WO2024056090A1 - 作为rsk抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物及其应用 - Google Patents

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WO2024056090A1
WO2024056090A1 PCT/CN2023/119236 CN2023119236W WO2024056090A1 WO 2024056090 A1 WO2024056090 A1 WO 2024056090A1 CN 2023119236 W CN2023119236 W CN 2023119236W WO 2024056090 A1 WO2024056090 A1 WO 2024056090A1
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cancer
compound
group
rsk4
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PCT/CN2023/119236
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李洪林
李诗良
钱旭红
刘康栋
王哲
赵振江
徐玉芳
贺欢
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华东师范大学
华东理工大学
郑州大学
金凤实验室
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    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry; specifically, the present invention relates to novel pyrrolopyrimidine derivatives, their synthesis methods and their application as RSK inhibitors in the preparation of drugs for tumor-related diseases.
  • the Ras-MAPK signaling pathway is involved in regulating many types of cancers.
  • RSK is its most downstream effector, and its abnormal expression and activity are related to the occurrence and development of many diseases.
  • the Ras-MAPK signaling pathway is activated under the stimulation of growth factors, mitogen hormones and neurotransmitters.
  • Cell surface receptor activation leads to enhanced Tyr kinase autophosphorylation and generates docking sites for growth factor receptor binding protein-2 (GRB2), which connects the receptor to serum-free guanine nucleotide exchange factor (SOS).
  • SOS catalyzes GTP binding to Ras.
  • GTP binds to Ras and activates its effector Raf kinase. Raf phosphorylates and activates MAPK and extracellular signal-regulated kinase (MEK1/2).
  • Ribosomal S6 kinase is directly phosphorylated and activated by ERK1/2 and 3-phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1). Activated RSK is still membrane-associated, free in the cytoplasm, or transported into the nucleus, mediating cell differentiation, proliferation, survival and transformation of proto-oncogenes.
  • the Ras signal transduction pathway can promote cell proliferation and protect cells from apoptosis, and is of great significance to the occurrence and development of human tumors and the maintenance of biological behaviors.
  • ribosomal S6 protein kinase ribosomal S6 protein kinase
  • RSK ribosomal S6 protein kinase
  • NNKD N-terminal kinase domain
  • CTKD C-terminal kinase domain
  • the C-terminal tail contains a specific extracellular signal regulated kinase (ERK) binding site. After this site binds to ERK, RSK is further under the control of ERK.
  • RSK small molecule inhibitors under development mainly include two categories. One is RSK2 selective inhibitors including SL0101, CMK, etc., and the other is RSK pan-inhibitors including BI- D1870, FMK, LJH308, LJH685, etc., these small molecule inhibitors have not entered clinical research.
  • the object of the present invention is to provide pyrrolopyrimidine derivatives as RSK inhibitors.
  • Another object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions containing the above compounds.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above compounds in the preparation of drugs for treating RSK-related diseases or inhibiting RSK.
  • the present invention provides a compound represented by Formula I or an optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from the group consisting of: hydrogen, optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkenyl, optionally substituted C 3 -C 8 lactone group, optionally substituted C 1 -C 10 amide group, optionally substituted C 5 -C 10 aryl group, optionally substituted C 3 -C 8 heterocyclyl, optionally substituted C 5 -C 10 aromatic heterocyclyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of: hydrogen, optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 5 -C 10 aryl, optionally substituted C 3 -C 8 heterocyclyl, optionally substituted C 5 -C 10 aryl or heteroaryl and five- or six-membered heterocycle;
  • R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, COOH, CN, C 1 -C 5 alkyl substituted carbonyl, C 1 -C 5 alkoxyformyl, carbamoyl , C 1 -C 5 alkyl substituted carbamoyl;
  • R 1 and R 3 are joined together to form an optionally substituted 5- or 6-membered N-containing heterocycle, which further contains 1-2 heteroatoms independently selected from N, O or S.
  • the compound represented by formula I is a compound represented by formula II:
  • R 2 is as above,
  • R 4 and R 5 are each independently selected from optionally substituted C 1 -C 10 alkyl; alternatively, R 4 and R 5 are joined together to form optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 5 -C 10 aryl, optionally substituted C 3 -C 8 heterocyclyl, optionally substituted C 5 -C 10 aryl or heteroaryl and a five- or six-membered heterocycle.
  • R 4 and R 5 are joined together to form optionally substituted C 4 -C 6 cycloalkyl.
  • the C 5 -C 10 aryl or heteroaryl five- or six-membered heterocycle is a benzo five- or six-membered heterocycle; including but not limited to:
  • the compound is a compound represented by formula III, IV, V, VI, VII, or VIII:
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • R 1 is optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl
  • R 2 is selected from the following group:
  • the compound is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains the compound described in the first aspect or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. form agent.
  • the pharmaceutical composition is in a dosage form suitable for oral administration, including but not limited to tablets, solutions, suspensions, capsules, granules, and powders.
  • the present invention provides the use of the compound described in the first aspect in the preparation of medicaments for treating or preventing RSK protein kinase-mediated diseases, or the use of medicaments for inhibiting RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, or inhibiting The use of RSK, one of RSK1, RSK2, RSK3, and RSK4, in medicine.
  • the RSK protein kinase-mediated disease is cancer.
  • the cancer is selected from the group consisting of esophageal cancer, renal cell cancer, pancreatic cancer, colon cancer, breast cancer Adenocarcinoma, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, head and neck squamous cell carcinoma, acute myeloid leukemia and solid tumors; or breast cancer regulated by RSK1 and RSK4, ovarian cancer regulated by RSK3 and RSK4 , prostate cancer regulated by RSK1 and RSK2, lung cancer regulated by RSK1, RSK2 and RSK4, head and neck squamous cell carcinoma and acute myeloid leukemia regulated by RSK2, esophageal cancer, kidney cancer and endometrium regulated by RSK4 cancer, colon cancer, and solid tumors.
  • the present invention provides the compounds described in the first aspect for treating or preventing RSK protein kinase-mediated diseases, or inhibiting RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, or inhibiting any one of RSK1, RSK2, RSK3, and RSK4.
  • RSK protein kinase-mediated diseases
  • the RSK protein kinase-mediated disease is cancer.
  • the cancer is selected from the group consisting of esophageal cancer, renal cell carcinoma, pancreatic cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, head and neck squamous cell carcinoma cancer, acute myeloid leukemia and solid tumors; or breast cancer that is regulated by RSK1 and RSK4, ovarian cancer that is regulated by RSK3 and RSK4, prostate cancer that is regulated by RSK1 and RSK2, lung cancer that is regulated by RSK1, RSK2 and RSK4, or lung cancer that is regulated by RSK2 Head and neck squamous cell carcinoma and acute myeloid leukemia regulated by RSK4, esophageal cancer, kidney cancer, endometrial cancer, colon cancer and other cancers and solid tumors regulated by RSK4.
  • the present invention provides a method for treating or preventing RSK-mediated diseases with the compound described in the first aspect or the pharmaceutical composition described in the second aspect.
  • the RSK-mediated disease is cancer; preferably, the cancer is selected from the following group: breast cancer in which RSK1 and RSK4 participate in regulation, ovarian cancer in which RSK3 and RSK4 participate in regulation, RSK1 and RSK2 participate in Prostate cancer regulated by RSK1, RSK2 and RSK4, lung cancer regulated by RSK1, RSK2 and RSK4, head and neck squamous cell carcinoma and acute myeloid leukemia regulated by RSK2, esophageal cancer, kidney cancer, endometrial cancer, colon cancer regulated by RSK4, etc. Cancer and Solid Tumors.
  • alkyl refers to a saturated branched or straight chain or cyclic alkyl group with a carbon chain length of 1 to 10 carbon atoms, preferably Alkyl groups include alkyl groups with lengths ranging from 1-5, 1-2, 1-6, 1-4, and 3-8 carbon atoms. Examples of alkyl groups include, but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, heptyl, etc. Alkyl groups may be substituted by one or more substituents, for example by halogen or haloalkyl. For example, the alkyl group may be an alkyl group substituted by 1 to 4 fluorine atoms, or the alkyl group may be an alkyl group substituted by a fluoroalkyl group.
  • alkenyl generally refers to a monovalent hydrocarbon group having at least one double bond, usually containing 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, and may be straight or branched.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, hexenyl, and the like.
  • ester group generally refers to a carboxylic acid derivative having at least one ester group, usually containing 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and may be a straight chain or a branched chain.
  • ester groups include, but are not limited to, methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and the like.
  • hydroxyl refers to a branched or straight chain alcohol with a carbon chain length of 1 to 10 carbon atoms, usually containing 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and may be straight chain or branched.
  • ester hydroxyl groups include, but are not limited to, 1-hydroxyn-butyl, 1-hydroxyisobutyl, and the like.
  • acylamino refers to a group with the structural formula "-R'-NH-C(O)-R", where R' can be selected from hydrogen or alkyl, and R can be selected from alkyl or alkenyl. , Alkynyl, alkyl substituted by NR c R d , alkenyl substituted by NR c R d and NR c R d substituted alkynyl, alkyl substituted by halogen, alkenyl substituted by cyano, Among them, R c and R d can be selected from alkyl and alkenyl.
  • aryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic group containing 6 to 14 carbon atoms, including phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, indenyl, fenyl, tetralin base, indenyl, etc.
  • the aryl group may be optionally substituted with 1-5 (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) substituents selected from: halogen, C 1-4 aldehyde, C 1-6 alkyl, cyano group, nitro, amino, amide, hydroxyl, hydroxymethyl, halogen-substituted alkyl (such as trifluoromethyl), halogen-substituted alkoxy (such as trifluoromethoxy), carboxyl, C 1-4 Alkoxy group, ethoxyformyl group, N(CH 3 ) and C 1-4 acyl group, etc., heterocyclyl group or heteroaryl group, etc.
  • 1-5 e.g., 1, 2, 3, 4 or 5
  • substituents selected from: halogen, C 1-4 aldehyde, C 1-6 alkyl, cyano group, nitro, amino, amide, hydroxyl, hydroxymethyl, halogen-substituted alkyl (such as trifluoromethyl
  • heterocyclyl includes, but is not limited to, 5- or 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, or N, including but not limited to furyl, thienyl, and pyrrolyl. , pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, morpholinyl, etc.
  • aromatic heterocyclyl means one containing 5 to 14 ring atoms, with 6, 10 or 14 electrons shared in the ring system. And the ring atoms contained are carbon atoms and 1-3 heteroatoms optionally selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • Useful aromatic heterocyclic groups include piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, including but not limited to Yu pyrimidinyl and so on.
  • the aromatic heterocyclyl group may be optionally substituted with 1-5 (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) substituents selected from: halogen, C 1-4 aldehyde group, C 1-6 straight chain or branched alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxyl, hydroxymethyl, halogen-substituted alkyl (such as trifluoromethyl), halogen-substituted alkoxy (such as trifluoromethoxy), carboxyl, C 1-4 alkoxy, ethoxyformyl, N(CH 3 ) and C 1-4 acyl.
  • 1-5 eg, 1, 2, 3, 4 or 5
  • substituents selected from: halogen, C 1-4 aldehyde group, C 1-6 straight chain or branched alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxyl, hydroxymethyl, halogen-substituted alkyl (such as trifluoromethyl), halogen-substituted alkoxy (such
  • alkoxy refers to an oxy group substituted by an alkyl group.
  • Preferred alkoxy groups are those having 1 to 6 carbon atoms in length, more preferably those having 1 to 3 carbon atoms in length. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Alkoxy groups may be substituted by one or more substituents, for example by halogen or haloalkyl.
  • the alkoxy group may be an alkyl group substituted by 1 to 4 fluorine atoms, or the alkyl group may be an alkyl group substituted by a fluoroalkyl group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • each group in the compound of the present invention can be further substituted to obtain a derivative that has the same or similar activity as the compound specifically disclosed in the present invention. things.
  • Each group in the compound of the present invention can be substituted by various substituents conventional in the art, as long as such substitution does not violate the rules of chemical synthesis or valency.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on a specified group are replaced by a specified substituent.
  • the specific substituent may be the corresponding substituent described above, the specific substituent appearing in each embodiment, or the conventional substituent in the art. Therefore, in the present invention, the substituents in the general formula can also be each independently the corresponding group in the specific compound in the embodiment; that is, the present invention includes both the combination of each substituent in the above general formula, and the general formula Combinations of some of the substituents shown in with other specific substituents appearing in the examples. It is not difficult for those skilled in the art to prepare compounds with such substituent combinations and detect the activity of the obtained compounds based on common technical means in the art.
  • substituents selected from: halogen, C 1-4 aldehyde group, C 1-6 linear or branched alkyl group, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, halogen-substituted alkyl group (such as trifluoromethyl), halogen-substituted alkoxy (eg trifluoromethoxy), carboxyl, C 1-4 alkoxy, ethoxyformyl, N(CH 3 ) and C 1-4 acyl.
  • substituents selected from: halogen, C 1-4 aldehyde group, C 1-6 linear or branched alkyl group, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, halogen-substituted alkyl group (such as trifluoromethyl), halogen-substituted alkoxy (eg trifluoromethoxy), carboxyl, C 1-4 alkoxy, ethoxyformyl, N(
  • the present inventors synthesized candidate compounds with RSK inhibitory activity.
  • the obtained candidate compounds were structurally optimized, and a series of pyrrolopyrimidine compounds that had not been reported in the literature were designed and synthesized, and their structures were characterized. This series of compounds were tested for activity at the molecular level, and a batch of compounds capable of inhibiting RSK kinase activity were obtained.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula I or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 , R 2 and R 3 are as described above.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula II or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as described above.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula III, IV, V, VI, VII, or VIII:
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • the present invention provides a series of pyrrolopyrimidine compounds whose structures have not been reported in literature.
  • the specific compounds are as follows:
  • the compounds of the present invention should also include all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds in which one or more atoms are replaced by atoms with the same atomic number, but with an atomic mass or mass number different from that normally found in nature. The atomic masses or mass numbers are different.
  • Isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, such as 2 H and 3 H, isotopes of carbon, such as 11 C, 13 C and 14 C, isotopes of nitrogen, such as 13 N and 15 N, oxygen Isotopes such as " 15O , 17O and 18O ".
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium or 2H may provide certain therapeutic advantages, with better metabolic stability, e.g., increased or reduced dosage requirements, and may therefore be preferred in certain circumstances. .
  • the compounds of the present invention are pharmaceutically active compounds and thus can be used as drugs.
  • the compounds of the present invention should naturally possess various inherent properties of drugs, such as druggability, bioavailability, low toxic and side effects, etc.
  • those skilled in the art can use various well-known prior art means to obtain the compounds of the present invention and test the various properties mentioned above; in other words, based on the teachings of the present invention, those skilled in the art can repeat or test the present invention. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable salt. carrier or excipient.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, but are not limited to, inorganic and organic acid salts, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate , fumarates, mandelates, and oxalates; as well as inorganic and inorganic compounds formed with bases such as sodium hydroxyl, tris(hydroxymethyl)aminomethane (TRIS, tromethamine), and N-methylglucamine.
  • inorganic and organic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate , fumarates, mandelates, and oxalates
  • bases such as sodium hydroxyl, tris(hydroxymethyl)aminomethane (TRIS, tromethamine), and N-methylglucamine.
  • TriS tris(hydroxymethyl)aminomethane
  • N-methylglucamine N-methylglucamine
  • compositions of the present invention may be formulated into formulations suitable for various routes of administration, including but not limited to parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, oral, intrathecal, intracranial
  • parenteral subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, oral, intrathecal, intracranial
  • the amount administered is that amount effective to ameliorate or eliminate one or more conditions.
  • an effective amount is an amount sufficient to ameliorate or in some way alleviate the symptoms associated with the disease.
  • Such amounts may be administered as a single dose or may be administered in accordance with an effective treatment regimen.
  • Doses may be administered to cure a disease, but they are usually administered to ameliorate the symptoms of the disease. Repeated dosing is generally required to achieve the desired improvement in symptoms.
  • the dosage of the drug will be determined based on the patient's age, health and weight, the type of concurrent treatment, the frequency of treatment, and the desired therapeutic benefit.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can be administered to any mammal as long as they can obtain the therapeutic effects of the compounds of the present invention.
  • the most important of these mammals is humans.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutical compositions thereof can be used to treat various diseases mediated by RSK protein kinase.
  • diseases mediated by RSK protein kinase are various cancers.
  • the cancers include, but are not limited to: breast cancer that is regulated by RSK1 and RSK4, ovarian cancer that is regulated by RSK3 and RSK4, prostate cancer that is regulated by RSK1 and RSK2, lung cancer that is regulated by RSK1, RSK2, and RSK4, and head cancer that is regulated by RSK2.
  • the pharmaceutical preparations of the invention can be produced in a known manner. For example, manufactured by traditional mixing, granulating, tableting, dissolving, or freeze-drying processes.
  • the solid excipients and the active compound can be combined and the mixture selectively milled. After adding appropriate amounts of auxiliaries if desired or necessary, the granule mixture is processed to obtain tablets or dragee cores.
  • Suitable excipients are in particular fillers, for example sugars such as lactose or sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations or calcium phosphates, such as tricalcium phosphate or dicalcium phosphate; and binders, for example starch pastes, including corn starch. , wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone.
  • sugars such as lactose or sucrose, mannitol or sorbitol
  • cellulose preparations or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or dicalcium phosphate
  • binders for example starch pastes, including corn starch. , wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants can be added, such as the starches mentioned above, as well as carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or its salts, such as sodium alginate.
  • Auxiliaries are in particular flow regulators and lubricants, for example silica, talc, stearates, such as magnesium calcium stearate, stearic acid or polyethylene glycol.
  • the tablet cores can be provided with a suitable coating to resist gastric juices. For this purpose, concentrated sugar solutions can be applied.
  • This solution may contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, lacquer solution and suitable organic solvents or solvent mixtures.
  • suitable cellulose solutions may be used, such as cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
  • Dyestuffs or pigments may be added to the coating of the tablet or dragee core. For example, for identification or for characterizing combinations of active ingredient doses.
  • the present invention further provides a method for treating RSK protein kinase-mediated diseases, which method includes administering the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention to a subject in need.
  • Administration methods include, but are not limited to, various administration methods well known in the art, and can be determined based on the actual condition of the patient. These methods include, but are not limited to, parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, buccal, intrathecal, intracranial, nasal, or topical routes of administration.
  • the present invention also includes the use of the compounds of the present invention in the preparation of medicaments for preventing or treating RSK-mediated diseases or inhibiting RSK4 activity.
  • the compound provided by the present invention is a pyrrolopyrimidine compound with a completely new structure
  • the compounds provided by the invention have excellent inhibitory activity against RSK protein kinase
  • the compounds provided by the present invention lay the foundation for the development of drugs that can inhibit RSK-targeting, have great industrialization and commercialization prospects and market value, and have significant economic benefits.
  • Step 1 (tert-butyl 1-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-ylamino)cyclohexyl)methyl)carbamate-5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (15)
  • Step 7 2-(1H-indazole-5-amino)-7,8-dihydro-6-H-spiro[cyclohexane-1,9-pyrazinyl[1,2]:1,5]pyrrole And[2,3-d]pyrimidine]-6-one(024)
  • the synthesis method was as in Example 6, and 6.7 mg of yellow solid was obtained with a yield of 5.9%.
  • the synthesis method was as in Example 6, and 18 mg of yellow solid was obtained with a yield of 12.1%.
  • RSK1-3 adopts the same method as RSK4 (Kashem, M.A. et al. J. Biomol. Screen. 12, 70-83):
  • reaction mixture contains 40mM Tris, pH 7.4, 10mM MgCl 2 , 0.1 mg/mL BSA, 1 mM DTT, 10 ⁇ M ATP, 0.2ug/mL kinase and 100 ⁇ M lipid substrate.
  • Compounds were diluted in 10% DMSO and 5 ⁇ L of dilution was added to 50 ⁇ L reactions to give a final concentration of DMSO of 1% in all reactions.
  • Add Kinase-Glo reagent to the reaction system and use it for detection. It measures kinase activity by quantifying the amount of ATP remaining in solution after the kinase reaction. IC 50 values were calculated using nonlinear regression, and each experiment was repeated more than 2 times.
  • esophageal squamous cell carcinoma cells TE10, TE1, ECA109, KYSE150, and KYSE510 cells and renal cancer cells ACHN, Caki-1, and 786-O cells was tested.
  • the specific experimental process is as follows: after cell digestion, centrifuge at 1000 rpm for 3 minutes, adjust the density to 3 ⁇ 10 4 cells/mL, inoculate 3000 cells in each well, and supplement the outermost ring with culture medium. Place in a 37°C, 5% CO2 incubator overnight and wait for adhesion. First dilute the 10mM stock solution to 100 ⁇ M with culture medium, and then dilute it three times with culture medium containing 1% DMSO to make 8 concentration gradients. 10 ⁇ L of compound was added to each well and the remainder was made up with 10 ⁇ L of culture medium containing 1% DMSO. After the cells were cultured for 72 hours, 10 ⁇ L of CCK8 reagent was added to each well.
  • Representative compound 004 has excellent anti-proliferative activity on TE10 cells and ACHN cells, and is superior to BI-D1870.
  • the pharmacokinetic properties of compound 004 show that the AUC 0-t of 004 reaches 134.78ng/mL*h when administered intravenously at 1 mg/kg, and the AUC 0-t reaches 165.63ng/mL*h when administered orally at 10 mg/kg. At the same time, the half-life of 004 is 1.86h, with moderate clearance rate and body distribution, and the oral bioavailability reaches 12.3%.

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Abstract

公开了作为RSK蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物及其应用。具体而言，公开了式I所示化合物、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK相关疾病或抑制RSK的药物中的用途：式I。

Description

作为RSK抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物及其应用 技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的吡咯并嘧啶衍生物，其合成方法及其作为RSK抑制剂在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。
背景技术
Ras-MAPK信号通路参与调节多种癌症类型，RSK作为其最下游的效应因子，它的异常表达和活性与多种疾病的发生和发展有关。Ras-MAPK信号通路在生长因子、有丝分裂原激素和神经递质刺激下被激活。细胞表面受体激活导致Tyr激酶自身磷酸化增强，并产生生长因子受体结合蛋白-2(GRB2)的对接位点，其将受体连接到无血清的鸟嘌呤核苷酸交换因子(SOS)。SOS催化GTP结合到Ras。GTP结合Ras并激活其效应物Raf激酶。Raf磷酸化并激活MAPK和细胞外信号调节激酶(MEK1/2)。
核糖体S6激酶(RSK)直接由ERK1/2和3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)磷酸化并激活。活化的RSK仍然是膜相关的，游离于细胞质中，或转运到细胞核中，介导细胞的分化、增殖、存活及原癌基因的转化等。Ras信号转导通路具有促进细胞增殖和保护细胞免受凋亡的作用，对人类肿瘤的发生、发展及生物学行为的维持具有重要的意义。
p90核糖体S6蛋白激酶(ribosomal S6 kinase，RSK)是在组织中广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，作为Ras信号转导通路下游的重要调控因子，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。在哺乳动物中，其有四个亚型，RSK1、RSK2、RSK3和RSK4。四个亚型均有两个功能不同的激酶结构域：N端激酶结构域(N-terminal kinase domain，NTKD)和C端激酶结构域(C-terminal kinase domain，CTKD)以及一个连接区(linker)。在C末端尾部包含特异性的细胞外信号调节激酶(Extracellular signal regulated kinase，ERK)结合部位，该部位与ERK结合后使RSK进一步处于ERK的调控之下。
目前临床上还没有靶向RSK的药物，在研的RSK小分子抑制剂主要包括两类，一类是RSK2选择性抑制剂包括SL0101、CMK等，另一类是RSK的泛抑制剂包括BI-D1870、FMK、LJH308、LJH685等，这些小分子抑制剂均未进入临床研究。
因此，研究开发靶向RSK的药物具有重大的临床意义和应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供吡咯并嘧啶衍生物作为RSK抑制剂。
本发明的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明还有一目的是提供上述化合物在制备治疗RSK相关疾病或抑制RSK的药物中的用途。
在第一方面，本发明提供式I所示的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐：
R1选自下组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6链烯基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的C3-C8内酯基、任选取代的C1-C10酰胺基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C3-C8杂环基、任选取代的C5-C10芳杂环基；
R2选自下组：氢、任选取代的C1-C10烷基、C3-C8环烷基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C3-C8杂环基、任选取代的C5-C10芳基或杂芳基并五元或六元杂环；
R3选自下组：氢、任选取代的C1-C5烷基、COOH、CN、C1-C5烷基取代的羰基、C1-C5烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、C1-C5烷基取代的氨基甲酰基；
或者，所述R1和R3连接在一起形成任选取代的5或6元含N杂环，所述杂环还含有1-2个独立选自N、O或S的杂原子。
在具体的实施方式中，式I所示化合物是式II所示化合物：
式中，R2如上所述，
R4和R5各自独立选自任选取代的C1-C10烷基；或者，R4和R5连接在一起形成任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C3-C8杂环基、任选取代的C5-C10芳基或杂芳基并五元或六元杂环。
在优选的实施方式中，R4和R5连接在一起形成任选取代的C4-C6环烷基。
在具体的实施方式中，所述C5-C10芳基或杂芳基并五元或六元杂环是苯并五元或六元杂环；包括但不限于：
在具体的实施方式中，所述化合物是式III、IV、V、VI、VII、或VIII所示化合物：

R1、R2如上所述。
在具体的实施方式中，R1是任选取代的C3-C8环烷基；
R2选自下组：
在具体的实施方式中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：


优选以下化合物：
在第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有第一方面所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。
在第三方面，本发明提供第一方面所述的化合物在制备治疗或预防RSK蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4的药物中的用途，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4其中之一的RSK的药物中的用途。
在具体的实施方式中，所述RSK蛋白激酶介导的疾病为癌症。
在具体的实施方式中，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳 腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病和实体瘤；或者RSK1和RSK4参与调控的乳腺癌、RSK3和RSK4参与调控的卵巢癌、RSK1和RSK2参与调控的前列腺癌、RSK1、RSK2和RSK4参与调控的肺癌、RSK2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、RSK4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。
在第四方面，本发明提供第一方面所述的化合物，用于治疗或预防RSK蛋白激酶介导的疾病，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4其中之一的RSK。
在优选的实施方式中，所述RSK蛋白激酶介导的疾病为癌症。
在优选的实施方式中，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病和实体瘤；或者RSK1和RSK4参与调控的乳腺癌、RSK3和RSK4参与调控的卵巢癌、RSK1和RSK2参与调控的前列腺癌、RSK1、RSK2和RSK4参与调控的肺癌、RSK2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、RSK4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。
在第五方面，本发明提供第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物治疗或预防RSK介导的疾病方法。
在优选的实施方式中，所述RSK介导的疾病为癌症；优选地，所述癌症选自下组：RSK1和RSK4参与调控的乳腺癌、RSK3和RSK4参与调控的卵巢癌、RSK1和RSK2参与调控的前列腺癌、RSK1、RSK2和RSK4参与调控的肺癌、RSK2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、RSK4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现一批结构全新的吡咯并嘧啶衍生物，这些衍生物能够抑制RSK激酶活性，对RSK激酶抑制活性的IC50值达到nM级别，在此基础上完成了本发明。
术语定义
本文中涉及到的一些基团定义如下：
本文中，“烷基”指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链或环烷基，优选的 烷基包括长1-5个、1-2个、1-6个、1-4个、3-8个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。
本文中，“链烯基”通常表示具有至少一个双键的单价烃基，通常含有2-8个碳原子，优选含有2-6个碳原子，可以是直链或支链。链烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等等。
本文中，“酯基”通常表示具有至少一个酯基的羧酸衍生物，通常含有3-8个碳原子，优选含有3-6个碳原子，可以是直链或支链。酯基的例子包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等等。
本文中，“羟基”指碳链长度为1-10个碳原子的支链或直链醇，通常含有1-10个碳原子，优选含有1-6个碳原子，可以是直链或支链。酯羟基的例子包括但不限于1-羟基正丁基、1-羟基异丁基等等。
本文中，“酰氨基”指结构式为“-R’-NH-C(O)-R”的基团，其中，R’可选自氢或烷基，R可选自烷基、链烯基、炔基、被NRcRd取代的烷基、被NRcRd取代的链烯基和NRcRd取代的炔基、被卤素取代的烷基、被氰基取代的链烯基，其中，Rc和Rd可选自烷基和链烯基。
本文中，“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、酰胺基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基等、杂环基或杂芳基等。
本文中，“杂环基”包括但不限于含有1-3个选自O、S或N的杂原子的5元或6元杂环基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基等。
本文中，“芳杂环基”是指含有5-14个环原子，并且有6个、10个或14个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。有用的芳杂环基包括哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于嘧啶基等。芳杂环基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。
本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是长1-6个碳原子的烷氧基，更优选为长1-3个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基等。烷氧基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷氧基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。
本文中，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
基于本发明的教导以及本领域的公知常识，本领域技术人员会理解，本发明化合物中的各基团可以作进一步的取代，从而得到能够具备与本发明具体公开的化合物活性相同或相似的衍生物。本发明化合物中的各基团可以被本领域常规的各种取代基取代，只要这种取代不违反化学合成规则或者化合价规则。
本文所用的术语“取代”是指特定基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所替代。特定的取代基可以是前文中相应描述的取代基，也可以是各实施例中出现的具体取代基或者本领域的常规取代基。因此，在本发明中，通式中的取代基也可以各自独立地为实施例中具体化合物中的相应基团；即，本发明既包括上述通式中各取代基的组合，也包括通式中所示部分取代基与实施例中出现的其它具体取代基的组合。制备具有这样的取代基组合的化合物并检测所得化合物是活性是本领域技术人员基于本领域的惯常技术手段不难做到的。换言之，基于本发明的教导，本领域技术人员能够合成落在本发明的保护范围内的各种化合物，这些化合物并不限于说明书实施例部分公开的具体化合物；本发明的化合物既包括实施例部分公开的具体化合物，也包括这些具体化合物中的某一取代位置的具体取代基与通式中其它取代位置的取代基构成的各种化合物，限于篇幅，不在此一一列举。
本文中，“任选取代的”指其所修饰的取代基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-4醛基、C1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH3)和C1-4酰基。
本发明的化合物
本发明人合成了具有RSK抑制活性的候选化合物。对得到的候选化合物进行结构优化，设计并合成了一系列未见文献报道的吡咯并嘧啶类化合物，并进行了结构表征。对此系列化合物进行了分子水平的活性测试，得到一批能够抑制RSK激酶活性的化合物。
本发明的化合物是式I所示的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3如上所述。
进一步地，本发明的化合物是式II所示的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4和R5如上所述。
进一步地，本发明的化合物是式III、IV、V、VI、VII、或VIII所示化合物：
式中，R1、R2如上所述。
在具体的实施方式中，本发明提供一系列结构未见文献报道的吡咯并嘧啶类化合物，具体的化合物如下所示：


本领域技术人员知晓，本发明的化合物还应包括全部药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被有相同原子数的原子替换，但原子质量或质量数与通常见于自然中的原子质量或质量数不同。适于包含在本发明的化合物中的同位素包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如“15O、17O和18O”。
用较重的同位素例如氘即2H取代可提供某些治疗优势，其有更好的代谢稳定性，例如，体内半哀期增加或降低了剂量需求，并因此在某些情况下是优选的。
基于本发明的教导，本领域技术人员会了解本发明的化合物是具有药学活性的化合物，从而可以用作药物。作为药学活性的化合物，本发明化合物自然也应具备药物的各种固有特性，例如成药性、生物利用度、低毒副作用等等。基于本发明的教导，本领域技术人员可以采用熟知的各种已有技术手段获得本发明的化合物并测试上述种种特性；换言之，基于本发明的教导，本领域技术人员可以对本发明进行重复或检验。
在本发明的化合物的基础上，本发明提供一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗各种由RSK蛋白激酶介导的疾病。本文中，由RSK蛋白激酶介导的疾病为各种癌症。所述癌症包括但不限于：RSK1和RSK4参与调控的乳腺癌、RSK3和RSK4参与调控的卵巢癌、RSK1和RSK2参与调控的前列腺癌、RSK1、RSK2和RSK4参与调控的肺癌、RSK2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、RSK4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
基于上述化合物和药物组合物，本发明进一步提供一种治疗RSK蛋白激酶介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明化合物在制备预防或治疗RSK介导的疾病或抑制RSK4活性的药物中的用途。
本发明的优点：
1.本发明提供的化合物是一种结构全新的吡咯并嘧啶类化合物；
2.本发明提供的化合物对RSK蛋白激酶具有优异的抑制活性；
3.本发明提供的化合物为开发能抑制靶向RSK的药物奠定了基础，具备极大的产业化和商品化前景以及市场价值，经济效益显著。
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
材料与方法
本发明的吡咯并嘧啶类化合物的合成如下所示：
实施例1
2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(001)
步骤1 5-溴-2-氯-N-(3，3-二氟环戊基)嘧啶-4-胺(1)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(2.0g，8.9mmol)，3，3-二氟环戊 胺盐酸盐(1.4g，8.9mmol)，然后加入15mL乙腈作为溶剂。冰盐浴冷却到0℃后加入K2CO3(2.5g，17.8mmol)，冰浴下搅拌10min后，升至室温，搅拌10h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到白色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)分离得到相应的白色固体5-溴-2-氯-N-(3，3-二氟环戊基)嘧啶-4-胺1.9g，收率70％。
步骤2 2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(2)
于50mL二口烧瓶中依次加入5-溴-2-氯-N-(3，3-二氟环戊基)嘧啶-4-胺(1.00g，3.21mmol)、氯化亚铜(29mg，0.32mmol)、碳酸钾(1.32g，9.63mmol)、碘化钠(477mg，3.21mmol)、6-甲基-2-吡啶甲酸(137mg，0.96mmol)、无水DMSO(15mL)和3，3-二乙氧基丙-1-炔(819mg，6.42mmol)。氮气置换3次，115℃下反应20h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝9∶1)分离得到中间体。在上述中间体中加入THF(5mL)、1M盐酸水溶液(1mL)，室温下反应30min，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂，得到2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲醛。
步骤3 2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(3)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(500mg，1.75mmol)、DMF(5mL)和过氧单磺酸钾(1.35g，2.11mmol)，室温下反应6h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入水，过滤、干燥即得到2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酸。
步骤4 2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(4)
于50mL二口烧瓶中依次加入2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(500 mg，1.66mmol)、HBTU(682mg，1.83mmol)、DIPEA(258mg，1.99mmol)、2M二甲胺甲醇溶液(0.9mL，1.83mmol)和DMF(4mL)。氮气置换3次，室温下反应，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝1∶1)分离得到2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
步骤5 2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(001)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入2-氯-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(426mg，1.30mmol)，5-氨基吲唑(136mg，1.00mmol)，对甲苯磺酸(180mg，1.30mmol)，正丁醇(4mL)，95℃下反应12h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(DCM∶MeOH＝50∶1)分离得到2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(淡黄色固体，72mg，收率13％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，9.58(s，1H)，8.77(s，1H)，8.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.59(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.01(dt，J＝10.9，8.1Hz，1H)，3.09(d，J＝57.1Hz，6H)，2.83(tt，J＝9.3，4.7Hz，1H)，2.56(q，J＝10.2，6.5Hz，3H)，2.30-2.11(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.63，156.22，152.70，151.78，136.24，133.88，132.96，132.93，130.52，123.01，120.96，111.04，110.00，107.80，102.14，53.00，34.28，34.12，33.96，26.99.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H21F2N7O，426.1776；found 426.1855.HPLC Purity：98.53％，retention time：5.882min.
2-(1H-吲唑-5-基)氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(002)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，9.50(s，1H)，8.74(s，1H)，8.37(d，J＝18.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.58(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.72(m，1H)，3.12(s，6H)，2.51(m，2H)，2.00(m，4H)，1.60(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ163.00，155.98，152.15，151.35，142.26，134.10，131.31，122.95，120.91，118.09，111.24，109.95，107.57，100.72，57.00，34.55，29.64，24.23.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H23N7O，390.1864；found 390.2043.HPLC Purity：99.23％，retention time：5.939min.
7-环戊基-N，N-二甲基-2-(2-氧代吲哚-5-基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(003)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.37(s，1H)，8.70(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.63(m，1H)，6.62-6.45(m，1H)，4.84-4.51(m，1H)，3.46(s，2H)，3.06(s，6H)，2.47(m，2H)，1.95(m，4H)，1.65(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ176.14，162.95，155.79，152.09，151.33，137.54，135.23，131.23，125.75，117.71，115.80，111.13，108.70，100.70，56.91，36.13，36.10，29.57，24.10.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C22H24N6O2，405.1961；found 405.2041.HPLC Purity：99.50％，retention time：5.438min.
7-环戊基-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(004)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，9.61(s，1H)，8.76(s，1H)，8.23-7.97(m，2H)，7.66(d，J＝13.3Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.83-4.51(m，1H)，3.07(s，6H)，2.05-1.99(m，5H)，1.71-1.65(m，3H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.90，155.65，152.17，151.15，134.71，134.65，131.59，111.53，104.90，104.77，103.26，103.22，100.66，57.03，34.59，29.62，24.12.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H22FN7O，408.1870；found 408.1949.HPLC Purity：99.71％，retention time：6.432min.
2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(005)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，9.66(s，1H)，8.77(s，2H)，8.67(s，1H)，8.03(s，1H)，6.60(s，1H)，4.73(s，1H)，3.06(s，6H)，1.99-1.89(m，5H)，1.59-1.48(m，3H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.89，155.87，152.23，151.24，148.05，143.55，132.33，131.64，131.62，116.97，113.95，111.71，100.65，56.92，34.50，29.72，24.24.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C20H22N8O，391.1917；found 391.1996.HPLC Purity：97.68％，retention time：5.308min.
2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(006)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.40(d，J＝50.0Hz，1H)，9.82(s，1H)，8.81(s，1H)，7.66(s，1H)，6.66(d，J＝26.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.04(s，6H)，2.12-2.07(m，5H)，1.69-1.62(m，3H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.94，162.16，155.39，152.61，152.31，151.95，151.27，140.29，135.95，118.39，117.20，100.65，99.77，57.03，34.52，30.51，24.40.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C20H22N8O，391.1917；found 391.1997.HPLC Purity：95.16％，retention time：5.567min.
2-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-7-(3，3-二氟环戊基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(007)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.51(s，1H)，9.79(s，1H)，8.81(s，1H)，8.71(s，2H)，7.99(s，1H)，6.70(s，1H)，5.08-4.89(m，1H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)，2.84-2.70(m，1H)，2.53(m，2H)，2.25-2.21(m，3H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.54，156.12，152.76，151.68，148.13，143.56，132.50，131.39，130.87，117.09，117.07，113.97，111.51，102.04，53.01，34.08，29.83，27.05，22.10.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C20H20F2N8O，427.1728；found 427.1805.HPLC Purity：98.52％，retention time：5.354min.
7-(3，3-二氟环戊基)-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(008)
合成方法如实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(s，1H)，9.70(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54(d，J＝13.2Hz，1H)，6.68(d，J＝14.3Hz，1H)，5.09-4.88(m，1H)，3.14(s，3H)，3.07(s，3H)，2.94-2.77(m，1H)，2.57(m，2H)，2.31-2.28(m，3H).13C NMR (151MHz，DMSO)δ162.54，155.92，152.69，151.63，133.68，130.79，129.66，126.54，126.50，125.55，111.33，105.04，104.91，103.52，102.07，53.01，35.12，34.06，28.58，26.94.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H20F3N7O，444.1681；found 444.1761.HPLC Purity：98.66％，retention time：6.413min.
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2-3-d]嘧啶-6-甲酰胺(009)
合成方法如实施例1。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，9.42(s，1H)，8.72(s，1H)，8.47(s，2H)，7.41(t，J＝2.9Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.34(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.70(p，J＝8.9Hz，1H)，3.13-2.97(m，6H)，2.48-2.42(m，2H)，2.03-1.89(m，4H)，1.65-1.60(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.95，156.20，152.21，151.40，144.49，136.49，131.24，130.69，126.36，118.98，117.87，111.27，100.70，99.23，56.94，34.54，29.62，24.18.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H23N7O，390.1964；found 390.2043.HPLC Purity：99.85％，retention time：6.159min.
2-(苯并呋喃-5-基氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(010)
合成方法如实施例1。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.74(s，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.72(p，J＝8.9Hz，1H)，3.10-3.01(m，6H)，2.47(d，J＝6.8Hz，1H)，2.01-1.93(m，5H)，1.68-1.61(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.95，155.83，152.12，151.30，149.71，146.33，136.44，131.39，127.09，116.90，111.33，110.80，110.04，106.67，100.68，56.95，34.52，29.64，24.18.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C22H23N5O2，390.1852；found 390.1929.HPLC Purity：97.84％，retention time：8.529min.
2-(苯并[d]异恶唑-5-基氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(011)
合成方法如实施例1。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.13(s，1H)，8.78(s，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.60(s， 1H)，4.74(p，J＝8.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.7，8.0Hz，6H)，2.47-2.40(m，2H)，2.02-1.95(m，4H)，1.68-1.61(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ162.91，157.21，155.57，152.08，151.23，146.99，137.38，131.76，123.58，121.33，111.74，109.52，109.23，100.65，56.89，34.51，29.79，24.25.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H22N6O2，391.1804；found 391.1881.HPLC Purity：97.64％，retention time：7.626min.
2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(012)
合成方法如实施例1。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，9.62(s，1H)，8.78(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.79(p，J＝8.9Hz，1H)，3.06(d，J＝14.2Hz，6H)，2.46-2.35(m，2H)，2.02-1.97(m，4H)，1.67-1.62(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ163.03，155.67，151.91，151.45，140.79，139.32，133.27，131.68，120.01，118.04，114.74，111.61，100.67，97.05，56.70，48.60，29.98，24.25.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C21H23N7O，390.1964；found 390.2043.HPLC Purity：99.83％，retention time：6.274min.
2-((1H-吲哚-5-基)氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(013)
合成方法如实施例1。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.25(s，1H)，8.69(s，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.28(d，J＝2.9Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.31(t，J＝2.5Hz，1H)，4.70(p，J＝9.0Hz，1H)，3.05(s，6H)，2.59-2.53(m，2H)，2.08-1.90(m，4H)，1.69-1.58(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ163.01，156.11，151.95，151.54，132.91，131.73，130.99，127.58，125.50，115.12，110.92，110.81，109.34，100.80，100.68，57.00，34.51，29.54，24.16.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C22H24N6O，389.2012；found 389.2091.HPLC Purity：99.05％，retention time：7.193min.
2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-(3，3-二氟环丁基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(014)
合成方法如实施例1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，9.59(s，1H)，8.78(s，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.15-2.97(m，8H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ162.45，156.46，152.76，152.32，136.27，133.77，132.93，130.52，123.01，120.93，118.91，110.86，109.97，107.87，102.57，48.62，40.87，40.28.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C20H19F2N7O，412.1619；found 412.1698.HPLC Purity：99.45％，retention time：5.756min.
实施例2
7-环戊基-N-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(015)
步骤1 5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(5)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(5.36g，23.5mmol)，环戊胺(2.00g，23.5mmol)，然后加入20mL乙腈作为溶剂。冰水浴冷却到0℃后加入DIPEA(6.07g，47.0mmol)，冰浴下搅拌10min后，升至室温，搅拌10h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到白色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25∶1)分离得到相应的中间体5(白色固体，3.5g，收率54％)。
步骤2 2-氯-N-环戊基-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-胺(6)
于50mL二口烧瓶中依次加入中间体5(1.5g，5.40mmol)、丙炔(348mg，8.68mmol)、Pd2(DBA)3(496mg，0.54mmol)、三(邻甲基苯基)磷(1.65g，5.4mmol)、三乙胺(2.19g，21.6mmol)、乙腈(30mL)。氮气置换3次，70℃下反应2h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝25∶1)分离得到中间体6(红棕色油状液体，491mg，收率39％)。
步骤3 2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7)
于50mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体6(491mg，2.09mmol)，四丁基氟化铵(2.73g，10.45mmol)，四氢呋喃(15mL)，70℃下反应2h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝15∶1)，分离得到中间体7(白色固体，380mg，收率77％)。
步骤4 7-环戊基-N-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(015)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体7(300mg，1.28mmol)，5-氨基吲唑(169mg，1.28mmol)，对甲苯磺酸(328mg，1.91mmol)，正丁醇(5mL)，110℃下反应48h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层并依次用饱和Na2CO3溶液(50mL)、饱和NaCl溶液洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(DCM∶MeOH＝50∶1)分离得到相应的化合物015(淡黄色固体，47mg，收率11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，9.20(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(d，J＝1.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，6.14(d，J＝1.2Hz，1H)，4.69(p，J＝8.8Hz，1H)，2.54(s，2H)，2.39(d，J＝1.1Hz，3H)，2.11-1.93(m，4H)，1.72(t，J＝6.1Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ154.81，151.61，148.66，135.87，135.47，134.65，132.57，123.02，120.68，112.29，109.77，106.75，97.28，55.14，29.42，24.36，13.37.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C19H20N6，333.1749；found 333.1827.HPLC Purity：99.03％，retention time：7.902min.
7-(3，3-二氟环戊基)-N-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(016)
合成方法如实施例2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，9.29(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，6.17(d，J＝1.3Hz，1H)，4.87(dt，J＝11.5，8.4Hz，1H)，3.41(dd，J＝24.6，12.3Hz，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.43-2.38(m，3H)，2.30-2.14(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ154.94，151.81，149.06，135.94，135.30，134.41，132.79，123.05，120.69，112.26，109.87，106.87，97.58，51.44，38.33，34.29，27.01，26.99，13.05.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C19H18F2N6，369.1561；found 369.1640.HPLC Purity：99.16％，retention time：7.409min.
实施例3
7-环戊基-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(017)
步骤1 2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(19.5mmol，3g)，溴代环戊烷(19.5mmol，2.91g)，K2CO3(39mmol，5.4g)，乙腈(30mL)，冰浴下搅拌10min后，升至75℃，搅拌5h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入250mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机层并用饱和NaCl溶液洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂，得到白色油状液体。湿法上样过柱(PE∶EA＝5∶1)分离得到相应的中间体8(白色固体，1.43g，收率33％)。
步骤2 7-环戊基-N-(1H-吲唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(017)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体8(0.9mmol，200mg)，5-氨基吲唑(0.8mmol，108mg)，三氟乙酸(1.1mmol，123mg)，仲丁醇(5mL)，110℃下反应4h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层并依次用饱和Na2CO3溶液(50mL)、饱和NaCl溶液洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(DCM∶MeOH＝40∶1)分离得到相应的化合物017(淡黄色固体，15mg，收率5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，9.34(s，1H)，8.67(s，1H)，8.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.63(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝3.7Hz，1H)，6.41(d，J＝3.6Hz，1H)，4.98(p，J＝7.7Hz，1H)，2.20-2.07(m，2H)，2.02-1.84(m，4H)，1.76-1.66(m，2H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ155.90，151.30，150.26，135.93，134.58，132.88，124.49，123.05，120.74，112.37，109.75，107.16，99.43，55.13，31.67，23.75.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C18H18N6，319.1593；found 319.1670.HPLC Purity：99.54％，retention time：7.555min.
N-(7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-胺(018)
合成方法如实施例3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，9.56(s，1H)，8.82-8.73(m，2H)，8.69(s，1H)，8.06(s，1H)，7.34(d，J＝3.7Hz，1H)，6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，4.99(p，J＝7.6Hz，1H)，2.19-2.08(m，2H)，2.03-1.82(m，4H)，1.74-1.66(m，2H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ155.74，151.23，150.39，147.88，143.27，132.53，132.18，124.75，116.24，114.05，112.81，99.56，55.03，31.73，23.74.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C17H17N7，320.1545；found 320.1625.HPLC Purity：99.42％，retention time：6.903min.
实施例4
1-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮(019)

步骤1 1-(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮(9)
于50mL二口烧瓶中依次加入2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-甲酰胺(1.00g，3.42mmol)、四氢呋喃(10mL)。氮气置换3次，冰水浴下加入甲基碘化镁(625mg，3.77mmol)，室温下反应2h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝5∶1)分离得到中间体9(淡黄色固体，220mg，收率18％)。
步骤2 1-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮(019)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体9(100mg，0.38mmol)，5-氨基吲唑(50mg，0.38mmol)，对甲苯磺酸(98mg，0.57mmol)，正丁醇(5mL)，110℃下反应48h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层并依次用饱和Na2CO3溶液(50mL)、饱和NaCl溶液洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(DCM∶MeOH＝50∶1)分离得到相应的化合物019(淡黄色固体，15mg，收率11％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，9.78(s，1H)，8.89(s，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.58(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，5.82(p，J＝9.1Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.47(s，1H)，2.05-1.98(m，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.69-1.62(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ190.57，157.13，154.97，153.24，136.38，133.43，132.83，132.79，122.88，121.11，112.70，110.49，109.96，108.51，55.79，29.33，27.92，24.33.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C20H20N6O，361.1699；found361.1778.HPLC Purity：95.40％，retention time：7.379min.
1-(2-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙烷-1-酮(020)
合成方法如实施例4。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，9.94(s，1H)，8.93(s，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.54(s，1H)，5.80(p，J＝9.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.46-2.38(m，2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.66-1.58(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ190.72，157.16，155.15，153.15，143.92，133.18，130.97，129.68，124.28，118.46，113.93，112.65，110.97，55.82，31.18，29.85，24.39.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C19H19N7O，362.1651；found 362.1730.HPLC Purity：98.32％，retention time：6.671min.
实施例5
2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(021)
步骤1 5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(5)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(5.36g，23.5mmol)，环戊胺(2.00g，23.5mmol)，然后加入20mL乙腈作为溶剂。冰水浴冷却到0℃后加入DIPEA(6.07g，47.0mmol)，冰浴下搅拌10min后，升至室温，搅拌10h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到白色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(PE∶EA＝25∶1)分离得到相应的中间体5(白色固体，3.5g，收率54％)。
步骤2 2-氯-N-环戊基-5-(3，3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4-胺(10)
于50mL二口烧瓶中依次加入中间体5(5.00g，18.2mmol)、3，3-二乙氧基丙-1-炔(3.74g，29.2mmol)、Pd2(DBA)3(1.67g，1.8mmol)、三(邻甲基苯基)磷(5.55g，18.2mmol)、三乙胺(7.39g，72.8mmol)、乙腈(50mL)。氮气置换3次，70℃下反应2h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝25∶1)分离得到中间体10(红棕色油状液体，2.23g，收率38％)。
步骤3 2-氯-7-环戊基-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体10(2.23g，6.90mmol)，四丁基氟化铵(9.03g，34.52mmol)，四氢呋喃(20mL)，70℃下反应2h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝20∶1)，分离得到中间体11(橙黄色油状液体，1.95g，收率87％)。
步骤4 2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(12)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体11(1.95g，6.04mmol)，乙酸(18mL)，水(2mL)，室温下反应12h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL饱和NaHCO3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝10∶1)，分离得到中间体12(淡黄色固体，1.39g，收率93％)。
步骤5 2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛肟(13)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体12(600mg，2.41mmol)，盐酸羟胺(200mg，2.89mmol)，DMPU(308mg，2.41mmol)，乙腈(10mL)，60℃下反应3h，TLC监测反应进程。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝3∶1)，分离得到中间体13(淡黄色固体，400mg，收率63％)
步骤6 2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(14)
于30mL微波反应管中依次加入中间体13(400mg，1.52mmol)，乙酸酐(10mL)，160℃下反应45min。反应结束后，向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(PE∶EA＝3∶1)，分离得到中间体14(白色固体，336mg，收率90％)
步骤7 2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(021)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体14(160mg，0.65mmol)，5-氨基吲唑(81mg，0.61mmol)，对甲苯磺酸(156mg，0.91mmol)，正丁醇(5mL)，110℃下反应7h，TLC监测反应进程。反应结束后，加入100mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机 层并依次用饱和Na2CO3溶液(50mL)、饱和NaCl溶液洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去溶剂。湿法上样过柱(DCM∶MeOH＝80∶1)分离得到相应的化合物021(淡黄色固体，15mg，收率7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，9.83(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.98(s，1H)，7.60(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，5.00(p，J＝8.8Hz，1H)，2.34-2.28(m，2H)，2.18-2.11(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.75-1.71(m，2H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ157.65，154.40，151.36，136.44，133.24，132.99，122.88，121.16，113.88，113.82，110.32，109.96，108.82，105.82，56.61，30.52，24.51.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C19H17N7，344.1545；found 344.1626.HPLC Purity：99.26％，retention time：7.711min.
2-((1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(022)
合成方法如实施例5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，9.99(s，1H)，8.92(s，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.49(s，1H)，5.01(p，J＝8.8Hz，1H)，2.25(dt，J＝13.1，8.1Hz，2H)，2.18-2.11(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.76-1.65(m，2H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ157.69，154.60，151.29，148.34，143.83，132.68，130.80，118.26，113.94，113.77，110.74，106.10，56.50，30.63，24.54.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C18H16N8，345.1498；found 345.1578.HPLC Purity：99.55％，retention time：6.977min.
2-((1H-吲哚-5-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈(023)
合成方法如实施例5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.61(s，1H)，8.84(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.28(m，3H)，6.34(d，J＝3.0Hz，1H)，5.02-4.89(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.77-1.65(m，2H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ157.80，154.30，151.51，132.16，132.09，127.53，125.69，115.51，113.98，113.72，111.01，110.32，109.98，105.53，100.86，56.69，30.41，24.45.HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C20H18N6，343.1593；found 343.1672.HPLC Purity：99.68％，retention time：8.998min.
实施例6
2-(1H-吲唑-5-氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(024)
步骤1(1-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯-5-溴-2，4-二氯嘧啶(15)
称取化合物2，4-二氯-5-溴-嘧啶(1.12g，4.92mmol)于100mL单口烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)溶解，边搅拌边缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(1.91g，14.75mmol)，称取(1-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.93g，4.10mmol)，冰浴条件下缓慢加入到单口烧瓶中，结束后，室温反应24h，TLC跟踪至原料反应完全，反应结束后，将产物用水萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得到相应的淡白色固体化合物1.32g，收率77.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，5.35(t，J＝5.3Hz，1H)，5.29(s，1H)，3.42(d，J＝5.3Hz，2H)，1.87-1.73(m，4H)，1.56-1.45(m，6H)，1.42(s，9H).
步骤2(1-(2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙基-1-炔基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(16)
于100mL单口圆底烧瓶中依次加入中间体(1-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯-5-溴-2，4-二氯嘧啶(800mg，1.91mmol)，3，3-二乙氧基丙-1-炔(368mg，2.87mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(175.3mg，0.19mmol)，三(邻甲基苯基)磷(502mg，1.91mmol)，三乙胺0.8mL，甲苯5mL，氮气置换3次。75℃下反应12小时后，TLC检测反应进程。反应结束后，加入150mL乙酸乙酯，减压抽滤收集滤液，水洗三次，加入100mL饱和NaCl水溶液，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化得到化合物(1-(2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙基-1-炔)嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯为棕红色油状液体376mg。收率42.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，6.01(s，1H)，5.76(s，1H)，5.35(t，J＝5.3Hz，1H)，3.75-3.63(m，4H)，3.42(d，J＝5.3Hz，2H)，1.87-1.73(m，4H)，1.56-1.45(m，6H)，1.42(s，9H)，1.23(t，J＝5.2Hz，6H).
步骤3(1-(2-氯-6-二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(17)
于50mL单口圆底烧瓶中加入(1-(2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙基-1-炔基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)，然后加入5mL四氢呋喃作溶剂，充分溶解，再搅拌下缓慢加入四丁基氟化铵1.0M四氢呋喃溶液(1.9mL)，70℃条件下反应5小时后，薄层色谱法监测反应进程，反应结束后，加入150mL水，乙酸乙酯萃取，加入150mL饱和NaCl水溶液，合并合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)分离纯化得到化合物(1-(2-氯-6-二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯为淡黄色固体145mg。收率48.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.58(t，J＝3.9Hz，1H)，3.84-3.65(m，5H)，3.60(dd，J＝13.3，3.9Hz，1H)，2.19-1.91(m，4H)，1.62-1.54(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)，1.42(s，9H)，1.25(t，J＝6.0Hz，6H).
步骤4(1-(2-氯-6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(18)
称取(1-(2-氯-6-二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)，于25mL单口圆底烧瓶中，加入取乙酸/水(9∶1)9mL，充分溶解，室温反应4小时，薄层色谱法监测反应进程，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入100mLNaHCO3饱和溶液，加入乙酸乙酯萃取三次，加入100mL饱和NaCl水溶液，合并合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得到黄色化合物108mg，收率64.3％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.46(s，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，5.53(t，J＝3.8Hz，1H)，3.56(d，J＝4.0Hz，2H)，2.05-1.91(m，4H)，1.52(q，J＝5.1Hz，4H)，1.47-1.37(m，2H)，1.36(s，9H).
步骤5 7-(1-(叔丁氧羰基)氨基)甲基)环己基)-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(19)
称取(1-(2-氯-6-甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.28mmol)于25mL单口圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)充分溶解，加入过氧单磺酸钾(588mg，1.91mmol)，50℃反应4h，薄层色谱法监测反应进程，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用水萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，产物经300-400目硅胶柱层析(DCM/MeOH＝60/1，v/v)分离纯化得到黄色固体352mg，收率67.7％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，5.52(t，J＝3.8Hz，1H)，3.68(dd，J＝13.3，3.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，2.02-2.00(m，1H)，2.00-1.90(m，3H)，1.52(p，J＝5.0Hz，4H)，1.47-1.37(m，2H)，1.35(s，7H).
步骤6 2-氯-7，8-二氢-6-H-螺环己烷-1，9-吡嗪基[1，2：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(20)
称取7-(1-(叔丁氧羰基)氨基)甲基)环己基)-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(200mg，0.49mmol)置于25mL单口圆底烧瓶中，加入DCM(5mL)充分溶解，依次加入4-二甲氨基吡啶(36mg，0.29mmol)，N，N′-二异丙基碳二亚胺(74.2mg，0.59mmol)充分搅拌溶解，室温下反应半小时后，加入三氟乙酸1mL，继续反应2.5h，薄层色谱法监测反应进程， 反应结束后，减压浓缩除去溶剂。加入乙酸乙酯萃取，用水萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，产物经300-400目硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离纯化得到黄色固体98mg，收率69.01％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(t，J＝3.1Hz，1H)，3.55(d，J＝3.1Hz，2H)，2.01(dt，J＝12.4，5.0Hz，2H)，1.87(dt，J＝12.4，5.1Hz，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.44-1.34(m，2H).
步骤7 2-(1H-吲唑-5-氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(024)
称取2-氯-7，8-二氢-6-H-螺环己烷-1，9-吡嗪基[1，2：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(100mg，0.34mmol)置于25ml单口圆底烧瓶中，加入正丁醇(5mL)充分溶解，依次加入对甲苯磺酸(141mg，1.03mmol)，5-氨基引唑(55mg，0.41mmol)，120℃反应6h，薄层色谱法监测反应进程，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，用水萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，产物经300-400目硅胶柱层析(DCM/MeOH＝80/1，v/v)分离纯化得到黄色固体9.2mg，收率6.7％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，9.24(s，1H)，8.53(dd，J＝26.0，1.6Hz，2H)，8.23(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(t，J＝3.1Hz，1H)，7.90-7.78(m，2H)，4.01(d，J＝3.1Hz，2H)，2.50-2.30(m，4H)，1.99-1.82(m，6H).HRMS(ESI)：(m/z)：[M-H]-calcd forC21H21N7O；386.1808，found 386.1730.HPLC purity：98.63％，retention time＝4.969min.
2-(2-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-氨基)-7，8-二氢-6-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(025)
合成方法如实施例6，得到黄色固体6.5mg，收率7.2％。
1HNMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.99(d，J＝1.6Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(t，J＝1.9Hz，1H)，7.67(t，J＝3.1Hz，1H)，3.56(d，J＝3.1Hz，2H)，2.03(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.90(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)， 1.55-1.46(m，4H)，1.46-1.35(m，2H).HRMS(ESI)：(m/z)：[M-H]-calcd for C21H20N8O；387.1760，found 387.1680.HPLC purity：98.31％，retention time＝5.415min.
2-(7-氟-1H-吲唑-5-氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(026)
合成方法如实施例6，得到黄色固体6.7mg，收率5.9％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.10(s，1H)，8.99(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝1.9Hz，1H)，7.67(t，J＝3.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，3.56(d，J＝3.1Hz，2H)，2.03(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.90(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.46-1.35(m，2H).HRMS(ESI)：(m/z)：[M-H]-calcd for C21H20FN7O；404.1713，found 404.1637.HPLC purity：98.31％，retention time＝5.196min.
2-(2-氧代吲哚啉-5-基)氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(027)
合成方法如实施例6。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，3.62(d，J＝3.1Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.10(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.97(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.62-1.53(m，4H)，1.52-1.41(m，2H).HRMS(ESI)：(m/z)：[M+H]-calcd for C22H22N6O2；403.1804，found 403.1883.HPLC purity：98.31％，retention time＝5.795min.
2，5-二氟-4-羟基苯基氨基-7，8-二氢-6-H-螺环己烷-1，9-吡嗪基[1，2：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(028)
合成方法如实施例6，得到黄色固体18mg，收率12.1％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.00(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，J＝3.1Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，3.57(d，J＝3.1Hz，2H)，2.04(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.92(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.56-1.47(m，4H)，1.47-1.36(m，2H).HRMS(ESI)：[M+H]-(m/z)：calcd for C20H19F2N5O2；400.1507，found 400.1587.HPLC purity：97.35％，retention time＝7.351min.
2-(1H-苯并[1，2，3]三唑-5-基)氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9′-吡嗪基[1，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′-酮(029)
合成方法如实施例6，得到黄色固体7.2mg，收率6.8％。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.99(d，J＝1.6Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.40(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，3.56(d，J＝3.1Hz，2H)，2.03(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.90(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.45-1.35(m，2H).HRMS(ESI)：[M-H]-(m/z)：calcd for C20H20N8O；387.1760，found 387.1681.HPLC purity：96.75％，retention time＝6.008min.
2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(030)
合成方法如实施例6。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ9.60(s，1H)，9.39(s，1H)，9.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(t，J＝3.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，3.62(d，J＝3.1Hz，2H)，2.10(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.97(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.62-1.53(m，4H)，1.52-1.41(m，2H).HRMS(ESI)：[M-H]-(m/z)：calcd for C21H21N7O2；402.1757，found 402.1601.HPLC purity：98.85％，retention time＝4.453min.
2，5-二氟-4-甲氧基苯基氨基-7，8-二氢-6-H-螺[环己烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(031)
合成方法如实施例6。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(t，J＝3.1Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，3.95(s，3H)，3.62(d，J＝3.1Hz，2H)，2.10(dt，J＝12.3，5.1Hz，2H)，1.97(dt，J＝12.4，5.1Hz，2H)，1.62-1.54(m，4H)，1.52-1.41(m，2H).
HRMS[M+H]-(m/z)：calcd for C21H21F2N5O2；413.1663，found 414.1744.HPLC purity：99.28％，retention time＝7.693min
2-(2-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-氨基)-7，8-二氢-6-H-螺[环戊烷-1，9-吡嗪基[1，2]：1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6-酮(032)
合成方法如实施例6。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.06(d，J＝1.6Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(t，J＝1.9Hz，1H)，7.74(t，J＝3.1Hz，1H)，3.61(d，J＝3.3Hz，2H)，2.06(dtt，J＝4.7，3.3，1.7Hz，4H)，1.87-1.74(m，4H).HRMS[M+H]-(m/z)：calcd for C19H18N8O；374.1604，found 375.1608.HPLC purity：99.32％，retention time＝6.272min.
实施例7.生物活性测试
本发明提供的化合物对RSK4激酶活性的体外抑制效果实验如下进行，RSK1-3采用与RSK4相同的方法(Kashem，M.A.et al.J.Biomol.Screen.12，70-83)：
体外酶活性分析：
所有酶反应均在30℃下进行40分钟。50μL反应混合物包含40mM Tris、pH 7.4、10mM  MgCl2、0.1mg/mL BSA、1mM DTT、10μM ATP、0.2ug/mL激酶和100μM脂质底物。将化合物在10％DMSO中稀释，并将5μL稀释液添加到50μL反应中，以使在所有反应中DMSO的最终浓度为1％。向反应体系中加入Kinase-Glo试剂用其进行检测。它通过定量激酶反应后溶液中残留的ATP量来测量激酶活性。使用非线性回归计算IC50值，每次实验均重复2次以上。
测试结果如下表1所示。
表1：吡咯并嘧啶类化合物对RSK4的抑制活性






实施例8.细胞生物活性测试
针对激酶抑制活性优异的代表性化合物，进行了食管鳞癌细胞TE10、TE1、ECA109、KYSE150、KYSE510细胞和肾癌细胞ACHN、Caki-1、786-O细胞的抗增殖活性测试。
具体实验流程如下：细胞消化后1000rpm离心3分钟，密度调整为3×104个/mL，每孔接种3000个细胞，最外圈用培养基补足。放置37℃、5％CO2培养箱中过夜，等待贴壁。先将10mM的母液用培养基稀释成100μM，再用含1％DMSO的培养基三倍稀释，做8个浓度梯度。每孔加入10μL的化合物，其余的用10μL含1％DMSO的培养基补足。细胞培养72小时后，每孔加入10μL CCK8试剂。避光孵育2小时，使用酶标仪在450nM波长处测定OD值。细胞活力％＝(加药细胞OD-空白OD)/(对照细胞OD-空白OD)×100％，独立重复三次后，计算方差并制作统计图，以此分析药物对细胞活力的影响。IC50值使用GraphPad Prism软件拟合计算。
代表性化合物004对TE10细胞和ACHN细胞具有优异的抗增殖活性，且优于BI-D1870。
表2：吡咯并嘧啶类化合物抗肾癌细胞增殖活性
实施例9.药代动力学测试
化合物004的药代动力学性质显示004在静脉注射1mg/kg给药时AUC0-t达到134.78ng/mL*h，口服10mg/kg给药时AUC0-t高达165.63ng/mL*h，同时004的半衰期为1.86h，具有适度的清除率和体内分布，口服生物利用度达到12.3％。
表4：化合物004在SD大鼠中的药代动力学参数

讨论：
发明人经过广泛而深入的研究，设计并合成得到了一系列未见文献报道的吡咯并嘧啶类化合物，对得到的化合物进行了分子水平活性测试，得到一批能够抑制RSK激酶的化合物。为由RSK介导的癌症的治疗奠定了基础。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 式I所示的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐：
    R1选自下组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6链烯基、任选取代的C3-C6环烯基、任选取代的C3-C8内酯基、任选取代的C1-C10酰胺基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C3-C8杂环基、任选取代的C5-C10芳杂环基；
    R2选自下组：氢、任选取代的C1-C10烷基、C3-C8环烷基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C3-C8杂环基、任选取代的C5-C10芳基或杂芳基并五元或六元杂环；
    R3选自下组：氢、任选取代的C1-C5烷基、COOH、CN、C1-C5烷基取代的羰基、C1-C5烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、C1-C5烷基取代的氨基甲酰基；
    或者，所述R1和R3连接在一起形成任选取代的5或6元含N杂环，所述杂环还含有1-2个独立选自N、O或S的杂原子。
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I所示化合物是式II所示化合物：
    式中，R2如上所述，
    R4和R5各自独立选自任选取代的C1-C10烷基；或者，R4和R5连接在一起形成任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C3-C8杂环基、任选取代的C5-C10芳基或杂芳基并五元或六元杂环。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述C5-C10芳基或杂芳基并五元或六元杂环是苯并五元或六元杂环；包括但不限于：
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是式III、IV、V、VI、VII、或VIII所示化合物：
    R1、R2如上所述。
  5. 如权利要求4所述的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式中：
    R1是任选取代的C3-C8环烷基；
    R2选自下组：
  6. 选自下组的化合物、或其光学异构体或药学上可接受的盐：

    优选以下化合物：
  7. 一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-6中任一项所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  8. 权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备治疗或预防RSK蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4的药物中的用途，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4其中之一的RSK的药物中的用途。
  9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述RSK蛋白激酶介导的疾病为癌症。
  10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病和实体瘤；或者RSK1和RSK4参与调控的乳腺癌、RSK3和RSK4参与调控的卵巢癌、RSK1和RSK2参与调控的前列腺癌、RSK1、RSK2和RSK4参与调控的肺癌、RSK2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、RSK4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。
  11. 利用权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物治疗或预防RSK介导的疾病方法。
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