CN115811978B - 包含奥达特罗、噻托溴铵和布地奈德的药物组合物的制备 - Google Patents

包含奥达特罗、噻托溴铵和布地奈德的药物组合物的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及液体药物制剂和通过在吸入器中雾化药物制剂来施用药物的方法。不含抛射剂的药物制剂包括：(a)布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的增溶剂；(d)药学上可接受的防腐剂，(e)和药学上可接受的稳定剂，任选地包括其他药学上可接受的添加剂。

Description

包含奥达特罗、噻托溴铵和布地奈德的药物组合物的制备
优先权声明
本申请要求于2020年6月23日提交的申请号为63/043,100的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。
背景技术
噻托溴铵在化学上称为(la,2p,4p,5a,7P)-7-[(Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0(2,4)]壬烷溴一水合物，化学结构如下：
布地奈德，也称为lip,21-dihydroxy-16a,17a-(butylidenebis(oxy))pregna-l,4-diene-3,20-dione，是一种合成的孕烷类固醇和非卤代环缩酮皮质类固醇，具有以下化学结构：
奥达特罗在化学上称为6-羟基-8-[(lR)-l-羟基-2-{[l-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基}乙基]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-one，化学结构如下：
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它可以增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性、免疫抑制反应和还原抗体的合成，从而释放组胺等活性介质。减少和主动减少，并能随时间减轻抗原-抗体激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放和减轻平滑肌的收缩反应。
奥达特罗是一种新型长效β2-肾上腺素能激动剂(LABA)，其通过结合和激活主要位于肺中的β2-肾上腺素能受体发挥其药理作用。β2-肾上腺素受体是膜结合受体，通常由内源性肾上腺素激活，其信号传导通过下游L型钙通道相互作用介导平滑肌松弛和支气管扩张。受体的激活刺激相关的G蛋白，然后激活腺苷酸环化酶，催化环磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)的形成。这两种分子的升高通过放松气道平滑肌来诱导支气管扩张。正是通过这种机制，奥达特罗被用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)及其特征的进行性气流阻塞。使用支气管扩张剂治疗有助于缓解相关症状，例如呼吸急促、咳嗽和咳痰。
噻托溴铵是一种长效抗毒蕈碱支气管扩张剂，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。噻托溴铵主要作用于位于气道中的M3毒蕈碱受体，以产生平滑肌松弛和支气管扩张。吸入噻托溴铵适用于维持COPD的支气管痉挛和预防COPD的恶化。噻托溴铵和奥达特罗的组合作为计量吸入喷雾剂用于维持COPD。噻托溴铵吸入喷雾适用于维持COPD的支气管痉挛，预防COPD的恶化，以及治疗12岁或以上患者的哮喘。噻托溴铵计量吸入喷雾剂用于维持COPD的支气管痉挛，以防止COPD恶化，
这些上述化合物具有有价值的药理学性质。布地奈德、噻托溴铵和奥达特罗可在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎)中提供治疗益处。
在一个实施方案中，本发明涉及一种不含推进剂的可吸入制剂，其包含溶解在水中的布地奈德、噻托溴铵和奥达特罗，以及可使用雾化吸入装置施用的非活性成分，以及不含推进剂的可吸入制剂由此产生的气溶胶。本发明公开的药物制剂特别适用于雾化吸入给药，与干粉吸入法给药相比，其肺沉积好得多(一般可达55-60％，甚至可达85-95％).
本发明的药物制剂特别适用于通过雾化吸入给药活性物质，尤其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。
发明内容
本发明涉及布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵及其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，其可通过雾化吸入法给药。本发明的药物制剂符合高质量标准。
本发明的一个方面是提供一种包含布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵的水性药物制剂，其满足使用上文提到的吸入器实现制剂的最佳雾化所需的高标准。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约一年。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约两年。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约三年。
另一方面是提供不含推进剂的制剂，其可以是溶液，包含布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵，其可以使用吸入器在压力下雾化。在一个实施例中，吸入器是雾化吸入器装置。
本发明的另一个方面是提供药物制剂，其可以是溶液，包含布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他非活性赋形剂，其可以使用基于超声波或基于气压的雾化器通过雾化吸入给药/吸入器。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约1个月。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约6个月。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约一年。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约两年。在一个实施方案中，该制剂稳定至少约三年。
更具体地，另一方面是提供含有布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他赋形剂的水溶液的稳定药物制剂，其可以使用喷雾器装置给药。制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约3年的储存时间。
更具体地，本发明的另一方面是提供含有布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他赋形剂的稳定药物制剂，其可以使用超声喷射或网状雾化器通过雾化吸入给药。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约3年的储存时间。
附图的简要说明
图1描绘了各种雾化器或雾化器的组件。图1a描绘了超声雾化器，图1b描绘了喷射雾化器，图1c描绘了网状雾化器的压力振动元件和微孔。
发明详细描述
使用合适的吸入器施用不含推进剂气体的液体制剂可以实现将活性物质更好地递送至肺。增加通过吸入递送的药物的肺沉积是非常重要的。
目前，传统的pMDI或DPI(干粉吸入)仅将大约20-30％的药物输送到肺部，导致大量药物沉积在月和喉咙上，这些药物可以进入胃和通过口服消化系统引起不必要的副作用和/或二次吸收。
因此，本领域需要改进通过吸入的药物递送以显着增加肺沉积。US20190030268中公开的软雾或雾化吸入装置可以显着增加可吸入药物的肺沉积。
那些吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适于治疗性吸入的气雾剂。那些吸入器特别适用于施用本文公开的液体制剂。
在一个实施方案中，可用于施用本发明的水性药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中在一次抽吸中可以雾化少于约70微升的药物溶液，使得气溶胶的可吸入部分对应于达到治疗有效量。在一个实施方案中，可用于施用本发明的水性药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中在一次抽吸中可以雾化少于约30微升的药物溶液，使得气溶胶的可吸入部分对应于治疗上的可吸入部分。在一个实施例中，可用于施用本发明的水性药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中在一次抽吸中可以雾化少于约15微升的药物溶液，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约15微米。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。
在一个实施方案中，可用于施用本发明药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中可以在一次喷出中雾化少于约8mL的药物溶液，使得气溶胶的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施方案中，可用于施用本发明的药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中可以在一次喷出中雾化少于约2mL的药物溶液，从而气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，可用于施用本发明药物制剂的雾化装置是这样的装置，其中在一次抽吸中可以雾化少于约1mL的药物溶液，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约15微米。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。
用于无抛射剂施用计量的用于吸入的液体药物制剂的此类装置在例如标题为“包括阻断功能和计数器的吸入雾化器”的US20190030268中进行了详细描述。
将包含在雾化器中的药物制剂转化为用于肺部的气雾剂。雾化器使用高压喷射药物制剂。
药物溶液储存在这种吸入器中的储存器中。制剂不得含有任何可能与吸入器相互作用而影响制剂或产生的气雾剂的药物质量的成分。此外，药物制剂中的活性物质在储存时非常稳定，可以直接给药。
在一个实施方案中，与上述吸入器一起使用的制剂包含添加剂，例如依地酸的二钠盐(依地酸钠)，以降低喷雾异常的发生率并稳定制剂。在一个实施方案中，制剂具有最小浓度的依地酸钠。
本发明的一个方面是提供一种包含布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵的药物制剂，其满足使用雾化吸入器装置实现制剂的最佳雾化所需的高标准。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约3年的储存时间。
本发明的另一方面是提供含有布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵的不含推进剂的制剂，其在压力下使用吸入器雾化，其中气溶胶的粒度可再现地落入特定范围内。在一个实施例中，吸入器是雾化吸入器。在一种实施方式中，气溶胶的平均粒径小于约10pm
另一方面是提供一种水性药物制剂，其含有布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他可以通过吸入给药的无活性赋形剂。
根据本发明，布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵的任何药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制剂中。如本文所用，术语布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵包括布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵及其药学上可接受的盐或溶剂化物。尽管说明书经常提到噻托溴铵，但应理解除溴化物盐以外的噻托溴铵盐也可用于制剂中。噻托溴铵是优选的噻托溴铵盐。
在一个实施方案中，布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵是活性物质。
在一个实施方案中，布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵溶解在溶剂中。在一种实施方式中，溶剂包括水。在一种实施方式中，溶剂是水。
在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约1μg至约640μg。在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约50μg至约640μg。在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg。在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约5μg至约50μg。在一个实施方案中，布地奈德的治疗有效剂量范围为约10μg至约30μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约3μg至约500μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约5μg至约500μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约10μg至约200μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约10μg至约80μg。在一个实施方案中，奥达特罗的治疗有效剂量范围为约3μg至约10μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约200μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约50μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约5μg至约18μg。奥达特罗的治疗有效剂量范围为约3μg至约10μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约200μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约50μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约5μg至约18μg。奥达特罗的治疗有效剂量范围为约3μg至约10μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约200μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约50μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约5μg至约18μg。噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约50μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约5μg至约18μg。噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约50μg。在一个实施方案中，噻托溴铵的治疗有效剂量范围为约5μg至约18μg。
在一个实施方案中，布地奈德在制剂中的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约30mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中噻托溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约150mcg/ml。
在一个实施方案中，制剂包括pH调节剂，其可以是酸或碱。在一个实施方案中，pH调节剂选自盐酸、柠檬酸及其盐。
可以使用其他相当的pH调节剂。在一种实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠。
选择制剂的适当pH使活性物质和/或其他赋形剂的稳定性最大化。在一个实施方案中，pH范围为约2.0至约6.0。在一个实施方案中，pH范围为约3.0至约5.0。在一个实施方案中，pH范围为约3.0至约4.0。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂包括稳定剂或络合剂。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂是依地酸(EDTA)或其一种已知的盐、依地酸二钠或依地酸二钠二水合物。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂是依地酸和/或其盐。
可以使用其他类似的稳定剂或络合剂。其他合适的稳定剂或络合剂包括但不限于柠檬酸、依地酸二钠和依地酸二钠二水合物。
如本文所用，术语“稳定剂”和“络合剂”是指能够进入复合键的分子。优选地，这些化合物具有络合阳离子的作用。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂的浓度范围为约0.04mg/4ml至约20mg/4ml。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂的浓度范围为约0.2mg/4ml至约8mg/4ml。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂是约0.4mg/4ml量的依地酸二钠二水合物。
在一个实施方案中，制剂的所有成分都存在于溶液中。
如本文所用，术语“添加剂”是指任何药理学上可接受和治疗有用的物质，其不是活性物质，但可以与活性物质一起配制在药理学上合适的溶剂中，以改善配方。优选地，这些物质在所需治疗的情况下不具有药理作用或不具有明显的或至少不具有不期望的药理作用。
合适的添加剂包括但不限于其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂、表面活性剂和/或延长最终药物制剂的保质期的防腐剂、维生素和本领域已知的其他添加剂。
可以添加合适的防腐剂以保护制剂免受病原菌的污染。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苯甲酸和苯甲酸钠。在一个实施方案中，制剂仅包含苯扎氯铵。在一个实施方案中，防腐剂以约0.08mg/4ml至约12mg/4ml的量存在。在一个实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵，含量约为0.4mg/4ml。
在一个实施方案中，制剂包括增溶剂。在一个实施方案中，增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐。增溶剂有助于活性成分或其他赋形剂的溶解度。在一个实施方案中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精或其盐。在一个实施方案中，增溶剂以约1g/100ml至约40g/100ml的量存在。
在一个实施方案中，用于通过雾化给药的制剂包括表面活性剂或其他增溶剂。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。在一个实施方案中，磺基丁基醚β-环糊精以约0.04g/4ml至约1.6g/4ml的量存在。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是磺丁基醚β-环糊精，含量约为0.8g/4ml。
本发明的另一方面是提供稳定的药物制剂，其含有布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他可以使用吸入器通过雾化给药的赋形剂。在一个实施方案中，制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约3年的储存时间。
本发明的另一个方面是提供药物制剂，其可以是溶液，包含布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他非活性赋形剂，其可以使用基于超声波或基于气压的雾化器通过雾化吸入给药/吸入器。在一个实施方案中，制剂具有几个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂具有约1至约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂具有约一年的储存时间。在一个实施方案中，制剂具有约两年的储存时间。在一个实施方案中，制剂具有约三年的储存时间。
更具体地，本发明的另一方面是提供含有布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵和其他赋形剂的稳定药物制剂，其可以使用基于超声波或气压的雾化器/吸入器通过雾化吸入给药。在一个实施方案中，制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。在一个实施例中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约3年的储存时间。
在一个实施方案中，制剂包括氯化钠。在一个实施方案中，氯化钠的浓度范围为约0.1g/100ml至约0.9g/100ml。
在一个实施方案中，布地奈德在制剂中的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml。在一个实施例中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约30mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中噻托溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约150mcg/ml。在一个实施方案中，制剂中噻托溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约50mcg/ml。
在一个实施方案中，制剂包括表面活性剂或其他增溶剂。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。
在一个实施方案中，制剂包括表面活性剂或其他增溶剂。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂选自吐温80和环糊精衍生物。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是环糊精衍生物或其已知盐。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是磺丁基醚β-环糊精，含量范围为约5mg/ml至约0.4g/ml。在一个实施方案中，表面活性剂或增溶剂是浓度为约0.2g/ml的磺丁基醚β-环糊精。
已经发现，磺丁基醚β-环糊精不仅具有提高溶解度的作用，而且具有提高活性成分稳定性的作用。
本发明的另一方面是提供稳定的药物制剂，其中制剂中噻托溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约150mcg/ml，其可以用喷雾器给药。本发明的另一方面是提供稳定的药物制剂，其中制剂中噻托溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约50mcg/ml，其可以用喷雾器给药。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml，其可与喷雾器一起给药。在一个实施方案中，制剂中布地奈德的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml，其可与喷雾器一起给药。在一个实施例中，制剂中布地奈德的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml，可用喷雾器给药。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml，其可与喷雾器一起给药。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml，其可与喷雾器一起给药。在一个实施方案中，制剂中奥达特罗的浓度范围为约30mcg/ml至约100mcg/ml，其可与喷雾器一起给药。在一个实施方案中，制剂具有基本上长期的稳定性。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约6个月的储存时间。在一个实施例中，所述制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约1年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约2年的储存时间。在一个实施方案中，制剂在约15℃至约25℃的温度下具有至少约3年的储存时间。
在一种实施方式中，用于雾化的制剂的pH值范围为约3至约6。在一种实施方式中，用于雾化的制剂的pH值范围为约3至约5。在一种实施方式中，pH值用于雾化的制剂的范围为约3至约4。
在一个实施方案中，将根据本发明的制剂填充到罐中以形成用于雾化装置的高度稳定的制剂。制剂基本上没有颗粒生长、形态变化或沉淀。也没有或基本上没有悬浮颗粒在罐或阀的表面上沉积的问题，因此制剂可以从合适的雾化装置中以高剂量均匀性排出。雾化器可选用超声波雾化器；喷射雾化器；或网状雾化器，例如Pari eFlow雾化吸入器，或其他可商购的超声雾化器、喷射雾化器、或网状雾化器。
药物制剂通过喷雾器转化为用于肺部的气雾剂。雾化器使用高压来喷雾药物制剂。
雾化器是在气体中产生非常细的液体颗粒的仪器。众所周知，用于治疗下呼吸道即支气管树或肺的颗粒的最大尺寸通常小于10微米，以防止不希望的沉积在口腔和咽部表面上，更优选的是最大尺寸小于5pm，以达到预期的药理效果。最大尺寸远小于约0.5pm的颗粒通常不容易沉积在所需位置，并且这些颗粒中的大部分将简单地被患者呼出。由于这些原因，通常希望生产其最大尺寸平均在约1μm至约5μm之间的颗粒，同时最小化尺寸小于约0.5μm或大于约10μm的颗粒的产生。优选的平均粒度范围为约0.5μm至约5μm。
雾化虽然比其他药物输送技术更不经常使用，但对于特殊患者群体，例如幼儿和体弱者具有某些优势。尽管需要一些笨重的设备，并且可能存在比其他输送技术更严格的清洁要求，但不需要特殊的患者技能或协调；患者只需正常呼吸即可将药物引入气道。因此，甚至可以对昏迷的病人或婴儿进行治疗。使用雾化器给药的另一个优点是将大量的水分输送到气道。这可以帮助流化分泌物并增加患者的舒适度。
在一个实施方案中，本发明的药物制剂使用雾化器给药，其中少于约8mL的药物溶液可以一次喷出雾化，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施方案中，本发明的药物制剂使用喷雾器给药，其中一次喷出少于约2mL的药物溶液可以喷雾，使得气溶胶的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，本发明的药物制剂使用喷雾器给药，其中少于约1mL的药物溶液可以在一喷中喷雾，从而气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约15微米。在一个实施例中，由一喷形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。
用于无抛射剂施用计量量的用于吸入的液体药物组合物的此类装置在例如US20190030268中详细描述，标题为“包括阻断功能和计数器的吸入雾化器”。
药物制剂通过雾化器转化为用于肺部的气雾剂，雾化器利用高压喷射药物制剂。
药物制剂储存在这种吸入器中的储存器中。制剂不得含有任何可能与吸入器相互作用而影响溶液或产生的气雾剂的药物质量的成分。在一个实施方案中，药物制剂中的活性物质在储存时非常稳定并且可以直接给药。
超声波能量可以将水溶性药物雾化成在常温下具有约1um至约5um的粒径的微小雾粒。喷射雾化器包括压缩空气源和雾化器。压缩空气高速通过狭窄开口后突然减压，局部产生负压，药液因虹吸作用被吸出容器。当受到高速气流时，药液通过碰撞破碎成小的气溶胶颗粒。网状雾化器包含覆盖有直径约为3pm的微孔的不锈钢网。不锈钢网上的微孔数超过1000个，该不锈钢网呈锥形，锥底面向液面。图1a描绘了超声雾化器。图1b描绘了喷射雾化器。图1c描绘了网状雾化器的压力振动元件和微孔。图1a描绘了超声雾化器。图1b描绘了喷射雾化器。图1c描绘了网状雾化器的压力振动元件和微孔。图1a描绘了超声雾化器。图1b描绘了喷射雾化器。图1c描绘了网状雾化器的压力振动元件和微孔。
奥达特罗是选择性速效β2-肾上腺素能受体激动剂，化学上称为6-羟基-8-[(lR)-l-羟基-2-{[l-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基]氨基}乙基]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-one，对b 2-肾上腺素能受体(简称β2-受体)表现出高选择性，表现出快速起效作用，半衰期长(大于12小时)，可维持支气管扩张活动24小时。
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它可以增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性、免疫抑制反应和还原抗体的合成，从而释放组胺等活性介质。减少和主动减少，并能随时间减轻抗原-抗体激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放和减轻平滑肌的收缩反应。
噻托溴铵是一种长效抗毒蕈碱支气管扩张剂，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。噻托溴铵主要作用于位于气道中的M3毒蕈碱受体，以产生平滑肌松弛和支气管扩张。吸入噻托溴铵适用于维持COPD的支气管痉挛和预防COPD的恶化。噻托溴铵和奥达特罗的组合作为计量吸入喷雾剂用于维持COPD。噻托溴铵吸入喷雾剂适用于维持COPD的支气管痉挛，预防COPD的恶化，以及治疗12岁或以上患者的哮喘。噻托溴铵计量吸入喷雾剂适用于维持COPD的支气管痉挛，预防COPD的恶化，以及治疗6岁或以上患者的哮喘。
具体实施例
材料和试剂：
50％苯扎氯铵水溶液购自Merck。
依地酸二钠二水合物购自默克公司。
氢氧化钠购自Titan试剂。
盐酸购自Titan试剂。
柠檬酸购自Merck。
氯化钠购自默克公司。
磺丁基醚β-环糊精购自中国致远生物科技有限公司。
实施例1
溶解度测试以研究SBECD和吐温80作为增溶剂对BD的增溶效果，并研究BD在不同浓度下的溶解度。
BD在不同浓度SBECD下的溶解度研究：
称取0.1g、0.3g、0.5g、1.0g BD于10ml EP管中，加入10ml纯水，摇晃至BD完全溶解，再加入过量的BD(约500mg/100mL),并将EP管包裹在锡箔中以避光。避光后，将EP管置于振荡器上，振荡24小时，离心收集上清液。
BD在不同浓度吐温80下的溶解度研究：分别称取0.002g、0.001g、0.0005g、0.1g、0.3g、0.5g和1.0gBD到称量瓶中，将BD转移到称量瓶中。10ml EP管，用足够的水冲洗烧杯以在EP管中提供10mL，添加过量的BD(约500mg/100mL)，并将EP管包裹在锡箔中以避光，放置EP管在振荡器上振荡24小时，然后离心收集上清液。
表1：BD在不同SBECD和吐温80浓度下的溶解度
根据上述结果，可以看出SBECD和吐温80对BD的增溶作用相似。吐温80在可接受的范围内。根据美国药典，吐温80在吸入悬浮液中的浓度不应超过20mg/100ml。BD在20mg/100ml Tween 80浓度中的溶解度仅为2.92μg/ml。无法满足要求。需要约500μg/ml的BD溶解度。
实施例2
pH稳定性：
表2样品1-5的成分
用于通过雾化吸入给药的样品1-5的配方和制备方法如下：
1：按表2称取规定量的SBECD于空烧杯中，加入93g纯净水溶解，溶解后按表2用盐酸调节pH
2：称取表2规定量的BD加入上述溶液中，避光搅拌溶解
3：溶解后，按表2的量加入TB和OH，用盐酸调节pH至5.5，加水至104.7g
4：按照表2用盐酸调节pH至目标pH，将样品命名为样品1、样品2、样品3、样品4和样品5。
5：将每个样品分成几份，在40℃或60℃保存5天和10天。
在每个时间点检测杂质。
杂质检测方法：
流动相A：准确称取3.17g磷酸二氢钠，加1L纯水溶解，用磷酸调节所得溶液pH至3.20。
流动相B：乙腈
仪器ID：HPLC waters_M(2695/2996)S/N：K06SM4612R，
色谱柱ID：YMC-Triart C18 250*4.6 5um S/N：117DA90183
检测波长：230nm流速：10mL/min柱温：40℃
注射量：100pi
运行时间：35分钟。
梯度洗脱：
时间 流动相A％ 流动相B％
0 70 30
7 70 30
8 60 40
32 60 40
33 70 30
35 70 30
测试结果如下所示。
表3样品1-5在60℃的热稳定性(条件：60℃±2℃/RH 75％)
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表4样品1-5在40℃的热稳定性(条件：40℃±2℃/RH 75％)
盐酸用于调节pH。总杂质如上表所示。在不同的pH值下，每种活性成分都有不同程度的降解。pH4.5的配方是最稳定的。
表5样品6-9的成分
用于通过雾化吸入给药的样品6-9的配方和制备方法如下：
1、称取规定量的SBECD放入烧杯中，加入足量的水，使重量达到104.70g，
2.搅拌溶解SBECD后，用CA调节pH至4.00左右。
3、调好pH后，加入规定量的BD，避光搅拌过夜使其溶解。
4、第二天，BD溶解后，加入规定量的TB和OH，溶解后过滤。
5.用CA将pH值调节到4.0、3.5、3.0和2.5。将样品分别指定为样品6、样品7、样品8和样品9。
6.将每个样品分成几份，置于60℃。
在第0、7和14天确定杂质。
表6样品6-9在60℃下的热稳定性(条件：60℃±2℃/RH 75％)
柠檬酸用于调节pH。杂质总量见表6。在不同的pH值下，每种活性成分都有不同程度的降解。pH4.0表现出最佳稳定性。
结果对比分析：当柠檬酸和盐酸用于调节pH时，分别在pH 4.0和pH 4.5观察到最佳稳定性。当比较这两种酸时，柠檬酸在pH 4.0时表现出最佳稳定性。
实施例3
空气动力学粒度分布：
实施例1的样品3的空气动力学粒度分布使用下一代药物冲击器(NGI)测定。
用于雾化制剂的装置是PARI E-flow，购自PARI。该装置靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为15升/分钟，并在环境温度和90％的相对湿度(RH)下运行。
将样品3的溶液排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。将每个级分从台上洗涤并使用HPLC进行分析。
表7样品3的气动粒度分布
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MOC是微孔收集器。ISM是冲击器尺寸质量。
FPF是细颗粒分数。FPD是细颗粒剂量。MMAD是质量中值空气动力学直径。
GSD是几何标准偏差。
F级过滤器，它是一个连接到NGI末端的DDU管。
比较例1
布地奈德混悬剂的空气动力学粒度分布(对比样品1(Pulmicort)：批号：LOT324439；剂量：0.5mg；规格：2ml/吸入/时间)。
布地奈德混悬液样品购自AstraZeneca Pty Ltd。
使用下一代药物冲击器(NGI)测定空气动力学粒度分布。样品是对比样品1(Pulmicort)。用于雾化制剂的装置是从德国PARI购买的LC-Plus。该装置靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为30L/分钟，并在环境温度和90％的相对湿度(RH)下运行。
将对比样品1的溶液排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。将每个级分从台上洗涤并使用HPLC进行分析。
结果示于表8中。
表8比较样品1布地奈德混悬液样品的气动粒径分布
通过比较对比样品1(普米克)的布地奈德混悬液与本发明的样品2的NGI参数可以看出，样品2的有效肺沉积远高于对比样品1(普米克)，表明使用E-flow装置喷洒的样品2的生物利用度较高。
由于样品2的ISM远高于对比样品1(普米克)，为了与普米克的剂量一致，认为样品中OH、BD和TB的有效剂量2可以减少。根据本发明，OH的剂量为5.56μg，BD的剂量为161.25μg，TB的剂量为6.12μg。较低的剂量可以减少药物对人体的副作用。
比较例2
布地奈德的空气动力学粒度分布。
对比样品2:购自AstraZeneca Pty Ltd.的布地奈德制剂。
布地奈德混悬液样品(对比样品2)购自AstraZeneca Pty Ltd.剂量:160ug/press,120press/瓶,2press/时间,两次/天。
对比样品2的空气动力学粒度分布使用下一代药物冲击器(NGI)测定。用于雾化制剂的装置是从德国PARI购买的e-flow。该装置靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为30L/分钟，并在环境温度和90％的相对湿度(RH)下运行。将比较样品2的溶液排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。将每个级分从台上洗涤并使用HPLC进行分析。
结果如表9所示。
表9对比样品2的气动粒度分布
样品2的有效肺沉积远高于对比样品2。

Claims (13)

1.一种不含推进剂的液体药物制剂，包括：(a)布地奈德、奥达特罗和噻托溴铵；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的增溶剂；
其中所述药物制剂的pH范围为4.0至4.5；
其中所述布地奈德以1mcg/ml至640mcg/ml的量存在；
所述奥达特罗以2mcg/ml至500mcg/ml的量存在；
所述噻托溴铵以1mcg/ml至200mcg/ml的量存在；
所述增溶剂选自吐温80、磺丁基醚β-环糊精、以及它们的组合，所述增溶剂以1g/100ml至40g/100ml的量存在；
其中所述溶剂是不含其它溶剂的水；
其中所述磺丁基醚β-环糊精的量为0.04g/4ml至1.6g/4ml。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其还包含选自苯扎氯铵、苯甲酸和苯甲酸钠的药学上可接受的防腐剂。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的防腐剂以0.08mg/4ml至12mg/4ml的量存在。
4.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的防腐剂是苯扎氯铵，含量为0.4mg/4ml。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，还包含选自依地酸(EDTA)、依地酸二钠、依地酸二钠二水合物和柠檬酸的稳定剂。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述稳定剂以0.04mg/4ml至20mg/4ml的量存在。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其进一步包含量为0.1g/100ml至0.9g/100ml的氯化钠。
8.一种不含推进剂的水溶液药物制剂：其包含(a)1mcg/ml至640mcg/ml的布地奈德；(b)2mcg/ml至500mcg/ml的奥达特罗；(c)1mcg/ml至200mcg/ml的噻托溴铵和(d)1g/100ml至40g/100ml的磺丁基醚β-环糊精，其中用柠檬酸或盐酸将pH值调节为4.0至4.5；所述溶剂是不含其它溶剂的水；其中所述磺丁基醚β-环糊精的量为0.04g/4ml至1.6g/4ml。
9.一种药物制剂在制备用于治疗哮喘或COPD的药物用途，其特征在于，向患者施用根据权利要求1或8所述的药物制剂。
10.根据权利要求9所述的用途，所述药物制剂以治疗有效剂量的布地奈德在1μg至100μg范围内给药；奥达特罗的治疗有效剂量范围为5μg至500μg；噻托溴铵的治疗有效剂量范围为1μg至100μg。
11.根据权利要求9所述的用途，所述施用包括通过施加压力迫使限定量的药物制剂通过喷嘴以雾化药物制剂形成可吸入气雾剂。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物制剂的限定量小于8mL。
13.根据权利要求11所述的用途，其中，所述可吸入气雾剂的气溶胶的平均粒度小于15微米。
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