Фентені (Репіеапу) та інші, 1995 Зсіепсе 268:726-731).
Результати згаданих досліджень вказують на те, що р-лактонова структура була обов'язковою для їх т інгібіторної активності. юю
Зараз точно встановлено, що протеосома є головною позалізосомальною протеолітичною системою, яку залучено до розщеплювальних шляхів, наслідком чого є численні та різноманітні клітинні функції, наприклад, поділ клітин, обробка антигену та розщеплення регуляторних білків скороченого строку існування, наприклад, « транскрипційних факторів, онкогенних продуктів та циклінів (див. огляд Січановера А. (Сіеспапомег А. 1994 70 СеїЇ 79:13-21). Головною функцією протеосоми є каталіз протеолізу білків до невеликих пептидів. Однак було - с продемонстровано також, що згаданий убіквітин-протеосомний шлях може каталізувати регульоване ц протеолітичне перетворення великого неактивного попередника на активний білок. Найкраще задокументованим "» подібним випадком є активація транскрипційного фактору МЕ-КВ (Паломбелла В.Дж. (Раїотбрейа М.).), Рандо О.Дж. (Капдо 0.).), Гольдберг А.Л. (Соідрегд А.І.) та Маніатіст. (Мапіаїйів Т.) 475 1994 СеїІ 78:773-785). Активною формою МЕ-КВ є гетеродимер, який складається з рб5 та рбО субодиниць. 1 Останні є присутніми у цитозолі клітини у вигляді неактивного попереднику, зокрема, р105, який представляє -1 собою 105КДа поліпептидний попередник рбо. Протеолітичне перетворення р105 з утворенням робо відбувається убіквітин-протеосомним шляхом. На додаток до цього, перетворені р5бо та рб5 зберігаються у цитозолі у вигляді (ав) неактивного комплексу з інгібірувальним білком ІкВ. Сигнали запалення активують МЕ-КВ ініціюванням о 50 сигнального шляху для повного розщеплення ІкВ, а також стимулюють перетворення р105 на р5О. Таким чином, для індукованої сигналом активації МЕ-КВ необхідними є два протеолітичних явища, причому обидва з них сл регулюються убіквітин-протеосомним шляхом. Невідомо, чим викликається закінчення протеолізу р105 з подальшим утворенням робо, однак було запропоновано, що конформація робо робить його стійким до подальшого перетворення і викликає його відокремленням від 265 комплексу. Той факт, що протеосома відіграє Критичну роль у активації МЕ-КВ, може знайти клінічне застосування шляхом використання інгібіторів, спрямованих на протеосомний протеоліз. Під час деяких захворювань нормальне функціонування активного і) МЕ-КВ може бути шкідливим для здоров'я людини, що спостерігається під час запальних реакцій після іме) бактеріальної, грибкової або вірусної інфекції. Таким чином, інгібітори активації МЕ-КВ, внаслідок своєї здатності до запобігання секретуванню цитокінів, можуть мати потенційну придатність при лікуванні гострого 60 респіраторного дистрес-синдрому (АКО5) та СНІДУ. Оскільки активація МЕ-КВ є також необхідною умовою ангіогенезу, протеосомні інгібітори можуть бути придатними для лікування хвороб, які пов'язані з аномальною неоваскуляризацією. роЗ вперше було описано, як онкобілок, однак, з того часу було показано, що він є залученим до багатьох клітинних процесів (див. огляд Ко Л.Дж. (Ко 1.9.) та Провза К. (Ргомез С.) 1996 Сепез ЮОеум. 10, 1054-1072). 65 Було показано, до роз індукує апоптоз у декількох ліній гематопоетичних клітин (Орен М. (Огеп М.) 1994 Зетіп.
Сапсег Віоії. 5, 221-227) за посередництвом дії багатьох різних стимулів, у тому числі, пошкодження ДНК,
вірусної інфекції та видалення факторів росту. Важливо, однак, прийняти до уваги те, що апоптоз може бути індуковано незалежним від роЗ3 шляхом, наприклад, дією глюкокортикоїдів. Наслідком індукування роЗ є припинення росту клітини на етапі 1 клітинного циклу, а також загибель клітини внаслідок апоптозу. Обидві згадані функції дозволяють роЗ контролювати пошкодження ДНК, внаслідок чого зменшується поширення мутацій ДНК під час поділу клітин. роЗ затримує клітини на етапі 61 шляхом індукування циклін-залежного інгібітору кінази, р21, що, у свою чергу, викликає накопичення гіпофосфорильованої форми продукту ретинобластомного гену. Гадають, що ро53 виконує роль фактору перевірки у клітині після пошкодження ДНК. Він першим викликає припинення поділу клітини та апоптоз. Відомо, що розщеплення ро53З відбувається 7/о Убіквітин-протеосомним шляхом, і припинення розщеплення р5о3 є можливим способом індукування апоптозу.
Іншу потенційну придатність протеосомних інгібіторів може становити їх використання для лікування хвороб, які є наслідком аномальної проліферації клітин.
Добре задокументованим є той факт, що убіквітин-протеосомний шлях є критичним для регульованого руйнування циклінів, які керують виходом з мітозу та забезпечують перехід клітини до наступної фази 7/5 Клітинного циклу. Таким чином, інгібірувальне розщеплення циклінів шляхом застосування протеосомних інгібіторів викликає припинення росту. Іншу потенційну придатність протеосомних інгібіторів, таким чином, може становити їх придатність для лікування хвороб, які є наслідком прискореного поділу клітин. До таких хвороб належить рак, серцевосудинні хвороби, наприклад, міокардит, рестеноз, який є наслідком пластичної операції на судинах, хвороби нирок, наприклад, вовчак, полікістозна хвороба нирок, грибкові інфекції, дерматологічні хвороби, наприклад, псоріаз, аномальне загоєння ран, келощи, імунологічні хвороби, наприклад, аутоїмунітет, астма та алергії, гостра алергічна реакція та алергічна реакція уповільненого типу, реакції "трансплантат проти хазяїна", реакції відторгнення трансплантату та нейроімунологічні хвороби, наприклад, розсіяний склероз та гострий розсіяний енцефаломієліт.
Ціллю цього винаходу є надання способу інгібірування проліферації клітин у ссавців, який включає сч об Використання терапевтичне ефективної кількості композиції, властивості якої щодо інгібірування проліферації клітин раніше були невідомими. і)
Ціллю цього винаходу є надання способу ефективного лікування хвороб, які є наслідком прискореного поділу клітин.
Іншою ціллю цього винаходу є надання способу лікування проліферативних хвороб, суть якого становить ю зо інгібірування розщеплення протеосомних інгібіторів.
Іншою ціллю цього винаходу є застосування терапевтичне ефективної кількості згаданої композиції для о інгібірування розладів проліферації клітин у людей. о
За одним з варіантів втілення цей винахід є способом інгібірування проліферації клітин у ссавців, який включає введення згаданому ссавцю терапевтичне ефективної кількості сполуки, яка має формулу: - я: 4 Іс)
Ввй;
А;
Не Х ) Її. | «
О (Нв - с У згаданої сполуки кожен з К.--Ку індивідуально вибирають з групи, до складу якої входить водень, галоген, "» гідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, " алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітро або ціано. о Кожен з Ке-Ко індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить водень, галоген, гідроксил, -І тіол, оксо, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкіл алкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений о гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітро або о 020 ціано.
Х вибирають з групи сполук, до складу якої входить водень, -О4, -Ю», -Е, -04-Е, -05-Е, -04-05 або сполука, сл яка має формулу:
У в, ра " де кожен з ОО; та ОО» індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить сполука, яка має
Ф) формулу: ю А Я бо ку о; або водень, галоген, гідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, в гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл або алкілциклогетероалкіл;
де Е вибирають з групи сполук, до складу якої входить:
Аа Аз чу о (в) або водень, галоген, гідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл або 70 алкілциклогетероалкіл.
У разі, якщо 01 О» та/або Е вибирають з-посеред сполук, які включають замісників Ко Кіа, 94 та 9», тоді кожен з Ко Кі4 індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить водень, галоген, гідроксил, тіол, оксо, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, /5 алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітро або ціано та кожен з 44 та дю індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить М-К 15, СКчеКч7, О,
З-(0)0ю, Р-(О)0-з3, де кожен з К/5-Кі7 може індивідуально вибиратись з групи, до складу якої входить водень, галоген, гідроксил, оксо, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл або ціано.
Згадані композиції є придатними, у разі введення у терапевтичних кількостях, для лікування ссавців, і, переважно, для лікування людей, які страждають на клітинні проліферативні розлади, інфекційні хвороби та імунологічні захворювання. сч
Опис фігур о
На Фігурах, які додаються:
Фіг.1 - аналіз імунореактивності за допомогою вестерн-блотингу з застосуванням анти-ІКВ у антитіл екстракту клітин лінії КАМУ, які було піддано обробці сполуками 173 та 187, опис яких наведено у Таблицях 1 та ю 2; 30 . 6. . ;
Фіг2 - аналіз імунореактивності за допомогою вестерн-блотингу з застосуванням анти-Р5О антитіл Ге) екстрактів клітин лінії КАМУ, які, перед обробкою ліпополісахаридами, було піддано обробці сполукою 187, опис о якої наведено у Таблицях 1 та 2;
Фіг.3 - аналіз зсуву рухливості у гелі з використанням ядерного екстракту, який було одержано з клітин - з лінії КАМУ, які, перед обробкою ліпополісахаридами, було піддано обробці сполукою 187, опис якої наведено у ою
Таблицях 1 та 2;
Цей винахід є способом |інгібірування клітинних проліферативних розладів, інфекційних хвороб та імунологічних захворювань у ссавців і, зокрема, у людей, з застосуванням композицій, які мають наведену далі загальну формулу: « й 4 - с й Ай; пе х
І» й с Ве о сл 45 о Рв
У згаданої сполуки кожен з К.--Ку індивідуально вибирають з групи, до складу якої входить водень, галоген, -| гідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, о алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітро або (95) ціано. сп У згаданій композиції кожен з Ко-Ко індивідуально вибирають Кк! групи сполук, до складу якої входить водень, галоген, гідроксил, тіол, оксо, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, 5 гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетеросалкіл, нітро або ціано.
ГФ) Х вибирають з групи сполук, до складу якої входить водень, -О4, -ЮО2, -Е, -04-05, -04-Е1, -05-Е або сполука, г) яка має формулу: ра чн: бо ти , де кожен з О4 та О» індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить: б5
Ні Ки мк
Ге) , водень, сгалоген, сгідроксил, тіл, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл або /о алкілциклогетероалкіл; та де Е вибирають з групи сполук, до складу якої входить:
Аз Аз (в) , водень, сгалоген, сгідроксил, тіл, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіою, ацил, арилокси, алкілтію, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл або алкілциклогетероалкіл.
У сполук, які було визначено перед тим, кожен з К5-Ко індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить водень, галоген, гідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетеросалкіл, нітро або ціано. сч
У разі, якщо 0.4, О» та/або Е вибирають з-посеред сполук, які включають замісників К410-К44, 94 та 9», тоді: (СО кожен з К/0-Кі4 індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить водень, галоген, гідроксил, тіол, оксо, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітро або й ціано; та кожен з у та до індивідуально вибирають з групи сполук, до складу якої входить М-Ків, СКівКчі7, 0, Гео)
З-(0)0.2, Р-(О)0.3 де кожен з К.і5-К47 індивідуально заміщується компонентом, який вибирають з групи, до складу о якої входить водень, галоген, гідроксил, оксо, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкокси, алкілтіо, ацил, арилокси, аміно, амідо, карбоксил, арил, заміщений арил, - гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл або ціано. й
Наведені далі терміни використовують для опису різних складових згаданої хімічної композиції, придатної у способі за цим винаходом. Згадані терміни визначаються таким чином:
Згаданий термін "галоген" означає атоми фтору, брому, хлору або йоду. « дю Згаданий термін "гідроксил" означає групу -ОН. з
Згаданий термін "оксо" означає групу 50. с Згаданий термін "тіол" або "меркапто" означає групу -ЗН та -5(0)0-2. :з» Згаданий термін "нижчий алкіл" означає циклічну алкільну групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, який складається з одного-десяти атомів вуглецю. Як додаткові приклади до пояснення цього терміну, наводяться такі групи, як метил, етил, п-пропіл, І-пропіл, п-бутил, і-бутил, І-бутил (або 2-метилпропіл), сл 75 циклопропілметил, І-аміл, п-аміл, гексил і т.Ін.
Згаданий термін "заміщений нижчий алкіл" означає нижчий алкіл, опис якого було наведено щойно перед -| тим, який включає одну або декілька таких груп, як гідроксил, тіол, алкілтіол, галоген, алкокси, аміно, о амідо, карбоксил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероцикл, циклогетероалкіл, заміщений циклогетероалкіл, ацил, карбоксил, арил, заміщений арил, арилокси, гетарил, заміщений гетарил, аралкіл, (95) 50 гетероаралкіл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, ціано. Ці групи можуть сп приєднуватись до будь-якого атому вуглецю нижчої алкільної складової.
Згаданий термін "алкеніл" означає групу -«СКАСКАК"К", де кожен з КУ, КК", Кк" вибирають з-посеред водню, галогену, нижчого алкілу, заміщеного нижчого алкілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу або т.п., як визначено. 59 Згаданий термін "алкініл" означає групу -С-С-К; де К вибирають з-посеред водню, галогену, нижчого (Ф. алкілу, заміщеного нижчого алкілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу або г т.п., як визначено.
Згаданий термін "алкілалкеніл" означає групу -К-СК-СК"К"", де К - нижчий алкіл або заміщений нижчий во алкіл, кожен з КК, КК", КК" може незалежно обиратись з-посеред водню, галогену, нижчого алкілу, заміщеного нижчого алкілу, ацилу, арилу, заміщеного арилу, гетарилу або заміщеного гетарилу, як визначено далі.
Згаданий термін "алкілалкініл" означає групу -КС-СК, де К - нижчий алкіл або заміщений нижчий алкіл, К' - водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, ацил, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, як визначено далі. 65 Згаданий термін "алкокси" означає групу -ОК, де К - нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, ацил, арил, заміщений арил, аралкіл, заміщений аралкіл, гетероалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл,
циклогетероалкіл або заміщений циклоалкіл, циклогетероалкіл або заміщений циклогетероалкіл, як визначається далі.
Згаданий термін "алкілтіо" означає групу -ЗК, -5(О)4-1.2-К, де К - нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений ариларалкіл або заміщений аралкіл, як визначено далі.
Згаданий термін "ацил" означає групи -С(ОК, де К - водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил і т.Ін., як визначається далі.
Згаданий термін "арилокси" означає групи -ОАг, де Аг - арил, заміщений арил, гетероарил або заміщена гетероарильна група, як визначається далі. 70 Згаданий термін "аміно" означає групу МКК", де К та К' незалежно можуть бути воднем, нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, арилом, заміщеним арилом, гетероарилом, циклоалкіл ом або заміщеним гетероарилом, як визначається далі, або ацилом.
Згаданий термін "амідо" означає групу -С(О)МКК, де К та К незалежно можуть бути воднем, нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, арилом, заміщеним арилом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, як /5 визначається далі.
Згаданий термін "карбоксил" означає групу -С(О)ОК, де К може бути, незалежно, воднем, нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, арилом, заміщеним арилом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом і т.ін., як визначено.
Згаданий термін "арил" або "Аг" означає ароматичну карбоциклічну групу, яка має як мінімум одне 2о ароматичне кільце (наприклад, феніл або дифеніл), або численні сконденсовані кільця, з-посеред яких як мінімум одне кільце є ароматичним (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, нафтил, антрил або фенантрил).
Згаданий термін "заміщений арил" означає арил, факультативно заміщений однією або декількома функціональними групами, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо, трифторметилом, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, гетероарилом, с ов Заміщеним гетероарилом, нітро, ціано, алкілтіо, тіолом, сульфаміде і т.ін.
Згаданий термін "гетероцикл" означає насичену, ненасичену або ароматичну карбоциклічну групу, яка має і) одне кільце (наприклад, морфоліно, піридил або фурил) або численні сконденсовані кільця (наприклад, нафтопіридил, хіноксаліл, хінолініл, індолізиніл або бензо|р|гієніл) та як мінімум один гетероатом, наприклад, М, О або 5 у згаданому кільці, який може, факультативно, бути незаміщеним або заміщеним, ю зо Наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо, трифторметилом, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, нітро, і, ціано, алкілтіо, тіолом, сульфаміде і т.ін. о
Згадані терміни "гетероарил" або "гетар" означають гетероцикл, у якому як мінімум одне гетероциклічне кільце є ароматичним. -
Згаданий термін "заміщений гетероарил" означає гетероцикл, факультативно, моно або полізаміщений ю однією або декількома функціональними групами, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо, трифторметилом, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, гетероарилом, заміщеним гетеролом, нітро, ціано, алкілтіо, тіолом, сульфаміде і т.ін.
Згаданий термін "аралкіл" означає групу -К-Аг, де Аг - арильна група та К - нижчий алкіл або заміщена « нижча алкільна група. Арильна група може, факультативно, бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, - с галогеном, нижчим алкілом, алкокси, алкілтіо, трифторметилом, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, арилом, . арилокси, гетероциклом, гетероарилом, заміщений гетероарилом, нітро, ціано, алкілтіо, тіолом, сульфамідо і т.ін. и?» Згаданий термін "гетероалкіл" означає групу -К-Неї, де Неї -гетероциклічна група та К - нижча алкільна група. Гетероалкільні групи можуть, факультативно, бути незаміщеними або заміщеними, наприклад, галогеном,
НИЖЧИМ алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо, трифторметилом, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, с арилом, арилокси, гетероциклом, гетероарилом, заміщеним сгетероарилом, нітро, ціано, алкілтіо, тіол, сульфамідо і т.ін.
Ш- Згаданий термін "гетероарилалкіл" означає групу -К-НейАг, де НеїйїАг -гетероарильна група та К - нижчий о алкіл або заміщений нижчий алкіл. Гетероарилалкільні групи можуть, факультативно, бути незаміщеними або заміщеними, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, алкокси, алкілтіо, арилом, о арилокси, гетероциклом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, нітро, ціано, алкілтіо, тіолом, сульфамідо і сп т.ін.
Згаданий термін "циклоалкіл" означає двовалентну циклічну або поліциклічну алкільну групу, до складу якої входить від З до 15 атомів вуглецю. У разі поліциклічних груп, це можуть бути численні сконденсовані кільця, дв У яких одне зі згаданих дистальних кілець може бути ароматичним (наприклад, інданил, тетрагідронафталін і т.Ін.).
Ф) Згаданий термін "заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільну групу, яка включає один або декілька ка замісників, наприклад, галоген, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкокси, алкілтіо, арил, арилокси, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетеросарил, нітро, ціано, алкілтіо, тіол, сульфаміде і т.ін. во Згаданий термін "циклогетероалкіл" означає циклоалкільну групу, де один або декілька атомів вуглецю кільця заміщено гетероатомом (наприклад, М, О, З або Р).
Згаданий термін "заміщений циклогетероалкіл" означає циклогетероалкільну групу, визначення якої наведено у цьому описі, до складу якої входить один або декілька замісників, наприклад, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, трифторметил, аміно, амідо, карбоксил, гідроксил, арил, арилокси, гетероцикл, 65 Гетероарил, заміщений гетерсарил, нітро, ціано, алкілтіо, тіол, сульфаміде і т.ін.
Згаданий термін "алкілциклоалкіл" означає групу -К-циклоалкіл, де циклоалкіл є циклоалкільною групою, а К
- нижчий алкіл або заміщений нижчий алкіл. Циклоалкільні групи можуть бути, факультативно, незаміщеними або заміщеними, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкілтіо, трифторметилом, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, гетероарилом, заміщеним гетероарилом, нітро, ціано, алкілтіо, тіолом, сульфамідо і т.ін.
Згаданий термін "амінокислота" означає О- або І- ізомер природних або синтетичних альфаамінркислот, у переважному варіанті, згаданими амінокислотами є природні амінокислоти аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінова кислота, цистеїн, глутамін, глутамінова кислота, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин або валін. 70 У типовому випадку 0.1, О» та Е, у разі їх присутності у згаданій композиції, можуть бути амінокислотами.
Перевага, як правило, надається ліпофільним амінокислотам. Взагалі, скорочення амінокислот відповідають визначенням
Об'єднаної Комісії по Біохімічній Номенклатурі ІЮПАК-ІЮБ, як описано у Єиг. 9. Віоспет., 158, 9 (1984).
У переважному варіанті К»з - метокси, -Ю4 - лейцин, -О» - лейцин, Е - МАЕ'К". У найпереважнішому варіанті, -Ю4
І57 1-лейцин, -05 - д-лейцин, Е вибирають з групи сполук, до складу якої входить бензиламін, 1-інданіламін,
М,М'-дибензиламін, 2,6-дифторбензиламін, 4-метоксибензиламін, піпероніламін, МН» та гліцинамід.
У одній з переважних композицій Кз - метокси, 0. - лейцин, О» - лейцин, Е - бензиламін. У іншій переважній композиції Кз - метокси, ЮОї - лейцин, ОО» - лейцин, Е - 1-інданиламін. У ще іншій переважній композиції Кз - метокси, ОО - лейцин, Юо - лейцин, Е - М,М-дибензиламін. У іншій переважній композиції, Кз - метокси, 04 - 2о пейцин, О» - лейцин та Е -2,6-дифторбензиламін.
У цих переважних композиціях додаткова перевага надається тому, що О. - І -лейцин, Юо - Ю-лейцин. Відомі сполуки, які можуть бути придатними у згаданому терапевтичному способі за цим винаходом, розкриваються у
Таблиці 1, яка наводиться безпосередньо після цього.
Таблиця 1 с ві! вів |к| в | кб | Кк | вк | 1 2 "ВРГУ о) са | | Ме! її | щ|ї он "/- омерМме,//0/ | | 17777777 -МЩоно1 1 ОМе
ГО Ме стае 17ме | 1771777 -ЖЩОН | ОО юю зо | (оМе 71711171 Г11111|1он нини и ни: и ни т і,
ЕЕ! |в | ГО 1111 мн
ОС1г111111 чне о 1771177011РА 17 1 -СНРН | 7/7 | ОН. | м
ЕТ з гін ю 707. ДОМе | Ме 7 17 33371 | он
І 0Ме, ЇЇ | Ме! 17 2 2 31 | он
ГОР 111111 -он 1 | оМе - с . и? 1 -І («в) (95) сл іме) 60 б5
ВІВ, в | кб Ії в ГТ в 170131
ОМе еСНА(4- ОН диметил- амінофеніл | доме ЇЇ 171711 ещон (| оМе 2 221 11 сбовЇ 0011777 Ме . ГПрпрме 17717171 ОН 01100 оБС пнНТтТтс1с1с1лоМесСс. 1 177717 | Ме! 77 7177 1 он ю ю
Га 1 | Ме | | |МнсосоовІ 00/17 ОБ тю 1707 оМмерме,ї 00/17 оно 171 Ме 11171171 мес
Го он 177 СЯ Я о »;ааИ..тт1111мнме
Сон т 1 доме! | Ме! 11 МОН оМе 1 доме | 1171271 Гог он
С Ме |! 171 мМнАЄ | | оМе и я ПИ ПО КОНЯ КОН З; "ОВО НАОП З; ЧИН ОНКО НААН о; з ПОКИ й 7-0 пропіл го С 3ДОМеОМе 00171111 он прп 111 он росою Мме,, 17111111 оМме (| доМмероме, | (1777771 17777171 МОН | ОоМе
ОТГ 11111111|с1оМме а МмМме 70/7171177711111117111111111171 11 сч ря | 1 оМеюМме Її 17717111 оМе
ОТО Ме | | он о)
Ме | 0 | їчнсосоов 7777 | ов
ОГО 17 МНспопропіл оме! | 0 0Мм05 00 177 12711 11111171рон тва ю зо ГО омМе, Її сгоме 17 оМмер | Ме 0 | ЇЇ 777 -ЖЩОН 7 | оМе с гомер 17 ме ГО 71717117 ГроМе | о о рме! | | Ме 11 2 0 1 | оМе..
АЕС 1 11 2 2 2 роме ро голо їм -феніл
ОЗ ноніс1с1сс1лї1їоМе
ОГО! Р | см ГГ! со | 7 | ок ме 1117111 он « доме, | 17771717 | ом
ОоМе 41Ц4-(1- шщ с метилетил)-1- піперазинілі|ка "в р-боніл " фенокси аг меї 1717 мю Го 1 -І (ав) с 50 сл
Ф) ко бо б5 ві | |в в | кб Я В | во | рі (СІ
Со ме, СГС 71777711 1117 17171 ме / | он
ЕЕ Петті ,ууОррготп1рппоМмеСС
А --- о оМе| | 7 0177711 МЩОН 0 | оМе 111 жщ| 1111 нафтил 0 7 оМе 0 Ме Її 17777717 оМе ю рю 1 20202111 Ме 11111111 МНоп-спропілі
МмеЇ ЇЇ 1 11 -Жщон | оМе 17711717 17777771 11111171 оно 17 оМме, 177 71777117 -щОНн111 | Ме і. 4роРи 1 5ної1 | со | 7 | он з» «117 рме 0 17177777777177171777777 1779
С оМеоме, | (10/17 оМе м 00201000 он
ОМ Ї1111711м її! риття КНсп-бутл о меоомМе,ї | Ї77171717777111117 17717171
ЗА 2 2З5 «ЛК ---А- 5-2 2З3Щ1Н00---5 5 --
Ме 11117117 147 он
НН ПИЛИ МАНІ ПНО КОЛО ЗВИК НОННННННННОЯ НО ООН КОН НО НК ЗА 55 з ВИН оме, 17070717 Ме
Я 1 тре з кислота кислота ме 11111111 оМе (8) ооМме, 10170017 17771717 11 1ооме, 7 Р 1717 17711111 мнМе ме 1.001171 еМоН111/1 1 оМе
ЗОЇ Р |сбову | соб | М 1 ок. І о з 1 17оМме ббоМе| 1 ЇЇ 0/1 1 оМе
Фахівцю у цій галузі відомо, що стереоізомери згаданих композицій, опис яких наведено тут, а також о ізомери та стереоізомери компонентів, які складають згадані композиції, які визначено у цьому описі, входять (ав) до об'єму композицій, які є придатними у згаданому терапевтичному способі за цим винаходом.
У разі, якщо до складу сполуки, придатної для згаданого способу за цим винаходом, входить основна група, ге може бути одержана сіль згаданої сполуки, яку одержують шляхом додання кислоти. Солі згаданих сполук за ІС) цим винаходом, які одержують доданням кислоти, одержують стандартним шляхом у відповідному розчиннику з вихідної сполуки та надлишку кислоти, наприклад, хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, оцтової, малеїнової, бурштинової або метансульфонової. У разі, якщо до складу згаданої кінцевої сполуки « входить кислотна група, можуть бути одержані катіонні солі згаданої сполуки. У типовому випадку вихідну сполуку обробляють надлишком лужного реактиву, наприклад, гідроксиду, карбонату або алкоксиду, до складу - с якого входить відповідний катіон. Прикладами катіонів, присутніх у фармацевтичне прийнятних солях, є такі ч катіони, як Ма 7, КУ, Са"? та МН". Певні зі згаданих сполук утворюють внутрішньокомплексні солі або » цвітер-іони, які також можуть бути прийнятними.
Згадані сполуки, опис яких наведено перед тим, є придатними для лікування клітинних проліферативних розладів, інфекційних хвороб та імунологічних захворювань у ссавців, зокрема, у людей, які потребують такого 1 лікування. До клітинних проліферативних розладів, які можуть лікуватись за допомогою композиції, опис якої -1 наведено перед тим, належать рак, серцевосудинні захворювання, наприклад, міокардит та рестеноз, який є наслідком пластичної операції на судинах, хвороби нирок, наприклад, вовчак та полікистозна хвороба нирок, («в реакція відторгнення трансплантату, подагра та інші проліферативні розлади. До автоїмунних захворювань, які о 50 можуть лікуватись за допомогою композиції, опис якої було наведено перед тим, належить ревматоїдний артрит, вовчак, діабет типу І, розсіяний склероз та тому подібні розлади та захворювання. До інфекційних хвороб, які сл можуть лікуватись за допомогою композиції, опис якої було наведено перед тим, належить запальна хвороба прямої кишки, хвороба Крона, СНІД, гострий респіраторний дистрес-синдром і тому подібні розлади. Згадані композиції, опис яких наведено перед тим, можуть також бути використані для лікування грибкових інфекцій, 22 дерматологічних захворювань, наприклад, псоріазу, аномального загоювання ран, келодів, імунологічних
Ге! захворювань, наприклад, автоіїмунітету, астми, алергії, гострої алергічної реакції, алергічної реакції уповільненого типу, реакції "трансплантат проти хазяїна", відторгнення трансплантату та нейроімунологічної де хвороби, наприклад, розсіяного склерозу та гострого розсіяного енцефаломієліту.
Згаданий спосіб лікування цих хвороб та розладів включає парентеральне або пероральне введення 60 ефективної кількості обраної сполуки або їх комбінації у переважному варіанті, диспергованої у фармацевтичному носії. Стандартні дозовані форми згаданого активного інгредієнту взагалі вибирають у діапазоні від О,01мг/кг до 10Омг/кг, однак вони будуть легко визначатись фахівцем у цій галузі у залежності від шляху введення, віку та стану пацієнта. Згадані стандартні дози можуть вводитись від одного до десяти разів на день у разі гострого або хронічного захворювання. Ніякі неприйнятні токсикологічні ефекти не б5 очікуються у разі, якщо сполуки за цим винаходом вводяться у відповідності до цього винаходу.
Фармацевтичні композиції, до складу яких входять згадані сполуки за цим винаходом або їх похідні, можуть виготовлятись у вигляді розчинів або ліофілізованих порошків для парентерального введення. Порошки можуть відновлюватись шляхом додання придатного розчинника або іншого фармацевтичне прийнятного носія перед використанням. Рідка лікарська форма, взагалі, представляє собою забуферений ізотонічний водний розчин.
Прикладами придатних розріджувачів є нормальний ізотонічний фізіологічний розчин, стандартний 595 розчин декстрози у воді або забуферений розчин ацетату натрію або амонію. Така лікарська форма є особливо придатною для парентерального введення однак її можна використовувати також для перорального введення.
Може виникнути необхідність додання наповнювачів, наприклад, полівінілпіролідону, желатини, гідроксицелюлози, аравійської камеді, поліетиленгліколю, маніту, хлориду натрію або цитрату натрію. У /о альтернативному варіанті згадані сполуки можуть інкапсулюватись, таблетуватись або виготовлятись у формі емульсії або сиропу для перорального введення. Фармацевтичне прийнятні тверді або рідкі носії можуть додаватись для підсилення або стабілізування згаданої композиції або для полегшення виготовлення згаданої композиції. До рідких носіїв належать сироп, арахісова олія, оливкова олія, гліцерин, фізрозчин, спирти та вода. До твердих носіїв належать крохмаль, лактоза, сульфат кальцію, дигідрат, сульфат кальцію (гипс), /5 стеарат магнію або стеаринова кислота, тальк, пектин, аравійська камедь, агар або желатина. Згадані носії можуть включати також матеріал уповільненого виділення, наприклад, моностеарат гліцерилу або дистеарат гліцерилу, самостійно або у суміші з воском. Кількість твердого носія змінюється але у переважному варіанті становить від приблизно 20мг до приблизно 1 граму на стандартну дозу. Фармацевтичні дозовані форми виготовляють за допомогою традиційних способів, які застосовують у фармації, до яких належать помел, 2о Змішування, гранулювання та пресування, за потребою, до таблетованих форм; або помел, змішування та заповнення до твердих желатинових капсульованих форм. У разі використання рідкого носія згадана лікарська форма буде мати вигляд сиропу, еліксиру, емульсії або водної або неводної суспензії. Така рідка лікарська форма може вводитись безпосередньо рег оз або заливатись до м'якої желатинової капсули.
Приклад 1 сч
Згадані сполуки, придатні для використання у згаданому терапевтичному способі за цим винаходом, одержують традиційними методами органічної хімії. Реактиви сполучення є добре відомими у цій галузі техніки, і) наприклад, ОСС (дициклогексилкарбодиімід) та інші карбодиіміди, ЕОС (етилдиметиламінопропілкарбодиіміду гідрохлорид), ВОР (бензилоктилфталат) та РРА (поліпарабанова кислота), і вони можуть, факультативно, бути застосованими з іншими реактивами, наприклад, НОВТ (гідроксибензотриазиду дигідрат), МММ ю
Зо (Нітрометилметакрилат), ОМАР (диметиламінопіридин), які можуть полегшити проходження згаданої реакції.
Одержання сполук згаданої формули (1), де 03, ОО» та Е є амінокислотами, є добре відомим у цій галузі і о здійснюється за допомогою традиційних розчинних або твердофазних методів, як описано у Боданскі о (Водапвз2Ку), "Пе Ргасіїсе ої Реріїде Зупіпезів", видавництво Зргіпдег-Мепад, перше видання, 1984.
Придатними захисними групами для згаданої аміногрупи є групи, розкриті Гріном (Огеепе) та іншими, "Ргоїесіїме ї-
Сгоир іп Огдапіс Зупіпезіз", друге видання, видавництво дойп УМіеу апа Зопв, Нью-Йорк, 1991. Особливо ю придатними амінозахисними групами є бензилоксикарбоніл, (-бутоксикарбоніл та фторенілметоксикарбонільні групи.
Твердофазний синтез пептидів здійснюється таким чином. Амідну смолу (компанія Кіпк) вміщують до шприца, спорядженого фритовим фільтром. Згадану смолу позбавляють захисту за допомогою 2095 розчину « Ппіперидину у ОМЕ. Через 20 хвилин згадану смолу промивають п'ять разів ОМЕ, п'ять разів метанолом, потім з с п'ять разів ОМЕ. Розчин амінокислоти (Е), карбодиіїміду та НОВТ у ОМЕ втягують до згаданого шприца і згадана . реакційна суміш перемішується впродовж 4-20 годин. Після цього реакційний розчин випускають зі згаданого и?» шприцу і одержану суміш промивають п'ять разів ОМЕ, п'ять разів метанолом, потім п'ять разів ОМЕ. Згаданий цикл повторювали доти, доки не було приєднано необхідну послідовність. Як кінцевий реактив сполучення було
Використано суміш 5-метокси-1-інданон-3-оцтової кислоти, карбодиіїміду та НОВТ. Після кінцевих промивань с згаданої смоли пептидний фрагмент було відщеплено від згаданої смоли за допомогою суміші 9595 ТЕА/595 води. Концентрація згаданої віддеплювальної суміші забезпечила одержання твердої речовини білого кольору. - Приклад 2 о Сполуки за цим винаходом, які було одержано за способом Прикладу 1, було піддано випробуванням таким бр чином. 205 каталітичну субодиницю згаданої протеосоми (відому також, як мультикаталітичний протеїназний о комплекс) очищали до однорідного стану з головного мозку великої рогатої худоби за методами, наведеними у сп літературних джерелах (Вілк С. (ММІК 5.) та Орловські М. (Огпіомувкі М.), 40 842 у). Мейгоспет (1983)).
Хімотриптична активність згаданого комплексу визначається підвищенням флуоресценції після відщеплення згаданого субстратного білку сукциніл-лейцин-лейцин-валін-тирозин-7-аміно-4-метил кумарину. До складу ов стандартної суміші для аналізу іп мйго входить 2мкг 205 протеосоми, 0,1-100мкг/мл інгібітору протеосоми у 200мкл 5Омм ГЕПЕС-буферу, до складу якого входить 0,195 додецилсульфату натрію, рН 7,5. Згадану (Ф, протеолітичну реакцію започатковують додаванням 50мм флюорогенного пептидного субстрату з подальшим ка проходженням впродовж 15 хвилин при температурі 37"С. З гадану реакцію припиняли доданням 100мкл 100мм ацетатного буферу, рН 4,0. Швидкість протеолізу є прямо пропорційною до кількості вивільненого бо амінометилкумарину, яка визначається засобами флуоресцентної спектроскопії (ЕХ 370 нм, ЕМ 430 нм).
Структуру перевірених сполук, а також результати іспитів наведено у Таблиці 2, яку представлено далі. б5
Таблиця 2 мкг/
МЛ
177 1Мео0! 77770 але-МНІЇ | 77717171 15 72 |Мео) «жі алеМНО 777777 | 1 37 1МеОЇ 700 емМНО //СО| 77777177171717117101711111111111111111оЇ 4 (Ме! /77/707070лблен | вМНО | 77777777 ро 75 МеоЇ 7777/1007 есМНІ. | 77777777 тю 76 |МеоЇ /////ояЯле 777 | еМН? | 77777777 рю 7. |Меої 77/77/1110 4ле-МНО 77777171 8 Ме! 00 ММ 00 | 7/707070707070717Ї7Ї717Ї74ї2777171111111 рю 79 Ме! 0 Я-МеМН. | 777771777171711711111111111111111 мої 16 1МеоЇ 0 Мам ///С/О|Ї77171111111117111111111111111о лі Ме! 777 4жіе | А-МНО 77777777 ро) 75. 712 |Мео| араеМНО ЇЇ ро 13 |МеоЇ //// СНА 0/0 | темні. | 77777771 1714 |МеоЇ 777ре0000170 | е-МНО 10001771 12 (15 |МеоЇ --/-/-// Ме 0/0 | а-їеМН;. | 77777771 (16 |МеоЇ 0 Ме | о е-МН. | 77777777! 717 |Ммеої 7/7 |і | ву-МНО 0 (22 |МеОЇ - а-Ме | алеМНО 77777777
І 23 |Мео! -( а-Ме | ов-МН?. | -:(К/ ГМО с 25.1 24 |Мео| --( риєМНІ | /7777ССССС/С|!777777717171717171111111о о (25 |Мео; --/-/- ТеМН; |! ро 26 |Мео! Лі 0 | «афеМНО | ро 27 |Мео! арце | офлеМНО | го (28 |МеоЇ лі | АБАМНО | 7 ої (29 |Мео| -/ СНАОМНІЇ С////0/17/7/777111117117777111111111оу що зо | 30 |МеоЇ -/-/олоамаі 777777 | блемМНО | 77777771 с 31 Ме! обро 000 | «фіе-МНО. | 771 32 |Мео| ба, | о«фіе-МН. | 1 о
І 33 |МеО|Ї о «бе | оаха-мМНО | 7777 34 |Мео| ----////оймаї/////// | ахаємн?. | Со ї- |Мео| --- асва | сасва-МНО | 77777 з5 | 36 |Мео0) арввМНІ | 77777771 о 37 |Мео! -///о ар | афлеМНО | 77777777 10, 38 |Мео| о бензил///// | 15 39 |МеО| дибензиламін./:/ | 7 Ї7777777717с1с1с11111С1Ї |Мео! //7/777/ву 7777/1771 щу | ву-мМНО о « 4 0МеОЇ 77717171 ву 0 | ву-МНО 150 014 |Мео! 7777717 8у | лалеа | щуУ-МНО (0) но) с 43 |Мео! //77777оле | аЯем | ву-МНО (о . ;» 1 -І (ав) о 50 сл (Ф. ко бо б5 мкг/
МЛ
Гю |МеоЇї 77777 рю 00000000 174 | ву-мМНО 30 |Мео| 77777700 111 ан | ву МН. 05 7831 Ме! 77777170 170111 | ун? -|05 (752 |Меб! о Ялебо 00001 ай-МНОЇ 71717177 783 Мео|Ї 77777001Ялей 00000000 фав-мМНО | 77777711 754 Ме! але | Ффро-МН?О | 077777 т |755 |Ме0Ї о бро-МНО 0/1 (756 |Мео! /70000офієно 00000017 ФфраеМНО | //7/777717171С1СумЮ (57 |МеО) 0 бла 0000000 | ФфіеасМН. | 77777771 758 (Ме) 07070010 1 фесМНаЬ | 77777777 1 759 |Меб0! ба алеМНО 77777171 60 1МеОо| ///777ллйліс | фіеМНІЬ | 77777771 5 761 ЇМО! 777 азег00001000 17 ае-МНО | 77777771 (62 |МеО| дізопропл.////// | 07777771 763 |Мео! о морфолін/////// 17771711
ПО Ер «о 65 |МеО) фенетиламн//177777771111111С1Ї11117111111С12Ю 766 |МеО) фенпропламін.//17777171717171711711111Ї111111111111111С1Ю | 767. |МеО| 0 піперидин////00/ 71717171) 768 |МеО| /0одієтиламн//// 17777110 (69 МеО| циклобутиламін.//-// | 77777711» (70 |МеО| 0/0 гептиламно/// | 7777777СЇ7111111111111111С1ЮЇ 71 |Мео| З-метоксипропламін.// | | '
І 72 |МеО|Змд-диметоксифенілетиламн| ///СЇ1111111111111111оЇ с 251.73 |МеО| Мометилбензиламін.///| -:Г ЇЇ (74 |МеО| циклопентиламін./// | :::(ИИСЇ ССС і9) 75 |МеО| диметилпілеридинї///| 77007011 76 |МеО) Мобензилетаноламін.// | 7: ЇМО! 77 |МеОЇ о індолно//////| 77777111 (78 |МеО|Ї 0лдиметиламін7/// | 777777777711С1Ї11111111111111ОЇ ю зо | 79 |МеО| біс(-метоксистил)їамін. | 7/7 80 |МеО) 00 піпероніламін7/////| 77777771 о 81 |МеО| 4стідроксипілеридин.//| 777 Ї111111111111оЇ
Го82 |МеО| Зойодоанілінї///|777111111111111111111111111111Ю о 83 Мео| Іаміноіїндан./// | 77777777 84 |МеО| 000 етаноламін/////|711С11111111111111С1МОЇ ге зв | 85 МеО| а-метоксибензиламін | 77771711 10 ю 86 |МеОЇ 77777777 1771й-ле 17 щу-МНО о 87 |МеоЇї 77/77 77 б-иха//07 ві-МНО 10 88 |Мео|Ї 77/10 ар | 8убмНО 89 |Мео! ///7/7//лівш777701010 1711 а-сва0000 У МНа 2 90 |МеоЇ (::ЙхКРКр//вш0111110111ламі 1 ву-МНО р « -о то с 93 |МеО! о баю 00001 ае-МНО | 7777777 . (94 |МеО| //7/лообавр////// | «-е-МНО 77777771 "» (95 |МеО|Ї о башо | феМНО | 7771 1 -І (ав) о 50 сл
Ф) ко бо б5
Мкг/ мл 796 |МеО! бат 00 | «еМНО | 77777777 797 |Мео!Ї! р/ю/0олбім//000 | але-МНО | 7777777777771С10Ї 798 |Мео! //////лобвпо 00) «фіе-МНО 77777717 1799 /Мео| о ав | алеМНО | -осссСуТмо 00 Мео! 7 4у | ажлеМНО | 77777777 01 Мео 07777411 алеМНО 77777711 7102 |Мео| (бут |оЯлемНО | 07777771 рю тю 713 |МеоЇї 777777 ар 010000 | алеМНО | 77777771
ПЕНЬ ЛИН НИМИ НИМ піридин і ло5 |МеО) Госдіамінопропанї//| :Кф | 1МОЇ (106 |МеО! 00 тіоморфолін////| 77777711 МО 107 |МеО| о-метоксибензиламін.// | :05Ї|77777111С1МЮЇ 75 17108 |МеО) 4-метилпіперидин///| ССС 17109 |Мео| Зспіролидинол./ | 77777771! (по Щ|МеоО| 4-аміно-І-бензилпіперидин | ЇМО) ол МеО)| З-аміно-П-пропанділ. | -:/|77777711111111111О) оснлінНИх «ЛИН НИНІ НИМИ піролідин 7113 |МеО 2-аміно-2-метил-І-пропанол| /-: Її
Воін БЛШИ НИ НИЖНЯ й піридин (5 |МеО| о-(метиламіно)втанол.//| ОЇ 77777717»)
МЛ Нви с вл НИ НИ Б з пропіонітрил 250 | 117 |Мео| осметоксиєтиламін./// | :2 17777771 о 118 |МеО 2-аміно-1-феніл- 1,3- 210
М ше
Гл |Мео)| О-піролідинонстанод.ї/ | :: 77777771
І 120 |Мео) З-феніл-І-пропламін.//| (77177177) 121 Ме) --//// рсаніидино///// | 77777771 ОЇ о | 2 |Мео| //// анлн/о//// | 1 423 |Мео| р/р «лем | асха-МНО | о 124 |МеоЇ, 77777711 лен | хаМНО 10 о 7125 |Мео! //7/777/7/леш7 | 7 алено | а-ав-МНО |) ї- 127 1МеоЇ 77777771 «феи 0 | 0 а-рпе-МНО 50 | 1288 |МеоЇ.Ї лі | фев 17711111 о 129 |Мео|Ї -///7/7/олбено | баш-МНО | 77777777 ро 430 |Мео| бен | азарАМНО 77777777 31 |МеоЇ /////777лйлео 000 | баш-МНО | 77777777 (132 |МеОЇ 77777 бе | ассва-МНО | 77777777 « 133 |Мео) 07770 | яви МНО | 70077711 0 | 134 |МеоЇ -/К/н0олйлемо 000 | асліе-МНО | 777 8 с (135 |Мео|) яв а-уМНІ. | 777
Й 136 Ме! 77777 але 00000000 | бср-МНО 17711171 "» 437 |Мео! //77777о4лео///000 | а-а-МНО | 00000101 138 Мео! 777 Фіви 00 | «ЯлуєМНО | 77077771) іа39 |Мео|Ї ло блен///// | аха-МНО | 77777777) 1 -І (ав) о 50 сл (Ф) ко бо б5
Сполука! КЗ ро Е ІСто мкг/
МЛ аб |мео|Ї 333 яв яри Мн. 13031210) бесМНО 17333333 1»19) яжсмн. 13533 х0
Газ |Ммеб! 3 яв 33331 алєМНО 13333310. нафтиламін 70 метилпіримідин піролідинон 7147 ЇМео| Зтідроксифеніламін 31.50 а |Меб| баміно-й-фенілфенол 17773771
Се не 1 75 .метоксибензиламіно)піридин 750 1Меб| отексаметилендаміно 17777771 15І 1МеО| фпідрокси-і-фенілпіперидин | 33733331 110. 752 |Ме0! 000 -йодоанілін 017110) 77153 |МеО| осметил-б-нировніін 3331 5) піролідинон метилпіримідин 156 |Мео| З-аміно-б-хлорпіридин 13333331 10) 7157 |Мео| Змсдихлораніїн 31333115 7158 |МеО| іаміно-о-меркаптопіриміднн) 33333310) лук см
Глвю 1Меб| 1... індолін. 3.0.7... р о бі |Мео| 00 фенпроп 3333311. 150 162 |Мео| 2 реаніидин 33331150 163 МО 0000 піпероня 33031331 1550
Глв4 Щ|Мео| оспіролідин-метанол 37311550) 2-аміно-1-феніл-1.3- 550 о пропандіол 166 |Меб) Мбензилетаноламн о 33337771 550 о 7167 |МеО| 0 диметиламд/ 0773777777177150 о
Ле МеОЇ 777777 анййно 52320175 Т50 7169 |МеО) біссо-метоксистиламі 1333331 1550 ї- лю 1меоЇ 7771ш1 717 Я 031777 ам зв ГОМ 07071677 Феон 1-33 о 12 |МеоЇ 777 ви фен 1 52321150 8 Мої 77777777 ал 177 боия 1053 я мор 77 7 ле фе орфолят У 5 Ме! 77777221 люстмеб| 7777 и тд вшнни їх стятмор 7 7 ло тру в З 7 Бясмого о Я Л рт в с пс імоЇ 777 ле рю рве ! ттво-|меер------еа7--- коси ї» Гоолалеио 001 Мометидбензил ТУТ
С-ЗВІ ЇМО) амінометилциклотексанамід | 77... 1 -І (ав) о 50 сл
Ф. ко бо б5
Мкг/
МЛ
782 |МеоЇ 77777161 | амінометилциклогексанамід/- | 210) рда те гексанамід 184 |Мео! 70777761 лем | фено |) «пот третя циклогексан піридин 190 |Мео|! 77777171 блем | оадамантил// |» 15 хінолін 192 |ЇМео! 77777171 0110001 «ів | Я4-спіридилметило 10) оон НИ ня ПИ І ШИЯ гідроксамід ле |МебЇ 3731641... ви | асметокси-бензил 1510) 195 |Ме0Ї --///777лено 77171011 бен 0 4-нітробензило | 10 го | 196 |Мео| їв блем /2,б-дифтор-бензилід Ов 198 1Мео! 77777 бле | 0 бензил// | 77777771 199 |Мео| -///7/7//обчено////// 0 17дибензило/ | 77777777 і 200 |Меб! -/-/-///обчено | їзоами// | 77777771 120) с 25 Приклад З
Сполуки, які було одержано за способом Прикладу 1, було піддано випробуванням проти декількох різних і) ліній клітин. Клітинні моношари було культивовано у присутності експериментальної сполуки впродовж 18 годин з метою визначення їх здатності до інгібірування проліферації клітин. Проліферацію клітин визначали колориметричне за допомогою методу водного нерадіоактивного визначення проліферації клітин СеїйШег 96 ю
Зо (компанія Рготеда), за яким проліферація клітин є прямо пропорційною поглинанню на 49Онм. Результати представленно, як ІСво у мкг/мл для інгібірування проліферації клітин різного типу. о о
САТ рр рр 7671775 8177 ї- 4 1311 зв | 7496. ЇЇ 7. ЇЇ 5 ЖЮБ5БКБ5 1 Б 2 1.ЖЮЖщДщ КМ | 8 | ю
І 97 | 12 1 КБ 1792 | щ її 8
Приклад 4
Сполуки, які було одержано за способом Прикладу 1, було піддано випробуванням на інгібірування синтезу « фактору некротизації пухлин, індукованого ліпополісахаридами. Клітини лінії КАМУ піддавали попередній обробці різними концентраціями експериментальної сполуки за 1 годину до введення ліпополісахариду (1ООнг/мл). - с Супернатанти клітинних культур збирали через 1 годину і аналізували на концентрацію фактору некротизації "з пухлин (ТЕА) за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІ5А). п 1 с - о о Приклад 5 сл У цьому Прикладі перевіряється здатність сполуки 173 і, зокрема, сполуки 187, опис яких наведено у
Таблицях 1 та 2, які було наведено перед тим, до інгібірування протеосомної активності, яка вказується, частково, присутністю ІкВ та/або р105 у пригнічених клітинах. Для переміщення МЕ-КВ до ядра у відповідь на стимулювання ліпополісахаридом та активації транскрипції повинні відбутись два протеолітичні явища, зокрема, розщеплення інгібіторного білку ІКВ та перетворення попередника р105 на зрілий продукт рбо. Ці протеолітичні о явища служать для демаскування сигналу локалізації МЕ-КВ у ядрі. ко Інгібірування індукованого ліпополісахаридами розщеплення ІкВ
Клітини лінії КАМУ піддавали попередній обробці різними концентраціями експериментальної сполуки за 1 бо годину до введення ліпополісахариду (1ООнг/мл). Через 1 годину збирали суцільні клітинні лізати; 1Омкг білку було відокремлено за допомогою електрофорезу у поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію (50О5-РАСЕ), перенесено до нітроцелюлози та проаналізовано на імунореактивність за допомогою анти-ІкКВ антитіл. Вестерн-блотам (див. Фіг.1) було надано видимої форми за допомогою набору Воепйгіпдег
Мапппеїйт Спетіїштіпезсепі ае(есіоп Кії. Результати блотинг-аналізу показують присутність ІкВ у клітинах, які 65 було піддано обробці всього 5мкг/мл сполук 173 та 187.
Інгібірування індукованого ліпополісахаридами перетворення попереднику р105 на зрілий продукт рбо
Сполуку 187, опис якої наведено у Таблицях 1 та 2, які було наведено перед тим, було використано для попередньої обробки клітин лінії КАМУ, як описано перед тим, і суцільні клітинні лізати, які було одержано, як описано перед тим, аналізували на імунореактивність за допомогою анти-рб5О антитіл. Результати, які наведено на Фіг.2, вказують на присутність як рБбБоО, так і р105 у клітинах, які було оброблено всього 5мкг/мл сполуки 187, у той час, як у необроблених клітин більшу частину р105 було перетворено на р5бо.
Інгібірування індукованого ліпополісахаридами переміщення МЕ-КВ до ядерної фракції клітин
Клітини лінії КАМУ обробляли впродовж 1 години сполукою 187 (2Омкг/мл), після чого інкубували з ліпополісахаридом (1ООнг/мл) впродовж додаткової години. Ядерні фракції було одержано за стандартними /о процедурами. Реакційні суміші зв'язування для аналізу зсуву рухливості у гелі включали Ббмкг ядерного екстрагованого білку, 50000 срт (кількість імпульсів на хвилину) міченого ЗР МЕ-КВ консенсусного зв'язувального олігонуклеотиду у присутності та відсутності п'ятидесятикратного надлишку неміченого олігонуклеотиду. Результати аналізу зсуву рухливості у гелі, які наведено на Фігурі З, показують, що сполука 187 є ефективною щодо інгібірування накопичення МЕ-КВ у ядрі згаданих клітин.

Claims (30)

Формула винаходу
1. Похідні інданону формули ' Аз В. А н2 х сч о Нв о й ІФ) Зо о Аг со де кожен з К./-К. незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять водень, галоїд, гідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкоксигрупа, о алкілтіогрупа, ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, |че гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітрогрупа і ціаногрупа; юю кожен з Ко-Ко незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять водень, галоїд, гідроксил, тіол, оксогрупа, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, « гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, З т0 алкілциклогетероалкіл, нітрогрупа і ціаногрупа; с Х вибрано з групи сполук, до якої входять водень, -Ю4, -Ю2, -Е, -04-02, -04-Е1, -02-Е і сполука формули . и? В) ' ра о Е ро ра 1 де кожен з Оу та Юо незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять: -і о Во Ви (95) сп У оо водень, галоїд, сгідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, о алкілалкініл, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, де алкілциклоалкіл, алкілциклогетеросалкіл, або він є відсутнім; де Е -- сполука, яку вибрано з групи, до якої входять: 60 б5
, А2 Аз Аа У; о водень, галоїд, сгідроксил, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл або алкілциклогетероалкіл; де кожен з К.і0-Кі4 незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять водень, галоїд, гідроксил, тіол, оксогрупа, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкеніл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкоксигрупа, 12 алкілтіогрупа, ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл, нітрогрупа і ціаногрупа; У4 та 92 - М-Кчв, СКК ч7, 0, 5-00)0-», РА(О)0.3; та кожен з К/5-Кі7 незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять водень, галоїд, гідроксил, оксогрупа, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклогетероалкіл і ціаногрупа.
2. Похідні за п. 1, де кожен з К./-К. незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, галоїд, нижчий с 29 алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, арилоксигрупа, заміщений арил, аміногрупа, амідогрупа, алкоксигрупа, (У тіогрупа, алкілтіол, гідроксил, ціаногрупа, нітрогрупа, ацил, карбоксил та алкініл, і де кожен з Ко-Ко незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, аміногрупа, амідогрупа, алкоксигрупа та алкініл.
З. Похідні за п. 1, де Х-- -04-Е або -Ю05-Е. о
4. Похідні за п. З, де кожен з - Ю. та - Ю5 -- со Но В о ча і, ю о;
5. Похідні за п. 4, де 4 - М-Кі5, кожен з Ке-Кі1 та К/5 незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять « Водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил та заміщений арил, і Е вибрано з групи, до якої входять з с нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, алкоксигрупа та аміногрупа.
. 6. Похідні за п. 5, де кожен з Ке-К.4 та К/5 незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл и? та заміщений нижчий алкіл, і Е вибрано з групи, до якої входять нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, алкоксигрупа та аміногрупа.
7. Похідні за п. 6, де Е вибрано з групи, до якої входять алкоксигрупа та аміногрупа, а К 4-К. вибрано з с групи, до якої входять водень, галоїд, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкоксигрупа, аміногрупа, нітрогрупа, гідроксил, ціаногрупа, алкініл, тіогрупа та алкілтіогрупа.
-
8. Похідні за п. 7, де Е -- МКК", де кожен з К' та КК" незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, о нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил та циклоалкіл, і кожен з К/-К. незалежно вибрано З групи, до якої входять водень, галоїд, нітрогрупа, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, аміногрупа, о алкілтіогрупа, тіогрупа, гідроксигрупа та алкоксигрупа. сп
9. Похідні за п. 8, де кожен з К/-К. незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, алкоксигрупа та нижчий алкіл, кожен з Ко-Кії та Кі5 незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл та заміщений нижчий алкіл, та кожен з К' та К" незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл та циклоалкіл. о
10. Похідні за п. 2, де Х - ти бо
11. Похідні за п. 10, де кожен з -Ю4 та -Ю05 -- б5
Но А
12. Похідні за п. 11, де Е -- сполука, яку вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, 70 заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, аміногрупа, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкоксигрупа або алкілциклоалкіл.
13. Похідні інданону формули
З В. т й 5 Х Нв о я, О Ав . . о І І о се де кожен з К/-Ко незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, галоїд, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкоксигрупа, аміногрупа, нітрогрупа, гідроксил, ціаногрупа, алкініл, тіогрупа та алкілтіогрупа; і) Х - сполука формули рань Е ю зо ра їь с де кожен з О4 та О», незалежно, -- (ав) ' ч- Но А ІС о) і,
40 . ще - де 94 - М-Куі5, де кожен з К.о, К/4 незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять водень, нижчий алкіл, с заміщений нижчий алкіл, арил та заміщений арил; :з» та Е вибрано з групи, до якої входять нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, 15 алкоксигрупа, аміногрупа, амінокислота, 1 Ау2 Віз -І В (ав) 14 ще (95) сл та МАК", де У вибрано з групи сполук, до якої входять М-К 45, -СКівКч47, О, 5-(030.2, Р-(О)03, де кожен з Кл2-Кі7 може незалежно бути вибрано з групи сполук, до якої входять водень, галоїд, гідроксил, оксогрупа, тіол, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкініл, алкілалкеніл, алкілалкініл, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, о ацил, арилоксигрупа, аміногрупа, амідогрупа, карбоксил, арил, заміщений арил, гетероцикл, гетероарил, заміщений гетероцикл, гетероалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкілциклоалкіл, та де кожен з К та К" ко незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил та циклоалкіл. 60
14. Похідні за п. 13, де кожен з К.-Ко незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, галоїд, нітрогрупа, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, аміногрупа, алкілтіогрупа, тіогрупа, гідрокси та алкоксигрупа.
15. Похідні за п. 13, де кожен з К.4-К» та К/-Ко є воднем.
16. Похідні за п. 13, де Кз -- -0О-СНуз.
17. Похідні за п. 13, де кожен з К.і0-Кі4 та Кі5 незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий 65 алкіл та заміщений нижчий алкіл, а Е вибрано з групи, до якої входять нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, алкоксигрупа та амінокислота.
18. Похідні за п. 13, де 94 - МАК", де кожен з К' та К" незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл та циклоалкіл.
19. Похідні за п. 13, де Е -- сполука, яку вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, аміногрупа, амінокислота, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкоксигрупа або алкілциклоалкіл.
20. Похідні за п. 13, де Е -- амінокислота або МАК", де кожен з КК та К" незалежно вибрано з групи сполук, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил та циклоалкіл.
21. Похідні за п. 13, де кожен з у4 та 9» --М-Кув5, де кожен з К.10-К/із та Кі5 незалежно вибрано з групи, до 70 якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил та заміщений арил, а К.44 вибрано з групи, до якої входять нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, аміногрупа та алкоксигрупа.
22. Похідні за п. 13, де кожен з Ко-К/з3 незалежно вибрано з групи, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил та заміщений арил, а К/у вибрано з групи сполук, до якої входять алкоксигрупа та аміногрупа, а К/5 вибрано з групи сполук, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, /5 арил та заміщений арил.
23. Похідні інданону формули Аз В. Аг не р. Нв о с Я, о О Ав де кожен з К.-Ко та КА-Ке -- водень, і Кз -- -ОСН»; юю х- со о ра нь Е ти т | іс) де кожен з О.4 та О» є амінокислотою; та Е - амінокислота або -М-К/5, де Ків5 вибрано з групи сполук, до якої входять водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил та аралкіл.
24. Похідні за п. 23, де кожен з О4 та Ю» -- -Іеи або О-Іеи. «
25. Похідні за п. 23, де Е вибрано з-посеред діу-МНо, водню, бензилу, дибензилу, індану, пе) с п-бензилгідроксаміну, 2,6-дифторбензилу та піперонілу.
26. Похідні інданону формули . а с Й щ сл Геп-0-Пец- МКК. -І о Мей (65) де Кі -- ізопропіл, бензил, гідроксіетил, адамантил, феніл, фенетил або циклогексилметил та Ко -- водень сл або метил.
27. Похідні за п. 26, де К./ -- бензил та Ко -- водень.
28. Похідні за п. 26, де кожен з К. та Ко вибрано з групи, до якої входять водень, 1-інданіл, піпероніл, 2,6-дифторбензил, індан, бензил, дибензил, 4-метоксибензил, 4-нітробензил, пентафторбензил, фурфурил, дифенілметил, 4-фенілбензил, 2-фенілбензил, 4-бензилоксибензил та бензофурфурил. (Ф) 29. Похідні інданону формули їх) (8 , бо ТГеп-0-Мсез-МНЕ Мей бо де К -- 1-інданіл, піпероніл, 2,6-дифторбензил, індан, бензил, дибензил, 4-метоксибензил, 4-нітробензил,
пентафторбензил, фурфурил, дифенілметил, 4-фенілбензил, 2-фенілбензил, 4-бензилоксибензил або бензофурфурил.
30. Похідні за п. 29, де К є 2,6-дифторбензил. с о ІС в) со «в) ї- ІС в) « ші с з 1 -І («в) о 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA99031659A 1996-09-24 1997-09-23 Похідні інданону (варіанти), придатні для інгібування проліферації клітин UA57035C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/719,042 US5834487A (en) 1996-09-24 1996-09-24 Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones
PCT/US1997/017013 WO1998013061A1 (en) 1996-09-24 1997-09-23 Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57035C2 true UA57035C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=24888555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99031659A UA57035C2 (uk) 1996-09-24 1997-09-23 Похідні інданону (варіанти), придатні для інгібування проліферації клітин

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5834487A (uk)
EP (1) EP0956031B1 (uk)
JP (1) JP3347332B2 (uk)
KR (1) KR100363067B1 (uk)
CN (1) CN1220520C (uk)
AT (1) ATE297748T1 (uk)
AU (1) AU710438B2 (uk)
BR (1) BR9711415A (uk)
CA (1) CA2266884C (uk)
CZ (1) CZ299837B6 (uk)
DE (1) DE69733573T2 (uk)
ES (1) ES2241057T3 (uk)
GE (1) GEP20012512B (uk)
HK (1) HK1020883A1 (uk)
HU (1) HUP9904693A3 (uk)
IL (1) IL128812A0 (uk)
NO (1) NO323627B1 (uk)
NZ (1) NZ334377A (uk)
PL (1) PL189262B1 (uk)
RU (1) RU2195310C2 (uk)
TR (1) TR199900656T2 (uk)
UA (1) UA57035C2 (uk)
WO (1) WO1998013061A1 (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2219867A1 (en) * 1997-10-31 1999-04-30 Jiangping Wu The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
CN1339970A (zh) * 1999-02-10 2002-03-13 鹤尾隆 抗癌药物增强剂
EP1053750A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of proteasome-inhibitor for the induction of programmed cell death (apoptosis)
US20040116329A1 (en) * 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
WO2003070229A2 (de) * 2002-02-22 2003-08-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verwendung von proteinaseinhibitoren zur behandlung von autoimmunerkrankungen
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
JP5108509B2 (ja) * 2004-05-10 2012-12-26 プロテオリックス， インコーポレイテッド 酵素阻害のための化合物
EP1637529A1 (en) 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EP2730580A1 (en) 2008-06-17 2014-05-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
WO2011087822A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
CN103570806B (zh) * 2012-07-26 2020-04-07 圣特莱国际公司 多肽环氧酮化合物
EP3145526A1 (en) 2014-05-20 2017-03-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy
CN104370795B (zh) * 2014-10-15 2016-09-28 复旦大学 一种双靶向卵巢癌细胞微管蛋白及其周围血管的茚酮化合物及其制备方法与应用
CN104557559B (zh) * 2015-01-14 2016-08-17 成都中医药大学 茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN108976145B (zh) * 2017-05-31 2020-12-01 首都医科大学 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰极性氨基酸，其合成，活性和应用
CN111467331B (zh) * 2020-05-19 2021-01-26 北京大学 1-茚酮在制备治疗或预防常染色体显性遗传多囊肾病药物的应用
US11452708B2 (en) * 2021-02-08 2022-09-27 King Abdulaziz University Discovery of potent [alpha]-glucosidase inhibitors from Heterophragma adenophyllum

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021413B1 (en) * 1988-08-24 1994-12-13 Sankyo Co Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ES2103816T3 (es) * 1990-07-12 1997-10-01 Pfizer Carbamatos de indano pirrolidina.
EP0586479A1 (en) * 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity

Also Published As

Publication number Publication date
US6117887A (en) 2000-09-12
PL332383A1 (en) 1999-09-13
NZ334377A (en) 2000-11-24
DE69733573D1 (de) 2005-07-21
IL128812A0 (en) 2000-01-31
CN1220520C (zh) 2005-09-28
WO1998013061A1 (en) 1998-04-02
AU4495997A (en) 1998-04-17
KR20000048577A (ko) 2000-07-25
EP0956031B1 (en) 2005-06-15
HUP9904693A3 (en) 2000-07-28
CA2266884C (en) 2005-08-23
AU710438B2 (en) 1999-09-23
JP3347332B2 (ja) 2002-11-20
NO323627B1 (no) 2007-06-18
JP2000509406A (ja) 2000-07-25
NO991406L (no) 1999-05-25
ATE297748T1 (de) 2005-07-15
CZ95599A3 (cs) 1999-08-11
RU2195310C2 (ru) 2002-12-27
NO991406D0 (no) 1999-03-23
US5834487A (en) 1998-11-10
CN1231612A (zh) 1999-10-13
BR9711415A (pt) 2000-01-18
CZ299837B6 (cs) 2008-12-10
ES2241057T3 (es) 2005-10-16
CA2266884A1 (en) 1998-04-02
PL189262B1 (pl) 2005-07-29
DE69733573T2 (de) 2006-05-04
KR100363067B1 (ko) 2002-12-05
HK1020883A1 (en) 2000-05-26
TR199900656T2 (xx) 1999-08-23
EP0956031A1 (en) 1999-11-17
HUP9904693A2 (hu) 2000-06-28
GEP20012512B (en) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57035C2 (uk) Похідні інданону (варіанти), придатні для інгібування проліферації клітин
US7041784B2 (en) Apoptotic compounds
US9260484B2 (en) Small molecule composite surfaces as inhibitors of protein-protein interactions
Kwak et al. The proteasome and its regulatory roles in gene expression
JP2003525947A (ja) ガンマ−セクレターゼ阻害物質
JP2002518483A (ja) β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成
US8013014B2 (en) Aza-peptide epoxides
WO1989002431A1 (en) Derivatives of d-glutamic acid and d-aspartic acid
EP1763507B1 (en) Alpha-amino acid derivates with antiinflammatory activity
Lum et al. A new structural class of proteasome inhibitors that prevent NF-κB activation
US20070219194A1 (en) Phenylalanine derivatives
KR101246179B1 (ko) 펩티드 화합물
MXPA99002255A (en) Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones
US6150335A (en) Tic-containing opioid dipeptide derivatives useful as analgesics
Rutjes et al. Miriam RB Porzberg+,[Danny C. Lenstra+,[b] Eddy Damen,[c] Richard H. Blaauw,[c]
US6569851B1 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO2017087534A1 (en) Compounds and methods for treating synovial sarcomas
JP2003518085A (ja) Ｃｄ４５阻害剤
JP2009532038A (ja) 転写因子モジュレーター
US20060019951A1 (en) Vacuolins
WO2022106984A2 (en) Small molecule inhibitors of sars-cov2 main protease
WO2022015974A2 (en) Substituted 4-(3-aminoprop-1-yl)aminoquinoline analogs as modulators of melanoma-associated antigen 11 ubiquitin ligase
Hsu Transcriptional and Translational Regulation by Tnfα and Ifnα Controls Multiple Cellular Functions
Castle Total synthesis of the vancomycin aglycon and related compounds
Milne Theoretical studies of cyclic octapeptides from the marine ascidian Lissoclinum patella