CN103408546A - 2-苯氨基嘌呤类plk1抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-苯氨基嘌呤化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo样激酶1抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及2-苯氨基嘌呤类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo样激酶1(Polo-like kinase1，PLK1)抑制剂的用途。
背景技术
近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。
研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关。肿瘤细胞分裂频率较正常细胞快，各种调控微管聚合、中心体复制、纺锤体形成以及胞质分裂的蛋白常常过度表达，且活性增强。传统的抗肿瘤化疗药物中重要的一类就是通过作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，从而达到干扰肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长的目的，如临床广泛使用的长春碱类药物和紫杉醇类药物。但是微管蛋白在正常细胞中也具有极其重要的作用，还参与神经突触信号传导，因此传统的微管蛋白干扰剂存在较大的毒副作用，如紫杉醇对外周神经系统有明显的毒性，另外它们的吸收分布性能也不太理想。所以现在人们将目光投向那些在肿瘤细胞中过度表达且能调控微管蛋白功能、影响纺锤体作用的特异性蛋白，如微管驱动蛋白(kinesin)、Aurora激酶、Polo样激酶等。
PLKs为丝/苏氨酸激酶，在多种有机体中结构保守。人类细胞内共包含3个紧密相关的成员，即PLK1、PLK2(也称为Serum-Inducible Kinase，Snk)、PLK3(也称为Fibroblast Growth Factor-Inducible Kinase，Fnk或Prk)，另外还有一个相对较远的成员，即PLK4(又称SNK akin Kinase，Sak)。通常PLKs具有高度保守的N端丝/苏氨酸蛋白激酶域(约252个氨基酸残基)，同时根据亚型不同包含1个(PLK4)或2个(PLK1-3)位于C端保守的磷酸肽结合部位--polo-box(60-70个残基)，两个串联起来的polo-box构成了polo-box domain(PBD)。迄今对PLK1的研究最多，其功能和调控机制较为清晰。
PLK1主要参与调节中心体成熟；活化CDK1-cyclin B，以进入有丝分裂；募集γ微管蛋白环状复合物，促进双极纺锤体形成、姐妹染色体分离；磷酸化分裂后期促进复合物(anaphase-promoting complex/cyclosome，APC/C)，抑制早期有丝分裂抑制子(early mitotic inhibitor，EMI-1)，驱动有丝分裂进程。研究发现，PLK1能促进分裂细胞中膜形成，磷酸化驱动蛋白样动力蛋白MKLP1和nuclear distribution gene C(NUDC)，参与胞质分裂。实际上在分裂后期PLK1能促进Rho GTP酶交换因子Ect2定位至纺锤体中部，启动胞质分裂，Ect2在细胞皮质处激活RhoA，RhoA触发肌动球蛋白收缩环的聚集，同时促进细胞中间凹陷缢缩。亚细胞区域定位实验表明，PLK1在不同时期定位于中心体、赤道板、着丝粒及胞质分裂处。在G0期到S期之间，PLK1的表达量和活性停留在较低水平，从G2期开始上升，于M期达到顶峰。但 PLK1并不是从G2期到分裂前期的必需因子，而PLK1受到抑制时，则会较大程度地延长过渡到前中期(prometaphase)所需的时间。
许多证据表明，PLK1是一个很有吸引力的抗肿瘤治疗靶标。首先，PLK1在多种肿瘤(乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、皮肤癌、头颈癌、食道癌、胃癌、前列腺癌)中均过度表达，它的表达在特定肿瘤中是不良预后的标志之一，而且在正常细胞中(除胎盘、脾脏、卵巢、睾丸等生长增殖较快的细胞外)PLK1的表达水平很低，有时甚至无法测出。第二，PLK1的组成性活化可诱导NIH3T3成纤维细胞的恶性转化。第三，PLK1磷酸化p53，使后者丧失促肿瘤细胞凋亡作用。第四，无论是野生型还是失活型(Lys82Met mutant)，PLK1的过度表达均引起多核化。第五，高活性PLK1(Thr210Asp mutant)的表达使细胞可以越过因DNA损伤引起G2期停滞检查。重要的是，许多学者的工作表明，用反义技术、siRNA技术或小分子抑制剂敲除肿瘤细胞中的PLK1能造成瘤细胞双极纺锤体形成受阻，生长抑制，甚至凋亡。向Hela细胞中注射特异性抗体可明显抑制细胞的迷乱增殖，分裂细胞呈单极纺锤体现象(指染色体聚集在示分离的中心体附近组成一个单中心核)，在10种细胞系中使病毒表达PLK1显性负基因，可致两种细胞系发生“有丝分裂灾难”。与此相反，敲除正常细胞系中的PLK1并没有表现出明显的细胞周期受阻和生长抑制，如正常上皮细胞中表达显性负性PLK1仅表现为生长缓慢，但中心体成熟正常，较少引发细胞凋亡，另外，抑制PLK1活性可以抑制肿瘤细胞在软琼脂上形成细胞群落，还能抑制鼠肿瘤畸形嫁接模型的肿瘤生成。
目前，许多公司都开展了针对PLK1的抑制剂研究，Cyclacel、GlaxoSmithKline、Onconova、Boehringer Ingelheim、SuperGen和日本新药株式会社等公司均开发出了自己PLK1抑制剂，其中BI2536和BI6727已进入临床II期研究。总之，PLKI作为与有丝分裂相关的激酶已受到人们的广泛关注，其对细胞周期的顺利进行以及周期相关检查点的调控都发挥着至关重要的作用。以PLK1为靶标，从基因、蛋白水平寻找疗效确切的抗肿瘤药物，将成为肿瘤治疗的新突破点。
发明内容
本发明的目的在于，提供一类具有PLK1抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的还一目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗PLK1单独或两者同时参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中的用途。
为实现上述目的，本发明提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示-H，甲氧基，三氟甲氧基。
其中，R2表示1-甲基哌啶-4-氨基，3-吗啉基丙氨基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(吡咯烷-1-基)丁氨基，3-二乙氨基丙氨基，3-甲氧基丙氨基，邻氨基苯氨基。
其中，R3表示异丙基，环戊基。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
上述通式I的化合物可以是：
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-1)
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-2)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-3)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-4)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-5)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-6)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-7)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-8)
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-9)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-10)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-11)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-12)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-13)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-14)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-15)
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-16)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-17)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-18)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-19)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-20)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-21)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-22)
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-23)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-24)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-25)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-26)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-27)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-28)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-29)
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-30)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-31)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-32)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-33)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-34)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-35)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-36)
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-37)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-38)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-39)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-40)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-41)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-42)
本发明的部分化合物制备方法如下：
Reagents and conditions：
(i)R3NH2，DIPEA，THF，-10℃，4h；(ii)Fe，NH4Cl，70％EtOH/H2O，reflux，5h；(iii)CH(OC2H5)3，acetic anhydride，reflux.；(iv)ethane-1，2-diol，reflux，24h；(v)KOH，H2O，EtOH，reflux；(vi)NH2R2，HATU，DIPEA，DMF，rt，10h.
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
生物活性测试结果表明，本发明所提供通式I化合物及其药学上可接受的盐具有PLK1抑制效果，同时对肿瘤细胞株的生长有一定的抑制作用。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等，其中可以是由PLK1介导的癌症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于抗癌药物的制备。
部分化合物的药理学试验如下：
1.PLK1抑制活性测试
I实验材料
PLK1(Invitrogen，USA)，Z-lyte Ser/Thr16Phospho-peptide(Invitrogen，USA)，5×kinase buffer(Invitrogen，USA)，ATP(Invitrogen，USA)，Development Reagent A(Invitrogen，USA)，Development Buffer(Invitrogen，USA)，Stop Reagent(Invitrogen，USA)，384孔黑色微孔板(Corning，USA)。
II实验步骤
先每孔加入2.5μL化合物溶液，再每孔加入5μL2×底物与2×ATP混合溶液。同时加入5μL buffer，5μL2×底物与2×ATP混合液作为0％磷酸化对照、加入5μL buffer，5μL2×磷酸肽溶液(100％phosphorylation control)作为100％磷酸化和0％抑制作为对照。摇板30s，室温(20-25℃)孵育1h。每孔加入5μL Development Solution，摇板30s，室温(20-25℃)孵育1h。每孔加入5μL Stop Reagent，摇板30s，停止反应。激发光波长为400nm，在λem＝445nm，520nm处分别读板，计算抑制率(n＝3)。
III部分实验结果
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
2.体外肿瘤细胞抑制活性测试
本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性。
I实验材料
96孔细胞培养板(Corning，USA)，T25细胞培养瓶(Corning，USA)，T75细胞培养瓶(Corning，USA)，离心管(Corning，USA)，移液管(Corning，USA)
染料(Invitrogen，USA)，3％SDS磷酸盐缓冲液(Invitrogen，USA)，384孔黑壁培养板(Corning，USA)，枪头(Axygen，USA)，Multidrop加样器(Thermo，USA)，Janus液体处理系统(Perkinelmer，USA)，Safire2全波长微孔板测读仪(Tecan，Switzerland)。
II实验步骤
检测前细胞用待测化合物处理24～72小时，
按照十倍稀释比例加入细胞培养基中，5％CO2和37℃，避光孵育1-4小时。采用全波长微孔板测读仪(Safire2，Switzerland)检测荧光值，仪器设置：激发光波长(excitaion)＝540nm，发射光波长(emission)＝585nm。采用Prism5.0(Graphpad Software，USA)统计分析软件计算化合物的抑制率和IC50值。
部分化合物对人结肠癌细胞株HCT116、人肺癌细胞株A549、人卵巢癌细胞株Hela及急性髓性白血病细胞株HL60的活性数据如下表所示：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
2-氯-9-环戊基-9H-嘌呤(M1)
于50ml反应瓶中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶5g(25.8mmol)，THF2ml，搅拌均匀后冷却至-40℃，缓慢滴入2.2g环戊胺，反应4h，完毕；减压蒸除溶剂，加水，萃取(50ml×3)，柱层析(DCM：MeOH＝100：1)，得2-氯-4-(N-环戊基)氨基5-硝基嘧啶4.26g，产率67.9％，MS[M+H]+243.1。
于250ml三颈瓶中加入2-氯-4-(N-环戊基)氨基5-硝基嘧啶9.1g(36.9mmol)和NH4Cl10g(0.18mol)，70％乙醇水溶液100ml，机械搅拌，缓慢加入还原铁粉10.5g(0.19mol)，回流反应5h。趁热抽滤，减压蒸除溶剂，萃取(50ml×3)，柱层析(EA：PE＝100：1)，得2-氯-4-(N-环戊基)氨基嘧啶-5-胺7.6g，产率 95％，MS[M+H]+213.1。
于50ml茄形瓶中加入化合物2-氯-4-(N-环戊基)氨基5-硝基嘧啶1.04g(4.9mmol)，原甲酸三乙酯5ml，搅拌均匀后加一滴乙酸酐，加热回流，反应1h。减压蒸除溶剂，加入碎冰，萃取(30ml×3)，柱层析(PE：EA＝3：1)，得目标产物0.72g，产率66.1％。MS[M+H]+223.1，MS[M-H]-221.1。
实施例2
2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤(M2)
制备方法类似于M1，得样品0.80g，产率67.5％。MS[M+H]+197.1，MS[M-H]-195.1。
实施例3
4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯甲酸(M3)
于25ml的茄形瓶中加入M10.1g(0.45mmol)，对氨基苯甲酸乙酯0.07g(0.42mmol)，搅拌均匀后加适量乙二醇，回流24h。冷却，将反应液倒入大量水中，静置，析出白色乳状固体，抽滤，干燥，得白色固体34mg，产率21.3％。
于25ml茄形瓶中加入上步产物0.25g(0.71mmol)，KOH0.08g(2mmol)，MeOH10ml，回流12h。加入10ml H2O，调节PH至酸性，析出固体，干燥后得棕色固体0.23g，产率98.33％。MS[M+H]+324.2，MS[M-H]-322.2。
实施例4
4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(M4)
制备方法类似于M3，得样品0.50g，产率95.00％。MS[M+H]+354.2。
实施例5
4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-基氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酸(M5)
制备方法类似于M3，得样品0.47g，产率93.60％。MS[M+H]+408.1。
实施例6
4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯甲酸(M6)
制备方法类似于M3，得样品0.60g，产率95.40％。MS[M+H]+298.1。
实施例7
4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(M7)
制备方法类似于M3，得样品0.56g，产率94.50％。MS[M+H]+328.1。
实施例8
4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酸(M8)
制备方法类似于M3，得样品1.00g，产率92.60％。MS[M+H]+382.1。
实施例9
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-3)
于25ml茄形瓶中加入M30.15g(0.46mmol)，1-甲基哌啶-4-胺0.08g(0.55mmol)，DMF10ml，搅拌均匀后加入HATU0.34g(0.89mmol)，加一滴DIPEA，常温反应10h。减压蒸除溶剂，加水，调PH至碱性，萃取，柱层析，得白色粉末状固体0.063g，产率30.2％，mp.237～239℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.90(1H，s，imidazole)，8.86(1H，s，-CONH-)，8.35(1H，s，-NH-)，8.00(1H，d，pyrimidine)，7.79-7.93(4H，m，ArH)，4.89(1H，m，cyclopentane)，3.75(1H，m，piperidine)，2.78(2H，d，-CH2-)，2.17(7H，m，-CH3and-CH2-×2)，1.95(4H，m，-CH2-×2)，1.75(4H，m，-CH2-×2)，1.58(2H，m，-CH2-)；MS[M+H]+420.3.
实施例10
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-4)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.049g，产率36.4％，mp.212～214℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.90(1H，s，-CONH)，8.59(1H，s，-NH-)，8.34(1H，s，ArH)，8.29(1H，s，ArH)，7.90(2H，d，ArH)，7.79(2H，d，ArH)，4.88(1H，m，cyelopentane)，3，57(4H，t，morpholine)，3.30(2H，d，-CONHCH 2)，1.66-2.36(16H，m，-CH2×8).MS[M+H]+450.3.
实施例11
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-5)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.070g，产率34.8％，mp.168～169℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)6：9.91(1H，s，-CONH)，8.86(1H，s，-NH-)，8.35(1H，s，purine)，8.29(1H，s，purine)，7.90(2H，d，ArH)，7.80(2H，d，ArH)，4.88(1H，m，cyclopentane)，1.23-3.37(24H，m，-CH2×12).MS[M+H]+448.3.
实施例12
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-6)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.039g，产率35.1％，mp.173～177℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.91(1H，s，-CONH)，8.86(1H，s，-NH-)，8.34(2H，s，purine)，7.90(2H，d，ArH)，7.78(2H，d，ArH)，4.88(1H，m，cyclopentane)，1.62-3.31(18H，m，-CH2×9)，0.96(6H，t，-CH2CH 3×2).MS[M+H]+436.3.
实施例13
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-7)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.039g，产率38％，mp.238～244℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.99(1H，s，-CONH-)，9.51(1H，s，-NH-)，8.88(1H，s，pyrimidine)，8.36(1H，s，purine)，7.97(4H，d，ArH)，7.17(1H，d，ArH)，6.97(1H，t，ArH)，6.79(1H，d，ArH)，6.61(1H，t，ArH)，4.90(3H，m，cyclopentane and-NH2)，2.09-2.26(4H，-CH2×2)，1.97(2H，d，-CH2-)，1.76(2H，t，-CH2).MS[M+H]+414.2.
实施例14
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-8)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.110g，产率56.3％，mp.162～164℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.95(1H，s，-CONH-)，8.42(1H，s，-NH-)，8.30(2H，m，purine)，7.77(3H，m，ArH)，4.74(1H，m，cyclopentane)，3.95(3H，s，-OCH3)，3.39(2H，m，-CH2-)，3.27(2H，m，-CH2-)，3.24(3H，s，-OCH3)，2.22(2H，br，-CH2-)，1.95(4H，br，-CH2-×2)，1.66-1.79(4H，m，-CH2-×2).MS[M+H]+425.2.
实施例15
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-9)
制备方法类似于I-3，得白色固体0-045g，产率53.0％，mp.208～210℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.60(1H，s，-NH-)，8.32-8.25(2H，m，purine)，7.87(1H，s，ArH)，7.50(2H，d，ArH)，4.73(1H，m，cyclopentane)，3.93(3H，s，-OCH3)，3.55(4H，br.s，piperazine)，2.62(4H，br.s，piperazine)，2.33(3H，s，-CH3)，2.20(2H，m，-CH2-)，1.95(4H，m，-CH2-×2)，1.64(2H，m，-CH2-).MS[M+H]+435.2.
实施例16
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-10)
制备方法类似于I-3，得淡黄色固体0.075g，产率57.3％，mp.180～186℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.87(1H，s，-CONH)，8.55(1H，d，-NH)，8.39(2H，s，purine)，8.15(1H，s，ArH)，7.58(2H，m，ArH)，4.90(1H，m，cyclopentane)，4.10(1H，m，piperidine)，3.97(3H，s，-OCH3)，3.10(2H，s，-CH2-)，2.71(3H，s，-CH3)，1.73-2.20(14H，m，-CH2-×7).MS[M+H]+450.2.
实施例17
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-14)
制备方法类似于I-3，得淡黄色固体0.065g，产率49.2％，mp.239～241℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.60(1H，s，-CONH)，8.87(1H，s，-NH-)，8.58(1H，d，purine)，8.37(1H，s，purine)，8.16(1H，s，ArH)，7.68(2H，m，ArH)，7.14(1H，d，ArH)，6.95(1H，m，ArH)，6.78(1H，d，ArH)，6.61(1H，m，ArH)，4.90(1H，m，cyclopentane)，4.80(2H，s，-NH2)，3.98(3H，s，-OCH3)，1.72-2.22(8H，m，cyclopentane). MS[M+H]+444.2.
实施例18
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-17)
制备方法类似于I-3，得淡黄色固体0.080g，产率51.6％，mp.203～205℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.88(1H，s，-CONH)，8.62(1H，s，-NH)，8.31-8.38(2H，d，purine)，8.28(1H，s，ArH)，7.63(2H，m，ArH)，4.87(1H，m，cyclopentane)，4.11(1H，m，piperidine)，3.15(2H，s，-CH2-)，2.70(3H，s，-CH3)，1.74-2.22(14H，m，-CH2-×7).MS[M+H]+504.2.
实施例19
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-18)
制备方法类似于I-3，得淡黄色固体0.072g，产率42.1％，mp.227～228℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.91(1H，s，-CONH)，8.62(1H，s，-NH-)，8.37(1H，s，purine)，8.31(1H，s，purine)，7.88(1H，s，ArH)，7.52(2H，d，ArH)，4.85(1H，m，cyclopentane)，3.59(4H，t，-CH2-×2)，3.35(2H，t，-CH2-)，2.41(6H，t，-CH2-×3)，2.26(2H，d，-CH2-)，1.96(4H，t，-CH2-×2)，1.72(4H，m，-CH2-×2).MS[M+H]+533.2.
实施例20
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-20)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.046g，产率46.0％，mp.209～210℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.91(1H，s，-CONH)，8.64(1H，s，-NH-)，8.39(1H，s，purine)，8.32(1H，s，purine)，7.87(1H，s，ArH)，7.47(2H，d，ArH)，4.69(1H，m，cyclopentane)，3.39(2H，m，-CH2-)，2.49-2.88(6H，m，-CH2-×3)，2.19(2H，br.s，-CH2-)，1.93(4H，br.s，-CH2-×2)，1.68(4H，m，-CH2×2)，1.00(6H，t，-CH2CH 3×2).MS[M+H]+520.3.
实施例21
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-22)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.061g，产率37.4％，mp.169～171℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.95(1H，s，-CONH-)，8.44(1H，s，-NH-)，8.29-8.35(2H，m，purine)，7.79(2H，d，ArH)，7.34(2H，d，ArH)，4.68(1H，m，-CH(CH3)2)，3.94(3H，s，-OCH3)，3.38(2H，m，-CH2-)，3.25(2H，m，-CH2-)，1.95(2H，br，-CH2-)，1.66(6H，d，-CH3×2).MS[M+H]+369.2.
实施例22
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-24)
制备方法类似于I-3，得浅黄色固体0.050g，产率54.0％，mp.241～243℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.91(1H，s，-CONH-)，8.79(1H，s，-NH-)，8.40(1H，s，purine)，8.16(1H，d，purine)，7.79-7.93(4H，m，ArH)，4.77(1H，m，-CH(CH3)2)，4.01(1H，m，piperidine)，3.50(2H，br，-CH2-)，3.10(2H，m，-CH2-)，2.80(3H，s，-CH3)，1.99(2H，m，-CH2-)，1.76(2H，m，-CH2-)，1.37(6H，d，-CH3×2).MS[M+H]+394.2.
实施例23
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-25)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.083g，产率49.6％，mp.219～221℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.91(1H，s，-CONH-)，8.65(1H，s，-NH-)，8.36(1H，s，purine)，8.20(1H，s，purine)，7.91(2H，d，ArH)，7.77(2H，d，ArH)，4.86(1H，m，-CH(CH3)2)，4.00(2H，d，morpholine)，3.68(2H，t，morpholine)，3.44(2H，d，-CONHCH 2-)，3.06-3.14(6H，br，-CH2-×3)，1.66-1.69(8，m，-CH2-and-CH3×2).MS[M+H]+424.2.
实施例24
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-28)
制备方法类似于I-3，得黄色固体0.061g，产率53.8％，mp.243～245℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.97(1H，s，-CONH-)，9.50(1H，s，-NH-)，8.86(1H，s，pyrimidine)，8.36(1H，s，purine)，7.96(4H，d，ArH)，7.19(1H，d，ArH)，6.95(1H，t，ArH)，6.80(1H，d，ArH)，6.63(1H，t，ArH)，4.90(3H，m，-CH(CH3)2and-NH2)，1.70(6H，d，-CH3×2).MS[M+H]+388.2.
实施例25
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-30)
制备方法类似于I-3，得灰白色固体0.032g，产率36.5％，mp.212～214℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.70(1H，s，-NH-)，8.24-8.33(2H，m，purine)，8.19(1H，s，ArH)，7.58(2H，d，ArH)，4.72(1H，m，-CH(CH3)2)，3.93(3H，s，-OCH3)，3.53(4H，br，piperazine)，2.60(4H，br，piperazine)，2.33(3H，s，-CH3)，1.67(6H，m，-CH3×2).MS[M+H]+410.2.
实施例26
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-31)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.064g，产率52.0％，mp.206～208℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：8.89(1H，s，-CONH)，8.65(1H，s，-NH-)，8.32-8.38(2H，d，purine)，8.22(1H，s，ArH)，7.58-7.64(2H，m，ArH)，4.73(1H，m，-CH(CH3)2)，4.11(1H，m，piperidine)，3.18(2H，s，-CH2-)，2.57(3H，s，-CH3)，1.79-2.22(6H，m，-CH2-×3)，1.67(6H，d，-CH3×2).MS[M+H]+424.2.
实施例27
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-38)
制备方法类似于I-3，得淡黄色固体0.029g，产率35.3％，mp.209～211℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.76(1H，s，-NH-)，8.93(1H，s，-CONH)，8.36(1H，s，purine)，8.29(1H，s，purine)，8.25(1H，s，ArH)，7.58-7.66(2H，m，ArH)，4.73(1H，m，-CH(CH3)2)，4.12(1H，m，piperidine)，3.18(2H，s，-CH2-)，2.56(3H，s，-CH3)，1.80-2.23(6H，m，-CH2-×3)，1.68(6H，d，-CH3×2).MS[M+H]+478.2.
实施例28
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-40)
制备方法类似于I-3，得白色固体0.052g，产率44.5％，mp.172～174℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.87(1H，s，-NH-)，8.84(1H，s，-CONH)，8.35(1H，s，purine)，8.28(1H，s，purine)，8.06(1H，d，ArH)，7.76-7.82(2H，m，ArH)，4.75(1H，m，-CH(CH3)2)，1.23-3.37(22H，m，-CH2-×8and-CH3×2).MS[M+H]+506.2.
实施例29
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-42)
制备方法类似于I-3，得淡黄色固体0.045g，产率57.2％，mp.245～247℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)δ：9.78(1H，s，-NH-)，8.89(1H，s，-CONH-)，8.57(1H，d，purine)，8.38(1H，s，purine)，8.23(1H，s，ArH)，7.68-7.73(2H，m，ArH)，7.15(1H，d，ArH)，6.95(1H，m，ArH)，6.77(1H，d，ArH)，6.62(1H，m，ArH)，4.86(1H，m，-CH(CH3)2)，4.77(2H，s，-NH2)，1.69(6H，d，-CH3×2).MS[M+H]+472.2。
Claims (6)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示-H，甲氧基，三氟甲氧基。
其中，R2表示1-甲基哌啶-4-氨基，3-吗啉基丙氨基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(吡咯烷-1-基)丁氨基，3-二乙氨基丙氨基，3-甲氧基丙氨基，邻氨基苯氨基。
其中，R3表示异丙基，环戊基。
2.权利要求1的化合物，其结构为：
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-1)
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-2)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-3)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-4)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-5)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-6)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-7)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-8)
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-9)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-10)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-11)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-12)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-13)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-14)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-15)
(4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-16)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-17)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-18)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-19)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-20)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-环戊基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-21)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-22)
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-23)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-24)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-25)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-26)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-27)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)苯甲酰胺(I-28)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-29)
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-30)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-31)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-32)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-33)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-34)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-35)
N-(3-甲氧基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-36)
(4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-37)
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-38)
N-(3-吗啉基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-39)
N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-40)
N-(3-二乙基氨基丙基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-41)
N-(2-氨基苯基)-4-(9-异丙基-9H-嘌呤-2-氨基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(I-42)。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Polo样激酶1抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中Polo样激酶1抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、间皮瘤。
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- 2013-08-22 CN CN2013103728590A patent/CN103408546A/zh active Pending
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Application publication date: 20131127 |