KR20220113985A

KR20220113985A - 선택적 cdk 4/6 억제제 암 치료제

Info

Publication number: KR20220113985A
Application number: KR1020227022839A
Authority: KR
Inventors: 마이클 피. 리산티; 페데리카 소트지아; 유시 캉가스메트사; 루마 쥐. 마갈레스
Original assignee: 루넬라 바이오테크 인코포레이티드
Priority date: 2019-12-16
Filing date: 2020-12-15
Publication date: 2022-08-17
Also published as: US20230043357A1; CA3164617A1; AU2020405427A1; ZA202207449B; JP2023507140A; WO2021124106A1; BR112022011758A2; CR20220343A; CN114901666A; EP4077331A4; MX2022007487A; EP4077331A1; IL293940A

Abstract

본 개시는 심지어 낮은 농도에서 암 성장의 유리한 억제를 보여주는 선택적이고 강력한 CDK 4/6 억제제를 기술한다. 본 부류의 항암 CDK 4/6 억제제는 지방산 모이어티를 갖는 식 1A의 치환된 피롤로피리미딘 화합물이다. 상기 화합물은 항암 치료법을 위한 약학적 화합물로 사용될 수 있으며, 암의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다.

Description

선택적 CDK 4/6 억제제 암 치료제

본 개시는 항암 치료법을 위한 약학적 화합물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 강력한 CDK 4/6 억제제로서 암의 치료, 예방, 및/또는 완화에 유용한 치환된 피롤로피리미딘 화합물, 치환된 피리도피리미딘 화합물, 및 치환된 벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다.

암 줄기 세포(CSC)는 종래의 암 치료법, 예컨대 화학-치료법 및 방사선 치료에 저항성인 종양-개시 세포(TIC)이다. 결과적으로, CSC는 종양 재발 및 원거리 전이 모두의 원인이 되고, 암 환자에서 치료 실패 및 불량한 임상적 결과를 주도한다. 따라서, CSC의 문제와 씨름할 방법을 이해하기 위해서는 혁신적 접근법이 필요하다. 기계론적으로, 이것은 열악한 조건 및 상이한 미세-환경 하에 생존 및 번창하기 위한 CSC의 능력과 연관될 수 있다. CSC는 특히 종양 세포 개체군(population)의 작은 서브-세트이기 때문에, 그 대사적 및 표현형적 특성은 최근까지 대체로 특징분석되지 않고 남아 있다.

더욱이, CSC는 세포성 스트레스에 현저한 회복력이 있고 매우 저항성이며, 이것은 CSC가 특히 낮은-부착 조건 하에 고정-무관 성장을 겪게 한다. 결과적으로, CSC는 CSC 및 줄기 세포 전구세포(progenitor)의 특성을 유지하는 3D 스페로이드(spheroid)를 형성한다. 이와 대조적으로, 현탁액에서 성장을 거칠 때, 대부분의 "벌크(bulk)" 암 세포는 전문화된 타입의 아폽토시스(apoptosis)인 아노이키스(anoikis)를 통해 죽는다. 이와 같이, 단일 CSC의 클론성 전파는 3D 스페로이드의 생성으로 귀결되고, 암 세포의 자가-응집을 수반하지 않는다. 따라서, 3D 스페로이드 형성은 상피 암 세포에서 줄기세포능(stemness)에 대한 기능적 판독이며, 줄기-유사 표현형을 갖는 상피모양(epithelioid) 세포의 개체군을 풍부하게 하게 한다. 상기 3D 스페로이드는 또한 이것이 유방암 세포, 예컨대 다른 것들 중에서도 MCF7을 이용하여 제조될 때 맘모스피어(mammosphere)로도 알려져 있다.

이전에, 3D 스페로이드는 2가지 구별되는 ER(+) 세포주(MCF7 및 T47D)로부터 생성되었고, 편향되지 않은 표지-부재 프로테오믹스(proteomics) 분석을 거쳤다. 상기 작업은 분자 레벨에서 CSC의 표현형적 거동의 분석을 시작하였다. 상기 3D 스페로이드는 단층(monolayer)의 세포주와 직접 비교되었고, 병렬적으로 처리되었다. 이것은 단층과 비교하여 3D 스페로이드에서 CSC 표현형에 특징적인 프로테옴 특징을 확인하게 하였다. 상기 분자적 분석에 기반하여, 맘모스피어는 미토콘드리아 단백질이 현저하게 강화되는 것으로 관찰되었다. 상기 미토콘드리아-연관 단백질은 베타-산화 및 케톤 대사/재이용, 미토콘드리아 생물발생(biogenesis), 전자 전달, ADP/ATP 교환/전달, CoQ 합성 및 ROS 생산뿐만 아니라 미토파지(mitophagy)의 저해에 수반되는 분자를 포함하였다. 이와 같이, 증가된 미토콘드리아 단백질 합성 또는 감소된 미토파지는 CSC에서 미토콘드리아 질량이 축적되게 할 수 있다.

CSC에서의 증가를 고려할 때, 미토콘드리아 질량은 CSC를 정제하기 위한 새로운 대사성 바이오마커(biomarker)로 간주된다. 상기 전체적인 접근법을 이용하여, ER(+)(MCF7) 및 ER(-)(MDA-MB-231) 유방암 세포주 모두에 대한 단일 마커로서 MitoTracker 만을 이용하여 CSC 활성을 현저하게 강화하는 것이 가능한 것으로 관찰되었다. 놀랍게도, MitoTracker-높음 세포는 파클리탁셀(Paclitaxel)에 화학-저항성인 것으로 나타났고, 파클리탁셀-유도성 DNA-손상 반응에 대한 저항성을 나타내었다.

그러나, CSC를 근절하고, 전이 및/또는 재발의 가능성을 예방 또는 감소시키고, 화학치료법 및 다른 항암 치료법에 대한 암 저항성을 감소 또는 제거하는 항암 치료법을 위한 새로운 약학적 화합물이 필요하다. 부가적으로, "가장 맞는(fittest)" CSC를 특이적으로 표적화하고, 고정-무관 성장, 종양 재발, 및 원거리 전이를 포함하는 추가적인 암 성장을 제거하는 치료 전략 및 항암 치료법이 필요하다.

암 줄기 세포(CSC)는 이제 전세계적으로 암 환자에서 치료 실패의 주된 근본 원인의 하나로 여겨진다. 기계론적으로, 이것은 CSC가 열악한 조건 및 상이한 미세-환경 하에 생존 및 번창하는 능력과 연관될 수 있다. 본 발명자들은 CSC가 상승된 미토콘드리아 OXPHOS 대사를 이용하여 ATP 생산을 "부스팅(boosting)"함으로써 종래의 치료법에 저항성이 될 수 있다는 이론을 제안하였다. 상기 관점과 부합되게, 다른 것들 중에서도 ⅰ) FDA-승인된 항생제(독시사이클린, 티게사이클린, 아지트로마이신, 피르비늄 파모에이트, 아토바쿠온, 베다퀼린), ⅱ) 천연 화합물(악티노닌, CAPE, 베르베린, 브루티에리딘 및 멜리티딘), 뿐만 아니라 ⅲ) 실험 화합물(올리고마이신 및 AR-C155858, MCT1/2 억제제)을 포함하는 다양한 미토콘드리아 억제제가 3D 종양 스피어 형성을 성공적으로 차단하였다.

사이클린-의존성 키나아제(kinase)(CDK) 4 및 6은 정상 세포 및 암 세포 모두에서 세포의 유사분열 및 감수분열을 촉진하는 것으로 알려진 효소이다. 상기 효소는 G1 기로부터 S 기로 세포 주기의 진행에 있어서 역할을 수행하는 망막모세포종 단백질의 인산화 및 이에 따른 불활성화를 담당한다. 연구는 CDK의 활성을 증가시키는 암 세포에서의 비정상을 확인하였다. 상기 증가된 활성은 다양한 종양 저해 유전자의 비활성화로 귀결되고, 따라서 신속한 암 줄기 세포 증식 및 종양 성장을 위한 길을 포장한다. CDK의 자연 발생형 단백질 억제제, 예컨대 p16 및 p27은 폐암 세포주의 시험관내 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 어떤 CDK 억제제는 정상 미변형 세포의 세포 주기 진행을 억제하는 그 능력을 통해 화학보호제(chemoprotective agent)로서 유용할 수 있다.

상기 효소를 표적화 억제하는 것은 단독으로 또는 다른 치료법과 조합하여 항암 치료 및 치료제를 위한 하나의 잠재적인 전략이다. CDK 4/6 경로를 차단하면 세포가 S 기로 진행하는 것을 방지하고, 이것은 아폽토시스를 통한 세포사를 유발한다. 본 명세서에는 암 치료제로서 강한 효능을 갖는 3가지 부류의 CDK 억제제, 주로 CDK 4 및 CDK 6("CDK 4/6")의 억제제가 개시된다. 제1 부류의 항암 CDK 4/6 억제제는 지방산 모이어티(moiety)를 갖는 치환된 피롤로피리미딘 화합물이다. 아래에 나타낸 식은 제1 부류의 항암 CDK 4/6 억제제에서의 일부 구현예를 예시하며, 여기서 'n'은 9-20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수이다.

제2 부류는 지방산 모이어티를 갖는 치환된 피리도피리미딘을 포함한다. 아래에 나타낸 식은 제2 부류의 항암 CDK 4/6 억제제에서의 구현예를 예시하며, 여기서 'n'은 9-20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수이다.

제3 부류는 지방산 모이어티를 갖는 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 아래에 나타낸 식은 제3 부류의 항암 CDK 4/6 억제제에서의 구현예를 예시하며, 여기서 'm'은 0-4, 보다 바람직하게는 0-2의 정수이고, 'n'은 9-20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수이다.

상기 제1 부류, 제2 부류, 또는 제3 부류에 속하는 화합물은, 그의 염을 포함하여, 암을 치료하기 위한 약학적 화합물로서 사용될 수 있다. 예증적 염은 다른 것들 중에서도 본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자에 의해 인식되는 것과 같이 숙시네이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 및 말레에이트를 포함한다. 본 접근법은 또한 상기 제1 부류, 제2 부류, 또는 제3 부류, 또는 일부 구현예에서 하나 이상의 각각의 부류 유래의 치료적 유효량의 화합물, 또는 치료적으로 허용가능한 그의 염(들), 및 약학적으로 허용가능한 그의 담체, 희석제, 또는 부형제를 갖는 약학적 제형을 제공한다. 이들 형태는 모두 본 접근법 이내이다. 본 기술분야에 알려진 것과 같은 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있음이 인식되어야 한다.

본 명세서에 기술된 화합물은 포유동물에게 상기 제1 부류, 제2 부류, 또는 제3 부류 유래의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법과 관련되어 사용될 수 있으며, 이것은 이러한 장애 또는 증상를 치료하는데 효과적이다. 예를 들면, 본 접근법은 암과 같은 비정상적 세포 증식을 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기술된 화합물은 치료적 유효량의 제1 부류, 제2 부류, 또는 제3 부류 유래의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 이러한 암으로 진단된 대상체에게 투여함으로써, 비정상적 세포 증식 장애, 및 특히 유방, 난소, 경부, 전립선, 고환, 식도, 위, 피부, 폐, 뼈, 결장, 췌장, 갑상선, 담관 통로, 협측 공동(buccal cavity) 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계, 교모세포종, 신경모세포종, 각질가시세포종, 표피모양 암종, 대세포 암종, 선암종, 선암종, 선종, 선암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종, 신장 암종, 골수성 장애, 림프성 장애, 호지킨(Hodgkin), 모발 세포, 및 백혈병의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 접근법은 다른 치료법과 조합하여, 및/또는 다른 치료법의 효과성(effectiveness)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.

본 접근법의 일부 구현예는 하기 일반식을 갖는 화합물의 형태를 취할 수 있다:

상기에서,

R⁴는 수소, C₁-C₈-알킬, 치환된 C₁-C₈-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 치환된 C₃-C₈-시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z는 CR^z이고, 여기서 R^z은 할로, 수소, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시, CN, C=NOH, C=NOCH₃, C(O)H, C(O)C₁-C₃-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 C₁-C₃-알킬, 치환된 C₃-C₈-시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -B-NR^aR^b, -B-OR^a, -B-C(O)R^a, -B-C(O)OR^a, -B-C(O)NR^aR^a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 B는 결합, C₁-C₃-알킬, 또는 분지형(branched) C₁-C₃-알킬이고; R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및

n은 9 내지 20, 바람직하게는 12 내지 20의 정수이다. 일부 바람직한 구현예에서, R¹은 시클로펜틸이고, R²는 아세틸이다. 또한, 일부 구현예에서, n은 바람직하게는 12이다.

일부 구현예에서, 본 접근법은 활성 치료제로서 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은, 일부 구현예에서, 활성 치료제를 중량 기준으로 35% 내지 55% 갖는 코어(core), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 정제일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈 타입 A, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 무수 실리카일 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물 및 약학적 조성물은 암 줄기 세포를 향한 효력 및 선택성을 가져서, 다양한 항암 치료 용도에 적합하게 한다. 예를 들면, 본 접근법은 암 세포, 암 줄기 세포, 및 순환하는 종양 세포 중 적어도 하나의 증식을 예방 또는 감소시키기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물이 투여된다.

본 접근법은 암을 치료하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물이 투여된다.

본 접근법은 전이성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물이 투여된다.

본 접근법은 종양 재발을 치료 또는 예방하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물이 투여된다.

본 접근법은 암의 치료 저항성, 예컨대 화학치료법 저항성을 감소시키기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물이 투여된다.

본 접근법은 방사선 치료법 저항성, 화학치료법 저항성, 및 호르몬 치료법 저항성 중 적어도 하나를 치료 또는 예방하기 위한 방법의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 이를 필요로 하는 환자는 본 명세서에 기술된 것과 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물이 투여된다.

본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자는 특정 구현예에 대한 치료 복용량, 투여형, 및 투여 일정을 결정하기 위해 본 기술분야에 알려진 공통의 방법을 적용할 수 있음이 인식되어야 한다.

본 접근법의 화합물은 또한 다수의 치료 용도, 예컨대 암의 치료 또는 예방, 전이성 질환의 치료 또는 예방, 및 종양 재발의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 접근법의 구현예는 다음의 상세한 설명을 검토한 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 수 있다.

도 1은 MCF7 세포주에 대한 맘모스피어 형성 에세이(assay)를 이용하여 화합물 [1C]를 그 모체(parent) 화합물과 비교한 용량-반응 곡선을 보여준다.
도 2는 MCF7 세포주에 대한 맘모스피어 형성 에세이를 이용하여 화합물 [2C]를 그 모체 화합물과 비교한 용량-반응 곡선이다.
도 3은 MCF7 세포주에 대한 맘모스피어 형성 에세이를 이용하여 화합물 [3C]의 모체 화합물에 대해 비교한 용량-반응 곡선이다.
도 4는 MCF7 세포주에 대한 회흐스트(Hoechst) 염색 에세이를 이용하여 화합물 [1C]를 그 모체 화합물과 비교한 용량-반응 곡선을 보여준다.
도 5는 MCF7 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [2C]를 그 모체 화합물과 비교한 용량-반응 곡선을 보여준다.
도 6은 MCF7 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [3C]의 모체 화합물에 대해 비교한 용량-반응 곡선이다.
도 7은 hTERT-BJ1 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [1C]를 그 모체 화합물과 비교한 용량-반응 곡선을 보여준다.
도 8은 hTERT-BJ1 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [2C]를 그 모체 화합물과 비교한 용량-반응 곡선을 보여준다.
도 9는 hTERT-BJ1 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [3C]의 모체 화합물에 대해 비교한 용량-반응 곡선이다.

다음의 설명은 예시적인 본 접근법의 구현예를 수행하는 현재 고려되는 방식을 포함한다. 다음의 설명은 제한하는 의미를 취하는 것은 아니며, 단순히 본 발명의 일반적인 원칙을 설명하기 위한 목적이다.

본 접근법 하에서, 3가지 부류의 CDK 4/6 억제제 유래의 화합물은 항암 치료제로 사용될 수 있다. 제1 부류는 지방산 모이어티를 갖는 치환된 피롤로피리미딘 화합물을 포함한다. 제2 부류는 지방산 모이어티를 갖는 치환된 피리도피리미딘 화합물을 포함한다. 제3 부류는 지방산 모이어티를 갖는 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 유용한 약학적 및 의학적 특성을 갖는다. 많은 화합물이 현저한 선택적 CDK 4/6 억제 활성을 나타내며, 따라서 CDK 4/6 키나아제가 비정상적으로 상승 또는 활성화되거나, 정상적인 양 및 활성으로 존재하지만 CDK의 억제가 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 요망될 수 있는 폭넓은 임상 증상을 치료하는데 있어서 가치가 있다. 특히, 상기 화합물은 항암 치료제로서 유망하다. 각각의 부류의 화합물은 아래에 본 접근법의 구현예에 적용가능한 다음의 정의에서 기술된다.

본 명세서에서 사용될 때, 표기 C(O)는 탄소 대 산소의 이중 결합을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 용어 "할로"는 할로겐을 의미하고, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 포함하며, 본 기술분야에서 이해되는 것과 같이 결합된다.

명세서에 사용된 용어 "알킬"은 포화 지방족 기를 나타내며, 직선형-사슬 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 등), 분지형-사슬 알킬기(이소프로필, tert-부틸, 등), 시클로알킬(알리시클릭)기(시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬-치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 일반식은 용어 "C_n-알킬"을 사용할 수 있으며, 여기서 n은, 예컨대 1-20의 정수이고, 기 내에서 특정 범위 또는 수의 탄소의 특정 알킬기(직선형- 또는 분지형-사슬)를 나타낸다. 예를 들면, 용어 C₁-C₃-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필을 비제한적으로 포함한다. 유사하게, 용어 C_3-6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 비제한적으로 포함한다. 알킬기뿐만 아니라 시클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 따라서, 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하며, 이중 후자는 탄화수소 백본(backbone)의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 교체하는 치환체를 갖는 모이어티를 나타낸다.

용어 "알케닐"은 상기 기술된 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사체이지만 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 알케닐은 또한 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐"을 포함하며, 이중 후자는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 교체하는 치환체를 갖는 모이어티를 나타낸다.

예를 들면, 용어 "알케닐"은 직선형-사슬 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 등), 분지형-사슬 알케닐기, 시클로알케닐기(알리시클릭기)(시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소를 교체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 소정 구현예에서, 직선형 사슬 또는 분지형 사슬 알케닐기는 그 백본에 6개 이하 탄소 원자를 갖는다(예컨대, 직선형 사슬의 경우 C₂-C₆, 분지형 사슬의 경우 C₃-C₆). 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그 고리 구조에 3-8개 탄소 원자를 가질 수 있고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개 탄소를 갖는다. 용어 C₂-C₆은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.

용어 "알키닐"은 상기 기술된 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사체이지만, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 더욱이, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 모두를 포함하며, 이중 후자는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 교체하는 치환체를 갖는 알키닐 모이어티를 나타낸다.

예로서, 용어 "알키닐"은 직선형-사슬 알키닐기(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 오니닐, 데시닐, 등), 분지형-사슬 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소를 교체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 소정 구현예에서, 직선형 사슬 또는 분지형 사슬 알키닐기는 그 백본에 6개 이하 탄소 원자를 갖는다(예컨대, 직선형 사슬의 경우 C₂-C₆, 분지형 사슬의 경우 C₃-C₆). 용어 C₂-C₆은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.

용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자, 예컨대 C, O 또는 N 상의 수소를 교체하는 치환체를 갖는 모이어티를 기술하기 위한 의도이다. 이러한 치환체는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 할로, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 및 이들의 조합을 비제한적으로 포함할 수 있다.

용어 "아민" 또는 "아미노"는 본 기술분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같은 분자, 또는 모이어티 또는 작용기 모두를 나타내어야 하며, 1차, 2차, 또는 3차일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 탄소, 수소 또는 이종원자(heteroatom) 중 적어도 하나에 공유결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는, 예를 들면, "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도", 및 "아미노카르보닐"을 비제한적으로 포함한다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 적어도 하나의 부가적인 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"는 질소 원자가 적어도 2개의 부가적인 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 적어도 하나 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"는 적어도 하나의 알킬기 및 적어도 하나의 아릴기에 결합된 아미노기를 나타낸다. 용어 "알크아미노알킬"은 그 역시 알킬기에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 나타낸다.

용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이것은 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노", 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기(아미노카르보닐아미노) 및 카바메이트(옥시카르보닐아미노)를 포함한다.

용어 "아릴"은 0 내지 4개 이종원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원의(membered) 단일-고리 방향족 기를 포함하는 기, 예를 들면, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘, 등을 포함한다. 아울러, 용어 "아릴"은 다중환식(multicyclic), 예컨대, 삼환식(tricyclic), 이환식(bicyclic) 아릴기, 예컨대, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조 내에 이종원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 나타낼 수 있다. 상기 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기술된 것과 같은 치환체, 예를 들면, 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 알리시클릭 또는 헤테로시클릭과 융합 또는 브릿지(bridge)되어 다환(polycycle)(예컨대, 테트랄린)을 형성할 수 있다.

용어 헤테로아릴은, 본 명세서에서 사용될 때, 각각의 고리에 최대 7개 원자의 안정한 단환식(monocyclic) 또는 이환식 고리를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개 이종원자를 함유한다. 상기 정의의 범위 내의 헤테로아릴기는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 비제한적으로 포함한다. 아래의 헤테로사이클의 정의와 마찬가지로, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 치환체가 이환식이고, 하나의 고리가 비-방향족이거나 이종원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 각각 방향족 고리를 통하거나 이종원자를 함유하는 고리를 통하는 것으로 이해된다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은, 본 명세서에서 사용될 때, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개 이종원자를 함유하는 5- 내지 10-원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하기 위한 의도이며, 이환식 기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상기 언급된 헤테로아릴뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가 예는 다음을 비제한적으로 포함한다: 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르보리닐, 시놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이소옥사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹사리닐테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥사이드. 헤테로시클릴 치환체의 부착은 탄소 원자를 통해 또는 이종원자를 통해 일어날 수 있다.

용어 "아실"은 아실 라디칼(CH₃CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가, 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티에 의해 교체된 아실기를 포함한다.

용어 "아실아미노"는 아실 모이어티가 아미노기에 결합된 모이어티를 포함한다. 예를 들면, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유적으로 결합된 치환된 및 비치환된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 및 펜톡시기를 포함하며, 시클로펜톡시와 같은 환형 기를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 상기 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 등을 비제한적으로 포함한다.

용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티, 및 그의 토토머성(tautomeric) 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데히드, 케톤, 카르복시산, 아미드, 에스테르, 무수물, 등을 포함한다. 용어 "카르복시 모이어티" 또는 "카르보닐 모이어티"는 알킬기가 카르보닐기에 공유결합된 "알킬카르보닐" 기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유결합된 "알케닐카르보닐" 기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유결합된 "알키닐카르보닐" 기, 아릴기가 카르보닐기에 공유적으로 부착된 "아릴카르보닐" 기와 같은 기를 나타낸다. 아울러, 상기 용어는 또한 하나 이상의 이종원자가 카르보닐 모이어티에 공유결합된 기를 나타낸다. 예를 들면, 상기 용어는, 예를 들면, 아미노카르보닐 모이어티(이때, 질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합되며, 예컨대, 아미드), 아미노카르보닐옥시 모이어티(이때, 산소 및 질소 원자가 모두 카르보닐기의 탄소에 결합되며, 예컨대, "카바메이트"로도 나타냄)와 같은 모이어티를 포함한다. 아울러, 아미노카르보닐아미노기(예컨대, 우레아)는 또한 이종원자(예컨대, 질소, 산소, 황, 등뿐만 아니라 탄소 원자)에 결합된 카르보닐기의 다른 조합도 포함한다. 아울러, 상기 이종원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아실, 등의 모이어티 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다.

용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 모이어티"는 카르보닐 모이어티와 유사체인 모이어티를 포함한다. 예를 들면, "티오카르보닐" 모이어티는 아미노티오카르보닐을 포함하고, 여기서 아미노기는 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합되며, 아울러 다른 티오카르보닐 모이어티는 옥시티오카르보닐(탄소 원자에 산소가 결합됨), 아미노티오카르보닐아미노기, 등을 포함한다.

용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 이종원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들면, 상기 용어는 다른 알킬기에 공유결합된 산소 원자에 공유결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 나타내는 "알콕시알킬을 포함한다.

용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 이종원자를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다. 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 상기에서 정의된 것과 같다.

용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 이종원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐, 및 알크티오알키닐을 비제한적으로 포함한다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 알크티오알키닐"은 알키닐기에 공유결합된 황 원자에 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기가 결합된 화합물 또는 모이어티를 나타낸다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.

용어 "다환식의(polycyclyl)" 또는 "다환식(polycyclic) 라디칼"은 2개 이상의 고리를 갖는 모이어티(예컨대, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 포함하고, 여기서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이며, 예컨대, 상기 고리들은 "융합된 고리"이다. 비-인접한 원자를 통해 연결된 고리는 "브릿지된" 고리로 불린다. 다환의 각각의 고리는 상기 기술된 것과 같은 치환체, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다.

용어 "이종원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 이종원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

부가적으로, 어구(phrase) "그의 임의의 혼합물"은 임의의 수의 열거된 작용기 및 분자가 조합되어 더 큰 분자 구조체를 생성할 수 있음을 암시한다. 예를 들면, 용어 "페닐", "카르보닐"(또는 "=O"), "-O-", "-OH", 및 C₁-₆(즉, -CH₃ 및 -CH₂CH₂CH₂-)은 조합되어 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환체를 형성할 수 있다. 작용기 및 분자를 조합하여 더 큰 분자 구조체를 생성할 때, 각각의 원자의 원자가(valence)를 만족시키기 위해 필요할 때 수소가 제거 또는 부가될 수 있음이 이해되어야 한다.

본 명세서에 기술된 화합물은, 본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자에 의해 이해되는 것과 같이, 각각의 원자의 원자가를 만족시키기 위해 필요할 때 인접한 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 포함한다. 필요시, 결합 및/또는 수소 원자는 다음 타입의 원자 각각에 다음 수의 총 결합을 제공하기 위해 부가된다: 탄소: 4개 결합; 질소: 3개 결합; 산소: 2개 결합; 및 황: 2-6개 결합.

용어 화합물의 "염"은 광산(mineral acid), 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산 및 숙신산, 및 알킬설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산 및 2-히드록시에탄설폰산 및 아릴설폰산, 예컨대 벤젠 설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌-1,5-디설폰산의 군으로부터 선택되는 산을 이용하여 제조되는 대응하는 염에 관한 것이다.

어구 "약학적 유효량"은, 본 명세서에서 사용될 때, 치료 결과, 예컨대 단백질 키나아제 활성을 조절, 조정, 또는 억제하거나, 예컨대 단백질 키나아제의 활성을 억제하거나, 암의 치료를 달성하기 위하여 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직, 또는 기관에 투여하기 위해 필요한 양을 나타낸다. 본 기술분야에서 통상의 기술을 갖는 내과의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들면, 상기 내과의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 레벨로 약학적 조성물에 도입되는 본 발명의 화합물의 용량을 출발하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 복용량을 증가시킬 수 있다.

용어 "약"은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 때 평균의 허용된 표준 오차 내에 속하는 값을 의미한다. 예상되는 것과 같이, "약"의 의미는 그것이 사용되는 문맥에 의존한다. 흔히, 용어 "약"은 그것이 언급하는 값 또는 범위의 ±5%, 및 바람직하게는 ±2.5%, 및 보다 바람직하게는 ±1%를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 중량 분획의 문맥에서, 어구 "약 20%"는 20%±5%, 바람직하게는 20%±2.5%, 및 보다 바람직하게는 20%±1%를 의미할 수 있다.

용어 "치료하다", "치료한", "치료하는", 및 "치료"는 치료되는 상태, 장애 또는 질환, 특히, 암과 연관되거나 이것에 의해 초래되는 적어도 하나의 징후의 약화 또는 경감을 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 치료는 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 암과 연관되거나 이것에 의해 초래되는 적어도 하나의 징후를 약화 및/또는 경감하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 치료는 암의 하나 또는 몇 가지 징후의 약화 또는 암의 완전한 근절일 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물은 본 개시에서 지방산 모이어티로 언급한 것들을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 지방산은 지방족 사슬을 갖는 카르복시산이며, 포화 또는 불포화될 수 있지만, 포화된 사슬이 바람직하다. 포화된 지방산의 예는 라우르산(CH₃(CH₂)₁₀COOH), 팔미트산(CH₃(CH₂)₁₄COOH), 스테아르산(CH₃(CH₂)₁₆COOH), 및 미리스트산(CH₃(CH₂)₁₂COOH)을 포함한다. 올레산(CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇COOH)은 자연 발생형 불포화 지방산의 예이다. 참조물은 또한 지방산의 염 또는 에스테르뿐만 아니라 그 지방 아미드 모이어티에 대해 행해질 수 있지만, 단순히 하기 위하여, 이들은 본 명세서에서 사용될 때 지방산 모이어티의 의미 내에 포함된다. 예를 들면, 미리스트산은 미리스테이트로 나타낼 수 있고, 올레산은 올레에이트로 나타낼 수 있다. 지방산 모이어티는 또한 지방산의 카르보아실, 즉 카르복시산의 히드록시드기의 상실에 의해 형성된 기일 수 있다. 일부 구현예에서, 지방산 모이어티는 아미드 결합을 통해 치료제에 결합될 수 있다. 예로서, 미리스트산 접합체(conjugate)는 지방산 모이어티 CH₃(CH₂)₁₂CO-NH-를 가질 수 있으며, 여기서 상기 3차 질소가 치료제에 결합된다:

및 n은 1 내지 20의 정수이고, 바람직하게는 10 내지 20이다. 이것은 미리스테이트 모이어티가 미리스토일화(myristoylation)를 통해 접합될 때 생성될 수 있으며, 테트라데칸아미드(또는 미리스트아미드) 기로 귀결된다.

치환된 피롤로피리미딘 화합물

본 접근법의 일부 구현예에서, 항암 CDK 4/6 억제제의 제1 부류는 치환된 피롤로피리미딘 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염이다. 제1 부류 내의 일부 화합물은 리보시클립(Ribociclib)으로도 알려져 있는 모체 화합물 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드의 유도체임이 인식되어야 한다. 제1 부류 내의 일부 구현예는 아래의 일반식 [1A]에 나타낸 화학 구조를 가지며, 여기서 지방산 모이어티는 피페라진에 결합된다.

일반식 [1A]에서 사용될 때:

Z는 CR^z이고, 여기서 R^z는 할로, 수소, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시, CN, C=NOH, C=NOCH₃, C(O)H, C(O)C₁-C₃-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 C₁-C₃-알킬, 치환된 C₃-C₈-시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -B-NR^aR^b, -B-OR^a, -B-C(O)R^a, -B-C(O)OR^a, -B-C(O)NR^aR^a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 B는 결합, C₁-C₃-알킬, 또는 분지형 C₁-C₃-알킬이고; R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및

상기 지방산 모이어티에서, 'n'은 9 내지 20의 정수를 나타내고, 바람직하게는 12-20이다.

약학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. 상기에 언급된 것과 같이, 염은, 예를 들면 광산, 유기산, 알킬설폰산, 에탄설폰산, 및 아릴설폰산으로부터 선택되는 산을 이용함으로써 제조될 수 있다. 본 접근법의 일부 바람직한 구현예에서, 항암 CDK 4/6 억제제의 제1 부류는 아래에 나타낸 일반식 [1B]를 갖는 화합물이다. 이러한 구현예에서, R⁴는 C₅-시클로알킬이고, Z는 디메틸 카르복사미드 또는 아세틸이며, n은 9 내지 20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수를 나타낸다. 상기 일반식의 모체 화합물은 (아로마타아제 억제제와 함께) HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 FDA-승인된 의약인 리보시클립이다. 그러나, 식 [1A]에 따른 본 접근법의 구현예는 말단 피페라진에 접합된 C₁₁-C₂₂ 지방산 모이어티를 갖는다. 바람직하게는, 상기 지방산 모이어티는 선형이고 포화된다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 지방산 모이어티는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 및 스테아르산 중 하나이다. 상기 지방산 모이어티는 상기 화합물의 세포 섭취를 현저하게 개선하며, 암 줄기 세포 증식의 억제, 및 종양 세포에 대한 선택성을 크게 증가시킨다.

예증적 구현예는 아래의 화합물 [1C]에 나타내며, 여기서 R⁴는 비치환된 C₅-시클로알킬이고, Z는 디메틸 카르복사미드이며, n은 12이다. 그 결과, 상기 구현예는 14-탄소 지방산(즉, 미리스테이트) 모이어티를 갖는다. 화합물 [1C]로 나타낸 화합물이 합성되었고, 맘모스피어 에세이에서, 놀랍게도 공지된 항암 치료제인 리보시클립과 비교하여 1 μM 내지 100 μM의 농도에서 MCF7 세포의 개선된 억제를 보였으며, 이는 지방산 모이어티가 상기 화합물에 미치는 믿을 수 없는 영향을 실증한다. 예비적 실험실 평가에서, 상기 구현예는 1 μM만큼 낮은 농도에서 세포 전파를 100% 효과적으로 억제하였으며, 이는 최고의 항암 효능을 실증한다. 예를 들면, 도 1은 화합물 [1C] 및 그 모체 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 보여주며, 지방산 모이어티의 부가로부터 기인하는 개선된 CSC 억제를 설명한다. 11개만큼 적은 탄소 및 22개만큼 많은 탄소를 갖는 다른 지방산 모이어티의 경우에도 유사한 결과가 예상됨이 인식되어야 한다.

본 접근법의 일부 구현예에서, 항암 CDK 4/6 억제제의 제1 부류는 아래의 일반식 [1D]에 나타낸 것과 같은 치환된 피롤로피리미딘 화합물이다. 일반식 [1A]와 비교할 때, 일반식 [1D]를 갖는 화합물은 Z에 지방산 모이어티를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있음이 인식되어야 한다.

일반식 [1D]에서 사용될 때:

R³은 수소, OH, C₁-C₈-알킬, 치환된 C₁-C₈-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, C(O) C₁-C₈-알킬, C₁-C₈-할로알킬, C₁-C₈-시아노알킬, C₁-C₈-알킬-OH, SO₂-C₁-C₈-알킬, C₁-C₈-알킬- C₃-C₈-시클로알킬, 및 C₁-C₈-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R³이 수소가 아닐 때는 치환 또는 비치환될 수 있으며; 및

본 접근법의 바람직한 구현예에서, 항암 CDK 4/6 억제제의 제1 부류는 아래에 나타낸 일반식 [1E]를 갖는 화합물이다. 이러한 구현예에서, R⁴는 C₅-시클로알킬이고, R³은 수소이고, n은 9 내지 20, 보다 바람직하게는 10-20, 보다 바람직하게는 10-16의 정수를 나타낸다. 일반식 [1E]를 갖는 화합물은 리보시클립의 유도체이며, 여기서 카르복실에서 지방산 모이어티가 디메틸-아미노기를 교체한다.

예증적 구현예는 아래 식의 화합물 [1F]에 나타나 있으며, 여기서 R⁴는 비치환된 C₅-시클로알킬이고, R³은 수소이며, n은 12이다. 그 결과, 상기 구현예는 14-탄소 지방산(즉, 미리스테이트) 모이어티를 갖는다. 화합물 [1F]는 맘모스피어 에세이에서 개선된 억제를 보일 것으로 예상된다.

아래의 표 1은 화합물 [1C] 및 그 모체 화합물(리보시클립)을 비교한 다양한 에세이의 결과를 요약하며, 양쪽 화합물에 대한 시험관내 생물학적 데이터를 함유한다. 화합물 [1C]는 모체 화합물과 비교할 때 3D-맘모스피어 에세이에서 효력에 있어서 7배 개선을 보였지만(약 0.2 대 약 1.5 μM의 IC₅₀), 2D-세포 생존력 에세이에서는 유사한 활성을 유지하였다(양쪽 화합물에 대해 약 2 μM의 IC₅₀). 이것은 지방산 모이어티와의 접합이 3D-맘모스피어 에세이에서의 효력만을 매우 개선하였음을 실증한다. 맘모스피어-단층 선택성 인덱스("SI")의 비교는 상기 접합이 또한 맘모스피어를 향한 선택성도 개선함을 보여준다(SI 10 대 1.3). 양쪽 화합물은 최대 90 μM의 농도까지 비-종양 세포주인 hTERT-BJ1에서 비-독성이었으며, 이것은 종양 세포주를 향한 높은 선택성을 나타낸다. 볼 수 있는 것과 같이, 본 접근법에 따른 화합물은 종양 세포를 향한 현저하게 개선된 효력 및 선택성을 야기한다.

제1 부류의 예증적 화합물에 대한 맘모스피어 에세이 결과

화합물	IC₅₀ (MCF7 맘모스피어)	IC₅₀ (MCF7 단층)	SI (맘모스피어/단층 MCF7)	IC₅₀ (BJ1 단층)	SI (BJ1/MCF7 단층)
리보시클립	1.5±1.0 μM	2.0±0.7 μM	1.3	> 90 μM	> 45
화합물 [1C]	0.2±0.1 μM	2.0±1.0 μM	10	> 90 μM	> 45

상기 표에서 사용될 때, "IC₅₀(MCF7 맘모스피어)"는 ER+ 유방암 세포주인 MCF7를 이용한 3D-맘모스피어 에세이에서의 절반 최대 억제 농도를 나타낸다. 용어 "IC₅₀ (MCF7 단층)"은 ER+ 유방암 세포주인 MCF7을 이용한 2D-세포 생존력 에세이에서의 절반 최대 억제 농도를 나타낸다. 용어 "IC₅₀ (BJ1 단층)"은 불멸화된 비-종양 섬유아세포 세포주인 hTERT-BJ1을 이용한 2D-세포 생존력 에세이에서의 절반 최대 억제 농도를 나타낸다. 용어 "SI(맘모스피어/단층 MCF7)"은 MCF7에 대한 3D 및 2D 에세이에서 생물학적 활성을 비교한 IC₅₀ 값들 사이의 비인 맘모스피어 선택성 인덱스를 나타낸다. 용어 "SI(BJ1/MCF7 단층)"은 MCF7 및 hTERT-BJ1에 대한 세포 생존력 에세이에서 생물학적 활성을 비교한 IC₅₀ 값들 사이의 비인 암 선택성 인덱스를 나타낸다.

치환된 피리도피리미딘 화합물

제2 부류는 아래의 일반식 [2A]에 나타낸 것과 같이 지방산 모이어티를 갖는 치환된 피리도피리미딘을 포함한다. 제2 부류의 일부 구현예는 팔보시클립(Palbociclib)으로도 알려져 있는 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 유도체를 포함함이 인식되어야 한다. 또한 본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자에 의해 이해되는 것과 같이 상기 확인된 것과 같은 약학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. 염의 다른 예는 말레이트, 타르테이트, 브로마이드, 브롬화수소 이수화물, 염화수소, 설페이트 이수화물, 캄실레이트, 나프실레이트, 나프실레이트 이수화물, 토실레이트, 시트레이트 일수화물, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다.

일반식 [2A]에서:

R¹은 수소, 아릴, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, C₃-C₇시클로알킬, 또는 C₃-C₇-헤테로시클릴이고;

R²는 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈알킬, C₁-C₈아실, C₃-C₇시클로알킬, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈알콕시알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈히드록시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 니트릴, 니트로, OR⁵, SR⁵, NR⁵R⁶, N(O)R⁵R⁶, P(O)(OR⁵)(OR⁶), (CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸, COR⁵, (CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷, CO₂R⁵, CONR⁵R⁶, C(O)NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂R⁶, C(O)NR⁵OR⁶, S(O)_nR⁵, SO₂NR⁵R⁶, P(O)(OR⁵)(OR⁶), (CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸), (CR⁵R⁶)_m-아릴, (CR⁵R⁶)_m-헤테로아릴, 및 -CR⁵=CR⁶C(O)R⁷로부터 선택되고;

R³은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆히드록시알킬, 또는 C₃-C₇시클로알킬이고;

R⁵,R⁶, R⁷, 및 R⁸은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고; m은 0 내지 6이며; 및

상기 지방산 모이어티에서, n은 9 내지 20의 정수를 나타내고, 바람직하게는 12-20이다.

아래에 일반식 [2B]로 나타낸 것은 본 접근법에 따른 제2 부류의 바람직한 구현예에 대한 일반식이다. 일반식 [2B]에서, R¹은 비치환된 C₅-시클로알킬이고, R²는 C₁-아실(아세틸)이고, R³은 메틸이고, n은 9 내지 20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수이다.

제2 부류의 예증적 구현예는 아래 식의 화합물 [2C]에 나타나 있으며, 여기서 R¹은 비치환된 C₆-시클로알킬이고, R²는 C₁-아실(아세틸)이며, R³은 메틸이고, n은 12이다. 그 결과, 상기 구현예는 14-탄소 지방산(즉, 미리스테이트) 모이어티를 갖는다. 화합물 [2C]가 합성되었고, 맘모스피어 에세이에서, 놀랍게도 1 μM 내지 100 μM의 농도에서 공지된 항암 치료제인 팔보시클립과 비교하여 MCF7 세포의 개선된 억제를 보였다. 상기 결과는 또한, 본 접근법에 따른 화합물의 제2 부류의 경우에, 상기 지방산 모이어티는 상기 화합물의 항암 효능에 대한 현저한 유익한 영향을 가짐을 보여준다. 예를 들면, 도 2는 화합물 [2C] 및 그 모체 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 보여주며, 지방산 모이어티의 부가로부터 기인하는 개선된 CSC 억제를 설명한다. 11개만큼 적은 탄소 및 22개만큼 많은 탄소를 갖는 다른 지방산 모이어티의 경우에도 유사한 결과가 예상됨이 인식되어야 한다.

제2 부류는 또한 아래의 일반식 [2D]에 나타낸 것과 같이 지방산 모이어티를 갖는 치환된 피리도피리미딘을 포함한다. 볼 수 있는 것과 같이, 식 [2D]에서 지방산 모이어티는 식 [2A]에서 보여지는 피페라진과 대조적으로 피리도[2,3-d]피리미딘에서 접합된다.

일반식 [2D]에서:

R²는 수소, 할로겐, C₁-C₈알킬, C₁-C₈아실, C₃-C₇시클로알킬, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈알콕시알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈히드록시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 니트릴, 니트로, OR⁵, SR⁵, NR⁵R⁶, N(O)R⁵R⁶, P(O)(OR⁵)(OR⁶), (CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸, COR⁵, (CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷, CO₂R⁵, CONR⁵R⁶, C(O)NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂R⁶, C(O)NR⁵OR⁶, S(O)_nR⁵, SO₂NR⁵R⁶, P(O)(OR⁵)(OR⁶), (CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸), (CR⁵R⁶)_m-아릴, (CR⁵R⁶)_m-헤테로아릴, 및 -CR⁵=CR⁶C(O)R⁷로부터 선택되고;

R⁵,R⁶, R⁷, 및 R⁸은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; m은 0 내지 6이며; 및

일반식 [2E]로 아래에 나타낸 것은 본 접근법에 따른 제2 부류의 다른 바람직한 구현예의 예이다. 일반식 [2E]에서, R¹은 비치환된 C₅-시클로알킬이고, R²는 H이며, R³은 메틸이고, n은 9 내지 20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수를 나타낸다.

제2 부류의 예증적 구현예는 아래 식의 화합물 [2F]에 나타나 있으며, 여기서 R¹은 비치환된 C₅-시클로알킬(예컨대, 시클로펜틸)이고, R²는 H이며, R³은 메틸이고, n은 12이다. 그 결과, 상기 구현예는 14-탄소 지방산(즉, 미리스테이트) 모이어티를 갖는다.

아래의 표 2는 화합물 [2C] 및 그 모체 화합물(팔보시클립)을 비교하는 다양한 에세이에 대한 결과를 요약하며, 양쪽 화합물에 대한 시험관내 생물학적 데이터를 함유한다. 상기 결과는 모체 화합물인 팔보시클립과 비교할 때 화합물 [2C]는 3D-맘모스피어 에세이에서 감소된 효력을 갖고 있음을 보여준다(약 5.1 대 약 0.2 μM의 IC₅₀). 그러나, 화합물 [2C]는 최대 30 μM의 농도까지 2D-세포 생존력 에세이에서 비-독성이었지만, 팔보시클립은 약 0.1 μM의 IC₅₀을 보여주었다. 또한, 팔보시클립은 상기 2D 및 3D MCF7 에세이를 비교할 때 비-선택적이었다. 상기 결과는 화합물 [2C]가 정상 세포와 대조적으로 3D 맘모스피어를 향한 개선된 화합물 선택성이 있음을 실증한다. 따라서, 본 접근법의 화합물은 암 세포, 특히 CSC를 선택적으로 표적화하기 위해 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. 양쪽 화합물은 최대 90 μM의 농도까지 비-종양 세포주 hTERT-BJ1에 대해 비-독성이었는데, 이는 종양 세포주를 향한 높은 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 접근법의 제2 부류의 화합물은 암 줄기 세포의 표적화와 관련하여 증가된 선택성을 보여준다.

제2 부류의 예증적 화합물에 대한 맘모스피어 에세이 결과

화합물	IC₅₀ (MCF7 맘모스피어)	IC₅₀ (MCF7 단층)	SI (맘모스피어/단층 MCF7)	IC₅₀ (BJ1 단층)	SI (BJ1/MCF7 단층)
팔보시클립	0.2±0.2 μM	0.1±0.2 μM	비-선택적	> 90 μM	> 900
화합물 [2C]	5.1±1.0 μM	> 30 μM	> 5	> 90 μM	-

치환된 벤즈이미다졸 화합물

제3 부류는 아래에 나타낸 일반식 [3A]를 갖는 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 또한, 본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자에 의해 이해되는 것과 같이 상기에 확인된 것들과 같은 약학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. 제3 부류의 일부 구현예는 아베마시클립(Abemaciclib)으로도 알려져 있는 N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민)의 유도체를 포함함이 인식되어야 한다. 앞선 2가지 부류의 화합물과 마찬가지로, 제3 부류의 화합물은 또한 강력한 CDK 4/6 억제제이다.

일반식 3A에서,

R¹은 지방산 모이어티

이며, 여기서 m은 0-4, 보다 바람직하게는 0-2의 정수이고, m이 0일 때 피페라진 내의 질소에 대한 직접 결합이며, n은 9-20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수이고;

R²는 H 또는 C₁-C₃알킬이고;

R³ 및 R⁴는 H 또는 불소이고, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 불소이고;

R⁵는 C₃-C₅알킬, C₃-C₅시클로알킬 또는 시클로프로필-메틸이고;

R⁶은 H 또는 C₁-C₃알킬이고; 및

X는 결합, C₁-C₃알킬, O, 또는 S이다.

일반식 [3B]로 아래에 나타낸 것은 본 접근법에 따른 제3 부류의 바람직한 구현예에 대한 일반식이다. 일반식 [3B]에서, R¹은 지방산 모이어티

이며, 여기서 m은 0-4, 보다 바람직하게는 0-2의 정수이고, m이 0일 때 피페라진 내의 질소에 대한 직접 결합이며, n은 9-20, 보다 바람직하게는 12-20의 정수이고, R²는 H이며, R³ 및 R⁴는 불소이고, R⁵는 C₃ 알킬(이소부틸)이며, R₆은 메틸이다.

화합물 [3C]로 아래에 나타낸 것은 본 접근법에 따른 제3 부류의 예증적 바람직한 구현예에 대한 식이다. 일반식 [3C]의 화합물에서, R¹은 지방산 모이어티

이며, 여기서 m은 0이고, n은 12이며, R²는 H이고, R³ 및 R⁴는 불소이며, R⁵는 C₃ 알킬(이소부틸)이고, R⁶은 메틸이다. n이 9 내지 20인 구현예가 고려되며, 평가에 대해 계획하였다. 화합물 [3C]로 나타낸 구현예는 진행성 및 전이성 유방암 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 CDK 4/6 억제 화합물인 아베마시클립의 유도체이다. 화합물 [3C], 및 식 [3A]를 갖는 다른 화합물들은 CDK 4/6를 억제하는데 효과적일 것으로 예측되며, 본 명세서에 기술된 것과 같이 이들을 항암 치료제로서 사용하기에 특히 적합하게 하고, 암 세포 및 CSC를 선택적으로 표적화 및 억제한다.

제3 부류의 화합물의 제2 예증적 구현예는 아래에 식 3D로 나타나 있다. 상기 예에서, R¹은 지방산 모이어티

이며, 여기서 m은 2이고, n은 12이며, R²는 H이고, R³ 및 R⁴는 불소이며, R⁵는 C₃ 알킬(이소부틸)이고, R₆은 메틸이다. 화합물 [3C]와 마찬가지로, 상기 구현예는 CDK 4/6 억제 및 선택성과 관련하여 아베마시클립보다 더 강력할 것으로 예상되며, 본 명세서에 기술된 것과 같이 항암 치료제로 사용하기에 특히 적합하다.

아래의 표 3은 아베마시클립에 대한 시험관내 생물학적 데이터를 보여준다. 볼 수 있는 것과 같이, 상기 화합물은 접합 전에 이미 3D-맘모스피어 에세이에서 매우 강력하였다(< 0.04 μM의 IC₅₀). 다양한 지방산 모이어티를 포함하는 식 [3A]를 갖는 화합물이 평가된다. 표 3으로부터 아베마시클립은 CSC에 대해 매우 특이적이고 매우 강력함이 인식되어야 한다. 따라서, 아베마시클립은 CSC를 특이적으로 표적화하기 위한 치료제로 사용될 수 있다. 그 선택성으로 인해, 아베마시클립은 종양 재발 및/또는 전이를 치료 및/또는 예방하고, 순환하는 종양 세포를 표적화하기 위해 사용될 수 있다.

아베마시클립에 대한 맘모스피어 에세이 결과

화합물	IC₅₀ (MCF7 맘모스피어)	IC₅₀ (MCF7 단층)	SI (맘모스피어/단층 MCF7)	IC₅₀ (BJ1 단층)	SI (BJ1/MCF7 단층)
아베마시클립	< 0.04 μM	11 μM	> 250	30±6	2.7

도 1 내지 도 3은 본 명세서에 기술된 다양한 화합물에 대한 맘모스피어 에세이를 이용한 용량-반응 곡선이다. 상기 에세이는 MCF7 세포주를 이용해 수행하였다. 2개의 독립적 실험의 평균으로서 곡선을 플롯팅하고, 각각의 점에 대한 표준 편차는 수직 막대에 의해 나타낸다. 억제 백분율은 농도(μM)의 로그의 함수로서 나타낸다. 도 1은 MCF7 세포주에 대한 맘모스피어 형성 에세이를 이용하여 화합물 [1C]와 그 모체 화합물인 리보시클립을 비교한 용량-반응 곡선을 보여준다. 도 4는 MCF7 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [1C]와 그 모체 화합물을 비교하는 용량-반응 곡선을 보여준다. 볼 수 있는 것과 같이, 화합물 [1C]는 각각의 농도에서 MCF7 세포에 대해 보다 강력하였다. 이것은 일반식 [1A], 특히 일반식 [1B]를 갖는 화합물이 강력한 항암 치료제로서 효능을 가짐을 실증한다. 도 7은 hTERT-BJ1 세포주에 대한 회흐스트 염색 에세이를 이용하여 화합물 [1C]와 그 모체 화합물을 비교하는 용량-반응 곡선을 보여준다. 상기 모체 화합물은 테스트된 대부분의 농도에서 보다 강력하였으며, 이는 일반식 [1A], 특히 일반식 [1B]를 갖는 화합물이 CSC를 향해 보다 선택적임을 실증한다. 유사한 효과가 일반식 [1D]를 갖는 화합물에 대해 예상된다.

또한, 본 명세서에 개시된 데이터는 MCF7 및 hTERT-BJ1 세포주에 관한 것이지만, 본 접근법의 화합물은 다른 타입의 암에 대한 효능을 갖는다. 이전의 작업에서, 본 발명자들은 미토콘드리아 생물발생 억제제가 몇 가지 종양 타입 유래의 폭넓은 세포주에서 종양-스피어 형성을 성공적으로 억제하였음을 실증하였다. 아래의 표 4는 미토콘드리아 생물발생 억제제에 민감한 것으로 나타난 암 세포주를 열거한다. 상기 결과를 고려할 때, 본 접근법은 많은 암 타입에 대해 효과적이다.

미토콘드리아 생물발생 억제제는 폭넓은 암 타입에 대해 효과적이다.

암 타입	세포주(들)
유방(ER+)	MCF7 T47D
유방(ER-)	MDA-MB-231
DCIS	MCF10.DCIS.com ("전-악성")
난소	SKOV3 Tov21G ES2
전립선	PC3
췌장	MIA PaCa2
폐	A549
흑색종	A375
교모세포종	U-87 MG

본 접근법은 치료적 유효량의 상기 제1 부류 또는 제2 부류의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 그의 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 기술한다. 본 접근법에 따른 화합물은 항암 치료제로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 내의 약학적 유효량의 화합물은 본 기술분야에 알려진 수단에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 접근법의 화합물은 화학치료제, 미토콘드리아 생물발생 억제제(예컨대, 미토리보신, 미토케토신, 레퍼포신, 예컨대 안티미토신), 방사선 치료법, 광치료법, 및 칼로리 제한과 같지만 이에 한정되지는 않는 다른 암 치료법과 접목되어 사용될 수 있다.

본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자는 특정 구현예에 대한 제형을 개발하기 위해 본 기술분야에 공통이고 공지된 방법을 이용할 수 있음이 인식되어야 한다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 또는 알약에 있을 수 있다. 상기 약학적 조성물은 20 ㎎ 내지 500 ㎎의 치료 조성물의 용량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 200 ㎎의 치료 화합물, 예컨대 화합물 [1C]와 같은 상기 기술된 화합물을 갖는 정제를 포함할 수 있다. 정제는 코어 정제의 치료 화합물(유리 염기로서)의 w/w 백분율에 의해 측정될 때 적어도 약 35%, 40%, 45%, 50% 또는 55%의 치료 화합물 함량을 함유할 수 있다.

상기 정제는 미세결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈 타입 A, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 무수 실리카로 형성된 코어를 가질 수 있다. 제1 예증적 구현예에서, 200 ㎎의 치료 화합물(예컨대, 화합물 [1C])을 갖는 정제는 미세결정질 셀룰로오스(67.44 ㎎), 히드록시프로필 셀룰로오스(48.12 ㎎), 크로스포비돈(29.20 ㎎), 콜로이드성 이산화규소(무수)(2.12 ㎎), 및 마그네슘 스테아레이트(6.36 ㎎)를 갖는 내부 코어, 및 크로스포비돈(12.84 ㎎), 콜로이드성 이산화규소(무수)(1.06 ㎎), 및 마그네슘 스테아레이트(8.46 ㎎)를 갖는 외부 코어를 포함할 수 있다. 제2 예증적 구현예에서, 정제는 약 10% 내지 약 45%(w/w)의 치료 화합물(예컨대, 화합물 [2C]), 바람직하게는 약 18% 내지 약 28%의 치료 화합물; 약 4% 내지 약 18% 수용성 산; 약 20% 내지 약 75%의 희석제; 약 5% 내지 약 18%의 붕해제; 약 0.2% 내지 약 10%의 윤활제; 및 선택적으로 약 0% 내지 약 5%의 활택제, 및 약 0% 내지 약 15%의 결합제를 가질 수 있다. 본 접근법의 약학적 조성물은 모체 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 매우 유사할 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들면, 2016년 4월 14일에 출원된 국제 특허 출원 공개 WO 2016/166703은 리보시클립에 대한 정제 제형의 예를 기술하며, 그 전체가 인용에 의해 통합된다. 다른 예인 2016년 5월 24일에 출원된 국제 특허 출원 공개 WO 2016/193860은 팔보시클립의 고체 투여형을 기술하며, 그 전체가 인용에 의해 통합된다.

상기 정제는 필름 코팅을 가질 수 있다. 상기 필름 코팅은 흑색 산화철, 적색 산화철, 소야 레시틴, 폴리비닐 알코올(부분적으로 가수분해됨), 탈크, 이산화티타늄, 및 잔탄 검을 포함할 수 있다. 상기 정제는 최종 정제의 원하는 외형에 따라 상업적으로 이용가능한 코팅 프리믹스(premix)를 이용해 코팅될 수 있다. 예를 들면, Opadry®(Colorcon, Harleysville, PA)을 갖는 것은 HPMC(히드록시프로필-메틸셀룰로오스) 코팅 물질이며, 다음의 조성을 갖는다: HPMC(Pharmacoat 603) 71.4%, 폴리에틸렌 글리콜 7.15%, 탈크 7.15%, 및 산화철 14.3%.

CDK 4/6의 선택적 억제는 또한 본 명세서에 기술된 화합물이 암에서 약물 및/또는 치료법 저항성을 감소 또는 제거하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. CDK 및 다른 키나아제에 대한 그 억제 활성으로 인하여, 본 접근법의 화합물은 또한 이러한 키나아제에 대한 작용 메커니즘을 연구하기 위한 유용한 연구 도구이며, 시험관내 및 생체내 모두에서 사용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 치료 방법은 바람직하게는 상기 제1 부류 또는 제2 부류의 치료적 유효량의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 수행된다. 상기 화합물은 아래에 기술된 것과 같은 반응 단계를 이용하여 쉽게 합성되거나, 대안적 반응 단계가 사용될 수 있다. 상기 대안적 반응 단계는 본 개시를 검토한 후 본 기술분야의 기술자에 의해 쉽게 인식될 것이며, ["Comprehensive Organic Synthesis", Trost, Fleming, Pergamon: 1991] 및 ["Comprehensive organic Functional Group Transformations", Katritky, Meth-Cohn, Rees, Pergamon: 1995]에 기술된 반응 단계를 포함하고, 경구 및 비경구를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 독성이 적거나 없다.

다음의 약자가 다음의 실시예 합성 방법의 논의에서 사용될 수 있다: N-메틸모르폴린(NMM), 디클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸아세테이트(EtOAc), 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 황산나트륨(Na₂SO₄), 메탄올(MeOH). 이어지는 설명에서, [M+H]⁺는 양성자화 분자를 나타내고, 확인된 값은 양성자화 분자의 질량이다. RT는 용질의 유지 시간을 나타낸다.

분석용 LC-MS: 0.05% 포름산을 함유하는 3-97% 아세토니트릴/물의 구배 용출물을 이용하는 Waters Sunfire C18 30×4.6㎜ 컬럼. 시간: 0-6분. 제조용 HPLC: LC 컬럼: Phenomenex Kinetex 5㎛ EVO C18 100 250×21.2㎜. 구배 용출물: 0.1% 포름산을 함유하는 40-95% 아세토니트릴/물.

제1 합성예에서, 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-[[5-(4-테트라데카노일피페라진-1-일)-2-피리딜]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로도 알려져 있는 상기 나타낸 화합물 [2C]는 팔보시클립([LC laboratories, Woburn, MA, USA]로부터 입수함)을 이용해 합성하였다. 테트라데칸산(0.104 g, 0.46 mmol)을 실온에서 염화티오닐에 용해시켰다. 상기 용액을 60분 동안 환류시켰고, 감압 하에 농축시켰으며, 잔사를 실온에서 건조 DCM(2 ㎖)에 용해시켜 0.227 M의 산 염화물(acid chloride)의 스톡(stock) 용액을 얻었다. 상기 산 염화물 스톡 용액(0.25 ㎖, 0.057 mmol)을 DCM(1 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖) 중의 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-[[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.024 g, 0.05 mmol) 및 NMM(18 ㎕, 0.16 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 증발시켰고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)에 용해시켰으며, 포화 NaHCO₃(15 ㎖) 및 소금물(brine)(15 ㎖)로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시켰다. 상기 건조제를 여과에 의해 분리하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조생성물(crude product)을 생산하였다. 상기 조생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 생성된 담갈색 고체를 여과에 의해 수집하였으며, 디에틸 에테르로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-[[5-(4-테트라데카노일피페라진-1-일)-2-피리딜]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(0.0145 g)을 생성하였다. LC-MS 658.2 [M+H]⁺, RT 4.12분.

제2 합성예에서, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-[[5-(4-테트라데카노일피페라진-1-일)-2-피리딜]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드로도 알려져 있는 상기 나타낸 화합물 [1C]는, 팔보시클립 대신에 리보시클립([LC laboratories, Woburn, MA,USA]로부터 입수함)(0,022 g, 0.05 mmol)을 산 염화물 스톡 용액과 반응시킨 것을 제외하고는, 상기 제1 합성예와 동일한 방법을 이용해 합성하였다. 조생성물 실리카 겔(2-4% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 담갈색 고체로서 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-[[5-(4-테트라데카노일피페라진-1-일)-2-피리딜]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(0.0166 g)를 생성하였다. LC-MS 645.2 [M+H]⁺, RT 2.72분.

제3 합성예에서, 1-[4-[[6-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]테트라데칸-1-온으로도 알려져 있는 상기 나타낸 화합물 [3C]는 다음과 같은 일련의 중간체 화합물로부터 합성하였다. 첫번째로, tert-부틸 4-테트라데카노일피페라진-1-카르복실레이트로도 알려져 있는 아래에 나타낸 중간체 화합물 [4A]를 다음과 같이 합성하였다. 건조 DCM(20 ㎖) 중의 테트라데칸산(1.26 g, 5.5 mmol) 및 NMM(0.73 ㎖, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 이소-부틸클로로포르메이트(0.65 ㎖, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 건조 DCM(5 ㎖) 중의 1-Boc-피페라진(0.93 g, 5.0 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조생성물을 생성하였다. 상기 조생성물을 EtOAc(75 ㎖)에 용해시키고, 2M HCl(50 ㎖), 포화 NaHCO₃(40 ㎖), 및 소금물(30 ㎖)로 세척한 후, MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체로서 tert-부틸 4-테트라데카노일피페라진-1-카르복실레이트(1.76 g)를 생성하였다. LC-MS 397.2 [M+H]⁺, RT 4.02분.

두번째로, 1-피페라진-1-일테트라데칸-1-온으로도 알려져 있는 상기 나타낸 중간체 화합물 [4B]를 다음과 같이 합성하였다. 건조 DCM(10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산, 또는 TFA(10 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 tert-부틸 4-테트라데카노일피페라진-1-카르복실레이트(0.51 g, 1.26 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 90분 동안 교반하였고, 상기 용매를 감압 하에 제거하여 조생성물을 생성하였다. 상기 조생성물을 EtOAc(30 ㎖)에 용해시켰고, 포화 NaHCO₃(15 ㎖), 및 소금물(15 ㎖)로 세척하였으며, MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 왁스성 고체로서 1-피페라진-1-일테트라데칸-1-온(0.33 g)을 생성하였다. LC-MS 297.3 [M+H]⁺, RT 1.81분.

세번째로, 6-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-카르발데히드로도 알려져 있는 아래에 나타낸 중간체 화합물 [4C]를 다음과 같이 제조하였다. 2-메틸-2-부탄올(4 ㎖) 중의 6-아미노피리딘-3-카르발데히드(0.076 g, 0.625 mmol), 6-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸(0.161 g, 0.500 mmol), 잔트포스(Xantphos)(0.0276 g, 0.0476 mmol), 염화팔라듐(0.0056 g, 0.0315 mmol) 및 K₂CO₃(0.069 g, 0.500 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 +100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(30 ㎖), 및 물(30 ㎖)로 희석하였다. 수상(aqueous phase)을 갖는 침전물을 분리하였고, 여과에 의해 수집하였다. 담갈색 고체를 물(30 ㎖) 및 아세톤(20 ㎖)으로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 담갈색 고체로서 6-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-카르발데히드(0.125g)를 생성하였다. LC-MS 409.0 [M+H]⁺, RT 2.07분.

네번째로, 1-[4-[[6-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]-메틸]피페라진-1-일]테트라데칸-1-온으로 알려져 있고 화합물 [3C]로 상기에 나타낸 아래에 나타낸 중간체 화합물 [4D]를 다음과 같이 합성하였다. DCE(20 ㎖) 중의 6-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-카르발데히드(0.050 g, 0.122 mmol), 1-피페라진-1-일테트라데칸-1-온(0.030 g, 0.100 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.212 g, 1.00 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 +60℃에서 90분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(30 ㎖)로 희석하였으며, 물(10 ㎖), 및 소금물(10 ㎖)로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 조생성물(0.1564 g)을 생성하였고, 이것을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 1-[4-[[6-[[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-벤즈이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]-3-피리딜]메틸]피페라진-1-일]테트라데칸-1-온(0.012 ㎎)을 생성하였다. LC-MS 689.2 [M+H]⁺, RT 2.44분.

다음의 문단들은 본 명세서에 개시된 데이터 및 구현예와 관련하여 사용된 물질 및 방법을 기술한다. 본 기술분야의 통상의 레벨의 기술자는 본 접근법을 벗어나지 않으면서 본 기술분야에서 일반적으로 허용되는 대안적인 물질 및 방법을 사용할 수 있음이 인식되어야 한다.

세포 배양 및 시약과 관련하여, 인간 유방 선암종 세포주(MCF-7)는 미국형 배양물 보관소(ATCC)로부터 입수하였다. hTERT-BJ1 세포는 [Clontech, Inc]로부터 입수하였다. MCF-7 및 hTERT-BJ1 세포는 10% 우 태아 혈청, GlutaMAX 및 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 DMEM에서 성장시켰고, 가습된 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 상기 배지를 주 당 2-3회 교환하였다.

맘모스피어 형성 에세이: 효소적(1× 트립신-EDTA, Sigma Aldrich, cat. #T3924), 및 수동 탈응집(25 게이지 바늘)을 이용해 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 5천개 세포를 2-히드록시에틸메타크릴레이트(폴리-HEMA, Sigma, cat. #P3932)로 코팅된 6-웰 플레이트에서 비-부착 조건 하에 맘모스피어 배지(DMEM-F12/B27/20 ng/㎖ EGF/PenStrep)를 이용해 플레이팅하였다. 세포를 5일 동안 성장시켰고, 대기압, 37℃, 5%(v/v) 이산화탄소/공기의 가습 인큐베이터에서 유지하였다. 5일 후, 50 ㎛ 초과의 직경을 갖는 3D 스페로이드를 현미경을 이용해 계수하였고, 격자 접안렌즈에 맞춘 후, 스페로이드를 형성한 세포의 백분율을 계산하였고, 1로 표준화하였다(1 = 100% MFE; 맘모스피어 형성 효율). 맘모스피어 에세이를 3중으로 수행하였고, 3회 독립적으로 반복하였다.

회흐스트-기반 생존력 에세이를 사용하여 암 세포의 우선적 표적화에 대한 본 접근법에 따른 화합물의 선택성을 특징분석하였다. 간략하게, MCF7 세포 단층을 1 μM 내지 100 μM 범위의 농도에서 1일의 기간 동안 화합물로 처리하였다. 살아있는 세포에서 DNA를 염색하는 핵 염료인 회흐스트 33342를 이용해 세포 생존력을 평가하였다. 본 명세서에 기술된 화합물로 처리된 정상 인간 섬유아세포(hTERT-BJ1)의 생존력을 또한 병렬적으로 평가하였다. 플레이트-판독기를 이용해 정량을 수행하였다.

본 접근법의 구현예의 설명에서 사용된 용어는 특정 구현예를 기술하기 위한 목적일 뿐이며, 제한하기 위한 의도는 아니다. 발명의 설명 및 첨부된 청구항에서 사용될 때, 단수 형태인 "한", "하나" 및 "상기"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 형태도 마찬가지로 포함하기 위한 의도이다. 본 접근법은 다음의 상세한 설명을 고려할 때 자명하게 되는 것과 같이, 무수한 변경, 변형, 및 등가물을 포괄한다.

용어 "제1", "제1", "제3", "a)", "b)", 및 "c)", 등이 본 접근법의 다양한 요소들을 기술하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있지만, 청구항은 상기 용어들에 의해 한정되지 않아야 함이 이해될 것이다. 상기 용어는 본 접근법의 한 요소를 다른 것과 구별하기 위해서만 사용된다. 따라서, 아래에 논의된 제1 요소는 요소 측면에서 유사하게 본 접근법의 교시를 벗어나지 않으면서 제3 요소로 명명될 수 있다. 따라서, 용어 "제1", "제2", "제3", "a)", "b)", 및 "c)", 등은 관련 요소들의 순서 또는 다른 계층을 필수적으로 전달하기 위한 의도는 아니며, 확인하기 위한 목적으로만 사용된다. 작업(또는 단계)의 순서는 청구항에 제공되는 순서에 한정되지 않는다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 (기술적 및 과학적 용어를 포함하는) 모든 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 보통 사용되는 사전에서 정의된 것과 같은 용어들은 본 출원 및 관련 기술분야의 문맥에서의 그 의미와 일치되는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 명세서에서 명시적으로 정의되어 있지 않는 한, 이상화되거나 매우 공식적인 의미로 해석되어서는 안됨이 추가로 이해될 것이다. 본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 인용에 의해 통합된다. 용어에 있어서 상충되는 경우, 본 명세서가 우선한다.

또한, 본 명세서에서 사용될 때, "및/또는"은 관련 열거된 항목들의 하나 이상의 임의의 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 대안적인("또는")으로 해석될 때에는 조합의 부재를 나타내고 이를 포괄한다.

문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 기술된 본 접근법의 다양한 특징들은 임의의 조합으로 사용될 수 있음을 구체적으로 의도한다. 더욱이, 본 접근법은 또한, 일부 구현예에서, 예증적 구현예와 관련하여 기술된 임의의 특징 또는 특징들의 조합이 배제되거나 생략될 수 있음을 고려한다.

본 명세서에서 사용될 때, 과도적 어구인 "본질적으로 이루어지는"(및 문법적 변형체)은 청구항의 언급된 물질 또는 단계 "및 기본적이고 신규한 특징(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것들"을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 용어 "본질적으로 이루어지는"은, 본 명세서에서 사용될 때, "포함하는"과 동등한 것으로 해석되어서는 안된다.

이와 같이 본 접근법의 소정 구현예를 기술하였으나, 그의 많은 자명한 변형이 이후 청구된 것과 같은 그 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 가능하기 때문에, 첨부된 청구항의 범위는 상기 설명에서 개시된 특정 상세한 내용에 의해 한정되지 않아야 함이 이해될 것이다.

Claims

하기 일반식을 포함하는 화합물:

상기에서,
R⁴는 수소, C₁-C₈-알킬, 치환된 C₁-C₈-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 치환된 C₃-C₈-시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 CR^z이고, 여기서 R^z는 할로, 수소, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시, CN, C=NOH, C=NOCH₃, C(O)H, C(O)C₁-C₃-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 C₁-C₃-알킬, 치환된 C₃-C₈-시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -B-NR^aR^b, -B-OR^a, -B-C(O)R^a, -B-C(O)OR^a, -B-C(O)NR^aR^a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 B는 결합, C₁-C₃-알킬, 또는 분지형 C₁-C₃-알킬이고; R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
n은 9 내지 20의 정수이다.
청구항 1에 있어서,
n은 12 내지 20의 정수인 화합물.
청구항 2에 있어서,
R⁴는 시클로펜틸이고, Z는 디메틸 카르복사미드인 화합물.
청구항 1에 있어서,
상기 화합물은 하기 일반식을 포함하는 화합물:

상기에서, n은 9 내지 20의 정수를 나타낸다.
청구항 4에 있어서,
n은 12 내지 20의 정수인 화합물.
청구항 4에 있어서,
n은 12인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
청구항 7에 있어서,
상기 조성물은 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물을 중량 기준으로 35% 내지 55% 갖는 코어, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 정제인 약학적 조성물.
청구항 8에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 미세결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈 타입 A, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 무수 실리카를 포함하는 약학적 조성물.
약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법.
약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전이성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 재발을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 저항성을 감소시키기 위한 방법.
약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방사선 치료법 저항성, 화학치료법 저항성 및 호르몬 치료법 저항성 중 적어도 하나를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
약학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 세포, 암 줄기 세포, 및 순환하는 종양 세포 중 적어도 하나의 증식을 예방 또는 감소시키기 위한 방법.
암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
전이성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물의 용도.