KR20000048577A - 인다논으로 26ｓ 및 20ｓ 프로테아좀을 억제하는 방법 - Google Patents

인다논으로 26ｓ 및 20ｓ 프로테아좀을 억제하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인다논을 사용하여 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

인다논으로 26Ｓ 및 20Ｓ 프로테아좀을 억제하는 방법 {INHIBITION OF 26S AND 20S PROTEASOME BY INDANONES}
다중촉매 프로테나아제 또는 프로테아좀은 매우 보존되는 세포 구성물이며, 이는 대부분의 세포 단백질의 ATP-의존 단백질 분해를 초래한다. 20S(700-kDa) 프로테아좀은 5가지 이상의 독특한 단백질 분해 활성을 가지며, 활성 부위에서 트레오닌 잔기를 포함하는 새로운 타입의 메카니즘을 갖는다[참조: Coux, O., Tanaka, K. and Goldberg, A. 1996 Ann. Rev. Biochem. 65:801-7].
20S 프로테아좀은 고세군 호산성 티어모플라스마로부터 결정화된다[참조: Lowe, J., Stock, D., Jap. B., Zwickl, P., Bauminster, W., and Huber, R. 1995 Science 268:533-539]. 고세균의 20S 프로테아좀은 두 가지의 독특한 타입의 소단위체, 즉, ∝ 및 β의 14 복제물을 함유하며, 이는 4개의 축적된 고리로 구성된 환형 구조를 형성한다. 상부 및 하부 고리는 7개의 ∝ 소단위체를 각각 함유하며, 반면, 내부 고리는 7개의 β 소단위체를 함유한다. 동공은 구조의 중심에 뻗쳐있으며, 이는 이러한 채널을 통해 단백질 분해 활성 부위를 가지며, 이러한 채널을 통한 분해 경로로 분해되는 단백질 및 단백질 분해 활성 부위를 갖는다. 진핵 생물의 20S 프로테아좀은 고세균보다 더욱 복잡한데, 그 이유는 독특한 소단위체의 수가 전개 동안 증가하지만, 소단위체는 여전히 이들의 상동체에 따른 고세균의 ∝ 및 β 명명법에 따라 분류되기 때문이다. 따라서, 진핵생물 복합물의 4차 구조는 두개의 ∝ 및 β 고리로 구성되는 고세균의 복합물과 유사하다. 그러나, 초기에 키모트립신 유사 단백질 분해 활성을 나타낸다는 점에서 고세균의 프로테아좀과 상이다하[참조: Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. 1989 FEBS Lett. 251:125-131, Seemuller, E., Laupas, A., Zuhl, F., Zwickl, P and Baumeister, W. 1995 FEBS Lett. 359:173:and Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwickl, P., Bauminster, W., and Huber, R. 1995 Science 268:533-539]. 진핵생물의 프로테아좀은 동일시 할 수 있는 5가지 이상의 프로테아제 활성을 갖는다. 이들은 키모트립신 유사, 트립신 유사 및 펩티디글루타밀-펩티드 가수분해로 불려진다. 두 가지의 다른 활성이 또한 설명되어 있는데, 하나는 아미노산의 카르복실 가지난 곁사슬상의 펩티드 결합의 절단을 더 잘 수행하는 것으로 나타나며, 다른 하나는 작은 중성 아미노산 사이의 결합에 작용한다[참조: Orlowski, M. 1990 Biochemistry 29: 10289-10297].
20S 프로테아좀은 단백질 분해 코어를 함유하지만, 이 프로테아좀은 만약, 이 구조의 한 쪽 말단에서 19S 캡과 복합되지 않는다면, 생체내에서 단백질을 분해할 수 없으며, 상기 한 쪽 말단 자체는 다중 ATPase 활성을 갖는다. 이러한 더 큰 구조는 26S 프로테아좀으로 공지되어 있으며, 8.5-kDa 폴리펩티드, 즉, 유비키틴의 다중 분자의 첨가에 의한 분해로 표적화되는 단백질을 신속하게 분해한다.
단백질의 유비키티네이션(ubiquitination)에 대한 제 1 단계는 고에너지 티오에스테르 중간물질을 생성시키는 ATP 첨가에 의한 유비키틴 카르복실 말단 글리신 잔기에서 유비키틴 분자의 활성에 의해 진행된다. 이러한 단계는 유비키틴 활성 효소, 즉, EI에 의해 촉매된다. 그 후, 유비키틴은 유비키틴 접합 효소, 즉, E2의 활성 시스테인 잔기로 이동된다. E2 효소는 분해될 예정인 기질 단백질상의 리신 잔기의 E-아미노 그룹에 유비키틴을 부착시킨다. 일부 경우에, 이러한 과정은 또한, 유비키틴 리가아제, 즉, E3를 필요로 한다. 이전에 결합된 유비키틴 부분의 리신 잔기로의 유비키틴의 반복되는 접합은 다중 유비키틴 사슬의 형성을 유도하며, 기질 단백질 주의의 유비키틴의 골격을 생성시킨다.
무엇이 단백질을 유비키틴화시켜, 분해하는지에 대해서는 아직 연구중이다. 명백하게는, 이는 고도로 조절되는 일련의 이벤트이어야만 하는데, 그 이유는 특이적 단백질 분해의 결정적인 타이밍이 많은 세포주기 기능에 결정적이기 때문이다. 여러 시그날이 기질 자체내의 내부의 구조적 서열상의 중앙에 주로 위치하는 하는 것으로 제안되었다. 이러한 제안중 하나는 단백질의 아미노 말단 잔기의 "N-말단 룰"이 이들의 반감기를 결정한다는 것이다. 사이클린과 같은 다른 단백질은 "붕괴 박스(destruction box)"로 불리는 고도로 보존되는 아미노산의 짧은 서열을 함유하며, 상기 아미노산은 명백히 분해에 요구되는 것이다. 게다가, 프롤린, 아스파라테이트, 글루타메이트, 세린 및 트레오닌이 풍부한 영역으로 구성된 "PEST" 서열은 또한, 분해 시그날로서 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 내부 서열은 단백질 기질과 이들의 특이적 유비키티네이션 머시너리(ubiquitination machiner)사이의 인지 요소로서 작용하는 것으로 여겨진다.
프로테아좀의 단백질 분해 활성을 억제하는 두가지 타입의 억제제는 설명되어 있다. 특정 펩티드 알데히드는 프로테아좀과 결합되어 키모트립신 유사 활성을 억제하는 것으로 보고되어 있다[참조: Vinitsky, A., Michaud, C., Powers, J. and Orlowski, M. 1992 Biochemisty 31:9421-9428; Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M., and Kawashima, S., 1993 Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:1195-1201; Rock, K, I., Gramm, C., Rothstein, L., ClarK., Stein, R., Dick, L., Hwang, D., and Goldberg, A.L. 1994 Cell 78:761-771]. Ki가 0.14μM인 N-아세틸-L-루시닐-L-루시날-L-노르루시날(ALLN) 및 밀접하게 관련된 화합물, 즉, N-아세틸-L-루시닐-L-루시닐-메티오날(LLM)이 있다. 이러한 타입의 가장 잠재적인 억제제는 구조적으로 관련된 화합물, 즉, N-카르보벤족실-L-루시닐-L-루시닐-L-노르발리날(MG 115)이며, Ki는 0.021μM이다. 이러한 펩티드 알데히드가 프로테아좀의 키모트립신 유사 단백질 분해 활성에 대한 가장 효과적이지만, 이들이 비특이적 프로테아제 억제제라는 조심스러운 연구가 제시되었다. 가장 최근의 보고서에는 시험관내에서 IC50값이 10-100nM인 일련의 잠재적인 디펩티드 억제제[참조: Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W., and Siman, R. 1995 J. Med. Chem. 38:2276-2277] 및 ∝-케토카르보닐 및 붕소 에스테르 유도된 펩티드로부터의 일련의 유사하게 잠재적인 억제제[참조: Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C., Mallamo, J. P., Messina, P. A., Reiboldt, A., and Siman, R. 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett 6:287-290]이 기재되어 있다.
또 다른 보고서에는 프로테아좀 활성을 억제하는데 있어서 특이성을 나타내는 부류의 화합물이 기재되어 있다[참조: Fenteany, G., Standaert, R. F., Lane, W. S., Choi, S., Corey, E.J., and Schreiber, S.L. 1995 Science 268:726-731]. 락타시스틴은 스트렙토마이시스 대사물질이며, 이는 프로테아좀 복합물의 단백질 분해 활성을 특이적으로 억제한다. 이러한 분자는 원래 신경모세포증 세포주에서 신경돌기의 성장을 유도하는 이들의 능력에 대해서 밝혀졌었으며[참조: Omura et al., 1991 J.Antibiot. 44:113], 후에는 여러 세포 타입의 증식을 억제하는 것으로 알려졌다[참조: Fenteany et al 1994 Proc.Nat'l. Acad. Sci. USA 91:3358]. 방사선 라벨링된 락타시스틴을 이용함으로써, 펜테아니(Fenteany et al., 1995 Science 268:726-731)에 의한 결합 연구는 결합 부위 및 활동의 메카니즘을 확인하였다. 이러한 연구는 락타시스틴이 프로테아좀의 β 소단위체의 아미노 말단에 위치하는 트레오닌 잔기에 역행가능하게 결합한다는 것을 보여준다. 락타시스틴의 구성물을 기재로하는 일련의 유사체들이 또한 연구되었다[참조: Fenteany et al., 1995 Science 268:726-731]. 이러한 연구는 β-락톤 구조가 이들의 억제 활성에 필수적이라는 것을 보여준다.
현재, 프로테아좀이 전사 인자, 종양유전자 생성물 및 사이클린과 같은 수명이 짧은 조절 단백질의 분해, 세포 분열 및 항원 프로세싱과 같은 여러가지의 많은 세포 작용을 유도하는 분해 경로에 관여하는 주요 리소좀 이외의 단백질 분해 시스템(extralysosomal proteolytic system)인 것으로 확립되었다[참조: reviewed in Ciechanover, A. 1994 Cell 79:13-21]. 프로테아좀의 초기 기능은 단백질의 작은 펩티드로의 단백질 분해를 촉매하는 것이다. 그러나, 또한, 유비키틴-프로테아좀 경로가 불활성의 큰 전구체로부터 활성 단백질로의 조절된 단백질 분해 프로세싱을 촉매할 수 있다는 것이 입증되었다. 이의 가장 잘 입증된 경우는 전사 인자 NF-κB의 활성을 포함한다[참조: Palombella, V.J., Rnado, O.J., Goldberg, A. L., and Maniatis, T. 1994 Cell 78:773-785]. NF-κB의 활성 형태는 p65 및 p50 소단위체로 구성된 헤테로다이머이다. 후자는 불활성 전구체 형태, 소위 p105, 즉, p50의 105-kDa 폴리펩티드 전구체의 세포 시스톨에 존재한다. p50을 생성하기 위한 p105의 단백질 분해 프로세싱은 유비키닌-프로테아좀 경로를 경유해 발생한다. 또한, 프로세싱된 p50 및 p65는 억제 단백질 IκB와의 불활성 복합물로서 시토솔에 유지된다. 염증 시그날은 IκB의 완전한 분해를 위한 시그날링 경로를 개시함으로써 NF-κB를 활성화시키고, 또한, p105로부터 p50으로의 프로세싱을 자극한다. 따라서, 두 가지의 단백질 분해 이벤트, 즉, 유비키틴-프로테아좀 경로에 의해 좌우되는 둘 모두는 NF-κB의 시그날 유도된 활성에 요구된다. 무엇이 p50의 생성 이후, p105의 단백질 분해의 종결을 유도하는지는 공지되어 있지 않지만, p50의 형태는 p50이 추가적인 프로세싱에 대해 저항적이며, 26S 복합물로부터의 분해를 초래하게 한다는 것은 제시되었다.
프로테아좀이 NF-κB의 활성에서 결정적인 이벤트를 수행한다는 사실은 프로테아좀 단백질 분해로 유도하는 억제제의 이용에 의해 임상적으로 이용될 수 있다. 특정 질환에 있어서, 활성 NF-κB의 정상적인 작용은 박테리아, 균질 또는 바이러스 감염후 염증 반응에서 관찰되는 것으로써 사람 건강에 해로울 수 있다. 따라서, 시토킨의 분비를 방해하는 이들의 능력 때문에, NF-κB의 억제제는 ARDS(급성 호흡 장애 증후군) 및 AIDS의 치료에 잠재적인 유용성을 가질 수 있다. NF-κB의 활성이 또한, 혈관형성에 필수적이기 때문에, 프로테아좀 억제제는 비정상적인 혈관신생과 관련된 이러한 질환을 치료하는데 유용하다.
p53은 처음에는 종양단백질로서 설명되었지만, 많은 세포 프로세싱에 관여하는 것으로 알려졌다[참조: reviewed by Ko, L.J. and Proves, C. 1996 Genes Dev. 10, 1054-1072]. p53은 DAN 손상, 바이러스 감염 및 성장 인자의 제거를 포함하는 많은 상이한 자극의 활동을 통해 여러 헤마토포이에틱 세포주(haematopoietic cell line)에서 세포소멸을 유도하는 것으로 알려졌다[참조: Oren, M., 1994 Semin. Cancer Bio. 5, 221-227]. 아폽토시스가 예를 들어, 글루코코르티코이드의 활동에 의해 p53-독립적 방식으로 유도될 수 있다는 점은 중요하다. p53의 유도는 세포주기의 G1 페이스에서의 세포 성장 정지를 초래할 뿐만 아니라, 아폽토시스에 의해 세포 치사를 초래한다. 이러한 기능 둘 모두는 p53이 세포가 분열될 경우, DNA 돌연변이의 증식을 감소시킴으로써, DAN 손상을 억제하게 한다. p53은 사이클린-독립적인 키나아제 억제제, 즉, p21을 유도함으로써 세포를 G1에서 억제시키며, 상기 억제제는 차례로, 하이포포스포릴화된 형태의 망막아 유전자 생성물의 축적을 초래한다. p53은 DNA 손상 이후, 세포에서 체크 포인트로서 활동하며, 처음에는 세포분화의 정치를 유도하고, 아폽토시스를 유도한다고 여겨진다. p53 분해는 유비키틴-프로테아좀 경로를 경유하는 것으로 공지되어 있으며, p53 분해의 중단은 아폽토시스를 유도할 수 있는 모드이다. 프로테아좀 억제제의 또다른 잠재적인 유용성은 비정상적인 세포 증식을 초래하는 질환을 치료할 수 있다는데 있다.
유비키틴-프로테아좀 경로는 사이클론의 조절된 붕괴에 중요하며, 상기 사이클린은 유사 분열로부터의 퇴진을 좌우하며, 세포주기의 다음 페이스로의 세포를 진행시킬 수 있다고 보고되었다. 따라서, 프로테아좀 억제제의 또 다른 잠재적인 유용성은 가속화된 세포 분해로부터 초래되는 질환의 치료에 대한 이들의 용도이다. 이는 암, 심근염과 같은 심장혈관 질혼, 혈관성형 후의 재발협착증, 루푸스와 같은 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 진균성 감염, 건선과 같은 피부 질환, 비정상적인 좌상, 켈로이드, 자가면역과 같은 면역 질환, 관절염 및 알레르기, 급성 및 만성 과감작, 이식편대 숙주병, 이식 거부 반응 및 다발성 경화증과 같은 신경면역 질환, 급성산재성 뇌척수염을 포함한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 이전가지는 공지되지 않았었던 세포 증식 특성을 갖는 치료학적 유효량의 조성물을 사용하여, 포유동물에서 세포증식을 억제하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적은 가속화된 세포분열로부터 유도된 질환을 효과적으로 치료하는방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 프로테아좀 억제제의 분해를 억제함으로써 작용하는 증식 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람의 세포 증식 장애를 억제하기 위해 치료학적 유효량의 조성물을 사용하는데 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물에서 세포 증식을 억제하는 방법이다:
상기 식에서, R1-R4는 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 군으로부터 선택된다.
R5-R9는 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며;
X는 -D1, -D2, -E, -D1-E, -D2-E, -D1-D2또는 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다:
여기에서, D1및 D2는 각각 개별적으로, 화학식을 갖는 화합물, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬시클로헤테로알킬을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며;
E는, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬시클로헤테로알킬을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
D1, D2및/또는 E가 치환제, R10-R14, J1및 J2를 포함하는 화합물로부터 선택될 경우, R10-R14은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤텔알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며, J1및 J2는 각각 개별적으로, N-R15, CR16R17, O, S-(O)0-2, P-(O)0-3를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며, 여기에서, R15-R17은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
상기 조성물은 세포 증식 질환, 감염성 질환 또는 면역 질환을 앓고 있는 포유동물, 바람직하게는, 사람을 치료하기 위해 치료학적 양으로 투여될 경우, 유용하다.
도면의 간단한 설명
도면에 있어서, 도 1은 표 1 및 2에 설명된 화합물 173 및 187로 처리된 RAW 세포 추출물의 항-IκBα 항체를 이용한 웨스턴 블롯 면역반응성 분석을 나타낸 도면이다.
도 2는 LPS에 노출시키기 전에, 표 1 및 2에 설명된 화합물 187로 처리된 RAW 세포 추출물의 항-P50 항체에 대한 웨스턴 블롯 면역반응성 분석을 나타낸 도면이다.
도 3은 LPS에 노출시키기 전에, 표 1 및 2에 설명된 화합물 187로 선처리된 RAW 세포로부터 제조된 핵 추출물을 이용한 겔 유동성 분석을 나타낸 도면이다.
본 발명은 이전에는 이러한 용도로 사용될 거라고 여겨지지 않았던 인다논 부류의 조성물을 이용하여 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 세포 증식의 억제제로서, 상기 조성물은 암, 심장혈관 질환, 재발협착증, 숙주 이식편 거부반응 및 다른 증식석 질병을 치료하는데 유용할 뿐만 아니라, 류마티스 관절염, 루푸스, 타입 Ⅰ 당뇨병, 다발경화증 및 이와 유사한 질병 및 질환과 같은 자가면역 질환에 대한 잠재적인 치료학적 조성물이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물을 갖는 조성물을 이용하여, 포유동물, 특히, 사람의 세포 증식 장애, 감염성 질환 또는 면역 질환을 억제하는 방법이다:
상기 조성물에서, R1-R4는 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
상기 조성물에서, R5-R9는 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
X는 -D1, -D2, -E, -D1-E, -D2-E, -D1-D2또는 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며:
여기에서, D1및 D2는 각각 개별적으로, 화학식을 갖는 화합물, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬시클로헤테로알킬을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며;
E는, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬시클로헤테로알킬을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
상기에 확인된 화합물에서, R5-R9은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 아킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치화노딘 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
D1, D2및/또는 E가 치환제, R10-R14, J1및 J2를 포함하는 화합물로부터 선택될 경우, R10-R14은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤텔알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며, J1및 J2는 각각 개별적으로, N-R15, CR16R17, O, S-(O)0-2, P-(O)0-3를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며, 여기에서, R15-R17은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 유용한 화학적 조성물의 다양한 성분을 설명하기 위해 하기 용어를 사용하였다. 용어는 하기와 같이 정의내리겠다:
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드 원자이다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH이다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O이다.
본원에 사용된 용어 "티올" 또는 "멀캅토"는 -SH 및 -S(O)0-2이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 10개인 고리형 알킬 그룹, 측쇄 알킬 그룹 또는 직쇄 알킬 그룹이다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-부틸, t-부틸, I-부틸(또는 2-메틸프로필), 시클로프로필메틸, I-아밀, n-아밀, 헥실 및 이의 유사체와 같은 그룹에 의해 예시된다.
본원에 사용된 용어 "치환된 저급 알킬"은 설명된 바와 같이, 히드록실, 티올, 알킬티올, 할로겐, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르복실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아실, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알킬크롤로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 시아노와 같은 하나 이상의 그룹을 포함하는 저급 알킬을 의미한다. 이러한 그룹은 저급 알킬 부분의 어떤 탄소 원자에도 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 -CR'=CR"R"'이며, 여기에서, R', R", R"'은 각각 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 또는 이의 유사체로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 -C≡C-R'이며, 여기에서, R'는 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 또는 이의 유사체로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬알케닐"은 -R-CR'=CR"'R""이며, 여기에서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이며, R', R"', R""은 각각 독립적으로, 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬알키닐"은 -RC≡CR'이며, 여기에서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이며, R'는 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -OR이며, 여기에서, R은 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 -SR, -S(O)n=1-2-R을 나타내며, 여기에서, R은 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 -C(O)R이며, 여기에서, R은 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 이의 유사체이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -OAr이며, 여기에서, Ar은 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 NRR'이며, 여기에서, R 및 R'는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타일, 시클로알킬, 치환된 헤타릴 또는 아실일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 -C(O)NRR'이며, 여기에서, R 및 R'는 독립적으로, 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르복실"은 -C(O)OR이며, 여기에서, R은 독립적으로, 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치호나된 헤타릴 및 이의 유사체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 페닐 또는 비페닐) 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중으로 응축된 고리(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 펜안트릴)를 갖는 방향족 카르복실 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 단일 고리(예를 들어, 모노폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중으로 응축된 고리(예를 들어, 나프트피리딜, 퀴녹스알릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 가지며, 고리내에서 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화되 카르복실기, 불포화된 카르복실기 또는 방향족 카르복실기이며, 상기 헤테로 원자는 선택적으로, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤타르"는 하나 이상의 헤테로사이클 고리가 방향족인 헤테로사이클이다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 선택적으로, 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알키티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 모노 또는 포릴 치환된 헤테로사이클이다.
본원에 사용된 용어 "아랄킬"은 -R-Ar이며, 여기에서, Ar은 아릴 그룹이며, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬 그룹이다. 아릴 그룹은 선택적으로, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, 알킬 티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 -R-Het이며, 여기에서, Het는 헤테로사이클그룹이며, R은 저급 알킬 그룹이다. 헤테로알킬 그룹은 선택적으로, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 -R-HetAr이며, 여기에서, HetAr은 헤테로아릴 그룹이며, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬 그룹은 선택적으로, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소수가 3 내지 15개인 이가 고리형 또는 폴리고리형 알킬 그룹이다. 폴리고리형 그룹에 있어서, 말단 고리중 하나가 방향족(예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프탈렌 등)인 다중으로 응축된 고리일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체를 포함하는 시클로알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 또는 P)인 시클로알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "치환된 시클로헤테로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로헤테로알킬이며, 이는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체와 같은 하나 이상의 치환체를 함유하는 시클로헤테로알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알킬시클로알킬"은 -R-시클로알킬이며, 여기에서, 시클로알킬은 시클로알킬 그룹이며, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬 그룹은 선택적으로, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 알킬티오, 티올, 술파미도 및 이의 유사체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하는 알파 아미노산 및 합성 알파 아미노산의 D- 또는 L-이성질체이며, 바람직하게는, 아미노산은 자연적으로 발생하는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스타이딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 트립신 또는 발린이다.
만약 존재한다면, 조성물중의 D1, D2 및 E는 전형적으로, 아미노산일 수 있다. 일반적으로, 리포폴릭 아미노산이 바람직하다. 일반적으로, 아미노산 약어는 문헌[Eur. J. Biochem, 158, 9(1984)]에 설명된 생화학 명명법상의 IUPAC-IUB 연합 위원에 따른 것이다.
바람직한 것은, R3는 메톡시, -D1는 류신, -D2는 류신, E는 NR'R"인 것이다. 가장 바람직한 것은, -D1는 l-류신, -D2는 d-류신이며, E는 벤질아민, 1-인다닐아민, N,N'-디벤질아민, 2,6-디플루오로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 피페로닐 아민, NH2및 글리신아미드로부터 선택된 것이다.
한 바람직한 조성물에서, R3는 메톡시, D1는 류신, D2는 류신, E는 벤질아민이다. 또 다른 바람직한 조성물에서, R3는 메톡시, D1는 류신, D2는 류신, E는 1-인다닐아민이다. 또 다른 바람직한 조성물에서, R3는 메톡시, D1는 류신, D2는 류신, E는 N,N-디벤질아민이다. 또 다른 바람직한 조성물에서, R3는 메톡시, D1는 류신, D2는 류신, E는 2,6-디플루오로벤질아민이다.
이러한 바람직한 조성물에서, 추가로 바람직한 것은, D1는 L-류신, D2는 D-류신인 것이다. 본 발명의 치료학적 방법에 유용할 수 있는 공지된 화합물은 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1
본원에 설명된 조성물의 입체이성질체뿐만 아니라 본원에서 확인된 조성물을 포함하는 성분의 이성질체 및 입체이성질체가 모두 본 발명의 치료학적 방법에 유요한 조성물의 범위내에 속한다는 것은 당업자가 인지할 수 있다.
만약 본 발명의 방법에 유용한 화합물이 염기 그룹을 함유한다면, 산부가염이 제조될 수 있다. 화합물의 산부가염은 모 화합물 및 히드로클로릭산, 히드로브롬산, 술퍼릭산, 포스포릭산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산으로부터 적합한 용매중에서 표준 방식으로 제조된다. 만약 최종 화합물이 산 그룹을 함유한다면, 양이온 염이 제조될 수 있다. 통상적으로, 모 화합물은 적합한 양이온을 함유하는 히드록시드, 카보네이트 또는 알콕시드와 같은 과량의 알칼린 시약으로 처리된다. NA+, K-, Ca+2및 NH4+는 약제학적으로 허용가능한 염에 존재하는 양이온의 실례이다. 특정 화합물은 또한 허용 가능한 내부 염 또는 쌍성 이온을 형성한다.
상기에 설명된 화합물은 세포 증식 장애, 감염성 질환 또는 면역 질환에 걸린 포유동물, 특히, 환자를 치료하는데 유용하다. 상기에 설명된 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 세포 증식 장애는 암, 심금염과 같은 실장혈관 질환, 혈관성형 후의 재발협착증, 루푸스와 같은 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 숙주 이식편 거부반응, 통풍 및 다른 증식 장애를 포함한다. 상기에 설명된 조성물로 치료될 수 있는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 타입 Ⅰ 당뇨병, 다발성 경화증 및 이와 유사한 장애 및 질환을 포함한다. 상기에 설명된 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 감염성 질환은 IBD, 크론병, AIDS, ARDS 및 이와 유사한 장애를 포함한다. 상기에 기재된 조성물은 또한, 균질 감염, 건선과 같은 피부 질환, 비정상적인 좌상, 켈로이드, 자가면역과 같은 면역 질환, 관절염, 알레르기, 급성 및 만성 과감작, 이식편대 숙주병, 이식 거부 반응, 다발성 경화증과 같은 신경 면역 질환 및 급성산재성 뇌척수염을 치료하는데 사용될 수 있다.
이러한 질환 및 장애를 치료하는 방법은 바람직하게는, 약제학적 담체에 분산된 유효량의 선택된 화합물 또는 이들의 조합물을 비경구 또는 경구 투여하는 것을 포함한다. 황성 성분의 단위 용량은 일반적으로, 0.01 내지 100mg/kg의 범위로 선택될 수 있으며, 이는 환자의 연령 및 상태, 및 투여 경로에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 이러한 단위 용량은 급성 또는 만성 질환에 대해 하루에 1 내지 10회 투여될 수 있다. 본 발명의 하합물이 본 발명에 따라 투여될 경우, 수용되지 않은 독소 효과는 예상되지 않는다.
본 발명의 화합물의 약제학적 조성물 또는 이들의 유도체는 비경구 투여를 위해 용액 또는 동경 건조된 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용하기 전에 적합한 담체 또는 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 액체 제형은 일반적으로, 완충된 등장 수용액이다. 적합한 희석액의 예는 일반적인 등장염 용액, 물중의 표준 5% 덱스트로스, 또는 완충된 나트퓸 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 제형은 특히, 비경구 투여에 적합하지만, 또한, 경구 투여에 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리디논, 겔라틴, 히드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 나트륨 시트레이트와 같은 부형테를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 경구 투여를 위한 에멀션 또는 시럽으로 제조되거나, 캡슐 또는 정제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체는 조성물을 강화시키거나 안정시키기 위해, 또는 조성물의 제조를 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 살린, 알코올 및 물을 포함한다. 고체 담체는 녹말, 락토스, 황산칼슘, 탈수제, 테라 알바, 아카시아, 아가 또는 겔라틴을 포함한다. 상기 담체는 또한, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 일관된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함게 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 변화하지만, 바람직하게는, 단위 용량당 약 20mg 내지 약 1g이다. 약제학적 제조물은 필요에 따라, 정제 형태를 위한 분쇄, 혼합, 과립화 및 압축; 또는 경질의 겔라틴 캡슐 형태를 위한 분쇄, 혼합 및 충전을 포함하는 조제의 통상적을 방법에 따라 제조될 수 있다. 액체 담체를 사용할 경우, 제조물은 시럽, 연금약액, 에멀션, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 액체 제형은 직접 경구 투여되거나, 연질의 겔라틴 캡슐에 충전된다.
실시예 1
본 발멸의 치료학적 방법에 유용한 화합물은 유기 화학의 통상적인 방법에 의해 제조되었다. 커플링 시약은 DCC 및 다른 카르보디이미드, EDC, BOP 및 PPA와 같은 당해분야에 잘 공지된 것이며, 이들은 HOBT, NMM 및 DMAP와 같은 반응을 촉진할 수 있는 다른 시약과 함께 선택적으로 사용될 수 있다. 문헌[Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis," Springer-Verlag, First Edition, 1984]에 설명된 바와 같은 통상적인 용액 상 또는 고체상 방법을 이용하는, D1, D2및 E가 아미노산인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법은 당해분야에 공지되어 있다. 아미노 그룹의 적합한 보호 그룹은 문헌[Greene et al., "Protective Group in Organic Synthesis," Second Edition, John Wiley and Sons, New Youk, 1991]에 기재된 것 들이다. 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 플루오르에틸메톡시카르보닐 그룹이 특히, 유용한 아미노 보호 그룹이다.
고형 펩티드 합성은 하기에 따라 달성되었다. 링크 아미드 수지는 잘게 부서진 필터로 채워진 주사기에 위치한다. 상기 수지는 DMF 중의 20% 피페리딘을 이용하여 탈보호된다. 20분 후, 상기 수지를 DMF로 5회 세척하고, 메탄올로 5회, DMF로 5회 세척하였다. DMF중의 아미노산(E), 카르보디이미드 및 HOBT의 용액을 주사기로 추출하고, 반응 혼합물을 4 내지 20 시간 동안 혼합하였다. 반응 용액을 사출시키고, 혼합물을 DMF로 5회, 메탄올로 5회, DMF로 5회 세척하였다. 이러한 주기를 원하는 서열이 부착될 때까지 반복하였다. 사용된 최종 커플링은 5-메톡시-1-인다논-3-아세트산, 카르보디이미드 및 HOBT이다. 수지를 최종 세척한 후, 펩티드 단편을 95% TFA/5% 물을 이용하여 수지로부터 절단하였다. 절단 혼합물의 농축물은 백색의 고형물이다.
실시예 2
실시예 1의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 하기와 같이 시험하였다. 프로테아좀(또한, 다중촉매 프로테나아제 복합물로 공지됨)의 20S 촉매 소단위체를 공지된 방법에 따라 소뇌로부터 동종적으로 정제하였다[참조: Wilk S. and Orlowske, M, 40 842 J. Neurochem (1983)]. 복하물의 키모트립 활성을 기질 펩티드 숙시닐-류신-류신-발린-티로신-7-아미노-4-메틸 코우마린의 절단 후에 형광의 증가에 의해 측정하였다. 생체내 표준 분석은 pH 7.5이며, 0.1% 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 200μl 50mN HEPES중의 0.1-100μg/ml 프로테아좀 억제제, 2μg 20S 프로테아좀으로 구성되어 있다. 단백질 분해 반응은 50μM 플루오로제닉 펩티드 기질의 첨가에 의해 개시되며, 37℃에서 15분 동안 진행된다. 상기 반응은 pH가 4.0인 100μl의 100mM 아세테이트 완충액의 첨가에 의해 종결된다. 단백질 분해의 속도는 형광 분광학(EX 370nm, EM 430nm)에 의해 측정되는 유리된 아미노메틸코우마린의 양에 직접적으로 비례한다. 시험된 화합물의 구조 및 시험 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
표 2
실시예 3
실시예 1의 방법에 따라 제조된 화합물을 여러개의 상이한 세포주에 대해 분석하였다. 세포 단층을 18시간 동안 시험 화합물의 존재하에 배양하여, 세포 증식 억제에 대한 이들의 능력을 평가하였다. 세포 증식이 490nm에서의 흡광도에 직접적으로 비례하는 세포역가 96 수성 비방사성 세포 증식 분석(Celltiter 96 Aqueous non-radioactive cell proliferation assay)(Promega)를 이용하여 색체계적으로 측정하였다. 결과는 다양한 세포 타입에서 세포 증식의 억제에 대해 μg/ml의 IC50로서 나타내었다.
실시예 4
실시예 1의 방법에 따라 제조된 화합물을 LPS 유도된 TNF 합성의 억제에 대해 시험하였다. RAW 세포를 리포폴리사카라이드(100ng/ml)를 투여하기 전에, 1 시간 동안 상이한 농도의 시험 화합물로 선처리하였다. 세포 배양 상청액을 1 시간 후에 채취하고, ELISA에 의한 TNF 농도에 대해 분석하였다(Biosource).
실시예 5
본 실시예는 억제된 세포에서 IκB 및/또는 p105의 존재에 의해, 언급된 바와 같은 프로테아좀 활성을 억제하는 것에 대한, 표 1 및 2에 설명된 화합물 173 및 특히, 화합물 187의 능력을 시험하였다. 리포폴리사카라이드(LPS) 및 활성적인 전사와 같은 자극에 대하여, NF-κB를 핵으로 이동시키기 위해, 두개의 단백질 분해 이벤트가 소위, 억제 단백질 IκB 및 p105 내지 p50의 프로세싱을 발생시키는데 필요하다. 이러한 단백질 분해 이벤트는 NF-κB의 핵 정위 시그날을 노출시키기 위해 제공된다.
LPS-유도된 IκB 분해의 억제
RAW 세포를 리포폴리사카라이드(100ng/ml)를 투여하기 전에 1 시간 동안 상이한 농도의 시험 화합물로 선처리하였다. 전체 세포 분해물을 1 시간 후에 채취하고, 10μg 단백질을 SDS-PAGE로 분리하고, 니트로셀룰로오스로 이동시키고, 항-IκBa 항체로 면역반응성에 대해 분석하였다. 웨스턴 블롯(도 1 참조)을 뵈링거 만하임 화학루미네슨스 검출 키트(Boehringer Mannheim Chemiluminescent detcetion kit)를 이용하여 시각화하였다. 블롯은 IκB가 화합물 173 및 187을 5μg/ml 만큼 적은 양으로 처리한 세포에 존재한다는 것을 보여준다.
LPS-유도된 p150 내지 p50 프로세싱의 억제
표 1 및 2에 설명된 화합물 187을 상기에 설명된 바와 같이 RAW 세포를 선처리하는데 사용하고, 상기에 설명된 바와 같은 전체 세포 분해물을 항-P50 항체에 대한 면역반응성을 분석하였다. 도 2에 나타낸 결과는 p50 및 p150 둘 모두가 화합물 187을 5μg/ml 만큼 적은 양으로 처리한 세포에 존재하는 반면, 비처리된 세포에서, 대부분의 p105는 p50으로 프로세싱됨을 보여준다.
NF-κB의 세포 핵 분획으로의 LPS-유도된 전위의 억제
RAW 세포를 1 시간 동안 화합물 187(20μg/ml)로 처리하고, 추가로 한시간 동안 리포폴리사카라이드(100ng/ml)로 인큐베이션하였다. 핵 분획을 표준 공정에 따라 제조하였다. 겔 이동성 분석에 대한 결합 반응은 5μg의 핵 추출 단백질, 즉, 50배 과량의 비라벨링된 올리고누클레오티드의 존재 및 부재하에 50,000cpm의32P-라벨링된 NF-κB 콘센서스 결합 올리고누클레오티드를 함유하였다. 도 3에 제시된 겔 이동성 분석은 화합물 187이 세포의 핵에서 NF-κB의 축적을 억제하는데 효과적이라는 것을 보여준다.

Claims (39)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하여, 세포 증식 장애, 면역 시스템 장애 또는 감염성 질환에 걸린 포유동물을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며,
    R5-R9는 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며;
    X는 수소, -D1, -D2, -E, -D1-D2, -D1-E, -D2-E 또는 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되며;
    D1및 D2는 각각,, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬시클로헤테로알킬을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되거나 부재하고;
    E는, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 알킬시클로헤테로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물이고;
    R10-R14은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 옥소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬, 니트로 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되고;
    J1및 J2는 N-R15, CR16R17, O, S-(O)0-2, P-(O)0-3이고;
    R15-R17은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티올, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알키닐, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클, 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬시클로헤테로알킬 또는 시아노를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1-R4이 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴, 아미노, 아미도, 알콕시, 티오, 알킬 티올, 히드록실, 시아노, 니트로, 아실, 카르복실 및 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며, R5-R9은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아미노, 아미도, 알콕시 및 알키닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 -D1-E 또는 -D2-E로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, -D1및 -D2가 각각임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, J1는 N-R15이며, R5-R11및 R15은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 화합물의 군으로부터 선택되며, E는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R5-R11및 R15은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, E는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, E는 알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-R4은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알키닐, 티오 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, E는 NR'R"이며, 여기에서, R' 및 R"는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아미노, 알킬티오, 티오, 히드록시 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 알콕시 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R5-R11및 R15는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R' 및 R"는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2 항에 있어서, X가임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, -D1및 -D2가 각각임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, E가 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아미노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알콕시 또는 알킬시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, E가임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, J1및 J2는 각각 NR15이며, R10-R13및 R15은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, R14은 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아미노 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, R5-R13은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, R14는 알콕시 및 아미노로 구성된 화합물의 군으로부터 선택되며, R15은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴, 아미노, 알킬티오, 니트로, 히드록시, 티오 및 알콕시로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, R5-R13및 R15은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, R14는 NR'R"이며, 여기에서, R' 및 R"는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 시클로알킬로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 알콕시 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R5-R13및 R15은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 화합물의 군으로부터 선택되며, R' 및 R"는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 12 항에 있어서, J1는 -NR15이며, 여기에서, R15은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, R5-R11은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, E는 알콕시 및 아미노로부터 선택되며, R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알킬 티오, 티오, 알콕시, 아미노, 니트로 및 히드록실로 구성된 화합물의 군으로부터 선택되며, R15는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, E는 NR'R"이며, 여기에서, R' 및 R"는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 시클로알킬로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, R1-R4은 각각 개별적으로, 수소, 알콕시 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R5-R11은 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R' 및 R"는 각각 개별적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R15는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 10 항에 있어서, R3는 메톡시이며, -D1는 류신이며, -D2는 류신이고, E는 NR'R"임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, -D1는 l-류신이며, -D2는 d-류신임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, E는 벤질아민, 1-인다닐아민, N,N'-디벤질아민, 2,6-디플루오로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 피페로닐 아민 및 NH2로 구성된 화합물의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, E는 글리신아미드임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량이 포유 동물 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1 항에 있어서, 조성물이 류마티스 관절염, 루푸스, 타입 Ⅰ 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발협착증, 숙주 이식편 질환 및 통풍으로 구성된 군으로부터 선택된 세포 증식 장애를 앓고 있는 포유 동물에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 세포 증식 장애가 재발협착증임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 세포 증식 장애가 암임을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 치료학적 약물이 아폽토시스를 유도함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 30 항에 있어서, 세포 증식 장애가 다낭성 신장 질환임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 1 항에 있어서, 조성물이 감염성 질환을 앓고 있는 포유동물에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 33 항에 있어서, 감염성 질환이 IBD, 크론병, AIDS, ARDS 및 진균성 질환으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1 항에 있어서, 조성물을 면역 질환으로서 류마티스 관절염, 자가면역 질환, 이식 거부 반응 및 건선을 앓고 있는 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 방법.
  38. 치료학적 유효량의 제 1 항의 방법에 유용한 용액 형태의 조성물.
  39. 치료학적 유효량의 제 1 항의 방법에 유용한 정제 형태의 조성물.
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