CZ299837B6 - Cyklická oxosloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Cyklická oxosloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299837B6 CZ299837B6 CZ0095599A CZ95599A CZ299837B6 CZ 299837 B6 CZ299837 B6 CZ 299837B6 CZ 0095599 A CZ0095599 A CZ 0095599A CZ 95599 A CZ95599 A CZ 95599A CZ 299837 B6 CZ299837 B6 CZ 299837B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- meo
- leu
- oxo compound
- compound
- cyclic oxo
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic oxo compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 49
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 4
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1F PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 23
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 8
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N L-leucinamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 4
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 2
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 2
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 2
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- FEUQMYOTNBRNIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)CCO FEUQMYOTNBRNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKCEYIWEQBVIE-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NCC1(C(N)=O)CCCCC1 GWKCEYIWEQBVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFOORSARCXWKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-5-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=C(O)N=C(N)NC1=O OTFOORSARCXWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIDZGNPFWGICD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phenylphenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 IGIDZGNPFWGICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXVADSBLRIAIB-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCN1 JZXVADSBLRIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000204673 Thermoplasma acidophilum Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018478 Ubiquitin-Activating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010091546 Ubiquitin-Activating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003431 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060008747 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 108010025756 acetyl-leucinyl-leucinyl-methional Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 108010050213 carbobenzoxy-leucyl-leucyl-norvalinal Proteins 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- SMJGJENXFSWIMQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CC=N1 SMJGJENXFSWIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Cyklická oxosloucenina obecného vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n., R.sub.7.n., R.sub.8.n. a R.sub.9.n. predstavují atomy vodíku a R.sub.3.n. predstavuje methoxyskupinu, X predstavuje skupinu vzorce -D.sub.1.n.-D.sub.2.n.-E, kde D.sub.1.n. a D.sub.2.n. predstavují aminokyselinové zbytky a E predstavuje aminokyselinový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -N-RR', kde každý ze symbolu R a R' je nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s l až 10 atomy uhlíku, substituované alkylskupiny s 1až 10 atomy uhlíku, arylskupiny a substituované arylskupiny. Použití terapeuticky úcinného množství této slouceniny pro výrobu farmaceutické kompozice pro lécení choroby zvolené z poruch bunecné proliferace, poruch imunitního systému a infekcních chorob u savcu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká cyklických oxosloučenin, které jsou vhodné pro inhibici buněčné proliferace, a jako takové jsou užitečné při léčení rakoviny, kardiovaskulárních chorob, například restenózy, odmítání transplantátu, dny a dalších proliferačních chorob a rovněž jsou možnými terapeutiky pro autoimunní nemoci, jako je revmatická artritida, lupus, diabetes typu I, násobná skleróza i o a podobné choroby a nemoci.
Dosavadní stav techniky
Multikatalytická proteináza nebo proteasom je vysoce konzervovaná buněčná struktura, která se podílí na proteolýze závislé na ATP u většiny buněčných proteinů. 20S í70Q-kDa)_proteasomobsahuje alespoň pět rozdílných proteolyrických aktivit, které mají nový typ mechanizmu, zahrnující treoninový zbytek na aktivním místě (Coux, O., Tnaka, K. a Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65:801-47).
Proteasom 20S kiystaluje z archaebakterie Thermoplasma acidophilum (Lowe, J., Stock, D., Jap. B., Zwickl, P., Bauminster, W., a Huber, R. 1995 Science 268:533-539). Archaebakteriální proteasom 20S obsahuje čtrnáct kopií dvou různých typů podjednotek, a a β, které tvoří cylindrickou strukturu, skládající se ze čtyř na sebe naskládaných kruhů. Vrchol a dno obsahuje sedm; a podjednotek, zatímco vnitřní kruhy obsahují sedm β podjednotek. Otvor se rozšiřuje přes střed struktury, která obsahuje proteolyticky aktivní místa a proteiny určené k degradaci procházející tímto kanálem. Eukaryotický proteasom 20S je komplexnější než proteasom archaebakterie, protože číslo rozdílných podjednotek se během vývoje zvyšuje, avšak podjednotky mohou být stále tříděny podle a a β nomenklatury archaebakterie podle své homologie. Kvartémí struktura euka30 ryotického komplexu je podobná struktuře archaebakterie, sestávající ze dvou a a β kruhů. Narozdíl od archaebakteriálního proteasomu, u kterého se primárně projevuje chimotrypsinu podobná proteolytická aktivita (Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBS Lett. 251:125-131, Seemuller, E., Lupas, A., Zuhl, F., Zwickl, P a Baumeister, W. 1995 FEBS Lett. 359:173; a Lowe, J,, Stock, D., Jap, B., Zwickl, P., Bauminster, W. a Huber, R. 1995
Science 268: 535-539). Eukaiyotický proteasom obsahuje alespoň pět identifikovatelných proteázových aktivit. Tyto aktivity jsou označovány chymotripsínu podobná, tripsinu podobná a peptidy lglutamyl-peptidová hydrolýza. Dvě ostatní aktivity také již byly popsány, jedna vykazuje preferenci pro štěpení peptidových vazeb na karboxylové straně rozvětveného řetězce aminokyselin a ostatní vůči vazbám mezi malými neutrálními aminokyselinami (Orlowski, M.
1990 Biochemistry 29: 10289-10297).
Ačkoliv proteasom 20S obsahuje proteolytické jádro, nemůže degradovat proteiny in vivo, ledaže je komplexován s čepičkou 19S buď v jednom, nebo druhém konci jeho struktuiy, který sám obsahuje násobné ATPase aktivity. Tato větší struktura je známá jako proteasom 26 a rychle odbourává proteiny, které byly vybrány k degradaci přidáním násobných molekul 8,5-kDa polypeptidu, ubiquitinu.
První stupeň vzhledem k ubiquitinaci proteinu se uskutečňuje aktivací ubiquitinové molekuly v její karboxylovém koncovém glycinovém zbytku přidáním ATP, který vytváří thioesterový meziprodukt s vysokým obsahem energie. Tento stupeň je katalyzován enzymem aktivujícím ubiquitin, El. Ubiquitin se pak převede na aktivní cysteinový zbytek ubiquitin konjugujícího enzymu, E2, Enzymy E2 vážou ubiquitin k E aminovým skupinám lysinových zbytků na proteinovém substrátu, který je určen k degradaci. Tento proces v některých případech také vyžaduje ubiquitin ligásu, E3. Opakovaná konjugace ubiquitinu na lysinové zbytky dříve vázaných ubiqui55 tinových částí vede k tvoření multi-ubiquitinových řetězců a vytváří se skelet ubiquitinu kolem
-1CZ 299837 B6 proteinového substrátu. Multi-ubiquitinované substrátové proteiny jsou rozpoznávány proteasomem 26 a jsou degradovány a multi-ubiquitinové řetězce jsou uvolňovány z komplexu a ubiquitin se recykluje.
Stále se zkoumá, co způsobuje, že protein zůstává ubiquitinovaný. Je zřejmé, že výzkum musí probíhat v přesně kontrolovaných řadách případů, protože kritické načasování specifické proteinové degradace je rozhodující pro mnoho funkcí buněčného cyklu. Bylo navrženo několik signálů, které jsou do značné míry zaměřeny na vnitřní strukturní soustavy uvnitř vlastního substrátu. Jeden takový návrh je pravidlo N-konce („N-end rule“), ve kterém aminový koncový zbytek proteinu určuje jeho poločas života. Jiné proteiny, jako cykliny obsahují krátké sekvence aminokyselin označovaných „destrukční box“, které jsou pravděpodobně nezbytné pro degradaci. Dále se předpokládá, že sekvence „PĚST“, které se skládají z oblastí bohatých na prolin, aspartát, glutamát, serin a threonin také působí jako degradační signály. Má se za to, že takové vnitřní sekvence působí jako poznávací prvky mezi proteinovým substrátem ajeho specifickou ubiquiti15 načni mašinérií.
Byly popsány dva typy inhibitorů, které inhibují proteolytickou aktivitu proteasomu. O určitých peptidových aldehydech bylo uvedeno, že inhibují chymotripsinu podobnou aktivitu, spojenou sproteasomem (Vinitski, A., Michaud, C., Powers, J. a Orlowski, M. 1992 Biochemistry
31:9421-9428; Tsubuki, S„ Hiroshi, K„ Saito, Y„ Myashita, N„ Inomata, M. a Kawashima, S.,
1993 Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:1195-1201; Rock, K. L„ Gramm, C., Rothstein, L., Clark, K„ Stein, R., Dick, L., Hawang, D.^ a Goldberg, A. L. 1994 Cell 78:761-771). Jsou to Nacetyl-L-leucinyl-L-leucinal-L-norleucinal (ALLN) a příbuzná sloučenina, N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinyl-methional (LLM) s Kj' 0,14 μΜ. Nej silnější inhibitor tohoto typu je strukturně příbuzná sloučenina, N-karbobenzoxyl-L-leucinyl-L-leucinyl-L-norvalinal (MG 115), která vykazuje K, 0,021 μΜ. Ačkoliv tyto peptidové aldehydy jsou nejúčinnější proti chymotripsin podobné proteolytické aktivitě proteasomu, pečlivé studie ukázaly, že jsou nespecifickými proteásovými inhibitory. Poslední zprávy popisují řadu silných dipeptidových inhibitorů, které mají hodnotu lC5o v rozsahu 10 až 100 nM in vitro (Iqbal, M„ Chatterjee, S„ Kauer, J. C„ Das, M.,
Messina, P., Freed, B., Bíazzo, W., a Siman, R. 1995, J, Med. Chem. 38:2276-2277) a série podobných silných in vitro inhibitorů dipeptidů odvozených od α-ketokarbonylového a boronového esteru (Iqbal M„ Chatterjee, S., Kauer, J. C., Mallamo, J. P., Messina, P, A., Reiboldt, A., a Siman, R. 1996 Bioorg. Med, Chem. Lett 6:287-290).
Další zpráva popisuje třídu sloučenin, které vykazuj í specifičnost při inhibici proteasomové aktivity (Fenteany, G., Standaert, R. F., Lané, W. S„ Choi, S., Corey, E. J., a Schreiber, S. L. 1995 Science 268:726-731), Lactacystin je metabolit Streptomyces, který specificky inhibuje proteolytickou aktivitu proteasomového komplexu^ Tato molekula byla původně objevena pro svoji schopnost indukovat neuritový výrůstek v neuroblastomové buněčné linii (Omura a kol., 1991
J. Antibiot. 44:113), později bylo ukázáno, že inhibuje proliferací několika buněčných typů (Fenteany a kol., 1994 Proc.Naťl. Acad. Sci USA 91: 3358). Použitím radioznačeného lactacystinu, vazebné studie provedené (Fenteany a kol., 1995 Science 268: 726-731) identifikovaly vazebná místa a mechanizmus působení. Tyto studie prokázaly, že se lactacystin váže ireversibilně k threonínovému zbytku umístěném v aminovém terminusu β podjednotky proteasomu. Rovněž byla zkoumána série analogů, založených na struktuře lactacystinu (Fenteany a kot., 1995 Science 268: 726-731). Tyto studie prokázaly, že β-laktonová struktura je podstatná pro jeho inhibiční aktivitu.
Nyní bylo dokázáno, že proteasom je hlavní extralysosomální proteolytický systém, který je zahr50 nut v degradační cestě vznikající v četných a rozmanitých buněčných funkcích, jako je buněčné dělení, zpracování antigenu a degradace regulačních proteinů s krátkou životností, jako jsou transkripční faktory, onkogenní produkty a cykliny (přehled v Ciechanover, A., 1994 Cell 79: 13-21). Primární funkce proteasomu je katalýza proteolýzy proteinů na malé peptidy. Nicméně bylo také demonstrováno, že ubiquitin-proteásomová cesta může katalyzovat regulované proteo-2CZ 299837 B6 ly tické zpracování velkého inaktivního prekurzoru na aktivní protein. Nej lepší dokumentovaný případ tohoto typu zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru NF-κΒ (Palombella, V. I, Rando, O, J., Goldberg, A. L., a Maniatis, T. 1994 Cell 78: 773-785). Aktivní forma NF-κΒ je heterodimer, obsahující podjednotku p65 a p50. Posledně jmenovaná se nachází v cytosolu buňky v inak5 tivní prekurzorové formě, zejména pl05, 105-kDa polypeptidový prekurzor p50. Proteolytické zpracování pl 05 za vzniku p50 probíhá přes ubiquitin-proteasomovou cestu. Dále, zpracované p50 a p65 se udržují v cytosolu jako inaktivní komplex s inhibičním proteinem IkB. Zánětlivé signály aktivují NF-κΒ zavedením signalizační cesty pro úplnou degradaci I B a také stimulují zpracování pl 05 a pl 50* Tak jsou dva proteolytické případy oba řízené ubiquitin-proteasomovou cestou, požadovány pro signálem indukovanou aktivaci NF-κΒ, Není známo, co způsobuje zakončení proteolýzy p 105 následující vznik p50, ale předpokládá se, že konformace p50 může poskytovat jeho odolnost dalšímu zpracování a způsobit jeho disociaci z komplexu 26S.
Skutečnost, že proteasom hraje důležitou úlohu v aktivaci NF-κΒ může být využita klinicky, použitím inhibitorů namířených vůči proteolýze proteasotnu, Při určitých nemocech může být normální funkce aktivního NF-κΒ lidskému zdraví škodlivá, jak bylo pozorováno u zánětlivýeh odezev následující bakteriální, fungální nebo virální infekce. Tak mohou inhibitory aktivace NFκΒ mít, v důsledku své schopnosti zabránit sekreci citokinů, potenciální využití v léčbě ARDS (acute respirátory distress syndrome) a AIDS. Jelikož je aktivace NF-κΒ také podstatná pro angiogenézi, inhibitory proteasomu mohou být využity v léčbě těch nemocí, které jsou spojeny s abnormální neovaskutarizací.
p53 byl prvně popsán jako onkoprotein, ale jíž bylo ukázáno, že je zahrnut v mnoha buněčných pochodech (přehled Ko, L. J. a Proves, C. 1996 Genes Dev. 10, 1054-1072). O p53 se uvádí, že indukuje apoptózu v několika hematopoietických buněčných liniích (Oren, M., 1994 Semin Cán.cer Biol., 5, 221-227) přes působení mnoha různých stimulů, včetně poškození DNA, virální infekce a odstranění faktorů růstu. Nicméně je důležité uvést, že apoptóza může být indukována v p53-nezávislém způsobu, například působením glukokortikoidů. Indukce p53 vede k zastavení buněčného růstu ve fázi G1 buněčného cyklu a rovněž k zániku buněk apoptózou. Obě tyto funk30 ce umožňují p53 regulovat poškození DNA, a tím snižovat propagaci mutací DNA, když se buňky dělí. p53 zastavuje buňky v G1 indukováním inhibitoru kinázy závislém na cyklinu, p2l, který postupně způsobuje akumulaci hypofosforylované formy retinoblastomového genového produktu. Předpokládá se, že p53 působí jako kontrolní bod v buňce následující poškození DNA, prvně způsobí zastavení buněčného dělení a apoptózu. Je známo, že degradace p53 probíhá přes ubiqui35 tin-proteasomovou cestu a přerušení degradace p53 je možný mód zavedení apoptózy. Další možné využití inhibitorů proteasomu spočívá v léčbě nemocí, které vznikají z abnormální buněčné proliferace. α H
Je dobře dokumentováno, že ubiquitin-proteasomová cesta je důležitá pro regulovanou destrukci cyklinů, které řídí výstup z mitózy a umožňují buňkám postupovat do další fáze buněčného cyklu. Tak inhibiění degradace cyklinů použitím inhibitorů proteasomu způsobuje zástavu růstu. Proto další možné využití inhibitorů proteasomu je jejich použití při léčbě nemocí, které vznikají ze zrychleného buněčného dělení, Tyto nemoci zahrnují rakovinu, kardiovaskulární nemoci, jako je myokarditida, restenóza následující angioplastiku, reneální nemocí, jako je lupus, polycystická nemoc ledvin, fungální infekce, dermatologické nemoci, jako je psoriáza, léčení abnormálního poranění, keloidy, imunologické nemoci, jako je autoimunita, astma, alergie, akutní a zpožděná hypersensitivita, transplantované versus hostitelské nemoci, odmítnutí transplantátu a neuroimunologické nemoci, jako je násobná skleróza a akutní rozšířená encefalomyelitida.
-3CZ 299837 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je cyklická oxosloučenina obecného vzorce I
kde io Rb R2, Rb Rs, R$, R7, Re a R<> představují atomy vodíku a R3 představuje methoxyskupinu,
X představuje skupinu vzorce
-D,-D2-E kde
Di a O2 představují aminokyselinové zbytky a
E představuje aminokyselinový zbytek nebo zbytek obecného vzorce
-N-RR', * ' kde každý ze symbolů R a R' je nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, substituované alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskuptny a substituované arylskupiny.
Výhodná provedení této sloučeniny zahrnují tyto aspekty;
substituovanou alkylskupínu s 1 až 10 atomy uhlíku je alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná arylskupinou nebo substituovanou arylskupinou;
- Di a D2 jsou zvoleny zL-leucinu a D-leucinu, přičemž přednostně Di znamená L-leucin a D2 znamená D-leucin;
význam E je zvolen z Gly-NH2, benzylaminu, dibenzylaminu a 2,6-difluorbenzylaminu;
- cyklickou oxosloučeninou je sloučenina obecného vzorce
-4CZ 299837 B6
kde R] znamená atom vodíku a význam R2 je zvolen z benzylskupiny, hydroxyethylskupiny, adamantylskupiny, fenylskupiny, fenethylskupiny nebo cyklohexylmethylskupiny; nebo Ri zna5 mená benzylskupinu a R2 znamená methylskupinu nebo benzylskupinu; přičemž přednostně R] znamená atom vodíku a R2 znamená benzylskupinu;
- cyklickou oxosloučeninou je sloučenina obecného vzorce
kde význam R zvolen z 1-indanylskupiny, piperonylskupiny, 2,6-difluorbenzylskupiny, benzylskupiny, 4-methoxybenzylskupiny a 4-nitrobenzylskupiny; přičemž přednostně R znamená 2,6difluorbenzylskupinu.
Předmětem vynálezu je dále také použití terapeuticky účinného množství cyklické oxosloučeniny podle kteréhokoliv z provedení uvedených výše pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení choroby zvolené z poruch buněčné proliferace, poruch imunitního systému a infekčních chorob u savců. .. - . .
Výhodná provedení tohoto použití zahrnují tyto aspekty:
- savcem je člověk;
- terapeuticky účinné množství leží v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce;
porucha buněčné proliferace je zvolena z reumatoidní arthritis, lupusu, diabetes typu í, roztroušené sklerosy, rakoviny, restenosy, choroby hostitel-roub a dny;
poruchou buněčné proliferace je restenosa, rakovina, nebo polycystická choroba ledvin;
- farmaceutická kompozice indukuje apoptosu;
- infekční choroba je zvolena z 1BD, Crohnovy choroby, AIDS, ARDS a fungálních chorob;
*5CZ 299837 B6 porucha imunitního systému je zvolena zreumatoidní arthritis, autoimunitních chorob, odmítání transplantátu a psoriasy;
- farmaceutická kompozice je ve formě roztoku nebo tablet.
| Rl | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Dl |
| Me | =N-0H | OMe | |||||||
| Ph | COO Et | COOEt | OEt | ||||||
| OMe | COO Me | OMe |
Je na znalostech odborníka, že stereoisomery sloučenin zde popsané a rovněž isomery a stereoisomery složek, které zahrnují sloučeniny identifikované v popisu vynálezu rovněž spadají do rozsahu sloučenin, které jsou užitečné v terapeutické metodě podle vynálezu.
Jestliže sloučenina užitečná ve způsobu podle vynálezu obsahuje bazickou skupinu, může se připravit kyselá adiční sůl. Kyselé adiční soli sloučenin se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z původní sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Jestliže finální sloučenina obsahuje kyselou skupinu, může se připravit kationtová sůl. Typicky se výchozí sloučenina zpracuje přebytkem alkalického činidla, jakoje hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kation. Kationty, jako jsou Na+, K+, Ca+2 a NH4+jsou příklady kationtů, přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Některé ze sloučenin tvoří vnitřní soli nebo obo20 jetné soli, které mohou být také přijatelné.
Sloučeniny popsané shora jsou užitečné pro léčbu chorob buněčné proliferace, infekčních nemocí a imunologických nemocí u savců, zejména u lidí, kteří vyžadují takovou léčbu. Choroby buněčné proliferace, které mohou být léčeny použitím sloučenin popsaných shora zahrnují rakovinu, kardiovaskulární nemoc,jakoje myokarditida, restenosu následující angioplastiku, renální nemoci, jako je lupus a polycystická nemoc ledvin, odmítnutí implantátu, dna a ostatní proliferační nemoci. Autoimunní nemoci, které mohou být léčeny sloučeninami podle vynálezu zahrnují revmatickou artritidu, lupus, diabet typu I, násobnou sklerózu a podobné choroby a nemoci. Infekční nemoci, které mohou být léčeny použitím .sloučenin popsaných shora zahrnují IBD,
Crohnovu nemoc, AIDS, ARDS a podobné choroby. Sloučeniny popsané shora se mohou také použít k léčení fungálních nemocí, kožních nemocí jako je psořiáza, léčení abnormálního poranění, keloidů, imunologických nemocí jako je autoimunita, astma, alergie, akutní a zpožděná hypersensitivita, transplantované versus hostitelské nemoci, odmítnutí transplantátu a neuroimunologické nemoci, jakoje násobná skleróza a akutní rozšířená encefalomyeíitida.
Způsob léčení těchto nemocí a chorob zahrnuje podání parenterálně nebo orálně, účinného množství vybrané sloučeniny nebo jejich kombinaci, výhodně dispergované ve farmaceutickém nosiči. Dávkové jednotky jsou obvykle vybrány v rozsahu 0,01 až 100 mg/kg, ale mohou být snadno určeny odborníkem v závislosti na cestě podání, věku a stavu pacienta. Dávkové jednotky mohou být jednou až desetkrát denně u akutních nebo chronických nemocí. Sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné neočekáváte lne toxické účinky.
Farmaceutické prostředky sloučenin podle vynálezu nebo jejich derivátů mohou být formulovány jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterální podání. Prášky mohou být před použitím upravený přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Kapalná formulace je obvykle pufrový, isotonický nebo vodný roztok. Příklady vhodných ředidel jsou nor-6CZ 299837 B6 mální fyziologický roztok, standardní 5% dextróza ve vodě nebo pufrový sodný nebo amonný acetátový roztok. Takové formulace jsou zejména vhodné pro parenterální podání, ale mohou také být použity pro orální podání. Může být žádoucí přidat pomocné látky, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulosa, akácie, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný a citrát sodný. Alternativně mohou být sloučeniny zapouzdřeny, tabletovány nebo mohou být připraveny jako emulze nebo sirup pro orální podání. Za účelem zvýšení stálosti prostředku nebo usnadnění přípravy se mohou přidávat farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Kapalné nosiče zahrnují sirup, arašídový olej, olivový olej, glycerin, fyziologický roztok, alkohol a vodu. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, síran vápenatý, dehydrát, terra alba, stearát horečnatý nebo kyselo linu stearovou, talek, pektin, akácii, agar nebo želatinu. Nosič také může zahrnovat materiály s prodlouženým uvolňováním, jako je glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát, samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče se liší, výhodně je mezi 20 mg až 1 g na jednotkovou dávku. Farmaceutické prostředky jsou připraveny následujícími konvenčními technikami používanými ve farmacii a zahrnující mletí, smíchání, granulaci a lisování, je-li to nezbytné pro table15 tové formy, nebo mletí, míchání a plnění do tvrdých želatinových kapslí. Jestliže se použije kapalný nosič, preparát bude ve formě sirupu, elixíru, emulze, nebo vodné nebo nevodné suspenze. Taková kapalná formulace může být podávána přímo nebo může být plněna do měkkých želatinových kapslí.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučeniny užitečné při terapeutických metodách podle vynálezu se připraví konvenčními způsoby organické chemie. Kopulační složky jsou velmi dobře známé ve stavu techniky, jako je DCC a jiné karbodiimidy, EDC, BOP a PPA a mohou být případně použity s dalšími reakčními složkami, jako je HOBT, NMM a DMAP, které mohou usnadňovat reakci. Příprava sloučenin obecného vzorce I, kde Db D2 a E jsou aminokyseliny je velmi dobře známá ve stavu techniky a používá buď technik konvenční roztokové fáze, nebo pevné fáze, jak je popsáno v Bodanszky „The Practice of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag, 1. vydání, 1984, Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou popsány Greenem a kol., „Protective Group in Organic Synthesis“, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991. Benzy loxykarbony lové, Zerc-butoxy karbony lové a fluorenylmethoxykarbonylové skupiny jsou zvlášť výhodné jako amino chránící skupiny.
Syntéza peptidu v pevné fázi se provádí následujícím způsobem. Amidová pryskyřice se umístí do injekční stříkačky opatřené fritovým filtrem. U pryskyřice se odstraní chránící skupina použitím 20% piperídínu v DMF. Po 20 minutách se pryskyřice promyje pětkrát DMF, pětkrát metha40 nolem a potom pětkrát DMF. Roztok aminokyseliny (E), karbodiimidu a HOBT v DMF se vtáhne do injekční stříkačky a reakční směs se nechá míchat 4 až 20 hodin. Reakční roztok se vytlačí a směs se promyje pětkrát DMF, pětkrát methanolem a potom pětkrát DMF. Tento cyklus se opakuje tolikrát, dokud se nezískají žádané sekvence. Použité finální kopulační činidlo 5-methoxyl-indanon-3-octová kyselina, karbodiimid a HOBT. Po konečném promytí pryskyřice se peptidový fragment rozštěpí z pryskyřice použitím 95 % TFA/5 % vody. Koncentrace štěpící směsi poskytuje bílou pevnou látku.
Příklad 2
Sloučeniny podle vynálezu připravené podle způsobu příkladu 1 se zkouší následujícím způsobem.. Katalytická podjednotka proteasomu 20S (také známá jako multikatalytický proteinasový komplex) se připraví z hovězího mozku a čistí se do homogenity podle publikovaného způsobu (Wilk S. a Orlowski, M., 40 842 J. Neurochem (1983)). Chymotriptická účinnost komplexu se
- 7.
měří zvýšením fluorescence následující štěpení substrátového peptidu sukcinyl-leucin-leucinvaíin-tyrosin-7-amino-4-methylkumarinu. Standardní in vitro zkouška se skládá z 2 gg proteasomu 20S, 0,1 až 100 gg/ml inhibitoru proteasomu v 200 μί 50 mM HEPES obsahující 0,1 % dodecylsulfátu sodného pH 7,5. Proteolytická reakce je vyvolána přidáním 50 μΜ fluorogenního peptidového substrátu a nechá se probíhat po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Reakce se zakončí přidáním 100 μί 100 mM acetátového pufru, pH 4,0. Rychlost proteolýzyje přímo úměrná množství uvolněného aminomethylkumarinu, který se měří fluorescentní spektroskopií (EX 370 nm, EM 430 nm). Struktuiy testovaných sloučenin a výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 2 dále.
Tabulka 2
| Sloučenina | R3 | Dl | D2 | E | IC50 ; ug/ml |
| 1 | MeO | d-leu-NH2 | 5 | ||
| 2 | MeO | d-Ieu | d-leu-NH2 | 1 | |
| 3 | MeO | leu-NH2 | >10 | ||
| 4 | MeQ | d-leu | his-NH2 | >10 | |
| 5 | MeO | leu | leu-NH2 | >10 | |
| 6 | MeO | d-leu | leu-NH2 | >10 |
-RCZ 299837 Bó
| Sloučenina | R3 | Dl | D2 | E | IC50 ug/mí |
| 7 | MeC | 1 leu | dJeu-NH2 | >10 | |
| 8 | MeC | Nle-NH2 | >10 | ||
| 9 | MeO | , d-Níe-NH2 | >10 | ||
| 10 | MeO | Nva-NH2 | >10 | ||
| 11 | MeO | d-leu | Aib-NH2 | >10 | |
| 12 | MeO | d-phe-NH2 | >10 | ||
| 13 | MeO | CHÁ | Leu-NH2 | >10. | |
| 14 | MeO | phe | Ieu-NH2 | >10 | |
| 15 | MeO | Nle | d-Leu-NH2 | | >10 | |
| 16 | MeO | Nle | leu-NH2 | >io | |
| 17 | MeO | leu | leu | gly-NH2 | >10 |
| 18 | MeO | d-íeu | leu | gly-NH2 . | 5 |
| 19 | MeO | d-leu | | d-leu | gíy-NH2 j | >10 |
| 20 | |||||
| .21 | MeO | leu | d-leu | gíy-NH2 | OJ |
| 22 | MeO | d-Nle | d-ieu-NH2 | >10 | |
| 23 | MeO | d-Nle | leu-NH2 | >10 | |
| 24 | MeO | phe-NH2 | >10 | ||
| 25 | MeO | Tic*NH2 | >10 | ||
| 26 | MeO | Tič | d-leu-NH2 | >10 i | |
| 27 | MeO | d-phe | d-Ieu-NH2 | 10 | |
| 28 | MeO | leu | Aib-NH2 | >10 | |
| 29 | MeO | CHA-NH2 | >10 | ||
| 30 | MeO | d-val | d4eu-NH2 | >10 | |
| 31 | MeO | d-pro. | d-leu-NH2 | 10 | |
-9CZ 299837 Bó
| Sloučenina | R3 | Dl | D2 | E | ÍC50 ug/ml |
| 32 | : MeC | ) d-cha | d-Ieu-NH2 | >10 | |
| 33 | MeC | d-leu | d-val-NH2 | >10 | |
| 34 | MeC | d-val | d-val-NH2 | >10 | |
| 35 | MeO | d-cha | d-cha-NH2 | >10 | |
| 36 | MeO | d-phg-NH2 | >10 | ||
| 37 | MeO | d-phg | d-Ieu-NH2 | >10 | |
| . 38 | MeO, | benzyl | >10 | ||
| 39 | MeO | dibenzýlamin | >10 | ||
| 40 | MeO | giy | gly | gly-NH2 | >Kb |
| 41 | MeO | leu | giy | gly-NH2 | >10 |
| 42 | MeO | giy | d-leu | gly-NH2 | >io: f |
| 43 | MeO | íile | d-leu | gly-NH2 | >10 i |
| 44 | MeO | nva | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 45 | MeO | phe | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 46 | MeO | cha | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 47 | MeO | val | d-leii | gly-NH2 | >10 |
| 48 | MeO | phg | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 49 | MeO | pro | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 50 | MeO | leu | d-leu | gly-NH2 | 0.5 |
| 51 | MeO | leu | d-leu | gty-NH2 | 0,5 |
| . . 52 | MeO | d-leu. | ala-NH2 | >10 | |
| 53 | MeO | d-leu | d-ala-NH2 | >10 | |
| 54 | MeO | d-leu | d-pn>NH2 | >10 | |
| 55 | MeO | d-pro-NH2 | >10 | ||
| 56 | MeO | d-leu | d-phe-NH2 | >10 | |
- 10CZ 299837 B6
| Sloučenin: | i R3 | Dl | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 57 | MeC | ) d-nva | ddeu-NH2 | >10 | |
| 58 | MeC | nva | d-Ieu-NH2 | >10 | |
| 59 | MeO | d-ala | d-leu-NH2 | >10 | |
| 60 | MeO | d-tic, | d-leu-NH2 | >10 f | |
| 61 | MeO | d-ser | d-leii-NH2 | >10 | |
| 62 | MeO | diisopropyl | 1 f >10 | ||
| 63 | MeO | morfolin | >10 | ||
| 64 | MeO | pyrrolidin* | >10 | ||
| 65 | MeO | i feriethy lamin | >10 1 | ||
| 66 | MeO | fenpropy lamin | >10 1 | ||
| 67 | MeO | piperidini | j | >10 | |
| 68 | MeO | diethyJániin | >10 | ||
| 69 | MeO ( | cykl obuty lamin | >10 | ||
| 70 | MeO | heptylámine | >10 | ||
| 71 | MeO | 3- mcthoxyprop ylaniin. | >10 | ||
| 72 | MeO | 3.4- dimethoxy feněthylamin | >10 | ||
| 73 | MeO | N- methylbenzyl amin | >10 | ||
| 74 | MeO | cyklopentyla min, | >10 | ||
| 75 | MeO | 2,6- dimethylpiper idin< | >10 |
II
Sloučenina
R3
Dl
D2
ÍC50 ug/ml [ MéO [ N benzylethanol amin.
>10
MeO índolin >10
MeO dimethylamin >10
I MeO I bis(2methoxyethyl )amin,
MeO‘ piperonýlami ne
I MeO | 4hydroxypiperi din.
MeO 3-iodoaníIin
MeO k
aminoindan
MeO etháňolamin
MeO
4methoxybeňz ylaminn
MeO leu d-nle gly-NH2
MeO leu d-nva gly-NH2
MeO leu d-phe gly-NH2
MeO leu d-cha gly-NH2
MeO leu d-val gly-NH2
MeO
MeO
MeO
MeO leu leu d-arg d-asp >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 d-phg d-pro d-leu-NH2 d-leu-NH2 gIy-NH2 gly-NH2 >10 >10 >10 . i? _
| Sloučení ní | R3 | Dl | D2 | E | 1C5Ó ug/ml |
| 95 | MeC | ) d-asn | d-leu-ŇH2 | 10 | |
| 96 | MeC | d-asn | d-Ieu-NH2: | >10 | |
| 97' | MeO | d^glu | d-Ieu-NH2 | >10: | |
| 98 | MeO | d-gln | d-leu-NH2 | >10 | |
| 99 | MeO | d-his | ď-Ieu-NH2 | >10 | |
| 100 | MeO | d-lys: | d-leu-NH2 | >1,0 | |
| 101 | MeO | d-thi | d-íeu-NH2 | >10 | |
| 1,02 | MeO | d-tyr | d-leu-NH2 | >10 | |
| 103 | MeO | d-trp | d-leu-NH2 | >10 | |
| 1 104 | MeO | 4- (amihomethyl )pyridin | |||
| 105 1 | MeO | 1,2- diaminoprqpa n | >10 | ||
| 106 | MeO | thiomorfolin | >10 ' | ||
| 107 | MeO | ' 2- methoxybenz : ylamiil· | >10 | ||
| 108 | MeO | 4- methylpiperid in | >10 | ||
| 109 | MeO | 3-pyTrolidinol | >10 | ||
| 110 | MeO | 4-amÍiio-l- benzylpiperid in- | >10 | ||
| 111 | MeO | 3-amino-l,2- propanďiol | >10 | ||
| 112 | MeO | 1(2- aminoethyl)p | >10 |
CZ 299837 Bó
Sloučenina
R3
Dl
D2
IC50 ug/ml 'yrrolidin
113
MeO
2-amino-2methyl-1p rop ano 1 >10
114
MéO
2(ámionraethy )pyridiri >10
115
MeO
2(methylamio) ethanol >10
116
MeO
3-Ppyridylmethy Jamio)propío ni trií.
>10
117
MeQ
2méthyoxethyl anum
118
MeO
2-amiho-Jfenyl-l ,3propanediol
119
MeO
2pyrrolidinom ethanol
120
MeO
3-fenyl-1 propylamin, >10 >10 >10 >10
121
MeO p-anisiditii >10
122
MeO anilin >1Ó
123
MeO leú d-leu d-val-NH2 >10
MeO leu d-leu val-NH2 >10
Í25
MeO leu d-leu d-ala-NH2 >10
126
MeO leu d-leu a!a-NH2 >10
127
MeO leu d-leu d-phe-NH2 >10 _ υ _
Sloučenina
R3
Dl
D2
IC50 ug/ml
128
MeO leu d-leu phe-NH2 >10
129
MěO d-leu d-argrNH2 >10
130
MeO d-leu d-ásp-NH2, >10
131
MeO d-léu drasn-NH2 >10
132
MeO d-leu d-cha-NH2 >10
133
MeO d-leu d-glu-NH2 >10
134
MeO d-leu d-nle-NH2 >10.
135
MeO d-leu d-tyr-NH2 >10
136
MeO d-letf d-trp-NH2 >10
137
MeO d-leu d-gíň-NHZ >10
138
MeO d-leu d-lys-NH2 >10
139
MeO d-leu d-íiva-NH2 >10
140
MeO d-íeu d-phg-NH2 >10
141
MeO d-leu d-ser-NH2 >10
142
MeO d-leu d-thi-NH2 >10
143
MěO d-leu d-tic-NH2 >10
144
MeO
N-(4hydroxyfen
Ylí2naftylamiri, >10
145
MeO
2-aminó-4,6dihydroxy-5méthylpyrimj din.
>10
146
MeO (hydroxymeth yi>2pyrrolidinork.
>10
147
MeO
3hydroxydife >10
Sloučenina
R3
Dl
D2
IC50 ug/ml nylamin..
148
MeO
2-amino^4fenyjfenol >10
149
MeO
2-(4methoxýbenz ylaminó)pýri din.
>10
150
MeO hexamethyíen diaminr >10
151
MeO
4-hvdK>xy-4fenylpipedd.
in
152
MeO
4-iodoanilin
153
MeO
2-methyI-6nitroanilin' ,
154
MeO (rH>5(hydroxymeíh yl)-2pynOlidíhon
155
MeO
2-aminó.-4chloro-ómethylpyrimidin·
156
MeO
2-amino-5chloropyridin ί 57
MeO
3,4dichloro anilin >10 >10 >10 >10 >10' >10 >10
158
MeO
4-.amino-2merkaptopyri midin >10
159 leu d-leu gly-NH2 >10
160
MeO indolin >10
| Sloučenin | a R3 | Dl | D2 | E IC50 1 ug/ml | |
| 161 | MeC | fenylpropyl | ) >50 | ||
| 162 | MeO | p-anisidín | i >5°. | ||
| 163 | MeO | piperonýl | I >50 | ||
| 164 | MeO | 2-pyrroIidin methanol | 1 >5,0 | ||
| 165 | MeO | 2-amino-í- . feny 1-1,3propanediol | 1 >50 | ||
| 166 | MeO | N-benzyl- ethanolamín; | 1 >50 | ||
| 167 | MeO | dimethylamid | >50 | ||
| 168 | MeO | arnlino | | :>5Ó | ||
| 169 | MeO | bis-2-, methoxyethyl amin | 1 >50 | ||
| 170 | MeO | leu | d-lcu | aib-NH2 | >10 | |
| 171 | MeO | leu | d-íeu-OH | >io | |
| 172 | MeO | leu | d-íeu-OH | >10 | |
| 173 | MeO | leu | d-leu | benzyl | 0.5 |
| 174 | MeO | léu | d-leu | morfolin | >10 |
| 175 | MeO | leu | d-leu | pipeidinyl | >10 |
| 176 | MeO | leu | d-léu | pyrrolídino | >10 |
| 177 | MeÓ | ;lěu | d-lěu | dibenzyl | 1 |
| 178 | MeO | ícu | d-leu | hydroxyethyl | >10 |
| 179 | MeO | lcu | d-leU | N-methylbenzyl | >10 |
| 180 | MeO | leu | d-leu | N-methylbenzyl | >10 |
| 181 | MeÓ | aminomethYl cyklohexana | >10 |
| Sloučenina | R3 | Dl | D2 | E | IC50 ug/ml |
| j | roid | ||||
| I 182 | MeO | leu | aminémethylcyklohexanamid | >10 | |
| 1 183 | MeO | leu | aminomethvlcyclo hexananud | gly-NH2 | >10 |
| | 184 | MeO | leu | d-leu | fenyl | >10 |
| 1 185 | MeO | leu | d-leu | fcnethyl | >10 |
| 1 186 | MeO | leu | d-leu | fenpropyl | >10 |
| 1 187 | MeO | leu | d-leu | indan | 0.5 |
| 1 188 | MeO | leu | d-leu | aminomethylcyclohe xan. | >10 |
| 1 189 | MeO | leu | d-leu | arainomethylpyridin | >10 |
| 190 | MeO | leu | d-leu | adarnantyl | >10 |
| 1 191 | MeO | leu | d-leu | tetrahydroisochinolin | >10 |
| j 192 | MeO | leu | d-lcu | 4-pyridýlmethyl | 10 |
| 1 193 | MeO | leu | d-leu | N-benzýlhydroxam ový | 0.4. |
| | 194 | MeO | leu | d-leu | 4-raethoxybenzyl | >10 |
| 195 | MeO | leu | d-leu | 4-nitrobenzyl | 10 |
| 196 | MeO | leu | d-leu | 2,6-difluorobenzyj | 0.08 |
| 197 | MeO | lěu | d-leu | piperonyl | 0.2 |
| 198 | MeO | d-leu . | benzyl | >10 | |
| 199 | MeO | d-leu | dibenzyl | >10 | |
| 200 | MeO | d-leu | isoamyl | >10 |
Příklad 3
Sloučeniny připravené podle způsobu příkladu 1 se zkoušely proti několika různým buněčným liniím. Buněčné monovrstvy se kultivovaly v přítomnosti testované sloučeniny po dobu 18 hodin, aby se určila jejich schopnost inhibovat buněčnou proliferaci. Buněčná proliferace byla stanovena kolorimetricky použitím vodné neradioaktivní zkoušky buněčné proliferace Celltiter 96 (Celltiter 96 Aqueous non-radioactive cell proliferation assay (Promega)), kde buněčná proliferace je přímo úměrná absorbancí při 490 nm. Výsledkyjsou udávány jako IC50 v pg/mí na inhibici buněčné proliferace v různých buněčných typech.
_!« CZ 299837 B6
| Sloučenina | RAW | MCF-7 | OVCAR | CaCo | PancT |
| 173 | 20 | 10 | 8 | 17 | 17 f |
| 187 1 | 10 | 6 | 5 | 8: 1 7 í | |
| 194 | I i | 3 | í 8 | ||
| Í9Ó 1 | 7 | 2 | 8 | ||
| 197 | 12 | 2 | 8 |
Příklad 4
Sloučeniny připravené podle způsobu příkladu 1 byly testovány na inhibici LPS indukované syntézy TNF. Buňky RAW se předběžně ošetřily různými koncentracemi testované sloučeniny 1 hodinu před podáním polysacharidu (100 ng/ml). Supematanty buněčné kultury se sklidily po 1 hodině a zkoušely se na koncentraci TNF použitím ELISA (Biosource).
| Stouceníná | IC50(gg/ml) |
| 1 173 | 5 |
| 187 j | 5 |
| 194 1 3 | |
| 196 3 | |
| 197 3 |
Příklad 5 15
Tento příklad zkoumá schopnost sloučeniny 173 a zejména sloučeniny 187 popsané v tabulkách 1 & 2 shora inhibovat proteasomovou účinnost, jak indikováno, částečně, přítomností IkB a/nebo pl 05 v inhibovaných buňkách. Aby došlo k přemístění NF-κΒ do jader v odpovědi na stimulus jako je lipopolysacharid (LPS) a aktivaci transkripce musí dojít ke dvěma proteolytickým jevům, zejména degradaci ínhibičního proteinu IkB a zpracování pl05 na p50. Proteolytické případy slouží k demaskování nukleárního lokalizačního signálu NF-κΒ.
. io.
Inhibice LPS-indukované degradace IkB
Buňky RAW byly ošetřeny různými koncentracemi testované sloučeniny jednu hodinu před přidáním lipopolysacharidu (100 ng/ml). Veškeré buněčné lysáty byly sklizeny po jedné hodině, pomocí SDS-PAGE bylo odděleno 10 pg proteinu, poté převedeno do nitrocelulózy a zkoumáno na imunoreaktivitu pomocí protilátky IxBa. Westernový skvrny (viz obr. I) byly pozorovány za použití detekční soustavy Boehringer Mannheim Chemíluminescent. Skvrny prokázaly, že I B se nachází v buňkách ošetřených tak malým množstvím jako je 5 pg/ml sloučenin 173 a 187, io Inhibice LPS-indukovaného zpracování pl 50 na p50
Sloučenina 187, jak je popsána v tabulkách 1 & 2 shora se použije k ošetření buněk RAW, jak je popsáno shora a veškeré buněčné lysáty, připravené jako je popsáno shora se analyzují na imunoreaktivitu vůči protilátce anti-P50. Výsledky uvedené na obr. 2 indikují, že p50 a pl50 jsou pří15 tomné v buňkách ošetřených tak malým množstvím, jako je 5 pg/ml sloučeniny 187, zatímco v neošetřených buňkách byla většina pl05 zpracována na p50. inhibice NF-κΒ do frakce buněk indukovaného pomocí LPS
Buňky RAW se ošetří jednu hodinu sloučeninou 187 (20 pg/ml) a potom se inkubují lipopolysacharidem (100 ng/ml) další jednu hodinu. Nukleární frakce se připraví podle standardních procedur. Vazebné reakce na zkoušku změny mobility gelu obsahovaly 5 pg jaderného proteinového extraktu, 50 000 cpm 32P-značeného NF-κΒ konvenčního vazebného olinukleotidu v přítomnosti nebo nepřítomnosti čtyřicetinásobku neznačeného nukleotidu. Zkouška na změnu mobility gelu uvedená na obrázku 3 ukazuje, že sloučenina 187 je účinná při inhibici akumulace NF-κΒ v jádrech buněk.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklická oxosloučenina obecného vzorce f kde40 R|, R2, R5, R6. R7, Rg a R9 představují atomy vodíku aR3 představuje methoxyskupinu,X představuje skupinu vzorce 45-D(-D2-EkdeDi a D2 představují aminokyselinové zbytky aE představuje aminokyselinový zbytek nebo zbytek obecného vzorce-N-RR',10 kde každý ze symbolů R a R' je nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, substituované alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, aryl skupiny a substituované arylskupiny.
- 2. Cyklická oxosloučenina podle nároku 1, kde substituovanou alkylskupinou s 1 az 10 atomy15 uhlíku je alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná arylskupinou nebo substituovanou arylskupinou.
- 3. Cyklická oxosloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde významy Di a D2 jsou zvoleny z L-leucinu a D-leucinu.
- 4. Cyklická oxosloučenina podle nároku 3, kde Di znamená L-leucin a D2 znamená D-leucin.
- 5. Cyklická oxosloučenina podle nároku 4, kde význam E je zvolen z Gly-NH2, benzylaminu, dtbenzylaminu a 2,6-difluorbenzylaminu.
- 6. Cyklická oxosloučenina obecného vzorceLeu-Ď-Le’j-NRiR330 kde Rj znamená atom vodíku a význam R2 je zvolen z benzylskupiny, hydroxyethyl skupiny, adamantylskupiny, fenylskupiny, fenethylskupiny nebo cyklohexylmethylskupiny; nebo Rt znamená benzylskupinu a R2 znamená methylskupinu nebo benzylskupinu.
- 7. Cyklická oxosloučenina podle nároku 6, kde Rt znamená atom vodíku a R2 znamená benzyl35 skupinu.. 91 _
- 8. Cyklická oxosloučenina obecného vzorce kde význam R je zvolen z 1-indanylskupiny, piperonylskupiny, 2,6-difluorbenzylskupiny, benzyl skupiny, 4-methoxybenzylskupiny a 4~nitrobenzylskupiny.
- 9. Cyklická oxosloučenina podle nároku 8, kde R znamená 2,6-difluorbenzylskupinu.
- 10. Použití terapeuticky účinného množství cyklické oxosloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení choroby zvolené z poruch buněčné proliferace, poruch imunitního systému a infekčních chorob u savců.15
- 11. Použití podle nároku 10, kde savcem je člověk.
- 12. Použití podle nároku 10 nebo 11, kde terapeuticky účinné množství leží v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce.20
- 13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde porucha buněčné proliferace je zvolena z reumatoidní arthritis, lupusu, diabetes typu I, roztroušené sklerosy, rakoviny, restenosy, choroby hostitel-roub a dny.
- 14. Použití podle nároku 13, kde poruchou buněčné proliferace je restenosa.
- 15. Použití podle nároku 13, kde poruchou buněčné proliferace je rakovina.
- 16. Použití podle nároku 13, kde farmaceutická kompozice indukuje apoptosu.30
- 17, Použití podle nároku 13, kde poruchou buněčné proliferace je polycystická choroba ledvin.
- 18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde chorobou je infekční choroba.
- 19* Použití podle nároku 18, kde infekční choroba je zvolena z IBD, Crohnovy choroby, AIDS,35 ARDS a fungálních chorob.
- 20. Použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, kde porucha imunitního systému je zvolena z reumatoidní arthritis, autoimunitních chorob, odmítání transplantátu a psoriasy.40
- 21. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 20, kde farmaceutická kompozice je ve formě roztoku.
- 22. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 20, kde farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/719,042 US5834487A (en) | 1996-09-24 | 1996-09-24 | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
| PCT/US1997/017013 WO1998013061A1 (en) | 1996-09-24 | 1997-09-23 | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ95599A3 CZ95599A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ299837B6 true CZ299837B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=24888555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0095599A CZ299837B6 (cs) | 1996-09-24 | 1997-09-23 | Cyklická oxosloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5834487A (cs) |
| EP (1) | EP0956031B1 (cs) |
| JP (1) | JP3347332B2 (cs) |
| KR (1) | KR100363067B1 (cs) |
| CN (1) | CN1220520C (cs) |
| AT (1) | ATE297748T1 (cs) |
| AU (1) | AU710438B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711415A (cs) |
| CA (1) | CA2266884C (cs) |
| CZ (1) | CZ299837B6 (cs) |
| DE (1) | DE69733573T2 (cs) |
| ES (1) | ES2241057T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20012512B (cs) |
| HU (1) | HUP9904693A3 (cs) |
| IL (1) | IL128812A0 (cs) |
| NO (1) | NO323627B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334377A (cs) |
| PL (1) | PL189262B1 (cs) |
| RU (1) | RU2195310C2 (cs) |
| TR (1) | TR199900656T2 (cs) |
| UA (1) | UA57035C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998013061A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2219867A1 (en) * | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Jiangping Wu | The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock |
| US6075150A (en) | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| WO2000047230A1 (fr) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | The Kitasato Institute | Potentialisateurs d'agent anticancereux |
| EP1053750A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of proteasome-inhibitor for the induction of programmed cell death (apoptosis) |
| US20040116329A1 (en) * | 2002-01-29 | 2004-06-17 | Epstein Stephen E. | Inhibition of proteasomes to prevent restenosis |
| WO2003070229A2 (de) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Verwendung von proteinaseinhibitoren zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7576206B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| EP1758921A2 (en) * | 2004-05-10 | 2007-03-07 | Proteolix, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
| EP1637529A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7319152B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-01-15 | Wyeth | 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators |
| US7414142B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-08-19 | Wyeth | 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| CN107266480A (zh) | 2008-06-17 | 2017-10-20 | 米伦纽姆医药公司 | 硼酸酯化合物及其医药组合物 |
| WO2011087822A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| CN109180780B (zh) * | 2012-07-26 | 2022-03-18 | 圣特莱国际公司 | 多肽环氧酮化合物 |
| CR20160577A (es) | 2014-05-20 | 2017-01-06 | Millennium Pharm Inc | Inhibidores de proteasoma que contienen boro para usarse despues de una terapia de cancer primaria |
| CN104370795B (zh) * | 2014-10-15 | 2016-09-28 | 复旦大学 | 一种双靶向卵巢癌细胞微管蛋白及其周围血管的茚酮化合物及其制备方法与应用 |
| CN104557559B (zh) * | 2015-01-14 | 2016-08-17 | 成都中医药大学 | 茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途 |
| CN108976145B (zh) * | 2017-05-31 | 2020-12-01 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰极性氨基酸，其合成，活性和应用 |
| CN111467331B (zh) * | 2020-05-19 | 2021-01-26 | 北京大学 | 1-茚酮在制备治疗或预防常染色体显性遗传多囊肾病药物的应用 |
| US11452708B2 (en) * | 2021-02-08 | 2022-09-27 | King Abdulaziz University | Discovery of potent [alpha]-glucosidase inhibitors from Heterophragma adenophyllum |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0356247A1 (en) * | 1988-08-24 | 1990-02-28 | Sankyo Company Limited | Analgesic carboxylic acid amide derivatives |
| WO1992000961A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-23 | Pfizer Inc. | Indano pyrrolidine carbamates |
| US5409944A (en) * | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| WO1995024914A1 (en) * | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Myogenics, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| WO1995025533A1 (en) * | 1994-03-18 | 1995-09-28 | The President And Fellows Of Harvard College | PROTEASOME REGULATION OF NF-λB ACTIVITY |
| US5457237A (en) * | 1991-05-29 | 1995-10-10 | Pfizer Inc. | Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW306910B (cs) * | 1992-09-11 | 1997-06-01 | Hoechst Ag | |
| IL112969A (en) * | 1994-03-17 | 2001-05-20 | Baxter Int | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising allogenic lymphocytes or their combination with a t-cell activator |
-
1996
- 1996-09-24 US US08/719,042 patent/US5834487A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-23 CA CA002266884A patent/CA2266884C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 BR BR9711415-4A patent/BR9711415A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 UA UA99031659A patent/UA57035C2/uk unknown
- 1997-09-23 WO PCT/US1997/017013 patent/WO1998013061A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-23 TR TR1999/00656T patent/TR199900656T2/xx unknown
- 1997-09-23 CN CNB971982058A patent/CN1220520C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 NZ NZ334377A patent/NZ334377A/xx unknown
- 1997-09-23 EP EP97943499A patent/EP0956031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 DE DE69733573T patent/DE69733573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 AU AU44959/97A patent/AU710438B2/en not_active Ceased
- 1997-09-23 CZ CZ0095599A patent/CZ299837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 JP JP51582998A patent/JP3347332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 PL PL97332383A patent/PL189262B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 RU RU99108459/14A patent/RU2195310C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 KR KR1019997002504A patent/KR100363067B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 GE GEAP19974769A patent/GEP20012512B/en unknown
- 1997-09-23 AT AT97943499T patent/ATE297748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 HU HU9904693A patent/HUP9904693A3/hu unknown
- 1997-09-23 IL IL12881297A patent/IL128812A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 ES ES97943499T patent/ES2241057T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-02 US US09/088,581 patent/US6117887A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-23 NO NO19991406A patent/NO323627B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0356247A1 (en) * | 1988-08-24 | 1990-02-28 | Sankyo Company Limited | Analgesic carboxylic acid amide derivatives |
| WO1992000961A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-23 | Pfizer Inc. | Indano pyrrolidine carbamates |
| US5457237A (en) * | 1991-05-29 | 1995-10-10 | Pfizer Inc. | Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors |
| US5409944A (en) * | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| WO1995024914A1 (en) * | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Myogenics, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| WO1995025533A1 (en) * | 1994-03-18 | 1995-09-28 | The President And Fellows Of Harvard College | PROTEASOME REGULATION OF NF-λB ACTIVITY |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299837B6 (cs) | Cyklická oxosloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| TW593339B (en) | alpha-ketoamide inhibitors of 20S proteasome | |
| Beckett et al. | Matrix metalloproteinase inhibitors 1998 | |
| AU772024B2 (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| SK287422B6 (sk) | Inhibítory enzýmu konvertujúceho interleukín-1beta, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
| AU2011284801A1 (en) | Modulators of protease activated receptors | |
| EP0652863A1 (en) | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and their use in the treatment of inflammation, autoimmune diseases and tumour progression | |
| US7521427B2 (en) | Peptidyl allyl sulfones | |
| EP2669276A1 (en) | Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain | |
| US5840697A (en) | Peptide inhibitors of calmodulin | |
| AU3927600A (en) | Phenylalanine derivatives | |
| WO1997016410A1 (en) | Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins | |
| AU2005290844B2 (en) | Compounds that Modulate TRH Actions and Inhibit the TRH-Degrading Enzyme | |
| MXPA99002255A (en) | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones | |
| HK1020883B (en) | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones | |
| WO2025040658A1 (en) | Selective cyclized peptide kappa-opioid receptor agonists | |
| JPH07252163A (ja) | 血小板減少症治療剤 | |
| CZ20002721A3 (cs) | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100923 |