MX2011010620A - Composicion de suministro de farmaco. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición para suministro de un fármaco. La composición tiene un revestimiento semipermeable, partículas de un medicamento que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 µm y al menos un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie de las partículas del medicamento, y un agente de solubilización.

Description

COMPOSICIÓN DE SUMINISTRO DE FÁRMACO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición para suministro de un fármaco. La composición tiene un revestimiento semipermeable, partículas de un medicamento que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 pm y al menos un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie de las partículas del medicamento, y un agente de solubilización.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Pueden describirse algunos tipos de composición de suministro de fármaco orales como composiciones de liberación prolongada, liberación controlada, o liberación sostenida. Estos términos, sin embargo, no se usan consistentemente en la técnica. Un término más consistente para describir estas composiciones colectivamente es composiciones de "liberación modificada". Las composiciones de liberación modificada pueden definirse como "composiciones para las cuales las características de liberación del fármaco de curso de tiempo y/o ubicación se eligen para cumplir objetivos terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por formas de dosificación convencionales" .

En general, las composiciones de liberación modificada pretendidas para administración oral utilizan tecnologías de suministro de fármaco para liberar el fármaco durante un número de horas - constantemente, intermitentemente, o después de un tiempo de demora durante la ingestión. Tales efectos pueden alcanzarse, por ejemplo, a través del uso de un retardador de liberación de fármaco contenido dentro de un núcleo de matriz o alternativamente, un recubrimiento de película que modifica la liberación que envuelve un núcleo. Los ejemplos de recubrimientos de película que modifican la liberación incluyen aquellos que responden a cambios en el pH dentro del ambiente del tracto GI (por ejemplo, recubrimientos entéricos), o recubrimientos microporosos que gobiernan la liberación del fármaco durante la formación de gradientes de concentración o gradientes osmóticos creados artificialmente.

Las composiciones de liberación modificada ejemplares que incorporan un revestimiento de película que modifica la liberación y/o un revestimiento entérico incluyen el sistema de suministro de fármaco de partículas múltiples Elan Pharma International Ltd., SODAS® (Sistema de Absorción de Fármaco Oral Esferoidal) como se ejemplifica en la Patente E.U.A. No. 6,228,398, incorporado en la presente para referencia.

Las composiciones ejemplares que utilizan un gradiente osmótico artificialmente creado, para suministrar agentes activos incluye el sistema de suministro de fármaco osmótico Alza Corporation OROS® Push Pulí™ que se describe en las Patente de E.U.A. Nos. 5,413,572; 5,324,280; y 6,419,952, cada una de las cuales se incorpora para referencia en la presente y cada una de las cuales se dirige a un sistema osmótico para suministrar un agente benéfico a un ambiente de uso. El sistema osmótico descrito allí comprende (a) una pared semipermeable externa, (b) una cápsula que comprende un agente benéfico, y (d) un conducto, para despachar el agente benéfico desde el sistema osmótico. Otra forma de dosificación osmótica se enseña en la Patente E.U.A. No. 4,971,790 (incorporada -en la presente para referencia), que se dirige a una composición que comprende un fármaco, un hidrogel neutro y un hidrogel iónico.

Todavía, sin embargo, hay una necesidad en la técnica para suministrar fármacos pobremente solubles en agua que exhiben baja solubilidad nativa en el fluido del ambiente de uso .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporciona una composición de suministro de fármaco que tiene un revestimiento semipermeable, partículas de un medicamento, y un agente que solubiliza el medicamento. Las partículas del medicamento tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 µp\ y un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie de las partículas del medicamento.

En una modalidad, el medicamento es un compuesto que tiene baja solubilidad nativa en el fluido del ambiente de uso .

En otra modalidad,, el agente de solubilización es de un tipo y presente en una cantidad suficiente para disolver las partículas del medicamento dentro de la composición antes del suministro del medicamento al ambiente de uso.

En otra modalidad, el agente de solubilización es agente activo en superficie o un agente que modula el pH .

En otra modalidad, ¦ el revestimiento semipermeable previene sustancialmente el paso de partículas del medicamento fuera de la composición de suministro de fármaco, pero permite el pasaje del medicamento disuelto.

En otra modalidad,, el revestimiento semipermeable es un revestimiento microporoso de porosidad controlada que comprende polímeros insolubles en agua o pobremente solubles en agua y aditivos que forman poros, solubles en agua.

En otra modalidad, el polímero del revestimiento microporoso de porosidad controlada se selecciona del grupo que consiste de polímeros¦ celulósicos tales como acetato de celulosa y eti lcelulosa , metacrilatos y ftalatos, y el aditivo que forma el poro se selecciona del grupo que consiste de HPMC, PVP, y alcoholes polihidricos tales como manitol, xilitol y sorbitol, y azúcares tales como sacarosa.

En una modalidad, la composición de suministro de fármaco está en una forma de dosificación de una cápsula que comprende perlas en multipartículas, cada perla comprende capas múltiples, y, cuando describe que inicia en el centro de la perla y se mueve radialmente hacia afuera, tiene un centro que comprende un núcleo inerte, una capa de agente de solubilización, una capa de partículas del medicamento que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 µ?? y un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie de las partículas del medicamento, y un revestimiento semipermeable.

De acuerdo con una modalidad de la invención, la composición comprende una forma de dosificación farmacéutica en multipartículas que comprende una pluralidad de perlas. Cada perla comprende un sustrato inerte, una capa de agente activo en superficie dispuesta alrededor del sustrato inerte, y un revestimiento semipermeable. Dispuestas entre la capa de agente activo en superficie y el revestimiento semipermeable están las partículas del medicamento. Las partículas del medicamento tienen un tamaño' de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 ym y un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie de las partículas. En otra modalidad, el medicamento es un compuesto de Clase II o Clase IV (identificado por el BCS (Sistema de Clasificación Biofarmacéutico ) ) , que incluye, pero no se limita a, compuestos tales como tacrolimus, sirolimus, fenofibrato, carvedilol, celecoxib, y naproxenó.

En otra modalidad, · el medicamento es un compuesto débilmente básico tal como clozapina.

Aún otra modalidad de la invención comprende una forma de dosificación farmacéutica en multipartículas que comprende perlas, cada perla tiene un núcleo de un sustrato inerte, una capa de partículas del medicamento que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 ym y un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie de las partículas, y un revestimiento semipermeable. Dispuesto entre la capa de medicamento y el revestimiento semipermeable está una capa de agente que modula el pH .

En otra modalidad, la capa de agente que modula el pH comprende un ácido orgánico, posiblemente dos o más.

En otra modalidad,- el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste de ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido glutárico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido succinico, ácido tartárico, y otros ácidos orgánicos apropiados para uso en preparaciones farmacéuticas para administración oral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención se entiende mejor a partir de la siguiente descripción detallada cuando se lee en conexión con las figuras acompañantes. Se enfatiza que, de acuerdo a la práctica común, no están a escala las diversas características de las figuras. Al contrario, las dimensiones de las diversas características se expanden o reducen arbitrariamente para claridad. Se incluyen en los dibujos las siguientes figuras: La Fig. 1 es una ilustración de una perla, una forma de dosificación ejemplar de la composición de suministro de fármaco de la presente invención; La Fig. 2 es una ilustración del principio de la operación de la perla descrita en la Fig. 1; La Fig. 3 es una gráfica de comparación del porcentaje de un fármaco neutro disuelto con el tiempo para la Composición A (una modalidad de la invención) que incluye un agente activo en superficie y una Composición C que no (no una modalidad de la invención) ; La Fig. 4 es una gráfica de la cantidad en mg de fármaco disuelto con el tiempo para un compuesto débilmente básico formulado en una composición de- suministro de fármaco ejemplar de la invención; La Fig. 5 es un perfil de disolución de un medicamento débilmente básico ejemplar con un agente que modula el pH ¦ácido débil; La Fig. 6 es un perfil de disolución de un medicamento ejemplarmente básico con un agente que modula el pH ácido débil; y La Fig. 7 es un perfil de disolución de un medicamento ácido ejemplarmente débil con una base débil como un agente que modula el pH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN "Alrededor" se entenderá por personas de experiencia ordinaria en la técnica y variará para alguna extensión en el contexto en el cual se usa. Si existen usos del término que no son claros para personas de experiencia ordinaria en la técnica dado el contexto en el cual se usa, "alrededor de" significará hasta más o menos 10% del término particular.

"Tamaño de partícula promedio efectivo" significa que para un valor de tamaño de partícula dado, x, 50% de las partículas en la población son de un tamaño menor que x, y 50% de las partículas en la población son de un tamaño mayor que x, cuando se mide en una base de volumen o peso. Por ejemplo, una composición que comprende partículas de un medicamento que tiene un "tamaño de partícula promedio efectivo de 2000 nm" significa que' 50% de las partículas del medicamento son más pequeñas que 2000 nm y 50% de las partículas del medicamento son más grandes que 2000 nm, cuando se mide en una base de peso o volumen.

"Medicamento en nanopartícula/nanopartículas" se refiere a un medicamento en la forma de partículas sólidas que tienen masa finita, la población de partículas se caracteriza por un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2000 nm. Un medicamento en nanopartícula/nanopartículas se prepara ya sea de API que no es de nanopartículas que se han sometido a un proceso de reducción de tamaño (un proceso llamado "de arriba para abajo"), o por una deposición molecular del medicamento (un proceso llamado "de abajo hasta arriba"). Alternativamente, el medicamento en nanopartícula/nanopartículas es uno que se fabrica usando una técnica pretendida para resultar en nanopartículas. Los ejemplos de tales técnicas se describen en más detalle a continuación. El medicamento en nanopartícula/nanopartículas se distingue de API que no es de nanopartículas, en que típicamente no tiene un tamaño de partícula reducido.

De acuerdo con una modalidad, 1 API que no es de nanopartículas se procesa para reducir su tamaño de partícula hasta un medicamento en nanopartículas. En una modalidad, el proceso de reducción de tamaño es un proceso de molienda. El medicamento en nanopartículas molido resultante típicamente se caracteriza como que tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizada de acuerdo a su tamaño como una lista de valores o como una función ' matemática que define las cantidades relativas de partículas presentes, clasificadas de acuerdo con el tamaño. La distribución de tamaño de partícula del medicamento en nanopartículas puede medirse por cualquier técnica que mide el tamaño de partícula convencional bien conocida para aquellos, experimentados en la técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionado del flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz, y centrifugación de disco. Un instrumento ejemplar que utilizar técnicas de medición de dispersión de luz es el Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula de Dispersión Láser Horiba LA-950 fabricado por Horiba, Ltd. de Minami-ku Kioto, Japón. La distribución de tamaño de partícula medida resultante típicamente se reporta usando la distribución eibull o distribución Rosin Rammler como debiera entenderse por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Estas técnicas de reporte son útiles para caracterizar las distribuciones de tamaño de partícula de materiales generados por operaciones de pulverización, molido, precipitación y aplastamiento.

La nomenclatura "D" seguida por un número indica el percentil enumerado de la distribución de tamaño de partícula, por ejemplo, D50, es el tamaño de partícula debajo del cual el 50% de las partículas son más pequeñas y arriba del cual el 50% son más grandes, cuando se mide en una base de peso o volumen. En otro ejemplo, el D90 de una distribución de tamaño de partícula es el tamaño de partícula debajo del cual 90% de las partículas residen, y arriba del cual sólo 10% de las partículas residen, cuando se miden en una base de peso o volumen.

"Solubilidad" se refiere a una cantidad del medicamento disuelta en una cañtidad dada de fluido ambiental. En el caso donde la adición del medicamento al fluido ambiental resulta en cambio no puro en la cantidad del medicamento disuelta, el medicamento y el fluido ambiental existen en un estado de "equilibrio." La solubilidad resultante del medicamento en el fluido ambiental se define por su "solubilidad en equilibrio".

"Solubilidad nativa" es la solubilidad en equilibrio de un medicamento en un ambiente de fluido específico en la ausencia de un auxiliar de solubilización .

"Supersaturación" se refiere al estado de solubilidad de un medicamento en exceso de su solubilidad en equilibrio, caracterizado por una solubilidad que es mayor que la definida por la solubilidad nativa del medicamento en un ambiente de fluido dado.

"Ambiente de uso" o "fluido ambiental" o "ambiente de fluido" se usa en la presente para describir las condiciones ambientales locales o fisiológicas a las cuales se expone una forma de dosificación típica, administrada oralmente. Un fluido ambiental puede consistir de los fluidos estomacales. Las condiciones fisiológicas ejemplares del estómago incluyen un valor pH típicamente reportado entre 1 y 2 en el estado de ayuno. Otro fluido ambiental pueden ser los fluidos del intestino delgado. Los valores pH del intestino delgado están en el intervalo desde alrededor de 4.7 hasta 7.3. El pH del duodeno se ha reportado en el intervalo desde alrededor de 4.7 hasta 6.5, aquel del yeyuno superior hasta el intervalo desde alrededor de 6.2 hasta 6.7, y aquel del yeyuno inferior hasta el intervalo desde alrededor de 6.2 hasta 7.3.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosificación del fármaco que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un número importante de sujetos que necesitan de tal tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente efectiva- de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectivo al tratar las afecciones/enfermedades descritas en la presente, aunque tal dosificación se considera para ser una cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos de experiencia en la técnica.

La composición de suministro de fármaco de la invención comprende un agente de solubilización, partículas de un medicamento, y un revestimiento semipermeable. La composición de suministro de fármaco se pretende que proporcione solubilización rápida de partículas del medicamento dentro del interior de la composición de suministro de fármaco y permite que el medicamento disuelto saque la composición por convención osmóticamente facilitada y/o difusión pasiva..

Cuando la composición de suministro de fármaco de la invención está en el sitio objetivo para suministrar el medicamento, por ejemplo, el estómago que tiene un pH de alrededor de 1 a 2, las partículas de medicamento de la composición de suministro de fármaco no se disocian sustancialmente desde el interior de la composición de suministro de fármaco y pasa a través del revestimiento semipermeable debido a que las partículas del medicamento son pobremente solubles y/o tienen una baja solubilidad nativa en el ácido estomacal. Al contrario, cuando la composición está en el sitio objetivo, el ambiente fluido del sitio objetivo, es decir, el fluido ácido estomacal, penetra el revestimiento semipermeable e ingresa al interior de la composición de suministro de fármaco. El fluido ácido estomacal pone en contacto a las partículas del medicamento y el agente de solubilización en estas. El agente de solubilización se disuelve en el fluido ácido estomacal. La presencia del agente de solubilización ahora disuelto proporciona un mecanismo para disolver (previamente insolubles) las partículas del medicamento. Una vez disueltas en la presencia del agente de solubilización dentro del interior de la composición de . suministro de fármaco, el medicamento solubilizado se transporta a través del revestimiento semipermeable fuera de la . composición de suministro de fármaco y al ambiente de uso objetivo.

Se considera que tanto el tamaño de partícula del medicamento y la capacidad del agente de solubilización para aumentar la solubilidad del medicamento en el fluido ambiental que penetra la composición de suministro de fármaco sirve para tener influencia en. la velocidad del suministro de medicamento desde la composición. Sin desear apegarse a una teoría particular, se considera que el mecanismo de transporte es un gradiente de convención osmóticamente facilitada y/o difusión pasiva.

La Fig. 1 ilustra una modalidad ejemplar de la composición de suministro, de fármaco en una forma de perla. En esta modalidad, la composición de suministro de fármaco 100 es una perla de multicapas. Debiera entenderse por alguien experto en la técnica que numerosas perlas pudieran colocarse en una cápsula para crear la forma de dosificación final, una cápsula de multipartículas . En el centro de la perla está el sustrato inerte 110. Rodeando el sustrato inerte 110 está una capa de agente de solubilización 120. Como se muestra en esta modalidad, la capa más externa de la perla es el revestimiento' semipermeable 140. Dispuesto entre la capa de agente de solubilización 120 y el revestimiento semipermeable 140 está la capa de medicamento en nanoparticulas 130. Las partículas del medicamento 135 se representan por un patrón punteado sólo para propósito de ilustración .

La Fig. 2 es . una ilustración del principio de la operación teórica de la perla descrita en la Fig. 1. Sin desear apegarse a una teoría particular, se considera que el fluido 210 del ambiente de uso penetra el revestimiento semipermeable 140 a través de los poros 142. El fluido 210 pasa a través de capa de medicamento en nanoparticulas 130 sin disolver sustancialmente las partículas del medicamento 135, y pone en contacto una capa de agente de solubilización 120. La capa de agente de solubilización 120 se disuelve en el fluido 210. El agente de solubilización disuelto ayuda y/o proporciona un mecanismo para disolver (previamente insolubles) las partículas del. medicamento 135 en el fluido 210 que tiene composición penetrada 100. El medicamento ahora solubilizado con agente de solubilización 220 sale de la composición de suministro de fármaco 100 impulsado por convección osmóticamente facilitada y/o difusión pasiva, como se muestra por las flechas 225.

La composición de suministro de fármaco de la presente invención puede formularse en una variedad de formas de dosificación orales. Las formas de dosificación orales apropiadas incluyen, pero no se limitan a, perlas o peletizados despachados en cápsulas, gránulos, pildoras, suspensiones, todos los comprimidos, u obleas. La referencia a definiciones no limitantes de las formas de dosificación anteriores puede encontrarse en el CDER Data Standards Manual (2006) . De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención es una cápsula que contiene perlas o peletizados.

De acuerdo con la modalidad de perla, la composición comprende un sustrato .inerte, un agente de solubilización, partículas de un medicamento, y uno o más revestimientos semipermeables .

En una modalidad de la perla, el centro de la perla comprende un sustrato inerte. Por "inerte" significa que el sustrato no reacciona químicamente con el medicamento en el dispositivo de suministro de fármaco. El sustrato inerte proporciona apoyo para la capa de agente de solubili zación . El sustrato inerte también puede contribuir al gradiente de presión osmótica que se estabiliza a través del revestimiento semipermeable. El sustrato se hace de un material portador o combinaciones de materiales portadores. El material portador es cualquier material biológicamente aceptable, soluble e insoluble, tales como sacarosa o almidón. Los materiales portadores ejemplares son semillas NON-PAREIL® tales como Sugar Spheres NF que tienen un diámetro uniforme tales como aquellos fabricados por- JRS Pharma LP, de Patterson, NY.

En modalidades alternativas a la perla, el sustrato inerte se reemplaza por el agente de solubilización, una combinación del agente de solubilización en mezcla con un aglutinante o portador, partículas de medicamento, o una combinación de las partículas del medicamento en mezcla con un aglutinante o portador.

En otras modalidades de forma de dosificación, por ejemplo, el sustrato ' inerte puede, eliminarse en conjunto, por ejemplo en una tableta comprimida o en matriz.

La composición de- suministro de fármaco comprende un agente de solubilización. El agente de solubilización es de un tipo y presente en una cantidad suficiente para disolver las partículas del medicamento en el fluido del ambiente de uso. Como se describe previamente, el agente de solubilización se disuelve en el fluido que tiene penetrada la composición de suministro de fármaco. La presencia del agente de solubilización disuelto proporciona un mecanismo para disolver las partículas del medicamento (que son pobremente solubles o tienen una baja solubilidad nativa en el fluido ambiental) .

De acuerdo con varias modalidades de forma de dosificación, el agente de solubilización está en mezcla con un aglutinante y forma parte¦ del núcleo de la perla, es una capa que está adyacente a y dispuesta alrededor del sustrato inerte (por ejemplo, el núcleo de esfera de azúcar) , es una capa que está dispuesta entre la capa de fármaco y la membrana semipermeable, o está en mezcla con los otros componentes de la composición cuando la forma de dosificación es una tableta comprimida o tableta en matriz.

En las modalidades donde el agente de solubilización es una capa que rodea o está dispuesta alrededor de otra capa de la perla, se visualiza que la capa de agente de solubilización puede tener defectos ligeros, huevos, grietas, hendiduras, u orificios y que no tiene que ser un circundante completo y absoluto.

En ciertas modalidades, el agente de solubilización es un agente activo en superficie o un agente que modula el pH .

En modalidades donde el agente de solubilización es un agente activo en superficie, hay la teoría de que los mecanismos por los cuales se disuelve el medicamento es al aumentar la disolución de las partículas del medicamento, formación de micelas, o a través de la formación de estructuras de auto-asociación coloidales. Al proporcionar un mecanismo para disolver medicamentos en fluidos en los cuales el medicamento de otra manera tendría baja solubilidad nativa, la composición de suministro de fármaco de la invención suministra a un ambiente de uso una solución de medicamento que tiene una concentración más alta que la definida por la solubilidad nativa del medicamento en el ambiente de fluido.

Las micelas son agregados solubles en agua de moléculas con porciones hidrofóbicas e hidrofílicas (llamadas moléculas anfifílicas) que se asocian espontáneamente. Tales micelas pueden estar en la forma de esferas pequeñas, cilindros largos o elipsoides, y- también pueden consistir de bicapas con dos capas paralelas de moléculas anfifílicas. Tales micelas en bicapa usualrnente toman la forma de vesículas esféricas con un compartimiento acuoso interno. El agente activo en superficie particular se elige, en parte, con base en su relación de absorci.ón micelular, que es la cantidad de tensoactivo requerido -para disolver una cantidad fija de medicamento , Los agentes activos en superficie ejemplares incluyen, pero no se limitan a, agentes activos en superficie iónicos (por ejemplo, aniónicos, catiónicos, y zwitteriónicos) y noniónicos. Los agentes activos en superficie aniónicos ejemplares (basados en aniones de sulfato, sulfonato o carboxilato) incluyen dodecil sulfato de sodio (SDS), lauril sulfato de amonio, lauril sulfato de sodio (SLS) y otras sales de alquil sulfato, lauret sulfato de sodio, también conocido como lauril éter sulfato de sodio (SLES) , alquil bencen sulfonato, varios jabones, y sales de ácido graso. Los agentes activos en superficie catiónicos ejemplares (basados en cationes de amonio cuaternario) incluyen bromuro de cetil trimetilamonio (CTAB) también conocido como bromuro de hexadecil trimetil amonio, y otras sales de alquiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio (CPC) , tallow amina polietoxilada (POEA) , cloruro de benzalconio (BAC) , y cloruro de benzetonio . (BZT) . Los agentes activos en superficie zwitteriónicos ejemplares (anfotérico) incluyen dodecil betaina, óxido de dodecil dimetilamina, cocamidopropil betaina, y coco anfo glicinato. Los agentes activos en superficie no iónicos ejemplares incluyen alquil poli (óxido de etileno), copolimeros de poli (óxido de etileno) y poli (óxido de propileno) [comercialmente llamados Poloxámeros o Poloxaminas ] , alquil poliglucosidos , incluyendo octil glucósido, y decil maltosido, alcoholes grasos, incluyendo alcohol cetilico, y alcohol oleilico, cocamida MEA, cocamida DEA y polisorbatos (vendidos comercialmente bajo el nombre comercial Tween® por ICI Americas) .

La selección del agente activo en superficie apropiado se hace con base en una consideración de propiedades fisicoquímicas de medicamento relevantes tales como la presencia y tipo de grupos funcionales ionizables, valor pka, solubilidad y perfil de solubilidad en pH, características de formación de sal, hidrofobicidad, tamaño molecular, características de formación de complejo, estabilidad química, y la dosis y ambiente de suministro objetivo para el medicamento. Si el medicamento no contiene un grupo funcional que sea ionizable en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal, el agente activo en superficie se elige con base en la hidrofobicidad y tamaño molecular del medicamento y la capacidad del agente activo en superficie para solubili'zar el medicamento por micelerización, inclusión molecular, hid otropía, formación de complejo o asociación molecular. Si el medicamento, contiene un grupo funcional ionizable, las consideraciones adicionales en la selección del agente activo en superficie incluyen su perfil de solubilidad-carga-pH y cualquier carga portada por el agente activo en superficie. La identificación del agente activo en superficie apropiado puede determinarse usando las técnicas de selección in vitro para solubilidad de medicamento y estabilidad química, cuyas técnicas se conocen por alguien de experiencia ordinaria en la técnica.

El agente activo en superficie se presenta en la composición en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad del medicamento en el fluido ambiental que penetra la composición. El agente activo en superficie se presenta en una cantidad desde alrededor de 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 12%, 14%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 43%, 46%, 49%, 50% 55%, 60%, .65%, 70%, 75%, 80%, 85%, y 90% en peso de la composición. La cantidad de agente activo en superficie en la composición también puede expresarse como un intervalo entre cualquiera de los porcentajes individuales enlistados arriba.

En modalidades donde el agente de solubilización es un agente que modula el pH, hay la teoría de que el mecanismo para disolver las partículas del medicamento involucra la modificación del pH del fluido dentro de la composición de suministro de fármaco. El agente que modula el pH modifica el pH del fluido que ha ingresado la composición de suministro de fármaco para favorecer la forma desionizada del medicamento por ello permitiendo que el medicamento (que de otra manera tendría una. baja solubilidad nativa en el fluido) se disuelva. El medicamento disuelto saca la forma de dosificación, pasa a través de los poros del revestimiento semipermeable, al ambienté de uso en una forma pre-disuelta .

Dependiendo del medicamento, el agente que modula el pH es un ácido débil o una base débil. Preferiblemente, el agente que modula el pH es un ácido o base débil orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.

En la modalidad' donde el agente que modula el pH es un ácido, al menos un ácido orgánico, posiblemente dos o más, se presentan como el agente que modula el pH. Dependiendo de las propiedades físicas y químicas del medicamento y el perfil de suministro deseado, más de tres agentes que modulan el pH se divisan. Los tipos de ácidos orgánicos que son agentes que modulan el pH ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido glutárico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, y otros ácidos orgánicos apropiados para uso en preparaciones farmacéuticas para administración oral tales como se describe en la WO 01/032149, ¦ incorporada en la presente para referencia .

En la modalidad donde el agente que modula el pH es una base, al menos una base, posiblemente dos o más, se presenta como el agente que modula el pH . Dependiendo de las propiedades físicas y químicas del medicamento y el perfil de suministro deseado, más de tres agentes que modulan el pH se divisan. Los tipos de bases que son agentes que modulan el pH ejemplares incluyen, pero' no se limitan a, arginina, lisina, trometamina (TRIS), meglumina, . dietanolamina, trietanolamina , y bases conjugadas de ácidos débiles farmacéuticamente aceptables (incluyendo aquellos enlistados arriba), tales como carbonato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de calcio, citrato de trisodio, y ascorbato de sodio.

La selección del agente que modula el pH apropiado se hace con base en la consideración de propiedades fisicoquímicas de medicamento relevantes tales como el número y tipo de grupos funcionales ionizables (ácidos o básicos), valores pka de los grupos funcionales, perfil de solubilidad en pH, características de formación de sal, ksp, estabilidad química, y la dosis y el ambiente de suministro objetivo para el medicamento. Para un medicamento que contiene un grupo funcional débilmente básico el agente que modula el pH típicamente es un ácido débil orgánico o inorgánico que poseen un valor pka que sea preferiblemente al menos 1 unidad log menor que el valor pka del grupo funcional de medicamento débilmente básico. Similarmente, para un medicamento que contiene un grupo funcional débilmente ácido el agente que modula el pH típicamente es una base débil orgánica o inorgánica que posee un valor pka que sea preferiblemente al menos 1 unidad log más alto que el valor pka del grupo funcional de medicamento débilmente ácido. Si la formación de sal entre el medicamento y el agente que modula el pH es posible entonces se prefiere un agente que forma una sal con una constante de producto de alta solubilidad (ksp).

El agente que modula el pH se presenta en la composición en una cantidad suficiente para aumentar la solubilidad del medicamento en el fluido ambiental que penetra la composición. El agente que modula el pH se presenta en una cantidad desde alrededor de 1%, 3%., 5%, 7%, 10%, 12%, 14%, 17%, 20*6, 22%, 2 %, 2"7 ¾ , 30%, 3i%, 32%, 33*6, 34%, 35*6, 36¾ , 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 43%, 46%, 49%, 50% 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, y 90% en peso de la composición. La cantidad de agente que modula el pH en la composición también puede expresarse como un intervalo entre cualquiera de los porcentajes individuales enlistados arriba.

En ciertas modalidades, la composición suministra al ambiente de uso una solución de medicamento a una concentración que es mayor que la definida por la solubilidad nativa del medicamento en el mismo ambiente de uso. En otras palabras, la composición de suministro de fármaco de la invención permite, que el medicamento se suministre al ambiente en la forma de una solución que es efectivamente supersaturada cuando se compara con la solubilidad nativa del medicamento en el mismo ambiente de fluido.

En otra modalidad, una composición de la invención ejemplar suministra al ambiente de uso una solución de medicamento en una concentración más alta que una composición similar que contiene API que no es de nanopartículas como se describe en el sistema de modelo de formulación de diagnóstico del Ejemplo 5.

Aun en otra modalidad, una composición de la invención ejemplar suministra al ambiente de uso una solución de medicamento en una concentración más alta que una composición similar en ausencia de un agente de solubilización como se describe en el sistema de modelo de formulación de diagnóstico del Ejemplo 5.

La composición de suministro de fármaco de la invención suministra medicamento ' disuelto a una concentración que es 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109% 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, .240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 5001, 510%, 520%, 530%, 540%, 550%, 560%, 570%, 580%, 590%, 600%, 700%, 800% o 1000% de la solubilidad nativa del medicamento en el ambiente de uso, o del que se alcanza por una composición similar que contiene API que no es de nanopartículas como se describe en el sistema de modelo de formulación de diagnóstico del Ejemplo 5, o del que se alcanza por una composición similar en ausencia de un agente de solubilización como se describe en el sistema de modelo de formulación de diagnóstico del Ejemplo 5.

Establecida alternativamente, la composición de suministro de fármaco de la invención puede suministrar el medicamento al ambiente de uso a un factor de 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, 3.00, 3.25, 3.50, 3.75, 4.00, 4.25, 4.50, 4.75, 5.00, 5.25, 5.50, 5.75, 6.00, 6.25, 6.50, 6.75, 7.00, 7.25, 7.50, 7.75, 8.00, 8.25, 8.50, 8.75, 9.00, 9.25, 9.50, 9.75, o 10.0 veces la solubilidad nativa del medicamento en el ambiente de uso, o el que se alcanza por una composición similar que contiene API que no es de nanopartículas como se describe en el sistema de modelo de formulación de diagnóstico del Ejemplo 5, o el que se alcanza por una composición similar en ausencia de un agente de solubilización corno se describe en el sistema de modelo de formulación de diagnóstico del Ejemplo 5.

Los medicamentos . de la invención incluyen aquellos compuestos que sen pobremente solubles en agua. (El término "compuesto (s) " y "medicamento^ s ) " se usan intercambiablemente en la presente.) Estos compuestos tienen solubilidad no mayor a alrededor de 10 mg/ml en agua a 37°C. En otra modalidad, la solubilidad del compuesto no es mayor que alrededor de 1 mg/ml. En otra modalidad, la solubilidad del compuesto no es mayor que alrededor de 0.1 mg/ml. Un término sinónimo para "pobremente soluble" es "baja solubilidad acuosa." La solubilidad en agua para muchos fármacos pueden determinarse fácilmente a partir de libros de referencia farmacéuticos, por ejemplo, The Merck Index, 13a ed . , 2001 (publicado por Merck & Co., Inc., Rahway, N.J.); la Farmacopea de los Estados Unidos de América, 24a ed. (USP 24), 2000; la Farmacopea Extra, 29a ed., 1989 (publicada por Pharmaceutical Press, Londres);, y el Physicians Desk Reference (PDR), 2005 ed. (publicado por Medical Economics Co., Montvale, N.J.).

Los compuestos individuales de baja solubilidad como se define en la presente incluyen aquellos fármacos categorizados como "ligeramente soluble," "muy ligeramente soluble," "prácticamente insoluble" e "insoluble" en USP 24, NF 19, Farmacopea de los E.U.A.,- pp. 2254-2298.; y aquellos fármacos categorizados como que requieren 100 mi o más de agua para disolver 1 g' del fármaco, como se enlista en USP 24, NF 19, Farmacopea de los E.U.A. , pp . 2299-2304.

Los compuestos de la invención también incluyen aquellos que tienen baja solubilidad nativa en el fluido del ambiente de uso. Por ejemplo, el ambiente - de uso puede ser el tracto gastrointestinal, que contiene dentro de regiones especificas fluidos que varían en pH. El pH de fluidos estomacales en ayuno típicamente se reportan en el intervalo de 1 a 2. El pH del fluido del intestino delgado típicamente se reporta en el intervalo de alrededor, de 4.7 a 7.3. El pH del fluido del duodeno se ha reportado en el intervalo de alrededor de 4.7 a 6.5, aquellos del yeyuno superior en el intervalo de alrededor de 6.2 a 6.7, y el yeyuno inferior, alrededor de 6.2 a 7.3. Los compuestos de la invención pueden ser aquellos medicamentos que exhiben baja solubilidad nativa en cualquiera de los ambientes de uso anteriormente mencionados, pero que en otro ambiente de uso puede tener una alta solubilidad nativa. Por ejemplo, un compuesto débilmente básico, tal como clozapina, se considera que tiene baja solubilidad nativa en. un ambiente de pH neutro, pero solubilidad nativa más alta en un ambiente de pH ácido.

Los medicamentos apropiados para uso en la invención también pueden identificarse generalmente por clases de fármaco, per ejemplo, Clase II o Clase IV, de acuerdo con el BCS (Sistema de Clasificación. Biofarmacéutico) . Los medicamentos ejemplares de la invención también pueden identificarse por clases terapéuticas, que incluyen, pero no se limitan a, medicamentos que son inductores del aborto, inhibidores ACE, agonistas a- y ß-adrenérgicos , bloqueadores a- y ß-adrenérgicos , supresores adrenocorticales , hormonas adrenocorticotrópicas , agentes para tratamiento del alcoholismo, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, anabólicos, analgésicos (incluyendo analgésicos narcóticos y no narcóticos) , andrógenos, antagonistas del receptor de angiotensina II, . anoréxicos, antiácidos, antihelmínticos, agentes anti-acné, antialérgicos, agentes antialopecia, antiamibianos , antiandrógenos , agentes para tratamiento de angina pectoris, antiarrítmicos, anti-arterioscleróticos , agentes antiartríticos/antirreumáticos, antiasmáticos, antibacterianos, adyuvantes antibacterianos, anticolinérgicos , anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antidiarreicos , antidiuréticos, antídotos para venenos, antidisquinéticos , antieczemáticos , antieméticos, antiestrógenos , antifibróticos, antiflatulentos , antifúngicos, agentes antiglaucoma, antigonadotropinas , agentes antigota, antihistamínicos, antihiperactivos , anti-hiperlipoproteínicos , antihiperfosfatémicos , antihipertensivos, agentes antihipertiroideos , antihipotensivos , agentes antihipotiroideos , anti-inflamatorios, antipalúdicos, antimaniacos, antimethemoglobinémicos , agentes antimigraña, antimuscarinicos , antimicobacterianos , agentes y adyuvantes antineoplásicos , antineutropénicos , antiosteoporóticos , anti-enfermedad de Paget, ' agentes antiparkinsonianos , agentes antifeocromocitoma, agentes anti-pneumocystis , agentes antihipertrofia prostética, ant iprotozoarios , antipruriticos , anti-psoriáticos , anti-psicóticos , antipiréticos, anti-rickettsiales , antiseborreicos , antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos , antisifiliticos, anti-trombocitémicos, antitrombóticos, antitusivcs, . antiulcerantes , anti-uroliticos, antivenenos, agentes antivirales, ansiolíticos , inhibidores de aromatasa, astringentes, antagonistas de benzodiazepina, inhibidores de la resorción de huesos, agentes para bradicardia, antagonistas de la bradicinina, broncodilatadores , bioqueadores del canal de calcio, reguladores del calcio, inhibidores de anhidrasa carbónica, cardiotónicos , antagonistas CCK, agentes quelantes, agentes para colelitiasis, coleréticos, colinérgicos, inhibidores de colinesterasa, reactivadores de colinesterasa , estimulantes del SNC, anticonceptivos, inhibidores de COX-I y COX II, agentes para desbridamiento, descongestionantes, eliminadores de pigmentos, supresores de la dermatitis herpetiformis , auxiliares de la digestión, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina, antagonistas del receptor de dopamina, receptor, ectoparasitarios , eméticos, inhibidores de encefalinasa , enzimas, cofactores de enzimas, estrógenos, expectorantes, antagonistas del receptor de fibrinógeno, complementes de fluoruro, estimuladores de la secreción gástrica y pancreática, citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de protones gástrica, inhibidores de la secreción gástrica, gastroprocinéticos, glucocorticoides , inhibidores de la -glucosidasa, principios estimuladores de las gónadas, inhibidores de la hormona del crecimiento, factores liberadores de la hormona del crecimiento, estimuladores del crecimiento, hematinicos, hematopoyéticos , hemoliticos , · hemostáticos, antagonistas de heparina, inductores de la enzima hepática, hepatoprotectores , antagonistas del receptor' H2 de la histamina, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inmunomoduladores, inmunosupresores, sensibilizadores de la insulina, resinas intercambiadoras de iones, queratoliticos , hormonas estimuladoras de la lactancia, laxantes /catárticos , antagonistas del leucotrieno,- agonistas LH-RH, lipotrópicos , inhibidores de la 5-lipoxigenasa, supresores del lupus eritematoso, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, mineralocorticoides, mióticos, inhibidores de monoamina oxidase, mucoiiticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas narcóticos, neuroprotectores , nootrópicos, NSAIDS, hormonas ováricas, estimuladores del parto, inhibidores de pepsina, agentes de pigmentación, expansores del volumen de plasma, activadores/abridores del canal de potasio, progestógenos , inhibidores de prolactina, prostaglandinas , inhibidores de proteasa, radio-farmacéuticos, inhibidores de la 5a-reductasa , estimuladores de la respiración, inhibidores de la transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos, agentes contra la agresividad, inhibidores de la reabsorción de la serotonina noradrenalina , agonistas del receptor de serotonina, antagonistas del receptor de serotonina, inhibidores de la absorción de serotonina, análogos de somatostatina , tromboliticos , antagonistas del receptor de tromboxano A2, hormonas para la tiroides, hormonas tirotrópicas , tocoliticos, inhibidores de topoisomerasa I y II, uricosúricos , vasomoduladores incluyendo vasodilatadores y vasoconstrictores', vasoprotectores , inhibidores ' de la xantina oxidasa, y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos adicionales de medicamentos apropiados incluyen, pero no se limitan a, acetohexamida, ácido acetilsalicílico, alclofenáco, alopurinol, atropina, benztiazida, carprofen, . carvedilol, celecoxib, clordiazepóxido, clorpromazina, clonidina, clozapina, codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, deracoxib, diacerein, diclofenaco, diltiazem, docetaxel, estradiol, etodolac, etoposido, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, fenprofeno, fentiazac, flurbiprofeno, griseofulvin , haloperidol, ibuprofeno, indometacina , indoprofeno, cetoprofeno, lorazepam, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, meloxicam, metoxsalen, metilprednisona, morfina, sulfato de morfina, naproxeno, nicergolina, nifedipina, niflumic, olanzapina, oxaprozin, oxazepam, oxifenbutazona , paclitaxel, palperidona, fenindiona, fenobarbital, piroxicam, pirprofen, prednisolona, prednisona, procaina, progesterona , pirimetamina , risperidona, rofecoxib, asenapina, sulfadia zina , sulfamerazina , sul fisoxa zol , sulindac, suprofen, tacrolimus, temazepam, ácido tiaprofénico, tilomisol, tolmetic, valdecoxib, vorinostat, y ziprasidona.

Aún medicamentos ejemplares adicionales incluyen, pero no se limitan a, acenocumarol, acetildigitoxina, anetol, anileridina, benzocaina, benzonatato, betametasona, acetato de betametasona, valerato de betametasona, bisacodil, bromodifenhidramina, butamben, clorambucil, cloranfenicol , clordiazepóxido, clorobutanol , clorocresol, clorpromazina, palmitato de clmdamicina, clioquinol, clopidogrel, acetato de cortisona, clorhidrato de ciclizina, clorohidrato de ciproheptaaina, demeciociclína, diazepam, dibucaina, digitoxina, mesilato de dihidroergotamina , dimethisterona, disulfuram, docusato. de calcio, dihidrogesterona, enalaprilat, tartrato de ergotamina, eritromicina , estolato de eritromicina, pivalato de flumetasona, fluocinolon acetónido, fluorometolona , enantato de flufenazina, flurandrenolida, guaifenesina, halazona, hidrocortisona, levotiroxin sodio, meticlotiazida , miconazol, nitrato de miconazol, nitrofurazona , nitromersol, oxazepam, pentazocina, pentobarbital , primidona, sulfato de quinina, estánozolol, nitrato de sulconazol, sulfadimetoxina, sulfaetidol, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfapiridina , tacrolimus, testosterona , triazolam, triclormetiazida , y trioxsalen.

La cantidad de medicamento en los intervalos de composición en una cantidad desde alrededor de 10% a alrededor de 90% en. peso, por ejemplo entre 20% y 40%. En ciertas modalidades, la cantidad de medicamento es 0.1%, 0.5%. 0.75%, 1%, 1.25%, 1.5%, l.'75%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, y 90% en peso de la composición total. La cantidad de medicamento en la composición también puede expresarse como un intervalo entre cualquiera de los porcentajes individuales enlistados. arriba.

En la forma de dosificación de la modalidad ejemplar de una cápsula que comprende perlas, las perlas también pueden incluir una o más capas de aislamiento. La capa de aislamiento sirve para proteger la capa de medicamento de las otras capas de componente. Los componentes de la capa de aislamiento ejemplares incluyen los sistemas de recubrimiento de película acuosa vendidos bajo el nombre comercial Opadry® por Colorcon, Inc. de West Point, PA.

Las partículas de medicamento de la presente invención tienen al menos un estabilizador de superficie que se adsorbe en la superficie del mismo.' Los estabilizadores de superficies útiles en la presente se adhieren físicamente a o se asocian con la superficie del medicamento en nanoparticulas , pero no reacciona químicamente con las partículas del medicamento. Los estabilizadores de superficie se presentan en una . cantidad suficiente para prevenir sustancialmente la agregación o aglomeración de las partículas del medicamento durante la formación y/o durante la redispersión de . las partículas del medicamento en el ambiente de uso. Aunque ciertos compuestos apropiados como estabilizadores de superficie de la invención también pueden ser apropiados como agentes de solubilización de la invención, las cantidades de tales compuestos requeridas para funcionar como estabilizadores de superficie generalmente son insuficientes para alcanzar la disolución sustancial de las partículas del medicamento en el fluido del ambiente de uso.

Por otro lado, como se define en la presente, un estabilizador de superficie de la invención se adsorbe en la superficie de la partícula de medicamento.

Los estabilizadores de superficie ejemplares incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos, -así como péptidos y proteínas. Tales excipientes incluyen, varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y tensoactivos . Los estabilizadores de superficie útiles incluyen estabilizadores de superficie no iónicos, estabilizadores de superficie aniónicos, estabilizadores de superficie catiónicos, y estabilizadores de superficie zwitteriónicos . Las combinaciones de más de un estabilizador de superficie pueden usarse en la invención.

Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, los anteriores solo o en combinación: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) ; sulfosuccinato de dioctil sodio (DOSS) ; lauril sulfato de sodio (SLS) también- conocido como dodecil sulfato de sodio (SDS) ; hidroxipropil celulosa grado HPC-SL (viscosidad de 2.0 a 2.9 mPa.s, solución P/V al 2%,' 20 DEG C, Nippon Soda Co., Ltd.); poliviniipirrolidoná (PVP) tales como Kollidone® K12 vendido por EASF también conocido como Plasdone® C-12 vendido por ISP Technologies, Inc. (EUA) , Kollidone® K17 vendido por BASF también conocido como Plasdone® C-17 vendido por ISP Technologies, Inc. (EUA) , Kollidone® K29/32 vendido por BASF también conocido como Plasdone® C-29/32 vendido por ISP Technologies, Inc. (EUA); - deoxicolato de sodio; copolímeros de bloque con base en óxido de etileno y óxido de propileno conocidos comúnmente como poloxámeros que son vendidos bajo el nombre Pluronic® por BASF (vendido bajo el nombre comercial Lutrol® en UE) e incluyen Pluronic® F 68 también conocido como poloxámero 188, Pluronic® F 108, también conocido como poloxámero 338, Pluronic® F 127 también conocido como poloxámero 407; cloruro de benzalconio también conocido como cloruro de alquildimetilbencilamonio ; copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo conocido comúnmente como copovidona vendido bajo el nombre comercial Plasdone® S-630 por ISP Technologies, Inc. (EUA); lecitina; ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan conocidos comúnmente como monolaurato de polioxietilen 20 sorbitan también conocido como¦ "polisorbato 20", monopalmitato de polioxietilen 20 sorbitan también conocido como "polisorbato 40," monoleato de polioxietilen 20 sorbitan también conocido como "polisorbato 80" vendido bajo los nombres comerciales Tween® 20, Tween® 40 y Tween® 80, respectivamente, por ICI Americas; albúmina; lisozima; gelatina; hidroxiestearato de macrogol 15 vendido como Solutol® 15 por BASF; tiloxapol, y aceites de ricino polietoxilados vendidos bajo el nombre comercial Cremophor© EL per BASF.

Otros estabilizadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilcelulosa, copolimeros de vinil pirrolidona aleatorios y acetato de vinilo, caseína, dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, clorure de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicol., alcohol cetoestearílico, cera emulsificadora de cetomacrogol , ésteres de sorbitan, éteres de alquil polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxes 3550® y 934® (Union Carbide) ) , estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa , hidroxipropilmet ilcelulosa ftalato, , celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina , alcohol polivinílico (PVA) , polímero de 4 - ( 1 , 1 , 3 , 3-tetrametilbütil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, supe iona, y tritón); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiámina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ. ) ; Tetronic 1508© (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation) , Tritüns X—200®, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Dow); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoii- ( glic-idol ) , también conocido como Olin-ICG® o Tensoactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es C18H37CH2C (O)N (CH3) -- CH2 (CHOH) 4 (CH20H) 2 (Eastman Kodak Co . ) ; decanoil-N-metilglucamida ; n-decil ß-D-glucopiranosida ; n-decil ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-giucopiranosida ; n-dodecil ß-D-maltosida ; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranosida ; n-tieptil ß-D-t ioglucosida ; n-hexil ß-D-glucopiranosida ; nonancil-N-metilglucamida ; n-noil ß-D-glucopiranosida ; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranosida ; octil ß-D-tioglucopiranosida; PEG-fosfolipido, PEG-colesterol , PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, y similares.

Los ejemplos adicionales de estabilizadores de superficie putiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos , celulósicos, . alginatos, fosfolipidos , cloruro de poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridinio, 'fosfolipidos catiónicos, quitosan, polilisina, polivinilimidazol , polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildeciltrimetilaraonio (HDMAB) , y sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato.

Todavía los ejemplos adicionales de estabilizadores útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, compuesto de sulfonio, fosfonio, y amonio cuaternario, cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil ) etilamonio, cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil 3G?0?10, Cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de Ci2-isdimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, sulfato de miristil trimetil amonio metilo, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, ' cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-13) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C14-18 ) dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y cloruro de {C12-14) dimetil 1-naftrimetil amonio, haluro de trimet ilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, clorure de N-didecrldimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, monohidrato de cloro, cloruro de N-alquil (C12-14) dimet.il 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C12, C15, Ci7 trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC) , cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (vendido bajo el nombre comercial ALIQUAT® 336 de la Corporación Henkel), Poliquaternium-10 , bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ásteres de colina (tales como ásteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de Di-estearildimonio) , bromuro o cloruro de . cetil piridinio, sales de haluro de polioxietila Iquilaminas cuaternizadas , sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas , dialquilaminas , alcanolaminas , polietilenpoliaminas , N, N-dialquilaminoalquil acrilatos, y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, ' acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alq ilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli [cloruro de dialil dimetilamoni.o] y poli- [cloruro de N-metil vinil piridinio] ; y guar catiónico.

Los estabilizadores de superficie ejemplares adicionales se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado' en conjunto por La Asociación Farmacéutica Americana y La Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, la Prensa Farmacéutica, 2005. Los estabilizadores de superficie están comerci a lmente disponibles y/o pueden prepararse por técnicas conocidas en el arte. Las presentaciones de estabilizadores de superficie ejemplares se dan en McCutcheon, Detergents and Emulsifiers , Allied Publishing Co . , New Jersey, 2004 y Van Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, Amsterdam, 1993; Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990); todos los cuales se incorporan para referencia.

Los métodos ejemplares para hacer nanopartículas de compuesto se describen en la Pat. E.U.A. No. 5,145,684, el contenido completo de la cual se incorpora para referencia en la presente. El tamaño de partícula promedio efectivo deseado de la invención puede obtenerse al controlar el proceso de reducción de tamaño de partícula, tal como al controlar el tiempo de molido y la cantidad de estabilizador de superficie agregado. El crecimiento de cristal y agregación de partícula pueden minimizarse al molar o precipitar la composición bajo temperaturas más frías, moliendo en la presencia de o agregando un estabilizador de superficie después de la reducción de tamaño, y al almacenar la composición final a temperaturas más frías.

La molienda del medicamento en una solución acuosa para obtener una dispersión en nanopartícula comprende dispersar el compuesto en agua, seguido por aplicar medios mecánicos en presencia de un medio de molienda para reducir el tamaño de partícula del compuesto hasta el tamaño de partícula promedio efectivo. El medicamento puede reducirse efectivamente en tamaño en presencia de estabilizadores de superficie. Alternativamente, el medicamento puede ponerse en contacto con dos o más estabilizadores de superficie después del desgaste. Otros compuestos, tales como un agente de volumen, pueden agregarse a la mezcla de medicamento/estabilizador de superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden fabricarse continuamente o en un modo en lote. La dispersión de medicamento en nanopartícula resultante puede esparcirse en seco y formularse en la forma de dosificación deseada.

Los molinos útiles ejemplares incluyen molinos de baja energía, tales como un molino de rodillo, molino de desgaste, molino vibrador y molino de bolas, y molinos de alta energía, tal como molinos Dyno, molinos Netzsch, molinos DC, y molinos Planetary. Los molinos medios incluyen molinos de arena y molinos de lecho. En un molido medio, el medicamento se coloca en un reservorio junto con un medio de dispersión (por ejemplo, agua) y al menos, dos estabilizadores de superficie. La mezcla se recircula a través de una cámara que contiene medio y un eje/impulsor giratorio. El eje giratorio agita el medio lo que somete al compuesto a fuerzas de impacto y cortado, por ello reduciendo el tamaño de partícula.

Los medios de pulverización ejemplares comprenden medios que son sustancialmente esféricos en forma, tal como perlas, que consisten esencialmente de resina polimérica. En otra modalidad, los medios de pulverización comprende un núcleo que tiene un revestimiento de una resina polimérica adherida a este. Otros ejemplos de. medios de pulverización comprenden partículas esencialmente esféricas que comprenden vidrio, óxido de metal, o cerámica.

En general, las resinas poliméricas apropiadas son 4'6 químicamente y físicamente inertes, sustancialmente libres de metales, solvente, y monómeros, y de dureza y friabilidad suficiente para permitirles evitar ser despostilladas o aplastadas durante el molido. Las resinas poliméricas apropiadas incluyen, sin limitación: poliestirenos reticulados, tales como poliestireno reticulado con divinilbenceno; copolímeros de estireno, por ejemplo, medio de molienda PoliMill® (Elan Pharma Internationa] Ltd.); policarbonatos ; poliacetales , por ejemplo, .medio de molienda Delrin® JE. I. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de viriilo; poliuretanos ; poliamidas; poli (tetrafluoroetilencs) ,¦ por ejemplo, polímeros de Teflon® (E.I. du Pont de Nemours and Co.), y otros fluoropolímeros ; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa; polihidroximetacrilato; polihídroxietil acrilato; y polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos . El polímero puede ser biodegradable . Los polímeros biodegradables ejemplares incluyen poli ( lactidos ) , poli (glicólido ) copolímeros de lactido y glicólido, polianhídridos , poli (hidroxietil metacriiato) , poli(imino carbonatos), poli (N-acilhidroxiprolina)ésteres, poli (N-palmitoil hidroxiprolina ) ésteres, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poli (ortoésteres ) , poli.(caprolactonas) , y poli ( fosfazenos ) . Para polímeros biodegradables , la contaminación a partir del medio por sí mismo puede metabolizar venta osamente in vivo en productos biológicamente aceptables .que pueden eliminarse del cuerpo.

El medio de molienda preferiblemente está en el intervalo desde alrededor de 10 pm hasta alrededor de 3 mm. Para molido fino, el medio de molienda ejemplar es desde alrededor de 20 pm hasta alrededor de 2 mm. En otra modalidad, el medio de molienda ejemplar es desde alrededor de 30 pm hasta alrededor de 1 mm en tamaño. En otra modalidad, el medio de molienda es de alrededor de 500 pm en tamaño. La resina polimérica puede .tener una densidad desde alrededor de 0.8 hasta alrededor de 3.0 g/ml.

Otro método para formar el medicamento en nanoparticulas deseado es por microprecipitación . Este es un método para preparar dispersiones estables de medicamentos en presencia de estabilizadores de superficie y uno o más agentes que potencian la estabilidad coloide libres de cualquier residuos de solventes tóxicos o impurezas de metal pesado solubilizadas . Un método ejemplar comprende: (1) disolver el compuesto en un solvente apropiado; (2) agregar la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende un estabilizador de superficie para formar una solución transparente; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no solvente apropiado. El método puede seguirse de remover cualquier sal formada, si se presenta, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales. La dispersión . de medicamento en nanoparticulas resultante puede dispersarse' en seco y formularse en la forma de dosificación deseada.

Otro método para formar el medicamento en nanoparticulas deseado es por homogeriización . Igual que la precipitación, esta técnica no usa medio de molienda. En vez de esto, el medicamento, estabilizadores de superficie y un portador - la "mezcla" (o, en una modalidad alternativa, el medicamento y portador con el estabilizador de superficie agregado seguido por reducción en el tamaño de partícula) constituye una corriente de proceso impulsada en una zona de proceso, que en un rociador Microfluidizer® (Microfluidics Corp.) se llama la cámara de interacción. La- mezcla a tratarse se induce en la bomba y luego se saca a fuerza. La válvula de imprimado del Microfluidizer® purga el aire fuera de la bomba. Una vez que la bomba se llena con la mezcla, la válvula de imprimado se cierra y la mezcla se fuerza a través de la Cámara de Interacción. La geometría de la Cámara de Interacción produce fuerzas de cortado, impacto y cavitación poderosas que reducen el. tamaño de partícula. Dentro de la Cámara de Interacción, la mezcla presurizada se separa en dos corrientes y se acelera a velocidades extremadamente altas. Los chorros formados se dirigen entonces uno hacia el otro y colisionan en la zona de interacción. El producto resultante tiene un tamaño de partícula muy fino y uniforme.

La distribución · de las partículas de medicamento formadas por cualquiera de las técnicas ejemplares anteriores tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2000 nm (2 µ?t) , 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm (1 ym) , 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, 150 nm, 100 rim, 75 nm, y 50 nm (nm = nanometros o 10"9 m) : La distribución de partículas de medicamento también se caracteriza por un D90. El D90 de la distribución de las partículas del medicamento de acuerdo con una modalidad de la invención es de menos de o alrededor de 5000 nm, 4900 nm, 4800 nm, 4700 nm, 4600 nm, 4500 nm, 4400 nm, 4300 nm, 4200 nm, 4100 nm, 3000 nm, 3900 nm, 3800 nm, 3700 nm, 3600 nm, 3500 nm, 3400 nm, 3300 nm, 3200 nm, 3100 nm, 3000 nm 2900 nm, 2800 nm, 2700 nm, 2600' nm, 2500 nm, 2400 nm, 2300 nm, 2200 nm, 2150 nm, 2100 nm, 2075 nm, 2000 nm (2 µp?) , 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm (1 µp) , 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, 150 nm, 100 nm, 75 nm, y 50 nm.

La composición de suministro de fármaco comprende uno o más revestimientos semipermeables que no afectan adversamente el fármaco, cuerpo del animal, u hospedero. El revestimiento semipermeable previene sustancialmente el pasaje de partículas del medicamento fuera de la composición de suministro de fármaco, pero permite que los medicamentos disueltos se liberen desde dentro de la composición. En una modalidad, el revestimiento semipermeable es la capa más externa de la composición.

El revestimiento semipermeable se presenta en la composición de suministro de fármaco en una cantidad que está en el intervalo desde '1% a 50%, y una cantidad entre, por ejemplo, 1%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 22%, 25%, 30%, 35%, 40%, y 50% con base en el peso total de la composición de suministro de fármaco. La cantidad de revestimiento semipermeable en la composición también puede expresarse como un intervalo entre cualquiera de los percentajes individuales enlistados arriba.

En ciertas modalidades, el revestimiento semipermeable es un revestimiento microporoso de porosidad controlada, uno o más polímeros hinchables en agua, o una combinación de los mismos.

El revestimiento microporoso de porosidad controlada comprende: (1) un polímero que es insoluble en el ambiente de uso, (2) un aditivo que forma poro soluble en el ambiente de uso y dispersado a través del revestimiento microporoso, y opcionalmente, (3) otros excipientes. Los revestimientos microporosos de porosidad controlada, ejemplares apropiados, se describen en WO/2001/0321 9 incorporada en la presente para referencia.

El revestimiento microporoso de porosidad controlada parece visualmente como una estructura tipo esponja compuesta de numerosas células abiertas y cerradas que forman una red entretejida continua de espacios vacíos cuando se mira con un microscopio de barrido de electrones. Las características físicas del revestimiento microporoso de porosidad controlada, es decir, la red de células abiertas y cerradas, sirve tanto como un punto de entrada para el fluido ambiental y como, una salida para el medicamento disuelto. Los poros pueden ser poros continuos que tienen una abertura en ambas caras del recubrimiento microporoso de porosidad controlada (es decir, la superficie interior que enfrenta el centro de la composición de suministro de fármaco y la superficie exterior que enfrenta el ambiente de uso) . Los poros pueden estar interconectados a través de trayectorias tortuosas de formas regulares e irregulares que incluyen poros continuos orientados aleatoriamente, de línea curvada, curvados, poros conectados obstaculizados y otras trayectorias porosas discernióles por examen microscópico. Generalmente, el revestimiento microporoso de ' porosidad controlada se define por el tamaño de poro, el número .de poros, la tortuosidad de la trayectoria microporosa y la porosidad que se refiere al tamaño y número de poros. El tamaño de poro del revestimiento microporoso de porosidad controlada se determina fácilmente al medir el diámetro de poro observado en la superficie del material bajo el microscopio de electrones. Generalmente, los materiales que poseen desde alrededor de 5% hasta alrededor de 95% de poros y que tienen un tamaño de poro desde alrededor de .10 angstroms hasta alrededor de 100 micrones pueden usarse. El revestimiento microporoso de porosidad controlada, como se constituye en el ambiente de uso, tiene un coeficiente de reflexión de soluto pequeño, o, y exhibe pobres características semipermeables cuando se coloca en una célula de osmosis estándar.

Los polímeros ejemplares que son insolubles en el ambiente de uso y que comprenden el revestimiento microporoso de porosidad controlada incluyen polímeros celulósicos, metacrilatos y ftalatos.

Más específicamente, los polímeros ejemplares incluyen acetatos de celulosa que tienen un grado de sustitución, D. S., significando el número promedio de grupos hidroxilo en la unidad anhidroglucosa del .polímero reemplazado por un grupo sustituyente, hasta 1 y contenido acetilo hasta 21%; diacetato de celulosa que tiene un D. S. de 1 hasta 2 y un contenido acetilo de 21 hasta 35%; triacetato de celulosa que tiene un D. S. de 2 hasta 3 y un contenido acetilo de 35 y 44.8%; propionato de celulosa que tiene un contenido acetilo de 1.5 hasta 7% y un contenido de propionilo de 39.2 y 45% y contenido hidroxilo de 2.8 hasta 5.4%; butirato de acetato de celulosa que tiene un D. S. de 1.8, un contenido acetilo de 13 hasta 15% y un contenido de butirilo de 34 hasta 39%; acetato de celulosa que tiene un contenido acetilo de 2 hasta 99.5%, un contenido de butirilo de 17 hasta 53%, y un contenido hidroxilo de 0.5 hasta 4.7%; triacetilatos de celulosa que tiene un D. S. de 2.9 hasta 3 tales como trivalerato de celulosa, trilaurato.de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de .celulosa, triheptilato de celulosa, tricaprilato de celulosa, trioctanoato de celulosa, y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un grado inferior de sustitución y se preparan por la hidrólisis del triéster correspondiente para proporcionar diacilatos de celulosa que tienen un D. S. de 2.2 hasta 2.6 tales como dicaprilato de celulosa y dipentanato de celulosa; y ésteres preparados de anhídridos de acilo o ácidos de acilo en una reacción de esterificación para proporcionar ésteres que contienen grupos acilo diferentes enlazados al mismo polímero de celulosa tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, palmitato de acetato de celulosa y heptanoato de acetato de celulosa y similares.

Los polímeros ejemplares adicionales incluyen acetoacetato de acetato de celulosa, cloroacetato de acetato de celulosa, furoato de acetato de celulosa, acetato de celulosa de dimetoxietilo, carboximetoxi-propionato de acetato de celulosa, benzoato de acetato de celulosa, naftilato de butirato de celulosa, celulosa de metilcianoetilo de acetato de metilcelulosa, metoxiacetato de acetato de celulosa, etoxiacetato de acetato de celulosa, dimetilsulfamato de acetato de celulosa, etilcelulosa, dimetilsulfamato de etil-celulosa , sulfonato de p-tolueno de acetato de celulosa, metilsulfonato de acetato de celulosa, dipropilsulfamato de acetato de .celulosa, butilsulfonato de acetato de celulosa, laurato de acetato de celulosa, estearato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, acetato de agar, acetato de glucano beta de triacetato de amilosa, triacetato de glucano beta, acetato de dimetilo de acetaldehído, carbamato de etilo de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, aminoacetato de dimetilo de acetato de celulosa, carbonato de etilo de acetato de celulosa, copolimeros de éter de poli (vinil metilo) , acetato ¦de celulosa con etilenvinilacetato hidroxilado de celulosa hidroxi-etilo acetilado, poliortoésteres , poliacetales , ácido poliáctico o poliglicólico semipermeable y derivados de los mismos,' polielectrolitos asociados selectivamente permeables, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ásteres de los mismos, materiales que forman película con una sorción de agua de uno hasta quince por ciento en peso a temperaturas ambientes con una sorción de agua actualmente preferida de menos de treinta por ciento, polisacáridos acilados, almidones acilados, nitrógeno aromático que contiene materiales poliméricos que muestran permeabilidad a fluidos acuosos, membranas hechas de epóxidos poliméricos, copolimeros de óxidos de alquileno y éteres de alquil glicidilo, poliuretanos , y similares. Las mezclas de varios polímeros también pueden usarse.

Los polímeros descritos se conocen en la técnica o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos en Encyclopedia de Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325 hasta 354 y 459 y 549, publicada por Interscience Publishers, Inc., New York, en Handbook of Common Polymers por Scott, J. R. and Roff, W. J. , 1971, publicada por CRC Press, Cleveland, Ohio; y en la Patente de E.U.A. Nos. 3,133,132; 3,173,876; 3,276,586; 3,541,055; 3,541,006; y 3,546,142.

El aditivo que forma el poro define la porosidad del revestimienro microporoso de liberación controlada. La porosidad del revestimiento microporoso de liberación controlada puede formarse' in situ, por el aditivo que forma el poro que se remueve al- disolverse o filtrarse para formar el revestimiento microporoso durante la operación del sistema. Los poros también pueden formarse antes de la operación del sistema por formación de gas dentro de las soluciones de polímero curadas que resultan en vacíos y los poros en la forma final del revestimiento. El aditivo que forma el poro puede ser un sólido o líquido.

Un aditivo que forma el poro ejemplar soluble en el ambiente de uso, de acuerdo con las modalidades ejemplares, es el aditivo que forma el poro vendido bajo el nombre comercial Opadrv® por Colorcon,. Inc. de West Point, PA.

De acuerdo con otras modalidades, los aditivos que forman el poro incluyen, pero no se limitan a, HPMC, PVP, alcoholes polihídricos, o azúcares.

Aún en otras modalidades, el aditivo que forma el poro es un compuesto inorgánico u orgánico. Los aditivos que forman el poro adecuados para la invención incluyen los aditivos que forman el poro que pueden extraerse sin ningún cambio químico en el polímero. Los aditivos sólidos incluyen sales de metal alcalino tales como cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio,, sulfato de potasio, fosfato de potasio, benzoato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, nitrato de potasio y similares. Las sales de metal alcalinotérreo tales como cloruro de calcio, nitrato de calcio, y similares. Las sales de metal de transición tales como cloruro férrico, sulfato ferroso, sulfato de zinc, cloruro cúprico, y similares. Puede usarse agua como el formador de poro. Estos aditivos que forman el poro incluyen compuestos orgánicos tales como sacáridos. Los sacáridos incluyen la sacarosa de azúcares, glucosa, fructosa, mañosa, galactosa, aldohexosa, altrosa, talosa, lactosa, monosacáridos , disacáridos, y polisacáridos solubles en agua. También, sorbitol, manitol, aceites aromáticos y alifáticos orgánicos, incluyendo dioles y polioles, como se ejemplifica por alcoholes polihídricos , poli (alquilen glicoles) , poligl coles , alquilen glicoles, poli (a-co) alquilendioles, esteres o alquilen glicoles,. alcohol poiivinílico, poli vinilpirrolidona, y materiales poliméricos solubles en agua. Los poros también pueden formarse en el revestimiento microporoso por la volatilización de componentes en una solución de polímero o por reacciones químicas en una solución de polímero que involucra gases antes de la aplicación o durante la aplicación de la solución a la masa de los núcleos lo que resulta en la creación de espumas de polímero que sirven como el revestimiento microporoso de la invención. Los aditivos que forman el poro son no tóxicos, y en sus eliminaciones, forman canales que se rellenan con fluido. En una modalidad preferida, los aditivos que forman el poro no tóxicos se seleccionan del grupo que consiste de sales orgánicas e inorgánicas, carbohidratos, polialquilen glicoles, poli (a - co) alquilendioles, ésteres de alquilen glicoles, y glicoles que se usan en un ambiente biológico.

Los procesos para preparar revestimientos microporosos se describen en Synthetic Polymer Membranes, por R. E. Kesting, Capítulos 4 y 5, 1971, publicado por McGraw Hill, Inc.; Chemical Revie s, Ultrafiltration, Vol. 18, páginas 373 hasta 455, 1934; Polymer Eng. And Sci, Vol. 11, No. 4, páginas 284-288, 1971; J. Appl . Poly. Sd., Vol. 15, páginas 811 hasta 829, 1971; y en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,565,259; 3,615,024; 3,751,536; 3,801,692; 3,852,224; y 3,849, 528.

El porcentaje en peso de aditivo que forma el poro en el revestimiento microporoso. de porosidad controlada es desde alrededor de 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.3%, 1.5%,' 1.7%, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 13%, 15%, 17%, 19%, 21%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 41%, 43%,' 45%, 47%, 49%, y 50%. La cantidad de aditivo que forma el poro en la composición también puede expresarse como un intervalo entre cualquiera de los porcentajes individuales enlistados arriba.

Aún en otra modalidad de la invención, el revestimiento semipermeable comprende uno o más polímeros hinchables en agua. Los polímeros' hinchables en agua forman una matriz hidrofílica que previene sustancialmente la liberación de partículas del medicamento, aunque simultáneamente permite el paso del medicamento disuelto en el ambiente de uso. Estos polímeros, cuando están en contacto con el ambiente de uso, absorben el fluido y se hinchan para formar un gel viscoso.

Los polímeros hinchables en agua ejemplares incluyen los sistemas de meti'lcelulosa e hipromelosa Methocel™ de éteres de celulosa solubles al agua vendidos por The Dow Chemical Company de Midland, Michigan, EUA.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar varias modalidades de la invención.

¦Ejemplo 1 Una composición de suministro de fármaco ejemplar para un compuesto neutro de acuerdo con la presente invención comprende lo siguiente: Ingrediente Componente mg/dosis Esfera de azúcar Núcleo inerte 83.01 Lauril sulfato de sodio Agente de 39.06 . solubilización Surelease® Polímero insoluble al 19.25 agua Opadry® Formador de poro 2.139 Docusato de sodio Estabilizador 0.375 Hipromelosa Estabilizador 1.250 Pearlitol® Auxiliar de dispersión 5.000 Ingrediente activo Tacrolimus 5.000 y se fabrica como sigue: Aproximadamente llOOg hasta 2300g de solución de lauril sulfato de sodio (SLS) al 20-30% p/p se roció encima de lOOOg de esferas de azúcar de malla 30-35. El tacrolimus en nanopartículas se convirtió en una dispersión de alimentación de revestimiento (CFD) . La CFD comprende una dispersión coloidal acuosa de tacrolimus, estabilizadores adicionales, y agente de dispersión. Aproximadamente 1200g de 5% p/p de la dispersión de alimentación de revestimiento se roció en las perlas recubiertas . con SLS. En una etapa final, una dispersión de aproximadamente 1600g de polímero insoluble al agua al 15% p/p y formador de poro (90:10 relación de polímero insoluble al agua para formador de poro) se aplicó en 1500g de perlas récubiertas con CFD. Las perlas recubiertas se curaron durante ,3hr en un horno.

Ejemplo 2 El ejemplo 2 es una comparación entre una composición de suministro de fármaco que contiene un agente de solubilización, una composición de suministro de fármaco que no incluye un agente de solubilización, y una forma de dosificación del fármaco en forma de nanoparticulas sin el agente de solubilización o revestimiento semipermeable.

Composición A: Con agente de solubilización (lauril sulfato de sodio) Ingrediente Componente mg/dosis Esfera de azúcar Núcleo inerte 83.00 Lauril sulfato de Agente de 39.10 sodio solubilización Surelease® Polímero insoluble al 12.00 agua Opadry® . Formador de poro 1.34 Docusato de sodio Estabilizador de 0.38 superficie Hipromelosa Estabilizador de 1.25 superficie Pearlitol® Auxiliar de dispersión 5.00 Tacrolimus Medicamento 5.00 Composición B: Sin agente de solubilización (sin lauril sulfato de sodio) 6? Ingrediente Componente mg/dosis Esfera de azúcar Núcleo inerte 122.00 Lauril sulfato de sodio Agente de solübilización Surelease® Polímero insoluble al 12.00 agua Opadry® Formador de poro 1.34 Docusato de sodio Estabilizador de 0.38 superficie Hipromelosa • Estabilizador de 1.25 superficie Pearlitol® Auxiliar de dispersión 5.00 Tacolimus Medicamento 5.00 Composición C: Sin agente de solübilización y sin revestimiento semipermeable Ingrediente Componente mg/dosis Esfera de azúcar Núcleo inerte 123.00 Lauril sulfato de sodio Agente de solübilización Surelease® Polímero insoluble al . agua Opadry® Formador de poro - Docusato de sodio Estabilizador de 0.38 superficie Hipromelosa Estabilizador de 1.25 superficie Pearlitol® Auxiliar de dispersión 5.00 Tacrolimus Medicamento 5.00 Las composiciones A, B y C se fabricaron como se establece en el Ejemplo 1.

Las composiciones A, B y C difieren en sus formulaciones; la composición A incluye un agente de solubilización mientras que la composición B y C no; tanto las composiciones A como B incluyen un revestimiento semipermeable al 10% que consiste de polímero insoluble al agua al 90% y formador de poro al 10%. La composición C no incluye un revestimiento semipermeable.

Las composiciones A, B, y C se colocaron en HPC al 0.005%, pH 4.5 de acuerdo con. USP <711>, aparato I (2009), Baskets a lOOrpm (el vehículo de disolución) . Como un ejemplo de los perfiles de liberación diferentes para las tres composiciones, la cantidad de medicamento liberada de la composición A fue 92.07% . en 120min. La cantidad de medicamento liberada.de la composición B fue menor . que 10% en 360min (excluido de la gráfica debido a la escala) . La cantidad de medicamento liberada de la composición C fue 43.55% en 120min. Para referencia, la solubilidad nativa de tacrolimus en este vehículo de disolución iguala hasta aproximadamente 43% disuelto. .Una gráfica del porcentaje de fármaco disuelto con el tiempo para las composiciones A y B se muestra en la Figura 3.

Ejemplo 3 El ejemplo 3 representa una comparación farmacocinética del medicamento tacrolimus formulado en la composición de suministro de fármaco de la invención contra una formulación de tacrolimus en nanopartículas .

Las composiciones de referencia descritas como Composición C en el Ejemplo 2 y la composición de suministro de fármaco descrita en el Ejemplo 1 (referidas en la presente como "Composición. D") se probaron para propiedades farmacocinéticas .

La farmacocinézica de la composición D y Composición C se evaluó siguiendo la ' administración cruzada oral para perros sabuesos macho. Antes de la dosificación, los animales se pusieron en ayuno durante la noche. Se realizó una revisión del pre-estudio de salud se realizó y se tomó una muestra de sangre de la predosis. Las' muestras de sangre se tomaron en 5, 10, 20, 30, 45, .60, 90 minutos y 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 y 48 horas después de la dosis. Las muestras de sangre entera se congelaron a -70°C hasta que se transfirieron al laboratorio bioanalitico para análisis de concentración de tacrolimus. Las concentraciones de plasma de tacrolimus se midieron por espectrometría de masa-cromatografía líquida (CL-EM) con un límite de cuantificación de O.lOOng/mL. Se realizó un análisis farmacocinético usando un análisis no compartimental usando software WinNonlin® vendido por Pharsight®, una compañía de Mountain View, California.

La tabla a continuación describe una comparación de los parámetros P críticos para esta evaluación - las relaciones tratamiento a referencia para Cmax y AUCúitimo - En esta comparación, la Composición C es el producto de referencia (R) y la Composición D es el producto de tratamiento ( T ) . Al comparar las relaciones de tratamiento a referencia para Cmax y AUCúitimo / es claro que la Composición D resulta en un Craax superior y AUCúi timo mayor.

Sujeto Relación (T/R) Relación AUCú;Lti.mo (T/R) 1001 2.23 1.99 2001 1.74 2.17 3001 0.32 0.31 4001 0.82 1.20 5001 0.67 1.19 6001 3.34 1.36 Media 1.52 1.37 SD 1.14 0.66 Ejemplo 4 El ejemplo 4 demuestra la cantidad de fármaco disuelto en el ambiente de fluido usando una .composición de suministro de fármaco ejemplar que comprende un compuesto débilmente básico, clozapina, y un agente que modula el pH cuando se compara con una formulación de control de clozapina, por ejemplo, comprimidos de clozapina de liberación inmediata C?G?T ÜTC 13 Imente disponibles.

La solubilidad intrínseca establecida de clozapina es 0.016mg/mL. Los valores pka para clozapina sen 3.98 y 7.62.

La solubilidad de saturación teóricamente calculada basada en estos valores conocidos para API de clozapina de volumen en pH 6.8 se estimó a 0.12'mg/mL.

La concentración de clozapina suministrada de la composición de suministro de fármaco de la invención a un ambiente de fluido se determinó en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1M, pH 6.8 a 37 °C, que es representativo del ambiente fluido del intestino delgado humano. La formulación de la composición de suministro de fármaco de este Ejemplo 4 se describe en la tabla a continuación.

Ingrediente Componente Clozapina Medicamento Hipromelosa Estabilizador de superficie Docusato de sodio Estabilizador de superficie Perlitol© (manitol) Agente de dispersión Lauril sulfato de sodio Agente activo de superficie Esferas de azúcar Núcleo inerte Ácido tartárico Agente que modula el pH Opadry© (formador de poro) Formador de poro Surelease® Polímero msoiuble en agua Estas cantidades separadas de la composición de arriba se estudiaron correspondientes a 200mg, 600mg y 120 Omg de clozapina. Estas composiciones se colocaron en lOOOmL de fosfato de sodio 0.1M, pH 6.8 de acuerdo con USP <711>, aparato II (2009), palas a 75rpm. Se realizaron experimentos de control usando 200mg, 60 Omg y 1200mg de clozapina en la forma de comprimidos de liberación inmediata. Los resultados de disolución comparativa de la composición de la invención y la formulación de clozapina de control se establecen en la' tabla a continuación. Una representación gráfica de estos datos se expresa en la Figura 4. Las lineas (1), (2) y (3) representan los perfiles obtenidos para las muestras de 200mg, 600mg y 1200mg de comprimidos de control de clozapina. La linea (4) representa el perfil obtenido para nominal 200mg de clozapina. La linea (5) representa el perfil obtenido para nominal 600mg de clozapina, y la linea (6) representa el perfil obtenido para nominal 1200mg de clozapina.

Descripción Concentración Concentración Relación de de la experimen aimen e experimentaimente concentración de mues ra determinada en determinada como clozapina alcanzada mg/mL de clozapina un porcentaje de con composición de en T = 20 horas en la solubilidad de la invención para pH 6.8, fosfato de saturación de la concentración sodio 0.1 clozapina con cantidad anticipada en pH equivalente 6.8 formulación de control de clozapina Clozapina 0.087 71.3 - 200mg (control ) Clozapina 0.094 76.9 - 600mg (control) Clozapina 0.102 83.9 - 1200mg (control ) Clozapina* 0.171 140 1.96 204mg Clozapina* 0.453 371 4.82 624mg Clozapina* 0.787 645 7.72 1203mg *Clozapina se formuló en la composición de suministro de fármaco de la invención.

Después de 20 horas concentración medida de la formulación de clozapina de rol en el fluido ambiental se aproximó, pero no alcanzó, la solubilidad de saturación anticipada para los tamaños de muestra de 200mg, 600mg, y 1200mg. Al contrario, los tamaños' de muestra de 600mg y 1200mg de la formulación de clozapina de control alcanzan valores de 0.094mg/mL y 0.102mg/mL, respectivamente. La concentración de clozapina suministrada de la composición de suministro de fármaco de la invención al pH 6.8 de solución amortiguadora de fosfato de sodio excede lo alcanzado de los experimentos usando una cantidad equivalente de la formulación de comprimido de clozapina de control.

Para la muestra nominal de 200mg la composición de suministro de fármaco de la invención suministra una concentración de clozapina de 0.171mg/mL (140% de la solubilidad de saturación teórica) o un factor de 1.96 veces la concentración alcanzada con una cantidad equivalente de la formulación de comprimido de clozapina de control.

Para la muestra nominal de 600mg la composición de suministro de fármaco suministra una concentración de clozapina a 0.453 mg/mL (371% de la solubilidad de saturación) o un factor de 4.82 veces la concentración alcanzada con una cantidad equivalente de la formulación de comprimido de clozapina de control. Para la muestra nominal de 1200mg la composición de suministro de fármaco suministra una concentración de clozapina a 0.787 mg/mL (645% de la solubilidad de saturación anticipada) o un factor de 7.69 veces la concentración alcanzada con una cantidad equivalente de la formulación de comprimido de clozapina de control.

Ejemplo 5 Un sistema de modelo de formulación de diagnóstico se estableció para soportar la composición de suministro de fármacos de la invención. Este sistema de modelo abarca una membrana semipermeable, partículas del medicamento y un agente de solubilización . El sistema de modelo se diseñó con características múltiples para proporcionar flexibilidad para dirigir una variedad amplia de variables de formulación y experimentos de liberación in vitro diferentes que pueden requerirse para soportar la composición de suministro de fármaco de la invención.

Se muestra en la Figura 5 un perfil de disolución para un compuesto débilmente básico, dipiridamol, con un agente que modula el pH de ácido débil usando el sistema de modelo. La gráfica muestra los mg por mL disueltos sobre el tiempo de la disolución. La línea (1) representa el perfil de disolución API que no es de nanopartículas de dipiridamol con un ácido agente que modula el pH, L2. La línea (2) representa el perfil de disolución de API en nanopartículas de dipiridamol con agente que modula el pH ácido, L2. La línea (3) representa el perfil de disolución de API que no es de nanopartículas de dipiridamol sin un agente que modula el pH, Ll. La linea (4) representa el perfil de disolución de una forma de medicamento en nanopartículas de dipiridamol con agente que modula el pH ácido, Ll . La línea (5) representa el perfil de disolución de una forma de medicamento en nanopartículas de dipiridamol sin un agente que modula el pH ácido. Y la línea (6) representa el perfil de disolución de una forma de medicamento en volumen de dipiridamol sin un agente que modula el pH ácido.

Ejemplo 6 En este ejemplo, se estudió un sistema de modelo de acuerdo con el Ejemplo 5 que comprende un fármaco básico, carvedilol, y un agente que modula el pH ácido débil adecuado. La Figura 6 es · la gráfica de perfil de mg por mL disuelto sobre el tiempo de disolución.

La línea (1) representa el perfil de disolución de la forma API que no es de nanopartículas de carvedilol sin un agente que modula el pH ácido. La línea (2) representa el perfil de disolución de una forma de medicamento en nanopartículas de carvedilol sin un agente que modula el pH ácido. La línea (3) representa el perfil de disolución de una forma API que no es de nanopartículas de carvedilol con un agente que modula el pH ácido. Y la linea (4) representa el perfil de disolución de una forma API en nanoparticulas de carvedilol con un agente que modula el pH ácido.

Ejemplo 7 En este ejemplo, se estudió un sistema sustituto de acuerdo con el Ejemplo 5 que utiliza un fármaco débilmente ácido, vorinostat, y una agente que modula el pH de base débil. La Figura 7 es la gráfica del perfil de disolución de mg por mL disueltos sobre el tiempo de disolución.

La línea (1) representa el perfil de disolución de una forma API que no es de nanoparticulas de vorinostat sin un agente que modula el pH de base débil. La linea (2) representa el perfil de disolución de la forma API que no es de nanoparticulas de vorinostat con el agente que modula el pH de base débil. La linea (3) representa el perfil de disolución de una forma API en nanoparticulas de vorinostat sin un agente que modula el pH de base débil. Y la linea (4) representa el perfil de disolución de una forma API en nanoparticulas de vorinostat con un agente que modula el pH de base débil.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición caracterizada porque comprende: un recubrimiento semipermeable; partículas de un medicamento que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de o alrededor de 2 µ?t? y un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie de las partículas del medicamento; y un agente de solubilización.

2. La composición . de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento semipermeable es seleccionado del grupo que consiste de un recubrimiento microporoso de porosidad controlada, un recubrimiento que se hincha con el agua, y mezclas y combinaciones de los mismos.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento semipermeable es un recubrimiento microporoso de porosidad controlada que comprende un polímero que es insoluble en un ambiente de uso y un aditivo formador de poros que es soluble en el ambiente de uso.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero es seleccionado del grupo que consiste de polímeros celulósicos, metacrilatos y ftalatos, y en donde el aditivo formador de poros es seleccionado del grupo que consiste de HPMC, PVP, alcoholes polihídricos , y azúcares.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el porcentaje en peso del aditivo formador de poros en el recubrimiento microporoso de porosidad controlada es seleccionado del grupo que consiste de 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 13%, 15%,. 17%, 19%, 21%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 41%, 43%, 45%, 47%, 49%, y 50%.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento se selecciona de una clase de medicamentos seleccionados del grupo que consiste de inductores del aborto, inhibidores ACE, agonistas a- y ß-adrenérgicos , bloqueadores a- y ß-adrenérgicos , supresores adrenocorticales , hormonas adrenocorticotrópicas , agentes para tratamiento del alcoholismo, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, anabólicos, analgésicos (incluyendo analgésicos narcóticos y no narcóticos), andrógenos,- antagonistas del receptor de angiotensina II, anoréxicos-, antiácidos, antihelmínticos, agentes anti-acné, antialérgicos, agentes antialopecia, antiamibianos , antiandrógenos , agentes para tratamiento de angina pectoris, antiarritmicos , anti-arterioscleróticos , agentes antiartríticos/antirreumáticos , antiasmáticos, antibacterianos, adyuvantes antibacterianos, anticolinérgicos , anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antidiarreicos , antidiuréticos, antídotos para venenos, antidisquinéticos , antieczemáticos , antieméticos, antiestrógenos , antifibróticos , antiflatulentos, antifúngicos, agentes antiglaucoma, antigonadotropinas , agentes antigota, antihistamínicos , antihiperactivos , anti-hiperlipoproteínicos , antihiperfosfatémicos , antihipertensivos , agentes antihipertiroideos , antihipotensivos , agentes antihipotiroideos , antiinflamatorios, antipalúdicos, antimaniacos, antimethemoglobinémicos , agentes antimigraña, antimuscarínicos , antimicobacterianos , agentes y adyuvantes antineoplásicos , antineutropénicos, antiosteoporóticos, antienfermedad de Paget, agentes antiparkinsonianos, agentes antifeocromocitoma , agentes anti-pneumocystis, agentes antihipertrofia prostética, antiprotozoarios , antipruríticos, anti-psoriáticos , anti-psicóticos, antipiréticos, anti-rickettsiales , antiseborreicos , antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos , antisifilíticos, anti-trombocitémicos , antitrombóticos, antitusivos, antiulcerantes , anti-urolíticos, antivenenos, agentes- antivirales, ansiolíticos , inhibidores de aromatasa., astringentes, antagonistas de benzodiazepina, inhibidores de la resorción de huesos, agentes para bradicardia, antagonistas de la bradicinina, broncodilatadores, bloqueadores del canal de calcio, reguladores del calcio, inhibidores de anhidrasa carbónica, cardiotónicos, antagonistas CCK, agentes quelantes, agentes para colelitiasis , coleréticos, colinérgicos, inhibidores de colinesterasa , reactivadores de colinesterasa , estimulantes del SNC, anticonceptivos, inhibidores de COX-I y COX II, agentes para desbridaraiento, descongestionantes, eliminadores de pigmentos, supresores . de la dermatitis herpetiformis , auxiliares de la digestión, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina, antagonistas del receptor de dopamina, receptor, ectoparasitarios , eméticos, inhibidores de encefalinasa, enzimas, . cofactores de enzimas, estrógenos, expectorantes, antagonistas del receptor de fíbrinógeno, complementos de fluoruro, estimuladores de la secreción gástrica y pancreática, citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de protones gástrica, inhibidores de la secreción gástrica, gastroprocinéticos, glucocorticoides, inhibidores de la a-glucosidasa, principios estimuladores de las gónadas, inhibidores de la hormona del crecimiento, factores liberadores de la hormona del crecimiento, estimuladores del crecimiento, hematínicos, hematopoyéticos, hemoliticos, hemostáticos, antagonistas de heparina, inductores de la enzima hepática, hepatoprotectores , antagonistas del receptor ,H2 de la histamina, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inmunomoduladores , inmunosupresores , sensibilizadores de la insulina, resinas intercambiadoras de iones, queratoliticos , hormonas estimuladoras de la lactancia, laxantes/catárticos, antagonistas del leucotrieno, agonistas LH-RH, lipotrópicos , inhibidores de la 5-lipoxigenasa , supresores del lupus eritematoso, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, mineralocorticcides , mióticos, inhibidores de monoarnina oxidasa, mucoliticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas narcóticos,. neuroprotectores , nootrópicos, NSAIDS, hormonas ováricas, estimuladores del parto, inhibidores de pepsina, agentes de pigmentación, expansores del volumen de plasma, activadores/abridores del canal de potasio, progestógenos , inhibidores de prolactina, prostaglandinas , inhibidores de proteasa, radio-farmacéuticos, inhibidores.de la 5a-reductasa, estimuladores de la respiración, inhibidores de la transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos, agentes contra la agresividad, inhibidores de la reabsorción de la serotonina noradrenalina, agonistas del receptor de serotonina, antagonistas del receptor de serotonina, inhibidores de la absorción de serotonina, análogos de somatostatina , tromboliticos , antagonistas del receptor de tromboxano A2, hormonas para la tiroides, hormonas tirotrópicas , tocoliticos, inhibidores de topoisomerasa I y II, uricosúricos, vasomoduladores incluyendo vasodilatadores y vasoconstrictores, vasoprotectores , inhibidores de la xantina oxidasa.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento es pobremente soluble en un ambiente de uso. ·

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio efectivo es seleccionado del grupo que consiste de menos de o alrededor de 1900 nm, · 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm (1 µp?) , 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, 150 nm, 100 nm, 75 nm, y 50 nm.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas del medicamento tienen un D90 seleccionado del grupo que consiste de menos de o alrededor de 5000 nm, 4900 nm, 4800 nm, 4700 nm, 4600 nm, 4500 nm, 4400 nm, 4300 nm, 4200 nm., 4100 nm, 3000 nm, 3900 nm, 3800 nm, 3700 nm, 3600 nm, 3500 nm, 3400 nm, 3300 nm, 3200 nm, 3100 nm, 3000 nm.2900 nm, 2800 nm, 2700 nm, 2600 nm, 2500 nm, 2400 nm, 2300 nm, 2200 nm, 2150 nm, 2100 nm, 2075 nra, y 2000 nm.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estabilizador de superficie es seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , sul fosuccinato de dioctil sodio (DOSS), lauril sulfato de sodio (SLS), hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, desoxicolato de sodio, copolimeros de bloque basados en óxido de etileno y óxido de propileno, copolimeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, lecitina, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, albúmina, lisozima, gelatina, hidroxiestearato de macrogol 15, tiloxapol, y aceite de ricino polietoxilado .

11. La composición de conformidad con la reivindicación I, caracterizada porque el agente de solubilización es de un tipo y presente en una cantidad suficiente para disolver las partículas del medicamento dentro de la composición previo al suministro del medicamento hacia un ambiente de uso.

12. La composición de conformidad con la reivindicación II, caracterizada porque el agente de solubilización es una agente activo de superficie o un agente modulador del pH.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente activo de superficie es seleccionado del grupo que consiste de agentes activos de superficie aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos y no iónicos.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente de solubilización es un agente modulador del pH y, cuando está expuesto al fluido del ambiente de uso, modifica el ambiente del pH dentro de la composición para favorecer una forma ionizada del medicamento.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente de solubilización es un agente modulador del pH seleccionado de un ácido débil o una base débil.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el ácido débil está seleccionado del grupo que consiste de ácido adipico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido glutárico, ácido láctico, ácido mélico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas y combinaciones de los mismos.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la base débil está seleccionada del grupo que consiste de arginina, lisina, trometamina (TRIS), meglumina, dietanolamina , trietanolamina , bases conjugadas de ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, y mezclas y combinaciones de los mismos.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque las bases conjugadas de ácidos débiles farmacéuticamente aceptables son seleccionadas del grupo que consiste de carbonato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de calcio, citrato de trisodio, y ascorbato de sodio y mezclas o combinaciones de los mismos.

19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de suministro de fármacos suministra hacia un ambiente de uso una solución de medicamento a una concentración- que es mayor que aquella definida por la solubilidad nativa del medicamento en el ambiente de uso.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la concentración es de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 510%, 520%, 530%, 540%, 550%, 560%, 570%, 580%, 590%, 600%', 700%, 800% o 1000% mayor que aquella definida por la solubilidad nativa del medicamento en el ambiente de uso.