NO343182B1

NO343182B1 - Pyrrolopyrimidinforbindelser og deres anvendelser

Info

Publication number: NO343182B1
Application number: NO20085030A
Authority: NO
Inventors: Gebhard Thoma; Christopher Thomas Brain; Moo Je Sung
Original assignee: Novartis Ag; Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2018-11-26
Also published as: UA95632C2; BRPI0712816B1; CL2007001504A1; PT2029145T; BRPI0712816B8; PL2029145T3; KR101466412B1; EP2029145A2; US8324225B2; JP2009538341A; CU23831B1; EP2029145B1; AU2007267645B2; UY30369A1; HRP20170631T1; MA30557B1; WO2007140222A3; EA016301B1; US20090318441A1; TW200815011A

Abstract

Foreliggende søknad beskriver organiske forbindelser som er anvendelige for behandling, hindring og/eller lindring av sykdommer, særlig pyrrolopyrimidinforbindelser og derivater er beskrevet som inhiberer proteinkinaser. De organiske forbindelsene er anvendelige ved behandling av proliferativ sykdom.

Description

Forskning etter nye terapeutiske midler har de senere årene blitt understøttet av bedre forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler assosiert med sykdommer. En viktig klasse enzymer som har blitt gjort til gjenstand for omfattende studier er proteinkinaser.

Proteinkinaser utgjør en stor familie av strukturelt relaterte enzymer som er ansvarlig for kontroll av et antall signaltransduksjonsprosesser i cellen. (Hardie, G. and Hanks, S. “The Protein Kinase Facts Book, I and Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Proteinkinaser antas å ha blitt utviklet fra et felles ancestralt gen på grunn av konservering av deres strukturelle og katalytiske funksjon. Tilnærmet alle kinaser inneholder et tilsvarende 250-300 aminosyrekatalytisk domene. Kinasene kan kategoriseres i familier ved substratene de fosforylerer (for eksempel protein-tyrosin, protein-serin/treonin, lipider). Sekvensmotiver har blitt identifisert som generelt korresponderer til hver av disse kinasefamiliene (se for eksempel, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J.1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J.1994, 13, 2352-2361).

Generelt medierer proteinkinaser intracellulær signalisering ved å påvirke en fosforyloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signaliseringsreaksjonsvei. Disse fosforyleringshendelsene virker som molekylære på/avbrytere som kan modulere eller regulere målproteinbiologisk funksjon. Disse fosforyleringshendelsene blir til slutt trigget som respons på et antall ekstracellulære og andre stimuli. Eksempler på slik stimuli inkluderer miljø og kjemiske stressignaler (for eksempel osmotisk sjokk, varmesjokk, ultrafiolett stråling, bakteriell endotoksin og H2O2), cytokiner (for eksempel interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α)), og vekstfaktorer (for eksempel granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF), og fibroblast vekstfaktor (FGF)). En ekstracellulær stimulus kan påvirke en eller flere cellulære responser relatert til cellevekst, migrering, differensiering, sekresjon av hormoner, aktivering av transkripsjonsfaktorer, muskelkontraksjon, glukosemetabolisme, kontroll av proteinsyntese og regulering av cellesykelen.

Mange sykdommer er assosiert med abnormale cellulære responser trigget av proteinkinasemedierte hendelser slik det er beskrevet ovenfor. Disse sykdommene inkluderer, men er ikke begrenset til, autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, metabolitiske sykdommer, neurologiske og neurodegenerative sykdommer, kreft, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom og hormonrelaterte sykdommer. Følgelig har det vært vesentlige forsøk innen medisinsk kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.

Januskinasene (JAK) er en familie av tyrosinkinaser som består av JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2. JAK’ene spiller en kritisk rolle i cytokinsignalisering. Nedstrømssubstrater til JAK-familien av kinaser inkluderer signalomformingen og aktiveringen av transkripsjons (STAT) proteiner. JAK/STAT-signalisering har blitt implisert i mediering av mange abnormale immunresponser slike som allergier, astma, autoimmune sykdommer slike som transplantatrejeksjon, reumatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose og multiple sklerose så vel som de faste og hematologiske malignanser slik som leukemier og lymfomaer. Den farmasøytiske intervensjonen i JAK/STAT reaksjonsveien har blitt gjennomgått [Frank Mol. Med.5: 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].

JAK1, JAK2 og TYK2 er allestedsnærværende uttrykt, mens JAK3 først og fremst uttrykkes i hematopoetiske celler. JAK3 binder eksklusivt til den vanlige cytokinreseptor gammakjeden (γc) og aktiveres av IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 og IL-15.

Proliferasjonen og overlevelsen av murine mastceller indusert av IL-4 og IL-9 har i virkeligheten vist seg å være avhengig av JAK3- og 65c-signaling [Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)].

Tverrbinding av høyaffinitet immunoglobulin (Ig) E-reseptorene til sensitiserte mastceller fører til en frigivelse av proinflammatoriske mediatorer, som inkluderer et antall vasoaktive cytokiner som resulterer i akutt allergi eller umiddelbare (type I) hypersensitivitetsreaksjoner [Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. En avgjørende rolle for JAK3 i IgE reseptormedierte mastcelleresponser in vitro og in vivo har blitt etablert [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. I tillegg har hindring av type I hypersensitivitetsreaksjoner, som inkluderer anafilakse, mediert av mastcelleaktivering gjennom inhibering av JAK3 også blitt rapportert [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274:27028-27038 (1999)].

JAK-familien av tyrosinkinaser har også vist seg å spille en rolle i immunosuppresjon og allograftakseptans [Kirken, Transpl. Proc.33: 3268-3270 (2001)], reumatoid artritt [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)], familiær amyotrofisk lateral sklerose [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25 (2000)], og leukemi [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res.5: 1569-1582 (1999)].

Initiering, progresjon og fullføring av pattedyrcellesykelen reguleres av forskjellige cyklinavhengige kinase (CDK) komplekser, som er kritisk for cellevekst. Disse kompleksene innbefatter minst en katalytisk (CDK i seg selv) og en regulerende (cyklin) underenhet. Noen av de viktigste kompleksene for cellecykelregulering inkluderer cyklin A (CDK1-også kjent som cdc2, og CDK2), cyklin B1-B3 (CDK1) og cyklin D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), cyklin E (CDK2). Hver av disse kompleksene er involvert i en spesiell fase i cd-sykelen. Ikke alle medlemmene av CDK-familien er imidlertid eksklusivt involvert i cellecykelkontroll. Således er CDK’ene 7, 8 og 9 implisert i regulering av transkripsjon og CDK5 spiller en rolle i neuronal og sekretorisk cellefunksjon.

Aktivering av CDK’er reguleres posttranslasjonalt, ved transitoriske assosiasjoner med andre proteiner, og ved forandringer av deres intracellulære lokalisering.

Tumorutvikling er nært assosiert med genetisk forandring og deregulering av CDK’er og deres regulatorer, som viser at inhibitorer av CDK’er kan være anvendelige antikreftterapeutiske midler. Helt klart viser tidligere resultater at omdannede og normale celler er forskjellige i deres krav for for eksempel cyklin A/CDK2 og at det kan være mulig å utvikle nye neoplastiske midler uten den generelle vertstoksisiteten observert med vanlige cytotoksiske og cytostatiske legemidler. Mens inhibering av cellesykelrelaterte CDK’er er helt klart relevant for eksempel ved onkologiske anvendelser, trenger dette ikke å være tilfelle for inhiberingen av RNA-polymeraseregulerende CDK’er. På den annen side ble inhibering av CDK9/cyklin T-funksjon nylig knyttet til hindring av HIV-replikasjon og funnet av ny CDK-biologi fortsetter således å åpne opp nye terapeutiske indikasjoner for CDK-inhibitorer (Sausville, E. A. Trends Molec. Med.2002, 8, S32-S37).

Funksjonen til CDK’er er å fosforylere og således aktivere eller deaktivere visse proteiner, som inkluderer for eksempel retinoblastomproteiner, laminer, histon H1 og komponenter i den mitotiske spindelen. Det katalytiske trinnet mediert av CDK’er involverer en fosfooverføringsreaksjon fra ATP til det makromolekulære enzymsubstratet. Flere grupper av forbindelser (gjennomgått for eksempel i Fischer, P.

M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev.2001, 4, 623-634) har blitt funnet å fremvise antiproliferative egenskaper ved hjelp av CDK-spesifikk ATP-antagonisme.

Således er det et fortsatt behov for å finne nye terapeutiske midler for å behandle humane sykdommer. Følgelig er det et stort behov for utvikling av inhibitorer av proteinkinaser, slike som Jak1, Jak2 og Jak3, så vel som CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og CDK9.

WO 2005/080393 beskriver forbindelser som er strukturelt beslektet med de foreliggende forbindelsene og som er anvendelige ved behandling av sykdommer slik som autoimmune sykdommer, transplantatrejeksjon eller kreftlidelser.

Det er et behov for nye behandlinger og terapier for proteinkinaseassosiert forstyrrelser. Det er også et behov for forbindelser anvendelige ved behandling eller hindring eller lindring av et eller flere symptomer på kreft, transplantatrejeksjoner og autoimmune sykdommer. I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I:

I et annet aspekt beskrives en fremgangsmåte for behandling av en proteinkinaseassosiert forstyrrelse, hvori fremgangsmåten inkluderer administrering til et subjekt som trenger det en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse med formelen I, slik at den proteinkinaseassosierte forstyrrelsen behandles

I et annet aspekt er den proteinkinaseassosierte forstyrrelsen valgt fra gruppen som består av blodkarproliferative forstyrrelser, fibrotiske forstyrrelser, mesangeale celleproliferative forstyrrelser, metabolitiske forstyrrelser, allergier, astma, tromboser, nervesystemsykdommer og kreft.

I et annet aspekt er den proteinkinaseassosierte forstyrrelsen kreft. I en ytterligere annen utførelsesform er kreftformen valgt fra gruppen bestående av bryst, mage, eggstokk, kolon, lunge, hjerne, larynks, lymfesystem, genitourintrakt (som inkluderer blære og prostata), ovarie, mage, ben og pankreatisk kreft.

I et annet aspekt er den proteinkinaseassosierte forstyrrelsen valgt fra gruppen bestående av organtransplantatrejeksjon, xenotransplantasjon, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, Type 1 diabetes og komplikasjoner fra diabetes, kreft, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohn’s sykdom, Alzheimer’s sykdom og leukemi.

I et ytterligere annet aspekt er sykdommen valgt fra en immunrespons, en autoimmun sykdom, en neurodegenerativ sykdom eller en fast eller hematologisk malignans. I en ytterligere annen utførelsesform er sykdommen valgt fra en allergisk eller type I hypersensitivitetsreaksjon, astma, graft versus verssykdom, reumatoid artritt og amyotrofisk lateral sklerose, multiple sklerose, familiær amyotrofisk lateral sklerose, leukemi eller lymfom.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en autoimmun sykdom, hvori behandlingen inkluderer administrering til et subjekt som trenger det en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse med formel I, slik t den autoimmune sykdommen behandles. I en utførelsesform er den autoimmune sykdommen valgt fra gruppen som består av autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neonatal trombocytopeni, idiopatisk trombocytopenia purpura, autoimmunocytopeni, hemologisk anemi, antifosfolipidsyndrom, dermatitt, allergisk encefalomyelitit, myokarditit, tilbakevendende polykondritit, reumatisk hjertesykdom, glomerulonefrit, multiple sklerose, neuritit, uveitit oftalmia, polyendokrinopatier, purpura, Reiter’s sykdom, stiv mannsyndrom, autoimmun lungeinflammasjon, autisme, Guillain-Barre Syndrom, insulinavhengig diabetes mellitus, autoimmun inflammatorisk øye, autoimmun tyroidit, hypotyroidisme, systemisk lupuserytematose, Goodpasture’s syndrom, Pemphigus, reseptor autoimmuniteter, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopenipurpura, reumatoid artritt, blandet bindevevssykdom, polymyositit/dermatomyositit, pernisiør anemi, idiopatisk Addison’s sykdom, infertilitet, glomerulonefrit, bullous pemfigoid, Sjögren’s syndrom, diabetes mellitus, adrenergisk legemiddelresistens, kronisk aktiv hepatitt, primær gallekirrhose, vitiligo, vaskulitit, post-MI, kardiotomisyndrom, urtikari, atopisk dermatit, astma, inflammatoriske myopatier, kronisk aktiv hepatitt, primær biliær kirrhose og T-cellemedierte hypersensitivitetssykdommer.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av transplantatrejeksjon, hvori behandlingen inkluderer administrering til et subjekt som trenger det en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse med formelen I slik at transplantatrejeksjonen behandles. I en utførelsesform er transplantatrejeksjonen valgt fra gruppen bestående av Graft versus vertssykdom, rejeksjon relatert til xenotransplantasjon, rejeksjon relatert til organtransplantat, rejeksjon relatert til akutt transplantat, heterograft eller homograft rejeksjon og iskemisk eller reperfusjonsskade som oppstod i løpet av organtransplantasjon.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft, hvori fremgangsmåten inkluderer administrering til et subjekt som trenger det i en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse med formel I slik at kreftsykdommen eller forstyrrelsen behandles. I en utførelsesform er kreftformen valgt fra gruppen som består av blære-, hode- og hals-, bryst-, mage-, eggstokk-, kolon-, lunge-, hjerne-, larynks-, lymfesystem-, genitourintrakt-, gastrointestinal-, ovarie-, prostata-, mage-, ben-, småcellelunge-, gliom-, kolorektal og pankreatisk kreft.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er formelen I eller et salt derav for simultan eller sekvensiell administrasjon med et antiinflammatorisk, antiproliferativt, kjemoterapeutisk middel, immunosuppresant, anti-kreft, cytotoksisk middel eller kinaseinhibitor forskjellig fra en forbindelse med formel I eller salt derav. I en utførelsesform blir forbindelsen med formel I eller salt derav administrert, simultant eller sekvensielt, med en eller flere av en PTK-inhibitor, cyllosporin A, CTLA4-Ig, antistoffer valgt fra anti-ICAM-3, anti-IL-2 reseptor, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86 og monoklonalt antistoff OKT3, midler som blokkerer interaksjoner mellom CD40 og gp39, fusjonsproteiner konstruert fr CD40 og gp39, inhibitorer av NF-kappa B-funksjon, ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler, steroider, gullforbindelser, antiproliferative midler, FK506, mykofenolatmofetil, cytotoksiske legemidler, TNF-α inhibitorer, anti-TNF antistoffer eller løselig TNF-reseptor, rapamycin, leflunimid, cyklooksygenase-2-inhibitorer, paklitaksel, cisplatin, karboplatin, doksorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, mitomycin C, ecteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin arabinosid, podofyllotoksin, etoposid, etoposid fosfat, teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, epotilon, vindesin, leurosin eller derivater derav.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en pakket proteinkinase assosiert forstyrrelsesbehandling, hvori behandlingen inkluderer en proteinkinasemodulerende forbindelse med formel I, pakket med instruksjoner for anvendelse av en effektiv mengde av den proteinkinasemodulerende forbindelsen for behandling av en proteinkinaseassosiert forstyrrelse.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, for eksempel pyrrolipyrimidinforbindelser, og intermediater til disse, så vel som farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene for anvendelse ved behandling av proteinkinaseassosierte forstyrrelser. Foreliggende oppfinnelsen angår også forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i fremgangsmåter for kombinasjonsbehandling for å inhibere proteinkinaseaktivitet i celler, eller for behandling, hindring eller lindring av et eller flere symptomer på kreft, transplantatrejeksjoner og autoimmune sykdommer hos pasienter ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske sammensetninger, eller kit derav.

I et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formelen I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori:

den stiplede linjen indikerer en dobbeltbinding;

A er N;

R<2>er hydrogen;

R<3>er substituert aryl eller substituert heteroaryl, hvori substituenten er valgt fra R<15>-piperazinyl, R<15>-morfolinyl og R<15>-piperidinyl, hvori R<15>er en binding eller en CH2-gruppe, hvori piperazinyl-, morfolinyl- og piperidinylgruppene ytterligere kan være substituert med tert-butoksykarbonyl;

R<4>er valgt fra gruppen bestående av C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl;

X er CR<11>, og Y er CR<12>;

R<11>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1-C3-alkyl; og

R<12>er -BC(O)NR<13>R<14>; hvori B er en binding; hvori R<13>og R<14>er hver, uavhengig, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C3-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, substituert aryl og substituert heteroaryl, hvori substituenten er valgt fra C1-C4-alkyl, C1-C3-alkoksy, trifluormetyl, metyl(piperazinyl)metyl og halogen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen refereres også heri til som “proteinkinaseinhibitorer.”

I andre utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling av proteinkinaseassosierte forstyrrelser. Slik det anvendes heri inkluderer begrepet ”proteinkinaseassosiert forstyrrelse” forstyrrelser og tilstander (for eksempel en sykdomstilstand) som er assosiert med aktiviteten til en proteinkinase, for eksempel CDK4 og Jak3. Ikke-begrensende eksempler på en proteinkinaseassosiert forstyrrelse inkluderer blodkarproliferative forstyrrelser, fibrotiske forstyrrelser, mesangiale celleproliferative forstyrrelser, metabolitiske forstyrrelser, allergier, astma, trombose, nervesystemsykdommer, organtransplantatrejeksjon, autoimmune sykdommer og kreft. I visse utførelsesformer r en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved proteinkinaseassosierte sykdommer, og anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som en inhibitor av en hvilken som helst en eller flere proteinkinaser.

Det er å forstå at en anvendelse kan være en behandling med inhibering av en eller flere isoformer til proteinkinaser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av cyklinavhengige kinaseenzymer (CDK’er). Uten å være bundet til noen teori blokkerer inhibering av CDK4/cyklin D1-komplekset fosforylering av det Rb/innaktive E2F-komplekset, som derved hindrer frigivelse av aktivert E2F og til slutt blokkering av E2F-avhengig DNA-transkripsjon. Dette har effekten med å indusere G1cellesykelarrest. Særlig har CDK4-reaksjonsveien vist seg å ha tumorspesifikk deregulering og cytotoksiske effekter.

Videre har forbindelsene ifølge oppfinnelsen potensiale med å blokkere ekspansjonen av auto- eller alloreaktivitetsceller, og har således fordelaktige effekter på autoimmune sykdommer, så vel som transplantatrejeksjoner.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer behandling av et eller flere symptomer på kreft, transplantatrejeksjoner og autoimmune sykdommer, så vel som proteinkinaseassosierte forstyrrelser, slik det er beskrevet ovenfor, men oppfinnelsen er ikke tiltenkt å være begrenset av måten hvorved forbindelsen utfører dens tiltenkte funksjon for behandling av en sykdom. Foreliggende oppfinnelse inkluderer behandling av sykdommer beskrevet heri på en hvilken som helst måte som muliggjør behandling og finner sted, for eksempel kreft, transplantatrejeksjoner og autoimmune sykdommer.

I visse utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning av en hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I en relatert utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning av en hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient for en hvilken som helst av disse forbindelsene. I visse utførelsesformer inkluderer oppfinnelsen forbindelsene som nye kjemiske bestanddeler.

I en utførelsesform inkluderer oppfinnelsen en pakket proteinkinase assosiert forstyrrelsesbehandling. Den pakkede behandlingen inkluderer en forbindelse ifølge oppfinnelsen pakket med instruksjoner for anvendelse av en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for en tiltenkt anvendelse.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnede som aktive midler i farmasøytiske sammensetninger som er effektive særlig for behandling av proteinkinaseassosierte forstyrrelser, for eksempel kreft, transplantatrejeksjoner og autoimmune sykdommer. Den farmasøytiske sammensetningen i forskjellige utførelsesformer har en farmasøytisk effektiv mengde av det foreliggende aktive middelet sammen med andre farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere, fyllstoffer, fortynningsmidler og lignende. Uttrykket ”farmasøytisk effektive mengde” slik det anvendes heri indikerer en mengde nødvendig å administrere til en vert, eller til en celle, vev eller organ til en vert, for å oppnå et terapeutisk resultat, særlig når det gjelder regulering, modulering eller inhibering av proteinkinaseaktivitet, for eksempel inhibering av aktiviteten til en proteinkinase eller behandling av kreft, transplantatrejeksjoner eller autoimmune sykdommer.

I andre aspekter beskrives en fremgangsmåte for inhibering av aktiviteten til en proteinkinase. Fremgangsmåten inkluderer å bringe en celle i kontakt med en hvilken som helst av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. I et relatert aspekt tilveiebringer fremgangsmåten ytterligere at forbindelsen er tilstede i en mengde effektiv til selektivt å inhibere aktiviteten til en proteinkinase.

I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en hvilken som helst av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, transplantatrejeksjoner eller autoimmune sykdommer hos et subjekt.

I andre aspekter beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament, som inkluderer å formulere en hvilken som helst av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for behandling av et subjekt.

Begrepet “behandle”, “behandlet”, “å behandle” eller “behandlet” inkluderer reduksjon eller lindring av minst et symptom assosiert eller forårsaket av en tilstand, forstyrrelse eller sykdom som behandles. I visse utførelsesformer innbefatter behandlingen reduksjon av en proteinkinaseassosiert forstyrrelse, fulgt av aktivering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som i sin tur vil redusere eller lindre minst et symptom assosiert med eller forårsaket av den proteinkinaseassosierte forstyrrelsen som behandles. For eksempel kan behandling være reduksjon av et eller flere symptomer på en forstyrrelse eller fullstendig bekjempelse av en forstyrrelse.

Begrepet “subjekt” er tiltenkt å inkludere organismer, for eksempel prokarioter og aukarioter, som er i stand til å lide av eller berøres av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand assosiert med aktiviteten til en proteinkinase. Eksempler på subjekter inkluderer pattedyr, for eksempel mennesker, hunder, kuer, hester, griser, sauer, geiter, katter, mus, kaniner, rotter og transgene ikke-humane dyr. I visse utførelsesformer er subjektet et menneske, for eksempel et menneske som lider av, eller har risiko for å lide av, eller potensielt i stand til å lide av kreft, transplantatrejeksjoner og autoimmune sykdommer, og andre sykdommer eller tilstander beskrevet heri. I en annen utførelsesform er subjektet en celle.

Ordlyden “proteinkinasemodulerende forbindelse,” “modulator av proteinkinase” eller “protein kinaseinhibitor” refererer til forbindelser som modulerer, for eksempel inhiberer, eller på annen måte forandrer, aktiviteten til en proteinkinase. Eksempler på proteinkinasemodulerende forbindelser inkluderer forbindelser med formel I, tabell E og andre eksempler slik det er beskrevet heri (som inkluderer farmasøytisk akseptable salter derav, så vel som enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, diastereomerer, atropisomerer eller rasemater derav).

I tillegg inkluderer beskrivelsen en fremgangsmåte med administrering til et subjekt en effektiv mengde av en proteinkinasemodulerende forbindelse ifølge oppfinnelsen, for eksempel proteinkinasemodulerende forbindelser med formel I, tabell E og andre eksempler slik det er beskrevet heri (som inkluderer farmasøytisk akseptable salter derav, så vel som enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, diastereomerer, atropisomerer eller rasemater derav).

Begrepet “alkyl” inkluderer mettede alifatiske grupper, som inkluderer rettkjedede alkylgrupper (for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl), forgrenede alkylgrupper (isopropyl, tert-butyl, isobutyl), cykloalkyl (alisykliske) grupper (cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooctyl), alkylsubstituerte cykloalkylgrupper og cykloalkylsubstituerte alkylgrupper. Begrepet “alkyl” inkluderer også alkenylgrupper og alkynylgrupper. Videre indikerer uttrykket hvori x er 1-5 og y er 2-10 en særlig alkylgruppe (rettkjedet eller forgrenet) med et bestemt antall karboner. For eksempel inkluderer uttrykket C1-C4-alky, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, tert-butyl og isobutyl. Videre inkluderer begrepet C3-6-cykloalkyl, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Slik det er diskutert nedenfor kan disse alkylgruppene, så vel som cykloalkylgrupper, være ytterligere substituerte.

Begrepet ”halo” slik det anvendes heri betyr halogen, og inkluderer fluor, klor, brom eller iod, særlig fluor og klor.

Begrepet alkyl inkluderer ytterligere alkylgrupper som kan ytterligere inkludere oksygen, nitrogen, svovel eller fosforatomer som erstatter et eller flere karboner på hydrokarbonryggraden. I en utførelsesform har et rettkjedet eller forgrenet alkyl 10 eller færre karbonatomer i dets ryggrad (for eksempel, C1-C10for rettkjedet, C3-C10for forgrenet) og mer foretrukket 6 eller færre. På samme måte har foretrukne cykloalkyler fra 4-7 karbonatomer i deres ringstruktur og mer foretrukket har de 5 eller 6 karbonet i ringstrukturen.

Videre inkluderer alkyl (for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl) både “usubstituert alkyl” og “substituert alkyl”, hvor sistnevnte av disse refererer til alkylbestanddeler som har substitusjoner som erstatter et hydrogen på et eller flere karboner til hydrokarbonryggraden, som muliggjør molekylet å utføre dets tiltenkte funksjon.

Begrepet “substituert” er tiltenkt å beskrive bestanddeler som har substituenter som erstatter et hydrogen og et eller flere atomer, for eksempel C, O eller N, til et molekyl. Slike substituenter kan for eksempel inkluderer okso, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (som inkluderer alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfat, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkylaryl, morfolino, fenol, benzyl, fenyl, piperizin, cyklopentan, cykloheksan, pyridin, 5H-tetrazol, triazole, piperidin, eller en aromatisk eller heteroaromatisk bestanddel, og en hvilken som helst kombinasjon derav.

Ytterligere eksempler på substituenter ifølge oppfinnelsen, inkluderer bestanddeler valgt fra rett eller forgrenet alkyl (foretrukket C1-C5), cykloalkyl (foretrukket C3-C8), alkoksy (foretrukket C1-C6), tioalkyl (foretrukket C1-C6), alkenyl (foretrukket C2-C6), alkynyl (foretrukket C2-C6), heterosyklisk, karbosyklisk, aryl (for eksempel, fenyl), aryloksy (for eksempel, fenoksy), aralkyl (for eksempel, benzyl), aryloksyalkyl (for eksempel, fenyloksyalkyl), arylacetamidoyl, alkylaryl, heteroaralkyl, alkylkarbonyl og arylkarbonyl eller andre slike acylgruppe, heteroarylkarbonyl eller heteroarylgruppe, (CR’R”)0-3NR’R” (for eksempel, -NH2), (CR’R”)0-3CN (for eksempel, -CN), -NO2, halogen (for eksempel, -F, -Cl, -Br, or -I), (CR’R”)0-3C(halogen)3(for eksempel, -CF3), (CR’R”)0-3CH(halogen)2, (CR’R”)0-3CH2(halogen), (CR’R”)0-3CONR’R”, (CR’R”)0-3(CNH)NR’R”, (CR’R”)0–3S(O)1-2NR’R”, (CR’R”)0-3CHO,

(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H, (CR’R”)0-3S(O)0-3R’ (for eksempel, -SO3H, -OSO3H), (CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H (for eksempel, -CH2OCH3and -OCH3),

(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H (for eksempel, -SH and -SCH3), (CR’R”)0-3OH (for eksempel, -OH), (CR’R”)0-3COR’, (CR’R”)0-3(substituert eller usubstituert fenyl), (CR’R”)0-3(C3-C8cykloalkyl), (CR’R”)0-3CO2R’ (for eksempel, -CO2H) eller (CR’R”)0-3OR’gruppe, eller sidekjeden til en hvilken som helst naturlig forekommende aminosyre; hvori R’ og R” er hver uavhengig hydrogen, et C1-C5alkyl, C2-C5alkenyl, C2-C5alkynyl eller arylgruppe. Slike substituenter kan for eksempel inkludere halogen, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, oksim, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl eller en aromatisk eller heteroaromatisk enhet, og en hvilken som helst kombinasjon derav. I visse utførelsesformer kan en karbonyl bestanddel (C=O) være ytterligere derivatisert med en oksimbestanddel, for eksempel en aldehydbestanddel kan være derivatisert som den oksim (-C=N-OH) analog. Det vil være å forstå for fagmannen at bestanddelene substituerte på hydrokarbonkjeden kan i seg selv være substituert, hvis passende.

Cykloalkyler kan være ytterligere substituert, for eksempel med substituentene beskrevet ovenfor. En “aralkyl” bestanddel er en alkylsubstituent med et aryl (for eksempel, fenylmetyl (det vil si benzyl)).

Begrepet “alkenyl” inkluderer umettede alifatiske grupper analoge i lengde og mulig substitusjon med alkylene beskrevet ovenfor, men som inneholder minst en dobbeltbinding.

For eksempel inkluderer begrepet “alkenyl” rettkjedede alkenylgrupper (for eksempel, etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl), forgrenede alkenylgrupper, cykloalkenyl (alisyklisk) grupper (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooctenyl), alkyl- eller alkenylsubstituerte cykloalkenylgrupper og cykloalkyl- eller cykloalkenylsubstituerte alkenylgrupper. Begrepet alkenyl inkluderer ytterligere alkenylgrupper som inkluderer oksygen, nitrogen, svovel eller fosforatomer som erstatter et eller flere karboner i hydrokarbonryggraden. I visse utførelsesformer har en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe 6 eller færre karbonatomer i dens ryggrad (for eksempel, C2-C6for rettkjedet, C3-C6for forgrenet). På samme måte kan cykloalkenylgrupper ha fra 3-8 karbonatomer i deres ringstruktur og mer foretrukket ha 5 eller 6 karboner i ringstrukturen. Begrepet C2-C6inkluderer alkenylgrupper som inneholder 2 til 6 karbonatomer.

Videre inkluderer begrepet alkenyl både “usubstituerte alkenyler” og “substituerte alkenyler”, hvor sistnevnte av disse refererer til alkenylbestanddeler som har substituenter som erstatter et hydrogen på et eller flere karboner i hydrokarbonryggraden. Slike substituenter kan for eksempel inkludere alkylgrupper, alkynylgrupper, halogener, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkylaryl eller en aromatisk eller heteroaromatisk bestanddel.

Begrepet “alkynyl” inkluderer umettede alifatiske grupper analoge i lengde og mulige substitusjoner med alkyler beskrevet ovenfor, men som inneholder minst en trippelbinding.

For eksempel inkluderer begrepet “alkynyl” rettkjedede alkynylgrupper (for eksempel, etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl), forgrenede alkynylgrupper, og cykloalkyl- eller cykloalkenylsubstituerte alkynylgrupper. Begrepet alkynyl inkluderer ytterligere alkynylgrupper som inkluderer oksygen, nitrogen, svovel eller fosforatomer som erstattet et eller flere karboner i hydrokarbonryggraden. I visse utførelsesformer har en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe 6 eller færre karbonatomer i dens ryggrad (for eksempel, C2-C6for rettkjedet, C3-C6for forgrenet). Begrepet C2-C6inkluderer alkynylgrupper som inneholder 2 til 6 karbonatomer.

Videre inkluderer begrepet alkynyl både “usubstituerte alkynyler” og “substituerte alkynyler”, hvor sistnevnte av disse refererer til alkynylbestanddeler som har substituenter som erstatter hydrogen på et eller flere karboner i hydrokarbonryggraden. Slike substituenter kan for eksempel inkludere alkylgrupper, alkynylgrupper, halogener, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkylaryl, eller en aromatisk eller heteroaromatisk bestanddel.

Begrepet “amin” eller “amino” forstås ved å gjelde både for et molekyl eller en bestanddel eller funksjonell gruppe, som generelt er beskrevet i litteraturen, og kan være primær, sekundær eller tertiær. Begrepet “amin” eller “amino” inkluderer forbindelser hvor et nitrogenatom er kovalent bundet til minst et karbon, hydrogen eller heteroatom. Begrepene inkluderer for eksempel, men er ikke begrenset til, “alkylamino,” “arylamino,” “diarylamino,” “alkylarylamino,” “alkylaminoaryl,” “arylaminoalkyl,” “alkaminoalkyl,” “amid,” “amido” og “aminokarbonyl.” Begrepet “alkylamino” innbefatter grupper og forbindelser hvori nitrogenet er bundet til minst en ytterligere alkylgruppe. Begrepet “dialkylamino” inkluderer grupper hvori nitrogenatomet er bundet til minst to ytterligere alkylgrupper. Begrepet “arylamino” og “diarylamino” inkluderer grupper hvori nitrogenet er bundet til minst en eller to arylgrupper, respektivt. Begrepet “alkylarylamino,” “alkylaminoaryl” eller “arylaminoalkyl” refererer til en aminogruppe som er bundet til minst en alkylgruppe og minst en arylgruppe. Begrepet “alkaminoalkyl” refererer til en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe bundet til et nitrogenatom som også er bundet til en alkylgruppe.

Begrepet “amid,” “amido” eller “aminokarbonyl” inkluderer forbindelser eller bestanddeler som inneholder et nitrogenatom som er bundet til karbonet til en karbonyleller en tiokarbonylgruppe. Begrepet inkluderer “alkaminokarbonyl” eller “alkylaminokarbonyl” grupper som inkluderer alkyl-, alkenyl-, aryl- eller alkynylgrupper bundet til en aminogruppe bundet til en karbonylgruppe. Den inkluderer arylaminokarbonyl og arylkarbonylaminogrupper som inkluderer aryl- eller heteroarylbestanddeler som er bundet til en aminogruppe som er bundet til karbonet til en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe. Begrepene “alkylaminokarbonyl,” “alkenylaminokarbonyl,” “alkynylaminokarbonyl,” “arylaminokarbonyl,” “alkylkarbonylamino,” “alkenylkarbonylamino,” “alkynylkarbonylamino” og “arylkarbonylamino” er inkludert i begrepet “amid.” Amider inkluderer også ureagrupper (aminokarbonylamino) og karbamater (oksykarbonylamino).

Begrepet “aryl” inkluderer grupper, som inkluderer 5- og 6-leddede enkeltringaromatiske grupper som kan inkludere fra null til fire heteroatomer, for eksempel fenyl, pyrrol, furan, tiofen, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oksazol, isoksazol, pyridin, pyrazin, pyridazin og pyrimidin, og lignende. Videre inkluderer begrepet “aryl” multisykliske arylgrupper, for eksempel trisykliske, bisykliske, for eksempel naftalen, benzoksazol, benzodioksazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofen, metylendioksyfenyl, kinolin, isokinolin, antryl, fenantryl, naptridin, indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin eller indolizin. De arylgruppene som har heteroatomer i ringstrukturen kan også refereres til som “arylheterocyklyler”, “heterocyklyler,” “heteroaryler” eller “heteroaromatiske forbindelser”. Den aromatiske ringen kan være substituert ved en eller flere ringposisjoner med slike substituenter som beskrevet ovenfor, for eksempel alkyl, halogen, hydroksyl, alkoksy, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkylaryl eller en aromatisk eller heteroaromatisk bestanddel. Arylgrupper kan også være kondensert eller brodannet med alisykliske eller heterosykliske ringer som er ikke-aromatiske for å danne et polycykel (for eksempel, tetralin).

Begrepet heteroaryl, slik det anvendes heri, angir en stabil monosyklisk eller bisyklisk ring med opptil 7 atomer i hver ring, hvori minst en ring er aromatisk og inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S. Heteroarylgrupper innenfor omfanget av definisjonen inkluderer, men er ikke begrenset til: akridinyl, karbazolyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, pyrrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, kinolinyl, isokinolinyl, oksazolyl, isoksazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrahydrokinolin. Som med definisjonen av heterosykel nedenfor forstås “heteroaryl” også å inkludere N-oksidderivatet av et hvilket som helst nitrogeninneholdende heteroaryl. I tilfeller hvor heteroarylsubstituenten er bisyklisk og en ring er ikke-aromatisk eller inneholder ikke heteroatomer, er det å forstå at bindingen er via den aromatiske ringen eller via den heteroatominneholdende ringen, respektivt.

Begrepet “heterocykel” eller “heterocyklyl” slik det anvendes heri er tiltenkt å bety et 5-til 10-leddede aromatisk or ikke-aromatisk heterocykel som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, og inkluderer bisykliske grupper. “Heterocyklyl” inkluderer derfor de ovenfor nevnte heteroarylene, så vel som dihydro- og tetrathydroanaloger derav. Ytterligere eksempler på “heterocyklyl” inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, karbazolyl, karbolinyl, cinnolinyl, furanyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, indolazinyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isokinolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naphthpyridinyl, oksadiazolyl, oksazolyl, oksazoline, isoksazoline, oksetanyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridopyridinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinazolinyl, kinolyl, kinoksalinyl, tetrahydropyranyl, tetrazolyl, tetrazolopyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl, azetidinyl, 1,4-dioksanyl, heksahydroazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyridin-2-onyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dihydrobenzoimidazolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, dihydrobenzoksazolyl, dihydrofuranyl, dihydroimidazolyl, dihydroindolyl, dihydroisooksazolyl, dihydroisotiazolyl, dihydrooksadiazolyl, dihydrooksazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrazolyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrrolyl, dihydrokinolinyl, dihydrotetrazolyl, dihydrotiadiazolyl, dihydrotiazolyl, dihydrotienyl, dihydrotriazolyl, dihydroazetidinyl, metylenedioksybenzoyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl, og N-oksider derav. Binding av en heterocyklylsubstituent kan skje via et karbonatom eller via et heteroatom.

Begrepet “acyl” inkluderer forbindelser og bestanddeler som inneholder acylradikalet (CH3CO-) eller en karbonylgruppe. Begrepet “substituert acyl” inkluderer acylgrupper hvor et eller flere av hydrogenatomene er ersattet for eksempel med alkylgrupper, alkynylgrupper, halogener, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkylaryl eller en aromatisk eller heteroaromatisk bestanddel.

Begrepet “acylamino” inkluderer bestanddeler hvori en acylbestanddel er bundet til en aminogruppe. For eksempel inkluderer begrepet alkylkarbonylamino-, arylkarbonylamino-, karbamoyl- og ureidogrupper.

Begrepet “alkoksy” inkluderer substituerte og usubstituerte alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper kovalent bundet til et oksygenatom. Eksempler på alkoksygrupper inkluderer metoksy, etoksy, isopropyloksy, propoksy, butoksy og pentoksygrupper og kan inkluderer sykliske grupper slik som cyklopentoksy. Eksempler på substituerte alkoksygrupper inkluderer halogenerte alkoksygrupper. Alkoksygrupper kan være substituert med grupper slike som alkenyl, alkynyl, halogen, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkylaryl eller en aromatisk eller heteroaromatisk enhet. Eksempler på halogensubstituerte alkoksygrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, klormetoksy, diklormetoksy, triklormetoksy.

Begrepet “karbonyl” eller “karboksy” inkluderer forbindelser og bestanddeler som inneholder et karbon bundet med en dobbeltbinding til et oksygenatom, og tautomere former derav. Eksempler på bestanddeler som inneholder et karbonyl inkluderer aldehyder, ketoner, karboksylsyrer, amider, estere, anhydrider. Begrepet “karboksybestanddel” eller “karbonylbestanddel” refererer til grupper slike som “alkylkarbonyl” grupper hvori en alkylgruppe er kovalent bundet til en karbonylgruppe, “alkenylkarbonyl” grupper hvori en alkenylgruppe er kovalent bundet til en karbonylgruppe, “alkynylkarbonyl” grupper hvori en alkynylgruppe er kovalent bundet til en karbonylgruppe, “arylkarbonyl” grupper hvori en arylgruppe er kovalent bundet til karbonylgruppen. Videre refererer begrepet også til grupper hvori et eller flere heteroatomer er kovalent bundet til karbonylbestanddelen. For eksempel inkluderer begrepet bestanddeler slike som for eksempel aminokarbonylbestanddeler (hvori et nitrogenatom er bundet til karbonet til karbonylgruppe, for eksempel et amid), aminokarbonyloksybestanddeler, hvori et oksygen og et nitrogenatom begge er bundet til karbonet av karbonylgruppen (for eksempel, også referert til som et “karbamat”). Videre er aminokarbonylaminogrupper (for eksempel, ureaforbindelser) også inkludert så vel som andre kombinasjoner av karbonylgrupper bundet til heteroatomer (for eksempel nitrogen, oksygen, svovel så vel som karbonatomer). Videre kan heteroatomet være ytterligere substituert med en eller flere alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, acyl bestanddeler.

Begrepet “tiokarbonyl” eller “tiokarboksy” inkluderer forbindelser og bestanddeler som inneholder et karbon bundet med dobbeltbinding til et svovelatom. Begrepet “tiokarbonylbestanddel” inkluderer bestanddeler som er analoge med karbonylbestanddeler. For eksempel inkluderer “tiokarbonyl” bestanddeler aminotiokarbonyl, hvori en aminogruppe er bundet til karbonatomet til tiokarbonylgruppen, videre inkluderer andre tiokarbonylbestanddeler, oksytiokarbonyler (oksygen bundet til karbonatomet), aminotiokarbonylaminogrupper.

Begrepet “eter” inkluderer forbindelser eller bestanddeler som inneholder et oksygen bundet til to forskjellige karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel inkluderer begrepet “alkoksyalkyl” som refererer til en alkyl, alkenyl eller alkynylgruppe kovalent bundet til et oksygenatom som er kovalent bundet til en annen alkylgruppe.

Begrepet “ester” inkluderer forbindelser og bestanddeler som inneholder et karbon eller et heteroatom bundet til et oksygenatom som er bundet til karbonet til en karbonylgruppe. Begrepet “ester” inkluderer alkoksykarboksygrupper slike som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, pentoksykarbonyl. Alkyl, alkenyl eller alkynylgruppene er som definert ovenfor.

Begrepet “tioeter” inkluderer forbindelser og bestanddeler som inneholder et svovelatom bundet til to forskjellige karbon eller heteroatomer. Eksempler på tioetere inkluderer, men er ikke begrenset til alktioalkyler, alktioalkenyler og alktioalkynyler. Begrepet “alktioalkyler” inkluderer forbindelser med en alkyl, alkenyl eller alkynylgruppe bundet til et svovelatom som er bundet til en alkylgruppe. Tilsvarende refererer begrepet “alktioalkenyler” og ”alktioalkynyler” til forbindelser eller bestanddeler hvori en alkyl, alkenyl eller alkynylgruppe er bundet til et svovelatom som er kovalent bundet til en alkynylgruppe.

Begrepet “hydroksy” eller “hydroksyl” inkluderer grupper med en –OH eller –O-.

Begrepet “halogen” inkluderer fluor, brom, klor, iod. Begrepet “perhalogenert” refererer generelt til en bestanddel hvori alle hydrogenene er erstattet med hydrogenatomer.

Begrepene “polycyklyl” eller “polysyklisk radikal” inkluderer bestanddeler med to eller flere ringer (for eksempel, cykloalkyler, cykloalkenyler, cykloalkynyler, aryler og/eller heterocyklyler) hvori to eller flere karboner er felles med to tilfestede ringer, for eksempel er ringene ”kondenserte ringer”. Ringer som er bundet gjennom ikketilstøtende atomer angis “brodannede” ringer. Hver av ringene til polycykelet kan være substituert med slike substituenter som beskrevet ovenfor, som for eksempel halogen, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylaminoakarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosfinato, cyano, amino (som inkluderer alkyl amino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (som inkluderer alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyklyl, alkyl, alkylaryl, eller en aromatisk eller heteroaromatisk bestanddel.

Begrepet “heteroatom” inkluderer atomer av et hvilket som helst element forskjellig fra karbon eller hydrogen. Foretrukne heteroatomer er nitrogen, oksygen, svovel og fosfor.

I tillegg impliserer uttrykket “en hvilken som helst kombinasjon derav” at et hvilket som helst antall av de listede funksjonelle gruppene og molekylene kan kombineres for å danne en større molekylær arkitektur. For eksempel kan begrepene “fenyl,” “karbonyl” (eller “=O”), “-O-,” “–OH,” og C1-6(det vil si -CH3og –CH2CH2CH2-) kombineres for å danne en 3-metoksy-4-propoksybenzosyresubstituent. Det er å forstå at når funksjonelle grupper og molekyler kombineres for å danne en større molekylær arkitektur kan hydrogener fjernes eller tillegges, slik det kreves for å tilfredsstille valensen til hvert atom.

Det er å forstå at alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor ytterligere vil inkludere bindinger mellom tilstøtende atomer og/eller hydrogener slik det er påkrevet for å tilfredsstille valensen til hvert atom. Det vil si, bindinger og/eller hydrogenatomer tillegges for å tilveiebringe det følgende antallet totale bindinger til hver av følgende typer atomer: karbon: fire bindinger, nitrogen: tre bindinger, oksygen: to bindinger; og svovel: to-seks bindinger.

Det vil være å forstå at strukturene til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer assymetriske karbonatomer. Det er følgelig å forstå at isomerene som oppstår fra slik assymetri (for eksempel alle enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, diastereomerer eller racemater) er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Slike isomerer kan oppnås i i det vesentlige ren form ved klassiske separasjonsteknikker eller ved stereokjemisk kontrollert syntese. Videre inkluderer strukturene og andre forbindelser og bestanddeler diskutert i foreliggende søknad også alle tautomere former. Forbindelser beskrevet heri kan oppnås ved syntesestrategier kjente i litteraturen.

Det vil også være å forstå at substituentene til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isomere sykliske strukturer. Det er følgelig å forstå at konstitusjonelle isomerer av spesielle substituenter er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen, med mindre annet er indikert. For eksempel inkluderer begrepet “tetrazol” tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol og 5H-tetrazol.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er anvendelige ved behandling av sykdommer. I visse utførelsesformer er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av en proliferativ sykdom, eller kreft.

En proliferativ sykdom er først og fremst en tumorsykdom (eller kreft) og/eller eventuelle metastaser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig anvendelige for behandling av en tumor som er brystkreft, genitourinkreft, lungekreft, gastrointestinalkreft, epidermoidkreft, melanom, eggstokkreft, pankreaskreft, nevroblastom, hode- og/eller halskreft eller blærekreft eller i bredere betydning, renal-, hjerne- eller magekreft; særlig i en brysttumor; en epidermoid tumor, slik som en epidermoid hode- og/eller halstumor eller munntumor; en lungetumor, for eksempel en småcelle eller ikke-småcellelungetumor; en gastrointestinal tumor, for eksempel en kolonrektal tumor; eller en genitourintumor, for eksempel en prostatatumor (særlig en hormonrefraktær prostatatumor); eller (ii) en proliferativ sykdom som er refraktær ovenfor behandling med andre kjemoterapeutiske midler; eller (iii) en tumor som er refraktær ovenfor behandling med andre kjemoterapeutiske midler på grunn av multilegemiddelresistens.

I en bredere betydning kan en proliferativ sykdom videre være en hyperproliferativ tilstand slik som leukemier, hyperplasier, fibrose (særlig pulmonær, men også andre typer fibroser, slik som renalfibrose), angiogenese, psoriasis, aterosklerose og glattmuskelproliferasjon i blodkar, slik som stenose eller restinose etterfølgende angioplasti.

Der en tumor, en tumorsykdom, en karsinom eller en kreftform er nevnt er også metastaser i det opprinnelige organet eller vevet og/eller i en hvilken som helst annen lokalisering implisert alternativt eller i tillegg, uansett lokalisering av tumoren og/eller metastasene.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er selektivt toksisk eller mer toksisk ovenfor raskt proliferende celler en normale celler, særlig humane kreftceller, for eksempel krefttumorer, hvor forbindelsen har signifikante antiproliferative effekter og fremmer differensiering, for eksempel cellesykelarrest og apoptose.

I andre bestemte utførelsesformer er forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av transplantatrejeksjoner. Eksempler på transplantatrejeksjoner som kan behandles med forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, graft versus vertssykdom, rejeksjon relatert til xenotransplantasjon, rejeksjon relatert til organtransplantat, rejeksjon relatert til akutt transplantat, heterograft og homograft rejeksjon og iskemisk eller reperfusjonsskade som oppstår ved organtransplantering.

I ytterligere andre bestemt utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av autoimmune sykdommer. Eksempler på autoimmune sykdommer som kan behandles med forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neonatal trombocytopeni, idiopatisk trombocytopenia purpura, autoimmunocytopenia, hemolytisk anemi, antifosfolipid syndrom, dermatitt, allergisk encefalomyelitit, myokarditt, tilbakevendende polykondritit, reumatisk hjertesykdom, glomerulonefrit, multiple sklerose, neurititt, uveititt oftalmi, polyendokrinopatier, purpura, Reiter’s sykdom, Stiff-Man syndrom, autoimmun lungeinflammasjon, autisme, Guillain-Barre syndrom, insulinavhengig diabetes mellitus, autoimmun inflammatorisk øye, autoimmun tyroidit, hypotyroidisme, systemisk lupus erytematose, Goodpasture’s syndrom, Pemphigus, Receptor autoimmuniteter, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopeni purpura, reumatoid artritt, blandet bindevevssykdom, polymyositit/dermatomyositit, pernisiøs anemi, idiopatisk Addison’s sykdom, infertilitet, glomerulonefrit, bullous pemfigoid, Sjögren’s syndrom, diabetes mellitus, adrenergisk legemiddelresistens, kronisk aktiv hepatitt, primær gallecirrhose, vitiligo, vaskulitit, post-MI, kardiotomisyndrom, urtikari, atopisk dermatit, astma, inflammatoriske myopatier, kronisk aktiv hepatitt, primær gallecirrhose og T-cellemediert hypersensitivitetssykdommer.

Begrepet “anvendelse” inkluderer en hvilken som helst en eller flere av følgende utførelsesformer ifølge oppfinnelsen, respektivt: anvendelse for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ved behandling av disse sykdommene, for eksempel for fremstilling av et medikament; og forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelsen ved behandling av disse sykdommene; slik det er passende og hensiktsmessig, hvis ikke annet er angitt. Særlig er sykdommer som skal behandles og således er foretrukket for anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen valgt fra kreft, transplantatrejeksjoner eller autoimmune sykdommer, så vel som de sykdommene som avhenger av aktiviteten til proteinkinaser. Begrepet ”anvendelse” inkluderer videre utførelsesformer av sammensetninger heri som binder til en proteinkinase tilstrekkelig til å tjene som tracere eller merker, slik at når koblet til et fluoressensmiddel eller tag, eller gjort radioaktivt, kan anvendes som et forskningsreagens eller som et diagnostisk eller et avbildingsmiddel.

Inhiberingen av proteinkinaseaktiviet ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan måles ved anvendelse av et antall undersøkelser tilgjengelig i litteraturen. Eksempler på slike undersøkelser er beskrevet i eksempeldelen nedenfor.

Uttrykket “effektiv mengde” av forbindelsen er mengden nødvendig eller tilstrekkelig til å behandle eller hindre en proteinkinaseassosiert forstyrrelse, for eksempel hindre de forskjellige morfologiske og somatiske symptomene på en proteinkinaseassosiert forstyrrelse, og/eller en sykdom eller tilstand beskrevet heri. I et eksempel er en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen mengden tilstrekkelig til å behandle en proteinkinaseassosiert forstyrrelse hos et subjekt. Den effektive mengden kan variere avhengig av slike faktorer som størrelsen og vekten til subjektet, typen sykdom eller den bestemte forbindelsen ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan valg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen påvirke hva som utgjøres av en ”effektiv mengde”. Fagmannen vil være i stand til å studere faktorene innbefattet heri og gjøre bestemmelse med hensyn til den effektive mengden av forbindelsen ifølge oppfinnelsen uten urimelig eksperimentering.

Administrasjonsregime kan påvirke hva som utgjør en effektiv mengde. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til subjektet enten før eller etter utbrudd av en proteinkinaseassosiert forstyrrelse. Videre kan flere oppdelte doseringer, så vel som periodevise doseringer, administreres daglig eller sekvensielt, eller dosen kan kontinuerlig infuseres, eller kan være en bolusinjeksjon. Videre kan doseringene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen proporsjonalt økes eller reduseres slik det er indikert i henhold til kravene til den terapeutiske eller profilaktiske situasjonen.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av tilstander, forstyrrelser eller sykdommer slik det er beskrevet heri, eller for fremstillinger av farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ved behandling av disse sykdommene.

Ordlyden “farmasøytisk sammensetning” inkluderer preparater egnet for administrasjon til pattedyr, for eksempel mennesker. Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres som farmasøytiske midler til pattedyr, for eksempel mennesker, kan det gis slik det er eller som en farmasøytisk sammensetning som inneholder for eksempel 0.1 til 99.5% (mer foretrukket, 0.5 til 90%) aktiv ingrediens i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Uttrykket “farmasøytisk akseptabel bærer” er et uttrykk kjent i litteraturen og inkluderer et farmasøytisk akseptabelt materiale, sammensetning eller vehikkel, egnet for administrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen til pattedyr. Bærerne inkluderer flytende eller fast fyllstoff, fortynningsmiddel, eksipient, løsemiddel eller innkapslingsmateriale, involvert i bæring eller transportering av det foreliggende middelet fra et organ eller del av kroppen eller annet organ eller del av kroppen. Hver bærer må være “akseptabel” i betydningen å være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for pasienten. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere inkluderer: sukker, slik som laktose, glukose og sukrose; stivelser, slike som maisstivelse og potetstivelse; cellulose, og dens derivater, slike som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragakant; malt; gelatin; talkum; eksipienter, slik som kakaosmør og stikkpillevokser; oljer slike som peanøttolje, bomullsfrøolje, tistilolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soybønneolje; glykoler, slike som propylenglykol; polyoler, slik som glycerin, sorbitol, mannitol og polyetylenglycol; estere, slik som etyloleat og etyllaurat; agar; buffermidler, slik som magnesiumhydroksid og aluminumhydroksid; algininsyre; pyrogenfritt vann; isotont saltvann; Ringer's løsning; etylalkohol; fosfatbuffrede løsninger; og andre ikke-toksiske kompatible substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer.

Fuktemidler, emulgeringsmidler og smøremidler, slike som natrium laurylsulfat og magnesiumstearat, så vel som fargestoffer, frigivelsesmidler, belegningsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfymer, konserveringsmidler og antioksidanter kan også være tilstede i sammensetningene.

Eksempler på farmasøytisk akseptable antioksidanter inkluderer: vannløselige antioksidanter, slike som askorbinsyre, cysteinhydroklorid, natriumbisulfat, natrium metabisulfitt, natriumsulfitt og lignende; oljeløselige antioksidanter, slike som askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), lecitin, propylgallat, α-tokoferol, og lignende; og metallgelatileringsmidler, slike som sitronsyre, etylenediamin tetraeddiksyre (EDTA), sorbitol, vinsyre, fosforsyre og lignende.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er egnet for oral, nasal, topisk, bukkal, sublingual, rektal, vaginal og/eller parenteral administrasjon. Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen for farmasi. Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med et bærermateriale for å gi en enkel doseringsform vil generelt være den mengden av forbindelsen som gir en terapeutisk effekt. Generelt, utfra 100%, vil denne mengden variere fra ca 1% til ca 99% aktiv ingrediens, foretrukket fra ca 5% til ca 70%, mest foretrukket fra ca 10% til ca 30%.

Fremgangsmåter for fremstilling av disse formuleringene eller sammensetningene inkluderer trinnet med å bringe i assosiasjon en forbindelse ifølge oppfinnelsen med bæreren og, eventuelt, en eller flere tilleggsingredienser. Generelt blir formuleringene fremstilt ved enhetlig å inngående å bringe i assosiasjon en forbindelse ifølge oppfinnelsen med flytende bærere, eller fint oppdelte faste bærere, eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen egnet for oral administrasjon kan være i form av kapsler, chacheter, piller, tabletter, lozenger (ved anvendelse av en smaksbasis, vanligvis sukkrose og akacia eller tragakant), pulvere, granuler eller som en løsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller som en olje-i-vann- eller vann-i-olje-flytende emulsjon, eller som en eliksir eller sirup, eller som pastiller (ved anvendelse av en inert base, slik som gelatin og glycerin, eller sukrose og akacia) og/eller som munnvaskinger og lignende, som hver inneholder en forhåndsbestemt mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv ingrediens. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også administreres som en bolus, latverge eller pasta.

I faste doseringsformer ifølge oppfinnelsen for oral administrasjon (kapsler, tabletter, piller, drageer, pulvere, granuler og lignende), blir den aktive ingrediensen blandet med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, slike som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat, og/eller hvilke som helst av de følgende: fyllstoffer eller drøyemidler, slike som stivelser, laktose, sukkrose, glukose, mannitol og/eller silisiumsyre; bindemidler slike som for eksempel, karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukkrose og/eller akacia; fuktighetsgivende midler, slike som glycerol; desintegreringsmidler, slike som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet eller tapiocastivelse, algininsyre, visse silikater og natriumkarbonat; løsningsretarderende midler, slike som parafin; absorpsjonsakseleratorer, slike som kvaternære ammoniumforbindelser; fuktemidler slike som, for eksempel, cetylalkohol og glycerol monostearat; absorbenter slike som kaolin og bentonitleire; smøremidler slik som talkeum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav; og fargestoffer. I tilfelle kapsler, tabletter og piller, kan de farmasøytiske sammensetningene også innbefatte buffere. Faste sammensetninger av tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hardfylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike eksipienter som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylvektpolyetylenglykoler og lignende.

En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med en eller flere tilleggsingredienser. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved anvendelse av bindemiddel (for eksempel gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose), smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, desintegreringsmiddel (for eksempel, natriumstivelseglykolat eller tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose), overflateaktive midler eller dispergeringsmidler. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i en passende maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelsen fuktighetstilsatt med et inert flytende fortynningsmiddel.

Tabletter og andre faste doseringerformer av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen, slike som drageer, kapsler, piller og granuler, kan eventuelt ha delestrek eller fremstilles med belegg og skjell, slik som enteriske belegg og andre belegg godt kjente innen farmasøytisk formuleringslitteratur. De kan også formuleres for å tilveiebringe langsom eller kontrollert frigivelse av den aktive ingrediensen deri for eksempel ved anvendelse av hydroksypropylmetylcellulose i forskjellige proporsjoner for å tilveiebringe den ønskede frigivelsesprofilen, andre polymere matrikser, liposomer og/eller mikrosfærer. De kan for eksempel steriliseres ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter, eller ved inkorporering av steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan løses opp i sterilt vann, eller et annet steril injiserbart medium umiddelbart før anvendelse. Disse sammensetningene kan også eventuelt inneholde opacitetsfremmende midler og kan være av en sammensetning slik at de frigir de aktive ingrediensene kun, eller foretrukket, i en bestemt del av gastrointestinaltrakten, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på omslutningssammensetninger som kan anvendes inkluderer polymere substanser og vokser. Den aktive ingrediensen kan også være i mikroinnkapslet form, hvis passende, med en eller flere av de ovenfor beskrevne eksipienter.

Flytende doseringsform for oral administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer farmasøytiske akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til den aktive ingrediensen kan den flytende doseringsformen inneholde inert fortynningsmiddel som er vanlige å anvende i litteraturen, slik som for eksempel vann eller annet løsemiddel, solubiliserende midler og emulgatorer, slik som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, oljer (særlig bomullsfrø, jordnøtt, mais, kim, oliven, castor og sesamolje), glycerol, tetrahydrofurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan, og blandinger derav.

I tillegg til inerte fortynningsmidler kan de orale sammensetningene også inkludere adjuvanser slike som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer, parfyme og konserveringsmidler.

Suspensjoner, i tillegg til de aktive forbindelsene, kan inneholde suspenderingsmidler slike som for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminummetahydroksid, bentonit, agaragar og tragakant, og blandinger derav.

Formuleringer av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen for rektal eller vaginal administrasjon kan presenteres som en stikkpille, som kan fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen med en eller flere egnede ikkeirriterende eksipienter eller bærere som for eksempel innbefatter kakaosmør, polyetylenglykol, en stikkpilleboks eller et solysolat, og som er fast ved romtemperatur med en flytende kroppstemperatur og vil derfor smelte i rektum eller det vaginale hulrommet og frigi den aktive forbindelsen.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen som er egnet for vaginal administrasjon inkluderer også pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer som inneholder slike bærere som er kjente i litteraturen for å være passende.

Doseringsformer for den topiske eller transdermale administrasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer pulvere, sprayer, salver, pastaer, kremer, lotions, geler, løsninger, plastere og inhalatorer. Den aktive forbindelsen kan blandes under sterile betingelser i en farmasøytisk akseptabel bærer og med eventuelle konserveringsmidler, buffere eller drivemidler som kan være påkrevet.

Salvene, pastaene, kremene og gelene kan inneholde, i tillegg til en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen, eksipienter slike som mineral- og vegetabilsk fett, olje, vokser, parafiner, stivelse, tragakant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, pentonitter, silisiumsyre, talkeum og sinkoksid eller blandinger derav.

Pulvere og sprayer kan inneholde, i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen eksipienter slike som laktose, talkeum, silisiumsyre, aluminiumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulver, eller blandinger av disse substansene. Sprayer kan i tillegg inneholde vanlige drivemidler, slike som klorfluorhydrokarboner og flyktige usubstituerte hydrokarboner, slik som butan og propan.

Transdermale plastere har den ytterligere fordelen ved å tilveiebringe kontrollert levering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til kroppen. Slike doseringsformer kan fremstilles ved å løse opp eller dispergere forbindelsen i et passende medium.

Absorbsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke fluksen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten til slik fluks kan kontrolleres ved å tilveiebringe en hastighetskontrollerende membran eller dispergere den aktive forbindelsen i en polymermatriks eller gel.

Oftalmiske formuleringer, øyesalver, pulvere, løsninger og lignende er også tiltenkt å være innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen egnet for parenteral administrasjon innbefatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en eller flere farmasøytiske akseptable sterile isotone vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, eller sterile pulvere som kan rekonstitusjoneres til sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner like før anvendelse, som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostatiske midler, oppløste midler som gjør formuleringen isoton med blodet til den tiltenkte resipienten eller suspenderingseller fortykningsmidler.

Eksempler på egnede vandige eller ikke-vandige bærere som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer vann, etanol, polyoler (slik som glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende) og egnede blandinger derav, vegetabilskåler, slike som olivenolje og injiserbare organiske estere, slik som etyloleat. Passende fluiditet kan oppnås for eksempel ved anvendelse av beleggmaterialer slike som lecitin, ved opprettholdelse av den påkrevde partikkelstørrelsen i tilfelle hvis personer, og ved anvendelse av surfaktanter.

Disse sammensetningene kan også inneholde adjuvanser slike som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Hindring av virkning i mikroorganismer kan forsikres ved inklusjon av forskjellige antibakterielle og antifugale midler, for eksempel paraben, klorbutanol, fenolsorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotonisitetsfremmende midler, slike som sukker, natriumklorid og lignende til sammensetningene. I tillegg kan forlenget absorbsjon av den injiserbare farmasøytiske formen oppnås ved inklusjon av midler som forsinker absorbsjon slik som aluminiummonostearat og gelatin.

I noen tilfeller, for å forlenge effekten av et legemiddel, er det ønskelig å redusere hastigheten på absorbsjonen av legemiddelet fra subkutant eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale som har dårlig vannløselighet. Absorbsjonshastigheten til legemiddelet avhenger deretter av dets oppløsningshastighet som, i sin tur, kan avhenge av krystallstørrelse og krystallform. Alternativt blir forsinket absorbsjon av en parenteralt administrert legemiddelform oppnådd ved å løse opp eller suspendere legemiddelet i en oljevehikkel.

Injiserbare depotformer fremstilles ved å danne mikrokapselmatrikser av de foreliggende forbindelsene i bionedbrytbare polymerer slik som polylaktidpolyglykolid. Avhengig av forholdet mellom legemiddel to polymer og typen av den bestemte polymeren som anvendes, kan legemiddelfrigivelseshastigheten kontrolleres. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer inkluderer polyortoestere og polyanhydrider. To injiserbare formuleringer blir også innstilt ved å fange inn legemiddelet i liposomer eller mikroemulsjoner som er kompatible med kroppsvev.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan gis oralt, parenteralt, topisk eller rektalt. De kan selvfølgelig gis i former egnet for hver administrasjonsrute. For eksempel kan de administreres i tablett- eller kapselform, ved injeksjon, inhalasjon, øyelotion, salve, stikkpille, administrasjon og injeksjon, infusjon eller inhalasjon; topisk ved lotion eller salve; og rektalt ved stikkpiller. Oral og/eller IV-administrasjon er foretrukket.

Utrykkene “parenteral administrasjon” og “administrert parenteralt” slik det administreres heri betyr administrasjonsmåter forskjellig fra enteralt og topisk administrasjon, vanligvis ved injeksjon, og inkluderer, uten begrensning, intravenøs, intramuskulær, intraarterial, intratekal, intrakapsular, intraorbital, intrakardial, intradermal, intraperitoneal, transtrakeal, subkutant, subkutikulær, intraartikulær, subkapsulær, subaraknoid, intraspinal og intrasternal injeksjon og infusjon.

Utrykkene “systemisk administrasjon,” “administrert systemisk,” “periferal administrasjon” og “administrert periferalt” slik det anvendes heri betyr administrasjonen av en forbindelse, legemiddel eller annet materiale forskjellig fra direkte til sentralnervesystemet, slik at forbindelsen kommer inn i pasientens system og således blir gjenstand for metabolisme og andre lignende prosesser, for eksempel subkutant administrasjon.

Disse forbindelsene kan administreres til mennesker og andre dyr for behandling ved en hvilken som helst egnet administrasjonsrute, som inkluderer oral, nasal, som for eksempel ved en spray, rektalt, intravaginalt, parenteralt, intradisternalt og topisk, som ved pulvere, salver eller dråper, som inkluderer bukalt og sublingualt.

Uansett administrasjonsruten som velges blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som kan anvendes i en passende hydratisert form, og/eller de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen, formulert til farmasøytisk akseptable doseringsformer ved vanlig fremgangsmåte kjente for fagmannen.

Virkelige doseringsnivåer av de aktive ingrediensene i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres for å oppnå en mengde av den aktive ingrediensen som er effektiv for å oppnå den ønskede terapeutiske responsen for en bestemt pasient, sammensetning og administrasjonsmåte, uten å være toksisk for pasienten.

Det valgte doseringsnivået vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den bestemte forbindelsen ifølge oppfinnelsen som anvendes, eller esteren, saltet eller amidet derav, administrasjonsruten, administrasjonstiden, ekskresjonshastigheten til den bestemte forbindelsen som anvendes, varigheten på behandlingen, andre legemidler, forbindelser og/eller materialer anvendt i kombinasjon med den bestemte forbindelsen som anvendes, alder, kjønn, vekt, tilstand, generell helse og tidligere medisinsk historie til pasienten som behandles og lignende faktorer godt kjente i medisinsk litteratur.

En lege eller veterinær som har fagmannens kunnskap kan lett bestemme å foreskrive den effektive mengden av den farmasøytiske sammensetningen som kreves. For eksempel kan legen eller veterinæren starte doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendt i den farmasøytiske sammensetningen ved nivåer lavere enn den som kreves for å oppnå den ønskede terapeutiske effekten, og gradvis øke doseringen til den ønskede effekten oppnås.

Generelt vil en passende daglig dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen være den mengden av forbindelsen som er den laveste dosen effektiv til å gi en terapeutisk effekt. En slik effektiv dose vil generelt avhenge av faktorer beskrevet ovenfor. Generelt vil intravenøse og subkutane doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for en pasient, når den anvendes for de indikerte analgetiske effektene, variere fra ca 0.0001 til ca 100 mg per kilogram kroppsvekt per dag, mer foretrukket fra ca 0.01 til ca 50 mg per kg per dag, og ytterligere mer foretrukket fra ca 1.0 til ca 100 mg per kg per dag. En effektiv mengde er den mengden som behandler en proteinkinasedosert forstyrrelse.

Hvis ønskelig kan den effektive daglige dosen av den aktive forbindelsen administreres som to, tre, fire, fem, seks eller flere underdoser administrert separat ved passende intervaller i løpet av dagen, eventuelt i enhetsdoseringsformer.

Mens det er mulig for en forbindelse ifølge oppfinnelsen å bli administrert alene, er det foretrukket å administrere forbindelsen som en farmasøytisk sammensetning.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles fra vanlige tilgjengelige forbindelser ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen, som inkluderer en hvilken som helst av følgende betingelser uten begrensning:

Innenfor omfanget av foreliggende tekst blir kun en lett fjernbar gruppe som ikke er en bestanddel i det bestemte ønskede sluttproduktet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen betegnet en “beskyttende gruppe” med mindre sammenhengen indikerer noe annet. Beskyttelsen av funksjonelle grupper ved slike beskyttende grupper, de beskyttende gruppene i seg selv og deres spaltingsreaksjoner er for eksempel beskrevet i standard referansearbeider, slike som for eksempel, ”Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation”. Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Tyskland. 2005. 41627 s. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (elektronisk versjon, 48 volum)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i T. W. Greene og P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., Wiley, New York 1999, i "The Peptides"; volum 3 (red.: E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4. utg., volum 15/I, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974. En karakteristikk ved beskyttende grupper er at de lett kan fjernes, (det vil si uten forekomst av uønskede sekundære reaksjoner) for eksempel ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller alternativt under fysiologiske betingelser (for eksempel ved enzymatisk spalting).

Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som har minst en saltdannende gruppe kan fremstilles på en i og for seg kjent måte. For eksempel kan salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen som har sure grupper dannes for eksempel ved behandling av forbindelsene med metallforbindelser, slik som alkalimetallsalter av passende organiske karboksylsyrer, for eksempel natriumsaltet av 2-etylheksansyre, med organisk alkalimetall eller jordalkalimetallforbindelser, slike som de korresponderende hydroksidene, karbonatene eller hydrogenkarbonatene, slike som natrium- eller kaliumhydroksid, karbonat eller hydrogenkarbonat, med korresponderende kalsiumforbindelser eller med ammoniakk eller et passende organisk amin, støkiometriske mengder eller et lite overskudd av det saltdannende middelet blir foretrukket anvendt. Syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppnås på vanlig måte, for eksempel ved behandling av forbindelsene med en syre eller et egnet anionebyttereagens. Interne salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder syre eller basiske saltdannende grupper, for eksempel en fri karboksygruppe og en fri aminogruppe kan dannes for eksempel ved nøytralisering av saltene, slik som syreaddisjonssalter, til det isoelektriske punktet, for eksempel med svake baser, eller ved behandling med ionebyttere.

Salter kan anvendes på vanlig måte til de frie forbindelsene; med tall og ammoniumsalter kan for eksempel omdannes ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, for eksempel ved behandling med et passende basisk reagens.

Blandinger av isomerer som oppnås ifølge oppfinnelsen kan separeres på en kjent måte i de individuelle isomerene; diastereoisomerer kan separeres for eksempel ved fordeling mellom flerfaseløsemiddelblandinger, rekrystallisasjon og/eller kromatografisk separasjon, for eksempel over silikagel eller for eksempel ved middelstrykk væskekromatografi over en omvendtfasekolonne, og racemater kan for eksempel separeres ved dannelse av salter med optisk rene saltdannende reagenser og separere blandingen av diastereomerene således oppnådd, for eksempel ved hjelp av fraksjonell krystallisasjon eller ved kromatografi over optisk aktive kolonnematerialer.

Intermediater og sluttprodukter kan opparbeides og/eller renses i henhold til standardfremgangsmåter, for eksempel ved anvendelse av kromatografiske fremgangsmåter, fordelingsfremgangsmåter, rekrystallisasjon eller (re)krystallisasjon og lignende.

Følgende gjelder generelt for alle fremgangsmåter nevnt i foreliggende beskrivelse.

Fremgangsmåtetrinnene for å syntetisere forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan utføres under reaksjonsbetingelser som i og for seg er kjente, som inkluderer de som er nevnt spesifikt, under fravær av, eller hensiktsmessig, under nærvær av løsemidler eller fortynningsmidler, som for eksempel inkluderer løsemidler eller fortynningsmidler som er inerte ovenfor reagensene som anvendes og løser opp dem, under fravær eller nærvær av katalysatorer, kondensasjons- eller nøytraliseringsmidler, for eksempel ionebyttere, slik som kationebyttere, for eksempel i H<+>-formen, avhengig av typen av reaksjon og/eller reaktantene ved redusert, normal eller hevet temperatur, for eksempel i et temperaturområde fra ca -100ºC til ca 190ºC, som inkluderer, for eksempel fra ca -80ºC til ca 150ºC, for eksempel fra -80 til -60ºC, ved romtemperatur, ved fra -20 til 40ºC eller ved reflukstemperatur, under atmosfæretrykk eller i et lukket kar, hvori passende undertrykk, og/eller i en inert atmosfære, for eksempel under en argon- eller nitrogenatmosfære.

Ved alle trinnene i reaksjonene kan blandinger av isomerer som dannes separeres i de individuelle isomerene, for eksempel diastereoisomerer eller enantiomerer, eller i en hvilken som helst blanding av isomerer, for eksempel racemater og blandinger av diastereomerer, for eksempel analogt med fremgangsmåtene beskrevet i ”Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation”. Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Tyskland. 2005.

Løsemidlene fra hvilke de løsemidler som er egnet for en hvilken som helst bestemt reaksjon kan velges, inkluderer de som spesifikt er nevnt eller for eksempel vann, estere, slik som lavere alkyl-lavere alkanoater, for eksempel etylacetat, etere, slike som alifatiske etere, for eksempel dietyleter eller cykliske etere, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, flytende aromatiske hydrokarboner, slike som benzen eller toluen, alkoholer, slike som metanol, etanol eller 1- or 2-propanol, nitriler, slike som acetonitril, halogenerte hydrokarboner, slike som metylenklorid eller kloroform, syreamider, slike som dimetylformamid eller dimetylacetamid, baser, slike som heterosykliske nitrogenbaser, for eksempel pyridin eller N-metylpyrrolidin-2-one, karboksylsyreanhydrider, slike som lavere alkansyreanhydrider, for eksempel eddiksyreanhydrid, sykliske, lineære eller forgrenede hydrokarboner, slike som cykloheksan, heksan eller isopentan, eller blandinger av disse løsemidlene, for eksempel vandige løsninger, med mindre annet er indikert i beskrivelsen av fremgangsmåtene. Slike løsemiddelblandinger kan også anvendes ved opparbeiding, for eksempel ved kromatografi eller fordeling.

Forbindelsene, som inkluderer deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller deres krystaller kan for eksempel inkludere løsemiddelet anvendt for krystallisering. Forskjellige krystallinske former kan være tilstede.

Oppfinnelsen angår også de formene av fremgangsmåtene hvori en forbindelse som oppnås som et intermediat ved et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten anvendes som utgangsmateriale og de gjenværende fremgangsmåtetrinnene utføres, eller hvori utgangsmaterialet dannes under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et derivat, for eksempel i en beskyttet form eller i form av et salt, eller en forbindelse oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles under fremgangsmåtebetingelsene og prosesseres ytterligere in situ.

Forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med andre midler, for eksempel en ytterligere proteinkinaseinhibitor som er eller er ikke en forbindelse ifølge oppfinnelsen, for behandling av en proteinkinaseassosiert forstyrrelse hos et subjekt.

Ved begrepet “kombinasjon” er det ment enten med en fiksert kombinasjon i en doseringsenhetsform, eller et kit av deler for den kombinerte administrasjonen hvor en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en kombinasjonspartner kan administreres uavhengig samtidig eller separat innenfor tidsintervaller som særlig muliggjør at kombinasjonspartnerne viser en samarbeidende, for eksempel synergistisk, effekt, eller en hvilken som helst kombinasjon derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være for anvendelse ved simultan eller sekvensiell administrasjon, med et antiinflammatorisk antiproliferativt, kjemoterapeutisk middel, immunosuppresant, antikreft, cytotoksisk middel eller kinaseinhibitor forskjellig fra en forbindelse med formel I eller salt derav. Ytterligere eksempler på midler som kan være for anvendelse ved administrasjon i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, en PTK-inhibitor, cyklosporin A, CTLA4-Ig, antistoffer valgt fra anti-ICAM-3, anti-IL-2 reseptor, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86 og monoklonalt antistoff OKT3, midler som blokkerer interaksjonen mellom CD40 og gp39, fusjonsproteiner konstruert fra CD40 og gp39, inhibitorer av NF-kappa B funksjon, ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler, steroider, gullforbindelser, antiproliferative midler, FK506, mycofenolatmofetil, cytotoksiske legemidler, TNF-α inhibitorer, anti-TNF antistoffer eller løselig TNF-reseptor, rapamycin, leflunimid, cyklooksygenase-2 inhibitorer, paklitaksel, cisplatin, karboplatin, doksorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin arabinosid, podofyllotoksin, etoposid, etoposidfosfat, teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, epotilon, vindesin, leurosin eller derivater derav.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og eventuelt ytterligere middel kan formuleres i separate doseringsformer. Alternativt, for å redusere antallet doseringsformer administrert til en pasient, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen og eventuelt ytterligere middel formuleres sammen i en hvilken som helst kombinasjon. For eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen inhibitor formuleres i en doseringsform og det ytterligere middelet kan formuleres sammen i en annen doseringsform. Hvilke som helst separate doseringsformer kan administreres samtidig eller på forskjellige tidspunkter.

Alternativt innbefatter en sammensetning ifølge oppfinnelsen et ytterligere middel slik det er beskrevet heri. Hver komponent kan være tilstede i individuelle sammensetninger, kombinasjonssammensetninger eller i en enkel sammensetning.

Foreliggende oppfinnelse blir ytterligere illustrert med følgende eksempler, som ikke er konstruert som ytterligere begrensning. Utøvelse av oppfinnelsen vil anvende, med mindre annet er indikert, vanlige teknikker innen cellebiologi, cellekultur, molekylær biologi, transgenbiologi, mikrobiologi og immunologi, som er kjent for fagmannen.

Alle utgangsmaterialer, byggestener, reagenser, syrer, baser, dehydreringsmidler, løsemidler og katalysatorer anvendt for å syntetisere forbindelsen ifølge oppfinnelsen er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved organiske syntesefremgangsmåter kjente for fagmannen (Houben-Weyl 4th Ed.1952, ”Methods of Organic Synthesis, Tieme”, volum 21). I tillegg kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved organiske syntesefremgangsmåter kjente for fagmannen slik det er vist i følgende eksempler.

Liste over forkortelser

BINAP (±)-(1,1<’>-binaftalen-2,2’diyl)bis(difenylfosfin)

DIEA dietylamin

DIPEA diisopropyletylamin

DMF dimetylformamid

HPLC høytrykks væskekromatografi

HRMS høyoppløselig massespektrometri

HBTU O-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetrametyluronium heksafluorfosfat HOBt 1-hydroksy-1H-benzotriazol

LC/MS væskekromatografi/massespektrometri

NMM N-metylmorfolin

NMP N-metylpyrrolidin

RT romtemperatur

THF tetrahydrofuran

Et etyl

NBS N-bromsuksinimid

DIAD diisopropyl azodikarboksylat

Ts tosyl

TBAF tetra-n-butylammoniumfluorid

Eksempel 1

(5-Brom-2-klor-pyrimidin-4-yl)-(1-etyl-propyl)-amin

Til en løsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (4.56 g, 20 mmol) i etanol (9 ml) ble det tilsatt 1-etylpropylamin (2.6 ml, 22 mmol) og DIEA (7 ml, 40 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, ble deretter konsentrert i vakum og residuet ble renset med flashkromatografi (silikagel, etylacetat: heksan=3:97 til 30:70) som ga (5-Brom-2-klor-pyrimidin-4-yl)-(1-etyl-propyl)-amin.

MS (ESI)m/z 280 (M+H)<+>.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ�8.1(s, 1H), 5.24(d, 1H), 4.1(m, 1H), 1.58(m, 4H), 0.93(t, 6H).

Referanseeksempel 202

[7-(l-Etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(4-piperazin-l-yl-fenyl)-amin

Til en blanding av 4-(4-amino-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (133 mg, 0.48 mmol) og natrium tert-butoksid (57.6 mg, 0.6 mmol) i 1,4-dioksan (0.5 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-klor-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (90 mg, 0.4 mmol) i 1,4-dioksan (1.0 ml), Pd2(dba)3(18.3 mg, 0.02 mmol) og BINAP (25 mg, 0.04 mmol). Reaksjonsblandingen ble avgasset, og varmet til 100ºC i 3 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkromatografi (SiO2, EtOAc : Heksan = 1 : 1) som ga 167 mg 4-{4-[7-(l-etylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-ylamino] -fenyl }-piperazin-l-karboksylsyre tertbutylester som et mattgult faststoff.

LCMS: 465.5 (M+H)<+>

Til en løsning av 4-{4-[7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-fenyl}-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (167 mg, 0.36 mmol) i diklormetan (3 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og konsentrert i vakum. Residuet ble fortynnet med diklormetan, vasket med NaHCO3løsning, tørket over Na2SO4og konsentrert i vakum. Rensing med preparativ HPLC ga 130 mg [7-(l-etyl-proρyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-(4- piperazin-l-yl-fenyl)-amin som et gulaktig faststoff.

LCMS: 365.2 (M+H)<+>

Eksempel 335

7-(l-etyl-propyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre dimetylamid

Til en blanding av (5-brom-2-klor-pyrimidin-4-yl)-(l-etyl-propyl)-amin (420 mg, 1.5 mmol) og propargylaldehyd dietylacetal (0.32 ml, 2.25 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt PdCl2(PPh3)2(105 mg, 0.15 mmol) og CuI (28 mg, 0.15 mmol), fulgt av Et3N (0.42 ml, 3 mmol). Reaksjonsblandingen ble avgasset, og varmet til 55ºC i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi (SiO2, EtO Ac/heptan 5:95 til 40:60) som ga 182 mg [2-klor-5-(3,3-dietoksy-prop-lynyl)-pyrimidin-4-yl]-(l-etyl-propyl)- amin som en lysebrun olje.

LCMS: 326 (M+H)<+>

Til en løsning av [2-klor-5-(3,3-dietoksy-prop-l-ynyl)-pyrimidin-4-yl]-(l-etyl- propyl)-amin (326 mg, 1 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt 1N TBAF i THF (5 ml, 5 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70ºC i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakum og renset med BIOTAGE-kolonne (EtO Ac/heptan 5:5 til 40:60) som ga 307 mg 2-klor-6-dietoksymetyl-7-(l-etylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3- dipyrimidin som en lysegul olje.

LCMS: 326 (M+H)<+>.

Til en løsning av 2-klor-6-dietoksymetyl-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin (67 mg, 0.2 mmol) i 1,4-dioksan (0.7 ml) ble det tilsatt en kjegle HCl (0.2 ml) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min, deretter nøytralisert med 2N NaOH vandig løsning og mettet NaHCO3vandig løsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert i vakum som ga 54 mg 2-klor-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-karbaldehyd som et gult faststoff. Det urene produkt ble anvendt slik det var.

LCMS: 252 (M+H)<+>.

Til en blanding av 2-klor-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- karbaldehyd (283 mg, 1.11 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt okson (820 mg, 1.33 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ble stoppet med 20% Na2S2O3vandig løsning. Etter omrøring i 10 min. ble reaksjonsblandingen ble surgjort med 1N HCl vandig løsning (pH = 5).

Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan, tørket over Na2SO4og konsentrert i vakum. Faststoffet ble filtrert, vasket med acetonitril og tørket under vakum som ga 130 mg 2-klor-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-karboksylsyre som et mattbrunt faststoff.

LCMS: 268 (M+H)<+>.

Til en løsning av 2-klor-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- karboksylsyre (80 mg, 0.30 mmol), BOP (159 mg, 0.36 mmol) og N,N- diisopropyletylamin (0.078 ml, 0.45 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt 0.164 ml 2 N dimetylamin i THF-løsning ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, stoppet med 1N NaOH vandig løsning, og ekstrahert med EtOAc.

De organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produkt ble renset med kolonnekromatografi (SiO2, 5% MeOH i CH2Cl2) som ga 64 mg 2-klor-7-(l-etyl-propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre dimetylamid.

LCMS: 295.1 (M+H)<+>.

Ved repetering av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 202, ved anvendelse av 2-klor-7-(l-etyl- propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre dimetylamid som utgangsmateriale, ble 7-(l-etyl-propyl)-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- karboksylsyre dimetylamid oppnådd.

LCMS: 436.3 (M+H)<+>.

Eksempler 338-342, 344-359 og 391-392

Ved å repetere fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 335, ved anvendelse av passende utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser oppnådd.

Følgende eksempler på forbindelser ble også fremstilt ved anvendelse av materialene og fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.

BIOLOGISK AKTIVITET

For å teste CDK4-aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan en ELISA-basert undersøkelse anvendes, hvor enzymet er et renset aktivt CDK4/Cyklin-D1-kinasekompleks og substratet er et renset retinoblastom (Rb) protein. Det aktive CDK4/cyklin-D1 kinasekomplekset fosforylerer Rb-substratet ved Serine780-residuet, og deretter blir det fosforylerte Rb/S780 detektert via et antistoff spesifikt for det fosforylerte setet. Forbindelsene som inhiberer CDK4-kinaseaktiviteten vil inhibere signalresultatet til undersøkelsen.

For å teste CDK2-aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er CDK2-undersøkelsen en flouressenspolariseringsundersøkelse, hvor enzymet er et renset aktivt CDK2/cyklin-A kinasekompleks og substratet er et syntetisert peptid avledet fra Histone H1. Denne undersøkelsen anvender IMAP-teknologien fra Molecular Devices.

Det aktive CDK2/cyklin-A-komplekset fosforylerer peptidsubstratet, som er konjugert med TAMRA-tag. Det fosforylerte sete blir deretter gjenkjent av et metallinneholdende molekyl som reagerer innbyrdes med TAMRA-tag for å indusere en høy flouressenspolarisering. Forbindelsene som inhiberer CDK2-kinaseaktivitet vil inhibere fluoressensresultatet i undersøkelsen.

p-pRb/S780 ELISA cellulær undersøkelse

Maxisorpplater (Nunc 442404) er belagt med 50 µl 1ug/ml total fosfolert retinoblastprotein (pRb) antistoff (4Hl Cell Signaling 9309L) fortynnet i DPBS (fosfatbuffret saltvann) over natten ved 4ºC. Neste dag blir platene blokkert med superblokk i TBST (Pierce 37535) i en time til over natten – hvor blokkering forandres en gang i løpet av denne tiden. Celler tilsettes plater ved 50-60% konfluens i en 96 brønns plate (Corning 3585) i l00 µL fullstendig media (media som inneholder fosterbovineserum (Gibco 1600-044), 2mM L-glutamin (Gibco 25030) og 1% penicillin/streptomycin (Gibco 15140-122) og dyrkes over natten i et fuktighetsinnstilt kammer ved 37ºC og 5% CO2. Forbindelser (i DMSO) fortynnes i media for å danne en 7 punkts fortynningsserie av forbindelse med konsentrasjoner varierende fra 1l0 µM til 0.027 µM. l0 µl av de fortynnede forbindelsene tilsettes til cellene, med sluttkonsentrasjoner på celler varierende fra 10 µM til 0.002 µM. Celler behandles i 24 timer i et fuktighetsinnstilt kammer ved 37ºC og 5% CO2. Etterfølgende forbindelseinkubering blir cellen lysert med 40 µL/brønn lysisbuffer (50 mM Tris-HCL pH 7.5 (Invitrogen 15567-027), 120 mM NaCl (Promega V4221), ImM EDTA (Gibco 15575-038), 6 mM EGTA (Fisher 02783-100 ), 1% Nonidet P40 (Fluka R02771).

Platene plasseres på Titerplaterister (Lablinemodell 4625) i 5 minutter ved 4ºC for å lysere celler. Etter lysering blir l0 µl cellelysat og 50 µl lxPBS/10% Superblock (Gibco 10010 og Pierce 37535) tilsatt til hver brønn til den forhåndsbelagte og blokkerte Maxisorpplaten og tillates å bli bundet ved romtemperatur i 2 timer på Oribtron Rotator II (Boekel Industries modell 260250). Platene blir deretter vasket 3x med Ix TBST (Teknova T9201) ved anvendelse av Biotek platevasker utstyrt med en Biostack. The Den siste vaskingen blir ikke utluftet. Den siste vaskingen fjernes ved flikke av og helle platen på papirhåndklær. PpRbS780 antistoff (Cell Signaling 9307L) fortynnes 1:1000 i lxPBS/10% Superblock (Gibco 10010 og Pierce 37535) og 50 µl tilsettes til hver brønn. Platene blir deretter inkubert i 1 time på Oribtron Rotator II (Boekel Industries Model 260250). Platene blir deretter vasket som tidligere beskrevet. Geit antikanin HRP (Promega W401B) fortynnes 1:2500 lxPBS/10% Superblock (Gibco 10010 og Pierce 37535) og 50 µl tilsettes til hver brønn. Platene blir deretter inkubert i 30 minutter på Oribtron Rotator II. Platene blir deretter vasket som tidligere beskrevet.50 µL Ultra TMB ELISA (Pierce 34028) blir deretter tilsatt til hver brønn. Platene inkuberes i 5-20 minutter til blå farge utvikles. 50 µl 2M svovelsyre (Mallinckrodt 2468-46) blir deretter tilsatt til hver brønn for å stoppe reaksjonen. Absorbanse ved 450 nm for hver plate avleses på Spectramax Plus (Molecular Devices). Resultatene av denne undersøkelsen er summert i tabell E.

BrdU-undersøkelse

Celleproliferasjon ELISA BrdU (kolorimetrisk) kit fra Roche Diagnostic (Cat. #:

11647229001, 9115 Hague Road, Indianapolis, IN 50414) anvendes for denne undersøkelsen. Kort fortalt blir celler tilsatt plater i 96 brønnplater ved 50-60% konfluens i RMPI 1640 media. Neste dag blir cellene behandlet med forbindelser ved et ønsket konsentrasjonsområde og inkuberes deretter i 24 timer i et fuktighetsinnstilt kammer ved 37ºC og 5% CO2. Ved å følge protokollen tilveiebragt med kittet blir cellene merket med BrdU merkemiddel i 2 timer, og deretter fiksert med 200 µL FixDenat i 30 min. ved romtemperatur.100 µL anti-BrdU antistoff tilsettes til cellene og inkuberes i 2 timer ved romtemperatur. Cellene blir deretter vasket tre ganger med 200 µL/brønn PBS, og deretter blir l00 µL fargeutviklingsløsning tilsatt per brønn. Etter 5-10 minutters inkubering, blir absorbansen avlest ved 370 nM ved anvendelse av Spectramax Plus (Molecular Devices). Resultatene i denne undersøkelsen er summert i tabell E.

TABELL E

Claims

Patentkrav 1. Forbindelse med formel I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori: den stiplede linjen indikerer en dobbeltbinding; A er N; R<2>er hydrogen; R<3>er substituert aryl eller substituert heteroaryl, hvori substituenten er valgt fra R<15>-piperazinyl, R<15>-morfolinyl og R<15>-piperidinyl, hvori R<15>er en binding eller en CH2-gruppe, hvori piperazinyl-, morfolinyl- og piperidinylgruppene ytterligere kan være substituert med tert-butoksykarbonyl; R<4>er valgt fra gruppen bestående av C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl; X er CR<11>, og Y er CR<12>; R<11>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1-C3-alkyl; og R<12>er -BC(O)NR<13>R<14>; hvori B er en binding; hvori R<13>og R<14>er hver, uavhengig, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C3-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, substituert aryl og substituert heteroaryl, hvori substituenten er valgt fra C1-C4-alkyl, C1-C3-alkoksy, trifluormetyl, metyl(piperazinyl)metyl og halogen. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:

5

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for anvendelse ved behandling av en autoimmun sykdom, transplantatrejeksjon eller kreftlidelse. 4. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, hvori den autoimmune sykdommen er valgt fra gruppen bestående av autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neonatal trombocytopeni, idiopatisk trombocytopenia purpura, autoimmunocytopeni, hemologisk anemi, antifosfolipidsyndrom, dermatit, allergisk encefalomyelitit, myokarditit, tilbakevendende polykondritit, reumatisk hjertesykdom, glomerulonefrit, multiple sklerose, neuritit, uveitit oftalmia, polyendokrinopatier, purpura, Reiter’s sykdom, stiv mannsyndrom, autoimmun lungeinflammasjon, autisme, Guillain-Barre Syndrom, insulinavhengig diabetes mellitis, autoimmun inflammatorisk øye, autoimmun tyroidit, hypotyroidisme, systemisk lupuserytematose, Goodpasture’s syndrom, Pemphigus, reseptor autoimmuniteter, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopenipurpura, reumatoid artritt, blandet bindevevssykdom, polymyositit/dermatomyositit, pernisiør anemi, idiopatisk Addison’s sykdom, infertilitet, glomerulonefrit, bullous pemfigoid, Sjögren’s syndrom, diabetes mellitus, adrenergisk legemiddelresistens, kronisk aktiv hepatitt, primær gallekirrhose, vitiligo, vaskulitit, post-MI, kardiotomisyndrom, urtikari, atopisk dermatit, astma, inflammatoriske myopatier, kronisk aktiv hepatitt, primær biliær kirrhose og T-cellemedierte hypersensitivitetssykdommer. 5. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, der transplantatrejeksjonen er valgt fra gruppen bestående av graft versus vertssykdom, rejeksjon relatert til xeno transplantasjon, rejeksjon relatert til organtransplantat, rejeksjon relatert til akutt transplantat, heterograft eller homograftrejeksjon og iskemisk eller reperfusjonsskade som forekommer i løpet av organtransplantasjon. 6. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 3, der kreftformen er valgt fra gruppen bestående av blære, hode, hals, bryst, mage, eggstokk, kolon, lunge, hjerne, laryngs, lymfesystem, genitourintrakt, gastrointestinal, varian, prostata, mage, ben, småcellelunge, glion, kolorektal og pankreatisk kreft. Farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. 8. Farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 tilpasset for simultan eller sekvensiell administrasjon med et antiinflammatorisk, antiproliferativt, kjemoterapeutisk middel, immunosuppressant, antikreft, cytotoksisk middel eller kinaseinhibitor forskjellig fra en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et salt derav. 9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, der nevnte forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et salt derav administreres simultant eller sekvensielt med en eller flere av en PTK-inhibitor, cyklosporin A, CTLA4-Ig, antistoffer valgt fra anti-ICAM-3, anti-IL-2 reseptor, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86 og monoklonalt antistoff OKT3, midler som blokkerer interaksjon mellom CD40 og gp39, fusjonsproteiner konstruert fra CD40 og gp39, inhibitorer av NF-kappa B-funksjon, ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler, steroider, gullforbindelser, antiproliferative midler, FK506, mykofenolat mofetil, cytotoksiske legemidler, TNF-α inhibitorer, anti-TNF antistoffer eller løselig TNF-reseptor, rapamycin, leflunimid, cyklooksygenase-2 inhibitorer, paklitaksel, cisplatin, karboplatin, doksorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, mitomycin C, ecteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin arabinosid, podofyllotoksin, etoposid, etoposidfosfat, teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, epotilon, vindesin, leurosin eller derivater derav.