JP2020500899A - ロイコトリエンa4ヒドロラーゼの阻害剤としてのモノアミン及びモノアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる2016年12月9日に出願された米国仮特許出願第62/432,218号明細書の利益及びこの仮特許出願に対する優先権を主張する。
ロイコトリエンB4(LTB4)は、好中球、単球、マクロファージ、T細胞及びB細胞を含む炎症細胞の強力な炎症促進性活性化因子である。LTB4による免疫細胞プライミング及び活性化は、走化性、接着、フリーラジカル放出、脱顆粒及びサイトカイン放出を促進し得る。LTB4は、喘息、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、乾癬及びアテローム性動脈硬化症を含む多くの炎症性疾患状態の拡大に重要な役割を果たす。
本開示は、LTA4−hの活性を阻害し、したがって、LTA4−h活性の阻害によって改善される疾患及び障害を治療するための薬剤として有用な、単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、N−オキシドもしくはプロドラッグを記載する。
「アミノ」とは、−NH2ラジカルを指す。
「シアノ」とは、−CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」とは、−OHラジカルを指す。
「ニトロ」とは、−NO2ラジカルを指す。
「オキソ」とは、=Oラジカルを指す。
(i)特に、哺乳動物に症状の素因があるが、未だ罹患していると診断されていない場合に、そのような哺乳動物に疾患又は症状が発現するのを予防すること;
(ii)疾患又は症状を抑制すること、すなわち、その発現を阻止すること;
(iii)疾患又は症状を軽減すること、すなわち、疾患又は症状を退行させること;又は
(iv)疾患又は症状を安定させること。
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本開示の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の投与は、同様の有用性を提供するために認められている薬剤の投与様式のいずれかを介して実施することができる。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と適切な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体又は気体形態の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及びエアロゾルに製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定するものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、経直腸、経膣及び鼻腔内が挙げられる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。本開示の医薬組成物は、組成物を患者に投与した時点で、その中に含有される有効成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。対象又は患者に投与される組成物は、1つ以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は単一投与単位であり得、エアロゾル形態の本開示の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、明らかであろう。例えば、The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000)を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本開示の教示に従って目的の疾患又は症状を治療するために、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するであろう。
本開示の化合物は、LTA4−h活性の阻害剤であり、したがって、LTA4−h活性の阻害によって改善される疾患及び障害の治療に有用である。
以下の3つのアッセイを含む、本明細書に記載の化合物の試験:LTA4ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光アッセイ、ペプチダーゼアッセイ及び全血アッセイ。
LTA4ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイで本発明の化合物を試験して、LTA4からLTB4への加水分解を阻害するそれらの能力を特定した。アッセイでは、産生されたLTB4の量を分析する。
本発明の化合物について、Kull,F.ら、The Journal of Biological Chemistry 1999、274(49):34683−34690に記載されているものと同様の方法を使用することによってペプチダーゼ活性の阻害を測定した。特に、該化合物のペプチダーゼ活性は、以下の反応において下記に示されるように、L−アラニン−p−ニトロアニリドからL−アラニン及び高着色ニトロアニリンへの加水分解の阻害によって測定した。
Penning,T.D.ら、J.Med.Chem(2000)、43(4):721−735に記載されているものと同様の方法で、ヒト、マウス、ラット又はイヌの全血を用いる全血アッセイでのLTA4ヒドロラーゼ阻害剤としての能力について本発明の化合物を試験した。このアッセイでは、カルシウムイオノフォアにより刺激した際にLTB4放出を阻害する能力について化合物を試験した。ELISAによって上清中のLTB4濃度を測定した。
本開示は、上記の概要に記載されるように、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、N−オキシド又はプロドラッグを記載する。
いくつかの態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
いくつかの態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたN−ヘテロシクリルを形成する。態様では、N−ヘテロシクリルは単環式である。態様では、N−ヘテロシクリルは二環式である。態様では、N−ヘテロシクリルは3〜7員環である。態様では、N−ヘテロシクリルは5員環である。
いくつかの態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。態様では、ヘテロアリールは単環式である。態様では、ヘテロアリールは二環式である。態様では、ヘテロアリールは、3〜10員環である。態様では、ヘテロアリールは9員環である。態様では、ヘテロアリールは、3個の窒素を含む9員の縮合環である。態様では、ヘテロアリールは複数の窒素を含有する。態様では、ヘテロアリールはピリジニルである。
態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたピリジニルを形成する。
態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、−R13−N(R10)(R10)で置換されたピリジニルを形成する。
態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、アルキル−NH2で置換されたピリジニルを形成する。態様では、ピリジニルはオルト位で置換されている。
態様では、式(I)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR10−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−R13−O−R13−C(=O)OR10であり、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(I)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR11−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8がそれぞれ独立して、ハロ、−R13−OR10−C(=O)R10、−R13−C(=O)OR10、−R13−N(R10)R10からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(I)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR10−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(I)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR101−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
本開示は、上記の概要に記載されるように、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式(Ia)の化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、N−オキシド又はプロドラッグを記載する。
式中、r、q、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R4a、R5a、R5b、R6a、R6b、R8及びR9は上記の概要に記載の通りである。
態様では、式(Ia)の化合物は、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、r、q、R2、R3、R4a、R5a、R5b、R6a、R6b、R8及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、r、q、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R4a、R5a、R5b、R6a、R6b、R8及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素又はハロであり、r、q、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R5b、R6b、R8及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、qが1〜2であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−C(=O)−R13−O−R10、−R13−OR13−C(=O)R10又はR13−OR10であり、r、R2、R3、R4a、R5a、R6a、R8及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、R2及びR8がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−R13−O−R13−C(=O)OR10であり、r、q、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R4a、R5a、R5b、R6a、R6b及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、R2及びR8がそれぞれ独立して、ハロ、−R13−OR10、−R13−OR10−C(=O)R10、−R13−C(=O)R10、−R13−C(=O)OR10、−R13−C(=O)−R13−N(R10)R10、−R13−C(=O)N(R10)−R13−N(R10)R10、−R13−S(=O)tN(R10)R10(式中、tは1又は2である)、−R13−N(R10)R10、−R13−N(R10)C(=O)R10、−R13−N(R10)C(=O)−R13−N(R10)R10、−R13−N(R10)−R13−C(=O)OR10、−R13−N(R10)C(=O)−R13−S(=O)tN(R10)R10(式中、tは1又は2である)、−R13−N(R10)C(=O)−R13−N(R10)C(=O)R10、−R13−N(R10)C(=O)−R13−N(R10)−R13−N(R10)R10、−R13−N(R10)S(=O)tN(R10)R10(式中、tは1又は2である)及びR13−O−R13−C(=O)OR10からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、r、q、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R4a、R5a、R5b、R6a、R6b及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、r、q、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R4a、R5a、R5b、R6a、R6b及びR9が上記の概要に記載の通りである化合物である。
いくつかの態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
いくつかの態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたN−ヘテロシクリルを形成する。態様では、N−ヘテロシクリルは単環式である。態様では、N−ヘテロシクリルは二環式である。態様では、N−ヘテロシクリルは3〜7員環である。態様では、N−ヘテロシクリルは5員環である。
いくつかの態様では、R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。態様では、ヘテロアリールは単環式である。態様では、ヘテロアリールは二環式である。態様では、ヘテロアリールは、3〜10員環である。態様では、ヘテロアリールは9員環である。態様では、ヘテロアリールは複数の窒素を含有する。態様では、ヘテロアリールはピリジニルである。
態様では、式(Ia)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR10−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8がそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−R13−O−R13−C(=O)OR10であり、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR11−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8がそれぞれ独立して、ハロ、−R13−OR10−C(=O)R10、−R13−C(=O)OR10、−R13−N(R10)R10からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアリールであり、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR10−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、R3が直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖であり、R4aが直接結合又はO−であり、R5a及びR6aがそれぞれ独立して水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ独立して水素、−R13−OR101−C(=O)R10又はR13−OR10であり、R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、各R10が独立して水素、アルキル、ハロアルキルであり、各R13が独立して直接結合又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である化合物である。
態様では、式(Ia)の化合物は、rが0であり、qが2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eがそれぞれ水素であり、R3が直鎖又は分岐のアルキレン鎖であり、R4aが−O−であり、R5a及びR6aがそれぞれ水素であり、R5b及びR6bがそれぞれ水素であり、R2がアルキルであり、R8が任意に置換されたアラルキルである化合物である。態様では、R8のアラルキルは、−R13−O−R10で置換されている。態様では、R8のアラルキルは−R13−O−R10で置換されており、式中、R10はアリール−COOHなどの任意に置換されたアリールである。
態様では、式(I)のいくつかの特定の非限定的な化合物が以下の表Iに提供される。
以下の反応スキームは、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式(I)の化合物
反応スキーム1
反応スキーム2
反応スキーム3
反応スキーム4
以下の例は、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式(I)の化合物
例1
化合物1の調製
ピリジン中の4−フェニルフェニルメタノール(1当量)の撹拌溶液に、メシルクロリド(1当量)を加えた。出発アルコールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、(4−フェニルフェニル)メチルメタンスルホナートを得た。
THF中の(4−フェニルフェニル)メチルメタンスルホナート(1当量)及び炭酸カリウム(1当量)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンゾニトリル(1当量)のTHF溶液を加えた。出発メシラートがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、4−(4−フェニルフェニル−1−メトキシ)ベンゾニトリルを得た。
エタノール中の4−(4−フェニルフェニル−1−メトキシ)ベンゾニトリル(1当量)の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をParrシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、1−(4−フェニルフェニル−1−メトキシ)−4−アミノメチルベンゼンを得た。
例2
化合物2の調製
ピリジン中の4−フェニルフェニルメタノール(1当量)の撹拌溶液に、メシルクロリド(1当量)を加えた。出発アルコールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、(4−フェニルフェニル)メチルメタンスルホナートを得た。
THF中の(4−フェニルフェニル)メチルメタンスルホナート(1当量)及び炭酸カリウム(1当量)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシベンジルシアニド(1当量)のTHF溶液を加えた。出発メシラートがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、4−(4−フェニルフェニル−1−メトキシ)−ベンジルシアニドを得た。
エタノール中の4−(4−フェニルフェニル−1−メトキシ)ベンジルシアニド(1当量)の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をParrシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、(4−フェニルフェニル−1−メトキシ)−4−フェニルエチルアミンを得た。
例3
化合物3の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、4−フルオロベンジルシアニド(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、(4−ベンジルフェノキシ)ベンジルシアニドを得た。
エタノール中の(4−ベンジルフェノキシ)ベンジルシアニド(1当量)の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をParrシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、4−ベンジルフェノキシ−4−フェニルエチルアミンを得た。
例4
化合物4の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、(4−ベンジルフェノキシ)アセトニトリルを得た。
THF中の(4−ベンジルフェノキシ)アセトニトリル(1当量)の撹拌溶液に、ジボランのTHF溶液(1M、1.1当量)を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミンを得た。
ジクロロエタン中のメチル4−(2−ホルミルフェノキシ)ベンゾアート(1当量)及び2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミン(1当量)の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド(2当量)を加えた。出発アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル](2−アミノメチルフェノキシ)−4−ベンゾアートを得た。
アセトニトリル及び酢酸中のメチル[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル](2−アミノメチルフェノキシ)−4−ベンゾアート(1当量)及びホルムアルデヒド水溶液(1.1当量)の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)のアセトニトリル溶液を加えた。出発第二級アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル]−N−メチル−(2−アミノメチルフェノキシ)−4−ベンゾアートを得た。
メタノール中の水酸化ナトリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル]−N−メチル−(2−アミノメチルフェノキシ)−4−ベンゾアート(1当量)を加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
例5
化合物5の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、4−フルオロベンゾニトリル(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、4−(4−ベンジルフェノキシ)ベンゾニトリルを得た。
エタノール中の4−(4−ベンジルフェノキシ)ベンゾニトリル(1当量)の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をParrシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、4−(4−ベンジルフェノキシ)ベンジルアミンを得た。
例6
化合物6の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、(4−ベンジルフェノキシ)アセトニトリルを得た。
THF中の(4−ベンジルフェノキシ)アセトニトリル(1当量)の撹拌溶液に、ジボランのTHF溶液(1M、1.1当量)を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミンを得た。
ジクロロエタン中のメチル4−ホルミルベンゾアート(1当量)及び2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミン(1当量)の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド(2当量)を加えた。出発アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。
アセトニトリル及び酢酸中の[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル]アミノメチル−4−ベンゾアート(1当量)及びホルムアルデヒド水溶液(1.1当量)の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)のアセトニトリル溶液を加えた。出発第二級アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル]−N−メチル−アミノメチル−4−ベンゾアートを得た。
メタノール中の水酸化ナトリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル[N−2−(4−ベンジルフェノキシ)エチル]−N−メチル−アミノメチル−4−ベンゾアート(1当量)を加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
例7
化合物7の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル3−フルオロフェニル−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアートを得た。
ジクロロメタン中のメチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−アミノプロパノアートを得た。
メタノール中の水酸化ナトリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−アミノプロパノアート(1当量)を加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
例8
化合物8の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル3−フルオロフェニル−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアートを得た。
ジクロロメタン中のメチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−アミノプロパノアートを得た。
例9
化合物9の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル3−フルオロフェニル−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアートを得た。
エタノール中のメチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)の撹拌溶液に、チタンテトライソプロポキシド(0.1当量)を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアートを得た。
ジクロロメタン中のメチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−アミノプロパノアートを得た。
例10
化合物10の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、メチル3−フルオロフェニル−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアートを得た。
50℃に加熱したメタノール/THF(3/1)中のメチル3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノアート(1当量)の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を氷冷HCl水溶液(0.5M)に注いだ。得られた固体を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥して、3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノールを得た。
ジクロロメタン中の3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルバモイル)アミノ]プロパノール(1当量)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、3−[4−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−2−アミノプロパノールを得た。
例11
化合物11の調製
DMF中の4−ベンジルフェノール(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、(4−ベンジルフェノキシ)アセトニトリルを得た。
THF中の(4−ベンジルフェノキシ)アセトニトリル(1当量)の撹拌溶液に、ジボランのTHF溶液(1M、1.1当量)を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミンを得た。
DMF中の2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミン(1当量)及び炭酸カリウム(1.1当量)の撹拌溶液に、2−クロロ−ピリジンカルボニトリル(1当量)を加えた。出発フェノールがなくなるまで反応混合物を撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルを用いて希釈した。有機相を1N HCl、飽和硫酸銅水溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミン−3−ピリジンカルボニトリルを得た。
エタノール中の2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミン−3−ピリジンカルボニトリル(1当量)の撹拌溶液を、溶液に窒素をバブリングすることによって脱気し、ラネーニッケルを用いて処理した。反応物をParrシェーカーに置き、水素ガスを用いて処理した。水素ガス圧を用いて反応をモニターし、取り込みが停止した後、真空−窒素添加サイクルを用いて雰囲気を窒素ガスに置換した。混合物を濾過し、濾液をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、2−(4−ベンジルフェノキシ)エチルアミノ−3−アミノメチルピリジンを得た。
例12
化合物12の調製
Claims (16)
- 下記式(I)を有する単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、アンモニウムイオン、もしくはN−オキシド:
式中、
rは0〜4であり、qが0〜2であり、
R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素、−R13−OR10、−R13−C(=O)OR10、−R13−C(=O)R10、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
R2及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−R13−OR10、−R13−O−R13−C(=O)OR10、−R13−C(=O)R10、−R13−C(=O)OR10、−R13−C(=O)−R13−C(=O)OR10、−R13−C(=O)−R13−N(R10)R10、−R13−C(=O)−R13−S(=O)tN(R10)R10(式中、tは1又は2である)、又はR13−S(=O)pR10(式中、pは0、1又は2である)であるか、
R2及びR8は、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルを形成し、
R3は、直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−、−O−R12−O−、−R12−C(=O)R12、−R12−O−R12−C(=O)R12、−R12−C(=O)−R12−O−R12、−R12−O−R12−C(OH)−R12、−R12−C(OH)−R12−O−R12、−R12−N(R10)−R12−、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
R4aは、直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
R5a及びR6aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
R5b及びR6bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−R13−OR13−C(=O)R10、又はR13−OR10であり、
各R9は独立して、−O−R10、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
各R10は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
各R12は、直接結合、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
各R13は独立して、直接結合、直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖である。 - rが0であり、qが0〜2であり、R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR8が、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、又はR13−O−R13−C(=O)OR10である、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR8がともに水素である、請求項3に記載の化合物。
- R2が水素であり、R8がハロ、−R13−OR10−C(=O)R10、−R13−C(=O)OR10、又はR13−N(R10)R10からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアラルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素であり、R8がハロ、−R13−OR10−C(=O)R10、−R13−C(=O)OR10、又はR13−N(R10)R11からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- ヘテロアリールが少なくとも1つの窒素を含み、前記ヘテロアリールが−R13−N(R10)R10で置換されており、同式中、R13がアルキレン鎖であり、各R10が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項1に記載の化合物。
- ヘテロアリールがN−ヘテロアリールである、請求項8に記載の化合物。
- N−ヘテロアリールが少なくとも3個の窒素原子を含む二環式9員環である、請求項9に記載の化合物。
- R2及びR8が、それらが結合している窒素とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成している、請求項1に記載の化合物。
- ヘテロシクリルがN−ヘテロシクリルである、請求項11に記載の化合物。
- N−ヘテロシクリルが単環式3〜7員環である、請求項12に記載の化合物。
- R3が、直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−、又は直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖である、請求項1に記載の化合物。
- R4aが直接結合又はOであり、R5a及びR6aが、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R5b及びR6bが、それぞれ独立して、水素、−R13−OR10−C(=O)R10、又はR13−OR10である、請求項1に記載の化合物。
- 以下のうちの1つを含む、請求項1に記載の式(I)の化合物。
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