CN1220520C - 2,3－二氢－1－茚酮类对26s和20s蛋白酶体的抑制 - Google Patents

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Abstract

本发明是用2，3-二氢-1-茚酮类抑制细胞增殖的方法。

Description

2，3-二氢-1-茚酮类对26S和20S 蛋白酶体的抑制
发明领域
本发明是一种用一类2，3-二氢-1-茚酮组合物来抑制细胞增殖的方法，而这些组合物以前从未想到过会有此用途。作为细胞增殖抑制剂，该组合物可用于治疗癌症、心血管疾病、例如再狭窄、宿主移植排斥、痛风及其它增生性疾病，而且还可作为自体免疫疾病的潜在治疗剂，这些自体免疫疾病包括类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化及类似病症。
多催化性蛋白酶(multicatalytic proteinase)或者蛋白酶体(proteasome)是负责绝大多数细胞蛋白质的ATP-依赖性蛋白水解的一种高度保守的细胞结构。20S(700KDa)的蛋白酶体含有至少五种不同的蛋白水解活性，这些活性具有一种新型的涉及活性位点上的苏氨酸残基的机制(Coux，O.，Tanaka，K.和Goldberg，A.1996生化年鉴(Ann.Rev.Biochem.)65：801-47)。
已从古细菌嗜酸热原体中结晶到了20S的蛋白酶体(Lowe，J.，Stock，D.，Jap.B.，Zwickl，P.，Bauminster，W.，及Huber，R.1995科学(Science)268：533-539)。古细菌20S的蛋白酶体含有14个拷贝的两种截然不同的亚单位，α和β，这形成了由4个串叠的环组成的圆椎结构。顶端和底端的环含有7个α亚单位，而内部的环含有7个β亚单位。在此含有蛋白水解活性位点结构的中间有孔，而且注定要降解的蛋白将经过这条通道。由于在进化中这些不同亚单位的数量增加了，所以真核的20S蛋白酶体比古细菌的要复杂得多，但根据其同源性还是可以将这些亚单位按照古细菌的α和β命名法来分类。因此真核复合体的四元结构与由两个α和两个β环组成的古细菌的复合体是相似的。但是，与主要具有类糜蛋白酶蛋白水解活性的古细菌蛋白酶体(Dahlmann，B.，Kopp，F.，Kuehn，L.，Niedel，B.，Pfeifer，G.1989欧洲分子生物学协会通讯(FEBSLett.)251：125-131，Seemuller，E.Lupas，A.，Zuhl，F.，Zwickl，P及Baumeister，W.1995 FEBS Lett.359：173；及Lowe，J.Stock，D.，Jap，B.，Zwickl，P.，Baunuinster，W.及Huber，R.1995 Science 268：533-539)不同，真核蛋白酶体至少含有五种可识别的蛋白酶活性。它们分别被称作类糜蛋白酶、类胰蛋白酶和肽谷氨酰-肽水解。另外两种活性还未被描述，一种偏爱裂解支链氨基酸羧基端的肽键，另外一种则裂解小的中性氨基酸之间的键(Orlowski，M.1990 Biochemistry 29：10289-10297)。
虽然20S的蛋白酶体包括蛋白酶解核心，但除非它在其结构的任一端与19S帽形成复合物，否则它不能在体内降解蛋白质，其结构本身含有多种ATP酶活性。该更大的结构被称作26S蛋白酶体，并且它能够快速地降解那些通过加上数个8.5KDa多肽即遍在蛋白后被确定要降解的蛋白质。
蛋白质遍在蛋白化的第一步是通过在遍在蛋白分子羧基端甘氨酸残基上加上ATP从而产生高能的硫酯中间体而使遍在蛋白分子活化。这一步由遍在蛋白活化酶E1催化。然后遍在蛋白被转移到遍在蛋白结合酶E2的活性半胱氨酸残基上。E2酶将遍在蛋白粘附到将要降解的底物蛋白质的赖氨酸残基的E-氨基上。这个过程在有些情况下还需要遍在蛋白连接酶E3。遍在蛋白与先前结合的遍在蛋白部分的赖氨酸残基的再一次结合形成了多遍在蛋白链并在底物蛋白质周围形成了遍在蛋白架子。26S蛋白酶体识别多遍在蛋白化的底物蛋白质并将其降解，多遍在蛋白链从复合体中释放，而且遍在蛋白就被再循环了。
使蛋白质遍在蛋白化然后降解的原因目前正在研究之中。很明显这一定是高度调控的系列事件，这是由于特定蛋白质降解的关键时间控制对许多的细胞周期功能是非常重要的。已经假设了一些信号，但大部分都集中在底物本身的内部结构序列上。一种这类的假设是“N-末端原则”，即蛋白质的氨基末端残基决定了其半寿期。其它的蛋白质例如含有高度保守氨基酸的被称之为“破坏盒”的短序列的细胞周期素(Cyclin)对降解也似乎是必要的。而且由富含脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸的区域组成的“PEST”序列似乎起到了降解信号的作用。据信这种内部序列在蛋白质底物及其特定的遍在蛋白化结构两者之间起到了识别元件的作用。
已有对于抑制蛋白酶体蛋白水解活性的两种类型的抑制剂的描述。已有报道特定的肽醛类能够抑制与蛋白酶体相关的糜蛋白酶活性(Vinitsky，A.，Michaud，C.，Powers，J.及Orlowski，M.1992生物化学(Biochemistry)31：9421-9428；Tsubuki，S.，Hiroshi，K.，Saito，Y，Miyashita，N.，Inomata，M.，及Kawashima，S.，1993生化生物物理研究(Biochem.Biophys.Res.Commun.)196：1195-1201；Rock，K，I.，Gramm，C.，Rothstein，L.，Clark K.，Stein，R.，Dick，L.，Hwang，D.和Goldberg，A.L.1994细胞(Cell)78：761-771)。它们是N-乙酰-L-亮氨酰(leucinyl)-L-亮氨酰(leucinal)-正亮氨醛(ALLN)及一种其Ki为0.14微摩尔/升的紧密相关的化合物，N-乙酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-甲硫氨醛(LLM)。这种类型的最强抑制剂是一种结构相关的化合物，N-苄酯基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-正缬氨醛(MG 115)，其Ki为0.021微摩尔/升。虽然这些肽醛对蛋白酶体的类糜蛋白酶的蛋白水解活性的抑制是最有效的，仔细研究发现它们是非特异性的蛋白酶抑制剂。最近的报道中描述了一系列相当强的二肽抑制剂，其IC50值在体外在10-100纳摩尔/升的范围内(Iqbal，M.，Chatterjee，S.，Kauer，J.C.，Das，M.，Messina，P.，Freed，B.，Biazzo，W.及Siman，R.1995 J.Med.Chem 38：2276-2277)及一系列来源于α-酮羰基和硼酸酯(boronic ester)刺激的二肽的具有相似强度的体外抑制剂(Iqbal，M.，Chatterjee，S.，Kaner，J.C.，Mallamo，J.P.，Messina，P.A.，Reibodt，A.，及Siman，R.1996 Bioorg.Med.Chem.Lett6：287-290)。
其它的报道中描述了能特异性地抑制蛋白酶体活性的一类化合物(Fenteany，G.，Standaert，R.F.，Lane，W.S.，Chai，S.，Corey，E.J.，及Schreiber，S.L.，1995 Science 268：726-731)。Lactacystin是一种特异性地抑制蛋白酶体复合物的蛋白水解活性的链霉菌代谢物。最初发现该分子具有诱导神经母细胞瘤细胞系轴突生长的功能(Omura等，1991J.Antibiot.44：113)，后来发现它能抑制多种类型的细胞的增殖(Fenteany等1994 Proc.Nat′l.Acad.Sci USA 91：3358)。用放射性同位素标记的lactacystin进行结合研究(Fenteany等，1995 Science 268：726-731)已发现了结合位点及作用机制。这些研究已证实lactocystin是不可逆地结合到位于蛋白酶体β亚单位的苏氨酸残基上。另外还研究了基于lactacystin结构的一系列类似物(Fenteany等，1995 Science 268：726-731)。这些研究指出β-内酯结构对其抑制活性是必需的。
现在已经清楚地知道蛋白酶体是一种主要的溶酶体外蛋白水解系统，它涉及到许许多多各种各样的细胞功能，例如细胞分裂、抗原加工和短寿调节蛋白例如转录因子、致癌基因产物及细胞周期素的降解(见Ciechanover，A.1994 Cell 79：13-21综述)。该蛋白酶体的基本水解是催化将蛋白质蛋白水解为小肽的反应。然而还证明了遍在蛋白-蛋白酶体途径可以催化将大的无活性前体变成活性蛋白质的蛋白水解加工。资料最多的例子涉及到转录因子NF-KB的活化(Palombella，V.J.，Rando，O.J.，Goldberg，A.L.，和Maniatis，T.1994 Cell 78：773-785)。NF-KB的活性形式是由p65和p50亚单位组成的杂合二体。后者以非活性前体的形式存在于细胞的胞质中，即p105，它是p50的105KDa的多肽前体。将p105蛋白水解加工为p50是经过遍在蛋白-蛋白酶体途径发生的。另外，加工过的p50和p65复合体与抑制蛋白一起存留于胞质中。通过起始使IKB完全降解的信号途径发炎信号使NF-KB活化，而且也刺激使p105加工成p50。因此这两条都是通过遍在蛋白-蛋白酶体途径支配的蛋白水解过程都需要信号诱导的NF-KB的活化。引起p105接着蛋白水解产生p50的原因还不知道，但是已有假设认为p50的构象使其不能被进一步加工并使其与26S复合物脱离。
事实上蛋白酶体在NF-κB的活化中起到了关键作用，这种作用现在可通过使用蛋白酶体的蛋白水解抑制而在临床上得到应用。对细菌、真菌或病毒感染后的发炎反应的研究发现在某些疾病中活性NF-κB的正常功能对人体健康来说可能是决定性的。因此NB-κB活化的抑制可能会因其阻止细胞因子分泌的能力而在ARDS(急性呼吸窘迫综合症)或AIDS的治疗中有潜在的应用性。由于NB-κB的活化对血管生成是必需的。故蛋白酶体抑制剂在这些与异常新血管生成有关的疾病的治疗中可能会具有应用性。
起初p53是作为一种癌蛋白被描述的，但此后却发现其参与了许多的细胞过程(参见Ko，L.J.和Proves，C.1996 Genes Dev.10，1054-1072综述)。研究发现在多种血细胞生成细胞系中通过多种不同的刺激，包括DNA损伤、病毒感染及生长因子的去除p53能诱导细胞程序性死亡。然而，注意到一点是重要的，即细胞程序性死亡能以p53-依赖性的方式例如糖皮质激素的作用诱导。p53的诱导导致细胞生长被阻止在细胞周期的G1期以及诱导通过细胞程序性死亡的细胞死亡。这两种功能都使得p53能够控制DNA损伤因而能够在细胞分裂时减少DNA变异的增殖。通过诱导细胞周期素依赖性激酶抑制剂p21，p53能移将细胞阻止在G1期，接着p21引起过磷酸化形式的或视网膜细胞瘤基因产物的累积。据信在DNA损伤后p53在细胞中起到校验点的作用，它首先导致细胞分裂的停止和细胞程序性死亡。已知p53降解是通过遍在蛋白-蛋白酶体途径进行的，而且p53降解的停止是诱导细胞程序性死亡的一种可能模式。蛋白酶体抑制剂的其它可能的应用可能在由异常细胞增殖所引起的疾病的治疗上。
已有许多资料证明遍在蛋白-蛋白酶体途径对细胞周期素的可调型破坏是关键的，细胞周期素控制从有丝分裂中退出并使细胞进入到细胞循环的下一期中。因此通过使用蛋白酶体抑制剂抑制细胞周期素的降解就可以阻止生长。所以蛋白酶体抑制剂的其它潜在用途是在来自于加速的细胞分裂所导致的疾病的治疗上。这些疾病包括癌症、心血管疾病例如心肌炎、血管成形术后的再狭窄，肾病例如狼疮、多囊性肾病，真菌感染，皮肤疾病例如牛皮癣、异常伤口愈合、瘢痕瘤，免疫疾病例如自体免疫、哮喘，和过敏，急性和延迟性过敏、移植物对宿主疾病、移植排斥及神经免疫疾病例如多发性硬化症和急性播散性脑脊髓炎。
本发明的目的之一是提供一种方法用于在哺乳动物中抑制细胞的增殖，该方法中使用治疗有效量的迄今未知的组合物，该组合物具有抑制细胞增殖的特性。
本发是的目的之一是提供一种方法用于由细胞快速分裂导致的疾病的有效治疗。
本发明的另一个目的是提供一种方法通过抑制蛋白酶体抑制剂的降解来进行增殖疾病的治疗。
本发明的另一个目的是用治疗有效量的组合物来在人体中抑制细胞增殖疾病。
在一个实施方案中，本发明的方法是抑制哺乳动物中细胞的增殖，包括将治疗有效量的具有下面通式的化合物对哺乳动物进行给药：
Figure C9719820500081
化合物中，R1-R4分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。
R5-R9分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、氧代、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基；
X选自氢、-D1，-D2，-E，-D1-E，-D2-E，-D1-D2或具有下式的化合物：
Figure C9719820500091
其中D1和D2分别选自具有下式的化合物
Figure C9719820500092
或氢、卤素、羟基、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基，或者烷基环杂烷基；
其中E选自：
Figure C9719820500093
或氢、卤素、羟基、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、取代的环烷基、烷基环烷基，或者烷基环杂烷基。
当D1，D2和/或E选自包括包含取代基R10-R14，J1和J2的化合物时，则R10-R14分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、氧代、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基，或氰基，而且J1和J2则分别选自N-R15，CR16R17，O，S-(O)0-2，P-(O)0-3，其中R15-R17可以分别选自氢、卤素、羟基、氧代、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基，或氰基。
当以治疗有效量给药时，该组合物可用于治疗哺乳动物优选治疗人的细胞增殖疾病、感染疾病以及免疫疾病。
附图中，图1是用RAW细胞提取物的抗-IκBα抗体所进行的Western印迹免疫反应实验，该细胞提取物预先以表1和2中的化合物173和187处理过。
图2是对RAW细胞提取物的抗P50抗体进行的Western印迹免疫反应实验，其中该细胞提取物在与其LPS接触之前已预先用表1和2中所述的化合物187处理过；和
图3是用RAW细胞制备的核提取物进行的凝胶迁移率移动实验，其中该核提取物在与其LPS接触之前已预先用表1和2中所述的化合物187进行过处理。
本发明是用于抑制哺乳动物尤其是人的细胞增殖疾病、感染疾病、以及免疫疾病的方法，方法中使用具有下列通式的组合物：
组合物中，R1-R4分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。
组合物中，R5-R9分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、氧代、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基；
X选自氢、-D1，-D2，-E，-D1-E，-D2-E，-D1-D2或具有下式的化合物：
其中D1和D2分别选自具有下式的化合物
Figure C9719820500112
或氢、卤素、羟基、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫羟、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基，或者烷基环杂烷基；
其中E选自：
或氢、卤素、羟基、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、取代的环烷基、烷基环烷基，或者烷基环杂烷基。
在上述化合物中，R5-R9分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、氧代、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氨基。
当D1，D2和/或E选自包括包含取代基R10-R14，J1和J2的化合物时，则R10-R14分别选自氢、卤素、羟基、硫羟、氧代、低级烷基、取代的低级烷基、链烯基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基，或氰基，而且J1和J2则分别选自N-R15，CR16R17，O，S-(O)0-2，P-(O)0-3，其中R15-R17可以分别选自氢、卤素、羟基、氧代、硫羟、低级烷基、取代的低级烷基、炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷基硫代、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基，或氰基。
下面的术语用以描述用于本发明方法中化学组合物中的各组分。各术语的定义如下：
“卤素”指氟、溴、氯和碘原子。
“羟基”指-OH基团。
“氧代”指＝O基团。
“硫羟”或“巯基”指-SH和-S(O)0-2基团。
“低级烷基”指环式、支链或直链形式的1到10个碳原子的烷基。该术语进一步的实例例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、异戊基、正戊基、己基等等。
“取代的低级烷基”指含有一个或多个前述的基团的低级烷基，这些基团包括羟基、硫羟、烷基硫代、卤素、烷氧、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、取代的环烷基、杂环、环杂烷基、取代的环杂烷基、酰基、羧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基链烯基、烷基炔基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、氰基。这些基团可结合到低级烷基部分的任何一个原子上。
“链烯基”指-CR′＝CR″CR，其中R′，R″，R分别选自氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基等等。
“炔基”指-C≡C-R′；其中R′选自氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基等等。
“烷基链烯基”指-R-CR′＝CRR″″，其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R′，R，R″″分别选自氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如下所定义的取代的杂芳基。
“烷基炔基指-RC≡CR′基团，其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R′为卤素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如下所定义的取代的杂芳基。
“烷氧基”指-OR基团，其中R是低级烷基，取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、或如下所定义的取代的环杂烷基。
“烷基硫代”指-SR，-S(O)n-1-2-R基团，其中R为低级低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基芳烷基或如下所定义的取代的芳烷基。
“酰基”指C(O)R基团，其中R为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基和如下所定义的等。
“芳氧基”指-OAr，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或如下所定义的取代的杂芳基。
“氨基”指NRR′基团，其中R和R′分别可以是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、环烷基、如下所定义的取代的杂芳基。
“酰氨基”指-C(O)NRR1，其中R和R′分别为氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，如下定义的取代的杂芳基。
“羧基”指-C(O)OR，其中R分别可以是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基等等。
“芳基”或“Ar”指具有至少一个芳香环(例如，苯基或二苯基)或至少含一个芳香环的多重稠环(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、或者菲基)的芳香碳环基团。
“取代的芳基”指任选被一个或多个官能团取代的芳基，这些取代基例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟、硫酰氨基等等。
“杂环”指具有单环(例如，吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如，萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基(quinolinyl)或苯并噻吩基)并且在环中具有至少一个杂原子例如N、O或S的饱和、不饱和或芳香的碳环基团，它可选被或不被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟、硫酰氨等等。
“杂芳基”或“杂芳(hetar)”是指至少其中有一个是芳香性的杂环的杂环。
“取代的杂芳基”指可选地被单个或多个的一种或多种官能团取代的杂环，这些官能团例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟、硫酰氨等。
“芳烷基”指-R-Ar基团，其中Ar是芳香基，而R是低级烷基或取代的低级烷基。芳基任选未被取代或被以下官能团取代，这些官能团例如有，卤素、低级烷基、烷氧基、烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟、硫酰氨等。
“杂烷基”指-R-Het基团，Het是杂环而且R是低级烷基基团。杂环基任选为未取代的或被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟基、硫酰氨基等等所取代。
“杂芳烷基”指-R-Het Ar基团，其中Het Ar是杂芳基而R是低级烷基或取代的低级烷基。杂芳烷基任选未被取代或被例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫代、硫羟基、硫酰氨基等。
“环烷基”是指含有3到15个碳原子的二价环和多环的烷基。对多环基团而言，它可以是其中远端环之一可以是芳香的多稠合环(例如2，3-二氢化茚基、四氢化萘、等等…)。
“取代的环烷基”指含有一个或多个取代基的环烷基。这些取代基例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫代、硫羟、硫酰氨基等。
“环杂烷基”指其一个或多个环碳原子被杂原子(例如，N，O，S和P)取代的环烷基。
“取代的环杂烷”指本文所定义的含有一或多个取代基的环杂烷基团，这些取代基例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟基、硫酰氨基等。
“烷基环烷基”指-R-环烷基，其中环烷基是环烷基基团。而R是低级烷基或取代的低级烷基。环烷基基团可选地是未取代的或被卤素、低级烷基、低级烷基硫代、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷基硫代、硫羟基、硫酰氨基等取代。
“氨基酸”指D-或L-异构形式的天然存在或人工合成的α氨基酸，优选是天然存在的氨基酸，即丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
一般说来，如果出现于组合物中，D1、D2和E可能是氨基酸。常常优选亲脂性氨基酸。一般而言，氨基酸的简写根据欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem)，159，9(1984)所述的IUPAC-IUB生化命名联合委员会的命名。
优选R3为甲氧基，-D1是亮氨酸，-D2是亮氨酸，而E是NR′R″。最优选-D1是L-亮氨酸，D2是D-亮氨酸，而E选自苄胺、L-2，3-二氢化茚基胺、N，N′-二苄胺、2，6-二氟苄胺、4-甲氧基苄胺、胡椒基胺、NH2和甘氨酰胺。
在一个优选的组合物中，R3是甲氧基，D1是亮氨酸，D2是亮氨酸，E是苄胺。在另一优选组合物中，R3是甲氧基，D1是亮氨酸，D2是亮氨酸，E是1-2，3-二氢化茚基胺。在再一种优选组合物中，R3是甲氧基，D1是亮氨酸，D2是亮氨酸，E是N，N-二苄基胺。在另外一种优选的组合物中，R3是甲氧基，D1是亮氨酸，D2是亮氨酸，E是2，6-二氟苄基胺。
在这些优选组合物中，进一步优选D1是L-亮氨酸而且D2是D-亮氨酸。本发明的治疗方法中可能有用的已知化合物公开于下面的表1中。
                                表1
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 D1
 Cl  Me  OH
 OMe  OMe     ＝N-OH  OMe
 Ph  Me
 Cl  Me     ＝N-OH  OEt
 OMe  OH
 Me  OMe
 F  F  NH2
 NHEt
 Ph  ＝CHPh  OH
 F  OH
 OH
 OMe  Me  OH
 Me  Me  OH
 Ph      ＝N-OH  OMe
 OMe  ＝CH-(4-二甲基氨基苯基)  OH
 R1  R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8  R9  D1
 OMe  ＝N-OH  OMe
 Ph  COOEt  Me
 Me         ＝N-OH  OEt
 Me  OMe
 Me  OH
 Cl  Me  NHCOCOOEt  OEt
 OMe  OMe  OH
 Me  Me
 F  F  OH
 NHMe
 Ph  OH
 OMe  Me         ＝N-OH  OMe
 OMe  OH
 Me  NHAc  OMe
 Ph  Ph  OH
 Ph  NH环丙基
 OMe  OMe  OH
 Ph  OH
 COOMe  OMe
 OMe  OMe         ＝N-OH  OMe
 Ph  OMe
 Cl  Me  OEt
 OMe  OME  OMe
 Me  OH
R1  R2  R3  R4  R5 R6  R7  R8  R9  D1
 Me  NHCOCOOEt  OEt
 NH-正丙基
OMe  NO2  OH
 F  Cl
 OMe  OMe
 OMe  Me        ＝N-OH  OMe
 OMe  Me  OMe
 Me  Me  OMe
 F  Me  OH
4-甲氧基苯基  OH
       ＝N-OH  OMe
 Ph CN  COOEt  OEt
 Me  OH
 OMe  OMe
 OMe  4-[[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]羰基]苯氧基
Cl  Me  NH2  OEt
 Me  OH
 Me  OH
 F  F  Cl
 OMe
 R1  R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8  R9  D1
 Ph  OH
 OMe       ＝N-OH  OMe
 2-萘基  OH
 OMe  Me  OMe
 Ph  Ph  OMe
 Ph  NH正丙基
 Me       ＝N-OH  OMe
 Ph  OH
 OMe       ＝N-OH  OMe
 Ph  SH  COOEt  OH
 Cl  Me  OH
 OMe  OMe  OMe
 Me  OH
 Me  NH2  OEt
 NH-正丁基
 NO2  OMe  OH
 F  NH2
 Me  OH
 Ph  OH
 OMe  OMe
 Me  Me  3-丙酸  3-丙酸  OH
 Me  OMe
 OMe  Ph  OH
 OMe  Ph  NHMe
 Me       ＝N-OH  OMe
 Ph  COOEt  COOEt  OEt
 OMe  COOMe  OMe
本领域的技术人员可以理解本文所描述的化合物的立体异构体以及包括本文所指出的构成化合物的异构体和立体异构体成分都落入本发明的治疗方法所用的化合物的范围之内。
如果本发明的方法中的化合物含有碱基，则可以制备酸加成盐。该化合物的酸加成盐可在合适的溶剂中以标准方法由母体化合物和过量酸制备，这些酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、或甲磺酸。如果终产物含酸性基团，则可以制备阳离子盐。通常是用过量的碱性试剂对母体化合物进行处理，这些碱性试剂例如含有适当阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇盐。可药用盐中阳离子的实例例如有Na+、K+、Ca2+和NH4+。这些化合某些特定形式的内盐或两性离子也是可以接受的。
上述的化合物可用于治疗需要这种治疗的哺乳动物尤其是人的细胞增殖疾病、感染疾病以及免疫疾病。可用上述的化合物治疗的细胞增殖疾病包括癌症、心血管疾病例如心肌炎及血管形成术后的再狭窄，肾疾病例如狼疮和多囊性肾病(polycystic kidney disease，宿主移植物排斥、痛风及其它增殖疾病。可用上述的化合物治疗的自身免疫病包括类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症和相似的疾病。可用上述的化合物治疗的感染疾病包括IBD、Crohn′s病、AIDS、ARDS以及相似疾病。上述化合物也可用于治疗真菌感染、皮肤感染例如牛皮癣、异常的伤口愈合、瘢痕瘤，免疫疾病例如自体免疫、哮喘、过敏、急性和延迟性过敏、移植物宿主疾病、移植排斥以及神经免疫疾病例如多发性硬化症和急性播散性脑脊髓炎。
对这些疾病的治疗包括将有效量的所选的化合物或其组合优选分散于药用载体中以经胃肠外、经口的方式进行给药。活性成分的剂量单位一般选择为0.01到100毫克/千克，但这种给药的剂量可以由本领域技术人员根据给药途径、患者年龄及状况很容易地加以确定。对急性或慢性疾病每天给药的剂量单位可以从1到10倍。当根据本发明以本发明的药物进行给药时没发现不可接受的毒理效应。
本发明的化合物的药物组合物或其衍生物可以制成溶液或冻干粉末以用于胃肠外给药。在使用前可加入适当溶剂或其它可药用的载体将粉末重新配制。液体配方一般是缓冲溶液、等渗溶液和水溶液。适当溶剂的实例有等渗盐水溶液、标准5％葡萄糖水溶液或乙酸钠或乙酸铵缓冲溶液。这类配方尤其适于经胃肠外给药，但也可用于口服给药。加入赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。另外，这些化合物可以制成胶囊、药片或制备于乳剂和糖浆中用于口服给药。可以加入可药用的固体或液体载体以增强或稳定该组合物或者帮助制备该组合物。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、乙醇和水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、脱水物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。该载体可包括持续释放的物质例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，它们可单独使用或与蜡一起使用。固体载体的用量不限但优选每剂量单位在约20毫克到约1克的范围内。根据传统的方法制备这些药物制剂，对于片剂，当有必要时这些方法包括研磨、混合、成粒以及压缩；对于硬明胶胶囊剂，这些方法包括研磨、混合和充填。当使用液体载体时，制剂的形式包括糖浆、酏剂、乳剂或水或非水悬浮液。这种液体制剂可直接经口给药或填入软明胶胶囊中。
实施例1
本发明治疗方法中所用的化合物是通过有机化学的常规方法制备的。偶联试剂是本领域熟知的，例如DCC与其它碳化二亚胺、EDC、BOP和PPA，而且它们可以可选地与其它有助于反应的试剂例如HOBT、NMM和DMAP一起使用。其D1、D2和E为氨基酸的化合物(I)制备是本领域熟知的，该技术中使用的常规溶液和或固相技术的描述见Bodanszky，“肽合成的实践”，Springer-Verlag，第一版，1984。氨基的适当保护基公开于Greene等“有机合成中的保护基”，第二版，John Wiley & Sons，NewYork，1991。特别有用的氨基保护基团有苄氧羰基，叔丁氧基羰基及芴基甲氧基羰基。
如下进行固相肽合成。将Rink酰胺树脂置于装有注射器的多孔滤器上。用20％DMF吡啶溶液使树脂去保护。20分钟后，以DMF将树脂洗涤五次，以甲醇洗涤五次，然后再以DMF洗涤五次。将氨基酸(E)、碳化二亚胺和HOBT的DMF溶液吸入注射器并将反应混合物混合4到20小时。排出反应溶液，用DMF将混合物洗涤五次，用甲醇洗涤五次，再以DMF洗涤五次。重复这种循环只到获得所需序列为止。最终所进行的是5-甲氧基-1-2，3-二氢-1-茚酮-3-乙酸，碳化二亚胺和HOBT之间的偶联。将树脂进行最后的洗涤之后，用95％TFA5％水将肽片段从树脂上切下。裂解混合物浓缩后成为白色固体。
实施例2
按照下述方法对根据实施例1的方法制备的本发明的化合物进行测试。根据公开发表的方法(Wilk S.和Orlowski，M 40842 J Neurochem(1983))将来自小牛脑的蛋白酶体(也称复催化蛋白酶复合体)20S催化亚单化纯化至均质。通过底物肽琥珀酰-亮氨酸-亮氨酸-缬氨酸-酪氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素裂解后荧光的增加来测定复合物糜蛋白酶活性。标准的体外试验包括2微克20S蛋白酶体，0.1-100微克/毫升蛋白酶体抑制剂溶于200微升50毫摩尔/升HEPES，含0.1％十二烷基硫酸钠，pH7.5。加入50微摩尔/升的荧光肽底物起始反应，并在37℃进行15分钟。加入100微升100毫摩尔/升的乙酸盐缓冲液pH4.0中止反应。蛋白水解速率直接与氨基甲基香豆素的释放量成比例，所释放的氨基甲基香豆素以荧光色谱仪测定(EX370纳米，EM 430纳米)。所检测的化合物及检测结果见下面的表2。
                                表2
  化合物   R3      D1       D2    E    IC50微克/毫升
    1  MeO   d-leu-NH2     5
    2  MeO   d-leu     d-leu-NH2     1
    3  MeO   leu-NH2     ＞10
    4  MeO   d-leu     his-NH2     ＞10
    5  MeO   leu     leu-NH2     ＞10
    6  MeO   d-leu     leu-NH2     ＞10
  化合物   R3       D1        D2        E     IC50微克/毫升
    7  MeO     leu     d-leu-NH2     ＞10
    8  MeO     Nle-NH2     ＞10
    9  MeO     d-Nle-NH2     ＞10
    10  MeO     Nva-NH2     ＞10
    11  MeO     d-leu     Aib-NH2     ＞10
    12  MeO     d-phe-NH2     ＞10
    13  MeO     CHA     Leu-NH2     ＞10
    14  MeO     phe     leu-NH2     ＞10
    15  MeO     Nle     d-Leu-NH2     ＞10
    16  MeO     Nle     leu-NH2     ＞10
    17  MeO     leu     leu     gly-NH2     ＞10
    18  MeO     d-leu     leu     gly-NH2     5
    19  MeO     d-leu     d-leu     gly-NH2     ＞10
    20
    21  MeO     leu     d-leu     gly-NH2     0.1
    22  MeO     d-Nle     d-leu-NH2     ＞10
    23  MeO     d-Nle     leu-NH2     ＞10
24 MeO phe-NH2 ＞10
    25  MeO     Tic-NH2     ＞10
    26  MeO     Tic     d-leu-NH2     ＞10
    27  MeO     d-phe     d-leu-NH2     10
    28  MeO     leu     Aib-NH2     ＞10
29 MeO CHA-NH2 ＞10
    30  MeO     d-val     d-leu-NH2     ＞10
    31  MeO     d-pro     d-leu-NH2     10
  化合物   R3       D1        D2       E     IC50微克/毫升
    32  MeO     d-cha     d-leu-NH2     ＞10
    33  MeO     d-leu     d-val-NH2     ＞10
    34  MeO     d-val     d-val-NH2     ＞10
    35  MeO     d-cha     d-cha-NH2     ＞10
    36  MeO     d-phg-NH2     ＞10
    37  MeO     d-phg     d-leu-NH2     ＞10
    38  MeO     苄基     ＞10
    39  MeO     二苄基胺     ＞10
    40  MeO     gly     gly     gly-NH2     ＞10
    41  MeO     leu     gly     gly-NH2     ＞10
    42  MeO     gly     d-leu     gly-NH2     ＞10
43 MeO nle d-leu     gly-NH2     ＞10
    44  MeO     nva     d-leu     gly-NH2     ＞10
    45  MeO     phe     d-leu     gly-NH2     ＞10
    46  MeO     cha     d-leu     gly-NH2     ＞10
    47  MeO     val     d-leu     gly-NH2     ＞10
    48  MeO     phg     d-leu     gly-NH2     ＞10
    49  MeO     pro     d-leu     gly-NH2     ＞10
    50  MeO     leu     d-leu     gly-NH2     0.5
    51  MeO     leu     d-leu     gly-NH2     0.5
    52  MeO     d-leu     ala-NH2     ＞10
    53  MeO     d-leu     d-ala-NH2     ＞10
    54  MeO     d-leu     d-pro-NH2     ＞10
    55  MeO     d-pro-NH2     ＞10
    56  MeO     d-leu     d-phe-NH2     ＞10
  化合物   R3     D1        D2    E     IC50微克/毫升
    57  MeO   d-nva     d-leu-NH2     ＞10
    58  MeO   nva     d-leu-NH2     ＞10
    59  MeO   d-ala     d-leu-NH2     ＞10
    60  MeO   d-tic     d-leu-NH2     ＞10
    61  MeO   d-ser     d-leu-NH2     ＞10
    62  MeO   二异丙基     ＞10
    63  MeO   吗啉     ＞10
    64  MeO   吡咯烷     ＞10
    65  MeO   苯乙胺     ＞10
66 MeO 苯丙胺     ＞10
    67  MeO   哌啶     ＞10
    68  MeO   二乙胺     ＞10
    69  MeO   环丁基胺     ＞10
    70  MeO   庚胺     ＞10
    71  MeO   3-甲氧基丙胺     ＞10
    72  MeO   3，4-二甲氧基苯乙胺     ＞10
    73  MeO   N-甲基苄基胺     ＞10
    74  MeO   环戊基胺     ＞10
    75  MeO   2，6-二甲基哌啶     ＞10
  化合物   R3      D1       D2       E     IC50微克/毫升
    76  MeO N-苄基乙醇胺     ＞10
    77  MeO 二氢吲哚     ＞10
    78  MeO 二甲基胺     ＞10
79 MeO 双(2-甲氧基乙基)胺 ＞10
    80  MeO 胡椒基胺     ＞10
    81  MeO 4-羟基哌啶     ＞10
    82  MeO 3-碘苯胺     ＞10
    83  MeO 1-氨基-1，2-二氢化茚     ＞10
    84  MeO 乙醇胺     ＞10
    85  MeO 4-甲氧基苄基胺     ＞10
    86  MeO leu     d-nle     gly-NH2     ＞10
    87  MeO leu     d-nva     gly-NH2     ＞10
    88  MeO leu     d-phe     gly-NH2     ＞10
    89  MeO leu     d-cha     gly-NH2     ＞10
    90  MeO leu     d-val     gly-NH2     ＞10
    91  MeO leu     d-phg     gly-NH2     10
    92  MeO leu     d-pro     gly-NH2     ＞10
    93  MeO d-arg     d-leu-NH2     ＞10
    94  MeO d-asp     d-leu-NH2     ＞10
  化合物   R3       D1        D2    E    IC50微克/毫升
    95  MeO     d-asn     d-leu-NH2     10
    96  MeO     d-asn     d-leu-NH2     ＞10
    97  MeO     d-glu     d-leu-NH2     ＞10
    98  MeO     d-gln     d-leu-NH2     ＞10
    99  MeO     d-his     d-leu-NH2     ＞10
    100  MeO     d-lys     d-leu-NH2     ＞10
    101  MeO     d-thi     d-leu-NH2     ＞10
    102  MeO     d-tyr     d-leu-NH2     ＞10
    103  MeO     d-trp     d-leu-NH2     ＞10
    104  MeO     4-(氨基甲基)吡啶     ＞10
    105  MeO     1，2-二氨基丙烷     ＞10
106 MeO 硫代吗啉     ＞10
    107  MeO     2-甲氧基苄基胺     ＞10
108 MeO 4-甲基哌啶     ＞10
    109  MeO     3-吡咯烷醇     ＞10
    110  MeO     4-氨基-1-苄基哌啶     ＞10
    111  MeO     3-氨基-1，2-丙二醇     ＞10
    112  MeO     1-(2-氨基乙基)吡咯烷     ＞10
   化合物   R3      D1      D2        E    IC50微克/毫升
    113  MeO 2-氨基-2-甲基-1-丙醇     ＞10
    114  MeO 2-(氨基甲基)吡啶     ＞10
    115  MeO 2-(氨基甲基)乙醇     ＞10
    116  MeO 3-(3-吡啶基甲基氨基)丙腈     ＞10
117 MeO 2-甲氧基乙基胺     ＞10
    118  MeO 2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇     ＞10
    119  MeO 2-pyrrolidinomethanol     ＞10
    120  MeO 3-苯基-1-丙胺     ＞10
    121  MeO 对-茴香胺     ＞10
    122  MeO 苯胺     ＞10
    123  MeO leu     d-leu     d-val-NH2     ＞10
    124  MeO leu     d-leu     val-NH2     ＞10
    125  MeO leu     d-leu     d-ala-NH2     ＞10
    126  MeO leu     d-leu     ala-NH2     ＞10
    127  MeO leu     d-leu     d-phe-NH2     ＞10
   化合物   R3      D1       D2       E     IC50微克/毫升
    128  MeO    leu     d-leu     phe-NH2     ＞10
    129  MeO    d-leu     d-arg-NH2     ＞10
    130  MeO    d-leu     d-asp-NH2     ＞10
    131  MeO    d-leu     d-asn-NH2     ＞10
    132  MeO    d-leu     d-cha-NH2     ＞10
    133  MeO    d-leu     d-glu-NH2     ＞10
    134  MeO    d-leu     d-nle-NH2     ＞10
    135  MeO    d-leu     d-tyr-NH2     ＞10
    136  MeO    d-leu     d-trp-NH2     ＞10
    137  MeO    d-leu     d-gln-NH2     ＞10
    138  MeO    d-leu     d-lys-NH2     ＞10
    139  MeO    d-leu     d-nva-NH2     ＞10
    140  MeO    d-leu     d-phg-NH2     ＞10
    141  MeO    d-leu     d-ser-NH2     ＞10
    142  MeO    d-leu     d-thi-NH2     ＞10
    143  MeO    d-leu     d-tic-NH2     ＞10
    144  MeO    N-(4-羟基苯基)-2-萘胺     ＞10
    145  MeO    2-氨基-4，6-二羟-5-甲基嘧啶     ＞10
146 MeO 5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮     ＞10
    147  MeO    3-羟基二苯基胺     ＞10
   化合物   R3     D1      D2       E     IC50微克/毫升
    148  MeO 2-氨基-4-苯基酚     ＞10
    149  MeO 2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶     ＞10
    150  MeO 六亚甲基二胺     ＞10
    151  MeO 4-羟基-4-苯基哌啶     ＞10
    152  MeO 4-碘苯胺     ＞10
    153  MeO 2-甲基-6-硝基苯胺     ＞10
    154  MeO (r)-(-)-5-(羟甲基)-2-2-吡咯烷酮     ＞10
    155  MeO 2-氨基-4-氯-6-甲基-嘧啶     ＞10
    156  MeO 2-氨基-5-氯吡啶     ＞10
    157  MeO 3，4-二氯苯胺     ＞10
    158  MeO 4-氨基-2-巯基嘧啶     ＞10
    159  H leu     d-leu     gly-NH2     ＞10
    160  MeO 二氢吲哚     ＞10
   化合物   R3      D1      D2       E     IC50微克/毫升
    161  MeO  苯丙基     ＞50
    162  MeO  对-茴香胺     ＞50
    163  MeO  胡椒基     ＞50
    164  MeO  2-吡咯烷基甲醇     ＞50
    165  MeO  2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇     ＞50
    166  MeO  N-苄基-乙醇胺     ＞50
    167  MeO  二甲酰胺     ＞50
    168  MeO  苯胺基     ＞50
    169  MeO  双-2-甲氧基乙胺     ＞50
    170  MeO  leu     d-leu     aib-NH2     ＞10
    171  MeO  leu     d-leu-OH     ＞10
    172  MeO  leu     d-leu-OH     ＞10
    173  MeO  leu     d-leu     苄基     0.5
    174  MeO  leu     d-leu     吗啉     ＞10
    175  MeO  leu     d-leu     哌啶基     ＞10
    176  MeO  leu     d-leu     pyrrolidino     ＞10
    177  MeO  leu     d-leu     二苄基     1
    178  MeO  leu     d-leu     羟乙基     ＞10
    179  MeO  leu     d-leu     N-甲基苄基     ＞10
    180  MeO  leu     d-leu     N-甲基苄基     ＞10
    181  MeO  氨基甲基环乙烷酰胺     ＞10
   化合物   R3     D1       D2       E     IC50微克/毫升
    182  MeO     leu           氨基甲基环己烷酰胺     ＞10
    183  MeO     leu     氨基甲基环己烷酰胺   gly-NH2     ＞10
    184  MeO     leu     d-leu   苯基     ＞10
    185  MeO     leu     d-leu   苯乙基     ＞10
    186  MeO     leu     d-leu   苯丙基     ＞10
    187  MeO     leu     d-leu   1，2-二氢化茚     0.5
    188  MeO     leu     d-leu   氨基甲基环己烷     ＞10
    189  MeO     leu     d-leu   氨基甲基吡啶     ＞10
    190  MeO     leu     d-leu  金刚烷基(adamantyl)     ＞10
    191  MeO     leu     d-leu   四氢异喹啉     ＞10
    192  MeO     leu     d-leu    4-吡啶基甲基     10
    193  MeO     leu     d-leu    N-苄基羟胺     0.4
    194  MeO     leu     d-leu    4-甲氧基苄基     ＞10
    195  MeO     leu     d-leu    4-硝基苄基     10
    196  MeO     leu     d-leu    2，6-二氟苄基     0.08
    197  MeO     leu     d-leu    胡椒基     0.2
    198  MeO     d-leu     苄基     ＞10
    199  MeO     d-leu     二苄基     ＞10
    200  MeO     d-leu     异戊基     ＞10
实施例3
在几种不同的细胞系中测试了根据实施1的方法制备的化合物。将有测试化合物存在的情况下将单层细胞培养18小时以鉴定其抑制细胞增殖的能力。通过使用Celltiter 96 Aqueous非放射性细胞增殖试验(Promega)以比色法确定细胞增殖，在测试中细胞增殖与490纳米的吸收值直接成比例。结果表示为在不同类型细胞中微克/毫升的IC50的细胞增殖抑制。
  化合物     RAW   MCF-7   OVCAR    CaCo   Panc-I
    173     20     10     8     17     17
    187     10     6     5     8     7
    194     1     3     8
    196     7     2     8
    197     12     2     8
实施例4
测试根据实施例1的方法制备的化合物对LPS诱导的TNF合成的抑制。在用脂多糖给药(100纳克/毫升)之前先用不同浓度的化合物I对RAW细胞处理1小时。1小时后收获的细胞培养物上清并通过ELISA(Biosource)测定TNF浓度。
   化合物 IC50(微克/毫升)
    173     5
    187     5
    194     3
    196     3
    197     3
实施例5
本实施例测试了上述表1和表2中所述的化合物173，尤其是化合物187如所说在部分由于抑制的细胞中存在IκB和/或p105而抑制蛋白酶体活性的能力。为了使得对应于刺激，例如脂多糖或活跃转录而使NF-KB转位到核中，就有必要产生两个蛋白水解过程，即抑制蛋白IκB的降解和p105加工成p50。这些蛋白水解事件将会揭示出NF-κB的核定位信号。
LPS诱导的IκB降解的抑制
在以脂多糖给药(100纳米/毫升)之前先用不同浓度的待测化合物对RAW细胞处理1小时。1小时后收集所有细胞裂解物，以SDS-PAGE分离10λ微克蛋白质，转移到硝酸纤维素上并测定其对抗IκBa抗体的免疫活性。用Boehringer Mannheim Chemiluminescent检测试剂盒观察Westem印迹(见图1)。印迹表明在用少至5微克/毫升的化合物173和187处理过的细胞中也存在IκB。
LPS诱导的p150加工成p50的抑制
按照以上描述用表1和2中所述的化合物187来渗透RAW细胞。对按上述制备的全细胞裂解物都进行了抗-p50抗体免疫活性分析。图2中建立的结果表明在用少至5微克/毫升的化合物187处理过的细胞中都存在有p50和p150，而在未处理细胞中，绝大部分的p105都被加工成了p50。
LPS诱导的NF-κB转位到细胞的核部分的抑制
将RAW细胞用化合物187(20微克/毫升)处理1小时，然后与脂多糖(100纳克/毫升)再温育1小时。数据标准方法制备核部分。凝胶迁移率变换试验的结合反应含有5微克核提取蛋白；而且有50000cpm 32P标记的NF-κB共有序列结合寡核苷酸存在和没有50倍过量未标记寡核苷酸的存在。图3中建立的凝胶迁移率变换试验表明化合物187在抑制细胞的核中可以有效地抑制NF-κB的积累。
在本说明书中：Nle＝正亮氨酸，Nva＝正缬氨酸，CHA＝环己胺，Aib＝a-氨基异丁酸，Tic＝四氢异喹啉-3-羧酸，Phg＝苯基甘氨酸，Thi＝b-[2-噻吩基]丙氨酸。

Claims (16)

1.下式化合物：
Figure C971982050002C1
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自为氢且R3是-OCH3；以及X是
其中D1和D2各自为氨基酸残基；且E选自氨基酸残基和-NRR′，其中R和R′独立地选自氢、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、芳基和取代的芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其中取代的C1-10烷基为被芳基或取代的芳基取代的C1-10烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中D1和D2选自-亮氨酸和D-亮氨酸。
4.根据权利要求3的化合物，其中D1是L-亮氨酸，且D2是D-亮氨酸。
5.根据权利要求1的化合物，其中E选自gly-NH2，苄基胺、二苄基胺和2，6-二氟苄基胺。
6.根据权利要求1的化合物，其具有下式：
其中R1是H，且R2选自苄基、羟乙基、金刚烷基、苯基、苯乙基和环己基甲基，或R1是苄基且R2是甲基或苄基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是H且R2是苄基。
8.根据权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure C971982050003C2
其中R选自1，2-二氢化茚、胡椒基、2，6-二氟苄基、苄基、4-甲氧基苄基和4-硝基苄基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R是2，6-二氟苄基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物在制备治疗哺乳动物中细胞增殖病的药物组合物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中哺乳动物是人。
12.根据权利要求10的用途，其中化合物的治疗有效量的范围是0.001-100mg/kg重量的哺乳动物，并且细胞增殖病选自类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化、癌症、再狭窄、宿主移植排斥、痛风和多囊性肾病。
13.根据权利要求12的用途，其中细胞增殖病为再狭窄。
14.根据权利要求12的用途，其中细胞增殖病为癌症。
15.根据权利要求12的用途，其中细胞增殖病为多囊性肾病。
16.一种治疗哺乳动物细胞增殖病的药物组合物，包含根据权利要求1-9中任一项的化合物和药用载体。
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