CN101919833B - 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 - Google Patents
一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101919833B CN101919833B CN 201010230402 CN201010230402A CN101919833B CN 101919833 B CN101919833 B CN 101919833B CN 201010230402 CN201010230402 CN 201010230402 CN 201010230402 A CN201010230402 A CN 201010230402A CN 101919833 B CN101919833 B CN 101919833B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- caspase
- purposes according
- aromatic compounds
- inhibitor
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *NC(c(cccc1O)c1N*)=O Chemical compound *NC(c(cccc1O)c1N*)=O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有如式(I)所示结构的芳香类化合物作为制备Caspase3抑制剂的用途。所述Caspase 3抑制剂应用于制备治疗因Caspase 3过度表达引起的神经退行性疾病、缺血症状和败血症等疾病的药物；所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏症、帕金森症或亨廷顿氏症；所述缺血症为中风或心肌梗塞。所述芳香类化合物可通过放线菌发酵分离得到。
Description
技术领域
本发明属于微生物药物领域，特别涉及一种芳香类化合物作为制备Caspase3抑制剂的用途，还涉及该类化合物一种新的来源和制备方法。
背景技术
细胞凋亡(Apoptosis)又称程序性细胞死亡，是一种基因控制的细胞自主性的死亡过程，在胚胎发育、生物体内环境稳定、防御外在及内在伤害等方面起非常重要的作用。细胞凋亡的失衡会给人类带来一系列疾病，如神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症、亨廷顿氏症)、缺血症状(如中风、心肌梗塞)与细胞凋亡过度相关，自身免疫系统的紊乱以及癌症则与细胞凋亡减弱相关等。
在凋亡启动及执行过程中，有一大类半胱氨酸特异性酶切天冬氨酸蛋白酶家族——Caspase(cysteine aspartyl-specific proteases)起着非常重要的作用。目前从哺乳动物在已经被发现Caspase的成员总共有14个，其中人体内发现的11个。根据它们的结构同源性、功能和底物特异性的不同，可将其分为免疫反应组(Caspase 1，4，5，13)、凋亡启动组(Caspase 2，8，9，10)以及凋亡执行组(Caspase 3，6，7)。细胞凋亡的发生是一个复杂的Caspase家族引导的蛋白酶级联反应过程。平时它们以无活性的原酶(procaspase)形式存在，当凋亡信号刺激时，原酶(procaspase)特异性Asp残基处被剪切后激活，释放出α和β两个亚基，然后组成α2β2四聚体，成为有活性的Caspase，并识别有活性底物。处于凋亡通路上游的Caspase都在特异的Asp残基处被剪切后激活其下游的Caspase，形成Caspase级联反应，将凋亡信号逐级传至凋亡底物。
在Caspase介导的细胞凋亡中，虽然不同细胞或不同信号所诱发的凋亡过程中参与的Caspase各不相同，但Caspase 3处于凋亡途径的下游，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，是凋亡的关键酶和执行者。另外，与其他Caspase相比，Caspase 3在几乎所有组织器官中的具有高表达和高催化性，因此Caspase 3有望成为新的治疗靶标，其抑制剂的研发引起广泛关注。无论是可逆还是不可逆的Caspase 3肽类抑制剂已经在中风、心肌缺血、肝病以及颅脑损伤等动物模型中显示较好活性。
Caspase 3的酶切识别位点的特异性氨基酸序列为-(P4)DXXD(P1)-，特别是-DEVD-。基于此原理，人工合成的Caspase 3肽类抑制剂有Ac-DEVD-fmk、Ac-DEVD-CHO、二肽天冬氨酸氟甲基酮类衍生物、Ac-DNLD-CHO、z-DIPD-fmk等，以及针对P1的天冬氨酸位点的肽类抑制剂天冬氨酸醛的5-溴代烟碱衍生物。另外也发现少量非肽类的抑制剂，如N-亚硝酸苯胺、二硫代氨基甲酸盐等。Caspase 3抑制剂的研究虽然取得了一定的进展，但大多数局限于一些肽类或类肽化合物，虽然这些肽类抑制剂具有较强的抑制活性及较高的选择性，但它们药代动力学方面的因素使其不能在临床广泛应用。近年来，从天然产物和合成化学品中筛选寻找小分子Caspase 3选择性抑制剂受到人们的普遍重视，是发现新的治疗神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症、亨廷顿氏症)、缺血症状(如中风、心肌梗塞)药物的重要途径之一。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种来源于红树林的链霉菌061316(Streptomyces sp.)、具有如式(I)所示结构的芳香类化合物，作为制备Caspase 3抑制剂的用途。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：一种具有如式(I)所示结构的芳香类化合物，作为制备Caspase 3抑制剂的用途，
其中R1为H且R2为H；或R1+R2＝CO。
所述Caspase 3抑制剂应用于制备治疗因Caspase 3过度表达引起的神经退行性疾病、缺血症或败血症的药物。
所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏症、帕金森症或亨廷顿氏症；所述缺血症为中风或心肌梗塞。
所述芳香类化合物是通过链霉菌(Streptomyces sp.)061316发酵分离得到；
所述链霉菌061316从采自中国海南文昌红树林的土壤样品中分离，并经分类学研究和分子生物学研究鉴定为链霉菌(Streptomyces sp.)，并于2009年7月15日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M209152。
所述芳香类化合物按以下方法制备得到：
(1)将链霉菌061316经斜面活化后接种于FM3培养基中，在26～30℃下以180～250r·min-1振荡培养1～3d，再按照2～10％接种量接种到FM3培养基中，26～30℃，160～250r·min-1振荡培养7～10d，得到发酵物；
(2)将发酵物减压浓缩至浸膏，加入占发酵物体积1/30～5/30的甲醇进行提取，滤出提取液，将提取液浓缩至干，得到粗提取物；
(3)对粗提取物用甲醇水溶液进行悬浮，再依次用等体积的环己烷和氯仿萃取，得到环己烷萃取层(A)、氯仿萃取层(C)和水层部位(W)；然后对水部位(W)进行大孔树脂HP20柱层析，用体积比为100∶0、50∶50和0∶100的水-甲醇依次洗脱，分别得到子馏分061316W-0、061316W-1和061316W-2；对子馏分061316W-1进行ODS柱层析及HW40柱层析，得到芳香类化合物。
步骤(1)所述FM3培养基由以下按重量体积比的组分组成：可溶性淀粉20g/L，酵母粉5g/L，黄豆粉15g/L，蛋白胨2g/L，碳酸钙4g/L，海盐18g/L；所述FM3培养基的pH值为7.0。
步骤(2)所述减压浓缩的温度为40～100℃；所述提取的次数为2～3次。
步骤(3)所述粗提取物和甲醇水溶液的质量体积比为1～10g/L。
步骤(3)所述甲醇水溶液的体积百分比浓度为60～90％。
该链霉菌061316(Streptomyces sp.061316 CCTCC M 209152)属于烬灰类群，细胞壁含有LL-DAP和甘氨酸，没有特征性糖类。其16S rRNA基因序列的GenBank登录号为GU980133。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：本发明如式(I)所示结构芳香类型化合物源于人工合成，以前没有在放线菌中分离得到。且未见其作为制备Caspase 3抑制剂用途的报道；但是本发明通过生物活性测试实验表明具有如式(I)所示结构的芳香类化合物具有强的抑制Caspase 3活性，该类化合物作为Caspase 3抑制剂，可作为用于治疗因Caspase 3过度表达引起的神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症、亨廷顿氏症)、缺血症状(如中风、心肌梗塞)和败血症等疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中，质谱仪为美国Finnigan公司生产的LCQ-Advantage质谱仪。超导核磁共振仪为Bruker AV-400。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海洋化工厂产品。反相ODS填料(40-63μm)为美国Merck公司产品。吸附树脂HP20为三菱公司产品。HW40为Toyopearl公司产品。液相色谱用甲醇为色谱纯，水为双重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。生物活性测试实验例中，Caspase 3重组蛋白的表达、纯化及生物活性检测方法均参照J.Med.Chem.2006，49：1613-1623(Design，synthesis and biological evaluation ofisoquinoline-1，3，4-trione derivatives as potent caspase-3 inhibitors.Chen YH，ZhangYH，Zhang HJ，Liu DZ，Gu M，Li JY，Wu F，Zhu XZ*，Li J＊，Nan FJ*)。底物Ac-DEVD-AMC和阳性抑制剂Ac-DEVD-CHO购于Bachem Bioscience(King ofPrussia，PA)。
实施例1：
从采自中国海南文昌红树林的土壤样品中分离得到菌株061316。并经分类学研究和分子生物学研究鉴定该菌株为链霉菌(Streptomyces sp.)，并由中国典型培养物保藏中心保藏(编号：CCTCC M209152，日期：2009年7月15日，地点：中国武汉，武汉大学)。
该链霉菌061316(Streptomyces sp.061316 CCTCC M 209152)属于烬灰类群，细胞壁含有LL-DAP和甘氨酸，没有特征性糖类。其16S rRNA基因序列的GenBank登录号为GU980133，其序列为：
gagtttgatc atggctcagg acgaacgctg gcggcgtgct taacacatgc aagtcgaacg
atgaagccct tcggggtgga ttagtggcga acgggtgagt aacacgtggg caatctgccc
ttcactctgg gacaagccct ggaaacgggg tctaataccg gatacgagtc tgggaggcat
ctcccgggct ggaaagctcc ggcggtgagg gatgagcccg cggcctatca gcttgttggt
ggggtaatgg cctaccaagg cgacgacggg tagccggcct gagagggcga ccggccacac
tgggactgag acacggccca gactcctacg ggaggcagca gtggggaata ttgcacaatg
ggcgaaagcc tgatgcagcg acgccgcgtg agggatgacg gccttcgggt tgtaaacctc
tttcagcagg gaagaagcga aagtgacggt acctgcagaa gaagcgccgg ctaactacgt
gccagcagcc gcggtaatac gtagggcgca agcgttgtcc ggaattattg ggcgtaaaga
gctcgtaggc ggcttgtcac gtcgggtgtg aaagcccggg gcttaacccc gggtctgcat
ccgatacggg caggctagag tgtggtaggg gagatcggaa ttcctggtgt agcggtgaaa
tgcgcagata tcaggaggaa caccggtggc gaaggcggat ctctgggcca ttactgacgc
tgaggagcga aagcgtgggg agcgaacagg attagatacc ctggtagtcc acgccgtaaa
cgttgggaac taggtgttgg cgacattcca cgtcgtcggt gccgcagcta acgcattaag
ttccccgcct ggggagtacg gccgcaaggc taaaactcaa aggaattgac gggggcccgc
acaagcagcg gagcatgtgg cttaattcga cgcaacgcga agaaccttac caaggcttga
catataccgg aaagcattag agatagtgac ccccttgtgg tcggtataca ggtggtgcat
ggctgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctt
gtcctgtgtt gccagcatgc ccttcggggt gatggggact cacaggagac cgccggggtc
aactcggagg aaggtgggga cgacgtcaag tcatcatgcc ccttatgtct tgggctgcac
acgtgctaca atggccggta caaagagctg cgatgccgcg aggcggagcg aatctcaaaa
agccggtctc agttcggatt ggggtctgca actcgacccc atgaagtcgg agtcgctagt
aatcgcagat cagcattgct gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc
acgtcacgaa agtcggtaac acccgaagcc ggtggcccaa ccccttgtgg gagggagctg
tcgaaggtgg gactggcgat tgggacgaag tcgtaacaag gtaacc
实施例2：菌株061316大量发酵及其发酵物样品前处理方法
将链霉菌061316经斜面活化，接种于FM3培养基中，28℃、220r·min-1振荡培养3d，按照5％接种量接种到50L FM3培养基中，28℃，220r·min-1振荡培养7d，得到发酵物。发酵物在60℃下减压浓缩至浸膏，加入适量甲醇(5L)提取，滤出提取液(重复2次)，将提取液浓缩至干得粗提取物。所述FM3培养基由以下按重量体积比的组分组成：可溶性淀粉20g/L，酵母粉5g/L，黄豆粉15g/L，蛋白胨2g/L，碳酸钙4g/L，海盐18g/L，调节pH至7.0(Garcia，G.D.；Romero，M.F.；Perez，B.J.；Garcia，D.T.Thiodepsipeptide isolated from amarine actinomycete WO9527730.1999，Patent Number：US5681813.)。
实施例3：化合物的分离
将实施例2所得粗提取物用体积百分含量90％的甲醇水溶液悬浮(所述粗提取物和甲醇水溶液的质量体积比为10g/L)，然后依次用等体积的环己烷、氯仿萃取，得到环己烷萃取层(A)，氯仿萃取层(C)和水层部位(W)。对水层部位(061316W)进行大孔树脂HP20柱层析，依次用体积比例为100∶0、50∶50和0∶100的水-甲醇洗脱，得到061316W-0、061316W-1和061316W-2共3个馏分。对馏分061316W-1(23.8g)采用ODS柱层析及HW40柱层析，得到化合物1(69.0mg)，化合物2(2.9mg)。
实施例4：化合物的结构鉴定
通过MS(包括低分辨和高分辨MS)、NMR(包括1D、2D NMR实验)等多种波谱学手段，结合文献信息确定了以上化合物的结构(式II)。化合物1和2依次鉴定为3-羟基-2-氨基苯甲酰胺(3-hydroxy-2-amino benzamide，1)和8-羟基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(8-hydroxy-2，4-dioxoquinazoline，2)。其1H、13C NMR数据如下：
化合物1：桔红色针晶。HR-ESI-MS：m/z 151.0510[M-H]-(Calcd for：151.0513)，确认化合物1的分子式为C7H8N2O2。13C NMR(in DMSO-d6，100MHz)：171.4(C-7)，144.6(C-3)，139.4(C-2)，119.2(C-6)，115.5(C-4)，114.1(C-1)，113.9(C-5)；1H NMR(in DMSO-d6，400MHz)：9.38(1H，br.s，-OH)，7.63(1H，br.s，-CONH)，7.07(1H，dd，J＝7.9，0.7Hz，H-6)，7.00(1H，br.s，-CONH)，6.75(1H，br.d，J＝7.9Hz，H-4)，6.36(1H，t，J＝7.9Hz，H-5)，6.05(2H，br.s，ArNH)。
化合物2：白色无定形粉末。HR-ESI-MS：m/z 177.0313[M-H]-(Calcd for：177.0306)，确认化合物2的分子式为C8H5N2O3。13C NMR(in DMSO-d6，100MHz)：162.8(C-4)，149.8(C-2)，144.2(C-8)，130.1(C-9)，122.2(C-6)，118.9(C-7)，116.6(C-5)，115.3(C-10)；1H NMR(in DMSO-d6，400MHz)：11.18(1H，br.s，NH)，10.27(2H，br.s，NH，-OH)，7.35(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz，H-5)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz，H-7)，6.99(1H，t，J＝7.8Hz，H-6)。
实施例5：提取物样品、馏分样品和化合物1和2的Caspase 3抑制活性测试
实验原理：本发明中采用的是荧光检测法，在386孔平底透明微孔板中检测酶的活性。利用分子生物学手段在大肠杆菌系统表达人源半胱氨酸天冬氨酸位点特异性蛋白水解酶3(Caspase 3)，经纯化后的Caspase 3重组蛋白能够水解底物Ac-DEVD-AMC，得到的游离产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号，因此可以通过检测随时间荧光信号的变化计算得到反应初速度，从而评价酶的活性。观察指标为动态测定波长为460nm处的荧光光吸收值，时间为3分钟，其动力学曲线一级反应的斜率作为酶的活性指标。标准的活性测试体系如下：50mM HEPES，PH 7.4，150mM NaCl，1mM EDTA，10μM Ac-DEVD-AMC，2nM Caspase 3，2mM DTT。实验中采用的阳性对照化合物为Ac-DEVD-CHO。
样品测试和结果处理：初筛选择单浓度条件20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品即抑制率大于50％的，测试其活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到。计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varibleslope)，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation，SD)表示。以上化合物的活性结果如下表1所示：
表1化合物1和2的Caspase 3抑制活性
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种具有如式(I)所示结构的芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途，
其中R1为H且R2为H；或R1+R2＝CO。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述Caspase 3抑制剂应用于制备治疗因Caspase 3过度表达引起的神经退行性疾病、缺血症或败血症的药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏症、帕金森症或亨廷顿氏症；所述缺血症为中风或心肌梗塞。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述芳香类化合物是通过链霉菌(Streptomyces sp.)061316发酵分离得到；
所述链霉菌061316于2009年7月15日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M209152。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述芳香类化合物按以下方法制备得到：
(1)将链霉菌061316经斜面活化后接种于FM3培养基中，在26～30℃下以180～250r·min-1振荡培养1～3d，再按照2～10％接种量接种到FM3培养基中，26～30℃，160～250r·min-1振荡培养7～10d，得到发酵物；
(2)将发酵物减压浓缩至浸膏，加入占发酵物体积1/30～5/30的甲醇进行提取，滤出提取液，将提取液浓缩至干，得到粗提取物；
(3)对粗提取物用甲醇水溶液进行悬浮，再依次用等体积的环己烷和氯仿萃取，得到环己烷萃取层(A)、氯仿萃取层(C)和水层部位(W)；然后对水部位(W)进行大孔树脂HP20柱层析，用体积比为100∶0、50∶50和0∶100的水-甲醇依次洗脱，分别得到子馏分061316W-0、061316W-1和061316W-2；对子馏分061316W-1进行ODS柱层析及HW40柱层析，得到芳香类化合物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤(1)所述FM3培养基由以下按重量体积比的组分组成：可溶性淀粉20g/L，酵母粉5g/L，黄豆粉15g/L，蛋白胨2g/L，碳酸钙4g/L，海盐18g/L；所述FM3培养基的pH值为7.0。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤(2)所述减压浓缩的温度为40～100℃；所述提取的次数为2～3次。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤(3)所述粗提取物和甲醇水溶液的质量体积比为1～10g/L。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤(3)所述甲醇水溶液的体积百分比浓度为60～90％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010230402 CN101919833B (zh) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010230402 CN101919833B (zh) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101919833A CN101919833A (zh) | 2010-12-22 |
| CN101919833B true CN101919833B (zh) | 2012-01-11 |
Family
ID=43335220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010230402 Expired - Fee Related CN101919833B (zh) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101919833B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109423457B (zh) * | 2017-08-30 | 2022-02-01 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种纳士维尔链霉菌及其鉴定方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1165490B1 (en) * | 1999-03-16 | 2006-08-16 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof |
| ATE339406T1 (de) * | 1999-09-23 | 2006-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline verbindungen als heilmittel |
| SE0303280D0 (sv) * | 2003-12-05 | 2003-12-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2010
- 2010-07-16 CN CN 201010230402 patent/CN101919833B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101919833A (zh) | 2010-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bonesi et al. | The synthesis and Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitory activity of chalcones and their pyrazole derivatives | |
| Tsukamoto et al. | Himeic acid A: a new ubiquitin-activating enzyme inhibitor isolated from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. | |
| Park et al. | Dieckol, a SARS-CoV 3CLpro inhibitor, isolated from the edible brown algae Ecklonia cava | |
| Mitova et al. | Cyclic peptides from a Ruegeria strain of bacteria associated with the sponge Suberites domuncula | |
| Um et al. | Sungsanpin, a lasso peptide from a deep-sea streptomycete | |
| Kimura et al. | Calyxamides A and B, cytotoxic cyclic peptides from the marine sponge Discodermia calyx | |
| Zhao et al. | Coumarins with α-glucosidase and α-amylase inhibitory activities from the flower of Edgeworthia gardneri | |
| JP5401459B2 (ja) | カリクレイン７を阻害するための環状デプシペプチドの使用 | |
| Kita et al. | Stylissatin A, a cyclic peptide that inhibits nitric oxide production from the marine sponge Stylissa massa | |
| Bao et al. | New cyclic tetrapeptides and asteltoxins from gorgonian-derived fungus Aspergillus sp. SCSGAF 0076 | |
| JP2012031198A (ja) | 癌、炎症及び感染性疾患の治療のための、［３．２．０］複素環式化合物およびそれらの類縁体の使用 | |
| Blom et al. | High crustacean toxicity of microcystin congeners does not correlate with high protein phosphatase inhibitory activity | |
| Anas et al. | Thrombin inhibitors from the freshwater cyanobacterium Anabaena compacta | |
| EA017735B1 (ru) | Циклические депсипептиды | |
| Zhao et al. | Exploration, sequence optimization and mechanism analysis of novel xanthine oxidase inhibitory peptide from Ostrea rivularis Gould | |
| Ma et al. | Structures and antiviral activities of butyrolactone derivatives isolated from Aspergillus terreus MXH-23 | |
| Georgousaki et al. | Screening for tyrosinase inhibitors from actinomycetes; identification of trichostatin derivatives from Streptomyces sp. CA-129531 and scale up production in bioreactor | |
| Saruhashi et al. | The voltage-gated sodium ion channel inhibitory activities of a new tetrodotoxin analogue, 4, 4a-anhydrotetrodotoxin, and three other analogues evaluated by colorimetric cell-based assay | |
| Wang et al. | A new cytotoxic indole-3-ethenamide from the halotolerant fungus Aspergillus sclerotiorum PT06-1 | |
| Choi et al. | Leccinine A, an endoplasmic reticulum stress-suppressive compound from the edible mushroom Leccinum extremiorientale | |
| CN101919833B (zh) | 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途 | |
| Phyo et al. | Trikoveramides AC, cyclic depsipeptides from the marine cyanobacterium Symploca hydnoides | |
| Chen et al. | Identification and evaluation of antioxidant peptides from highland barley distiller's grains protein hydrolysate assisted by molecular docking | |
| Matthew et al. | Tiglicamides A–C, cyclodepsipeptides from the marine cyanobacterium Lyngbya confervoides | |
| Gesner-Apter et al. | Three novel metabolites from a bloom of the cyanobacterium Microcystis sp. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120111 Termination date: 20170716 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |