TWI546088B

TWI546088B - 藥物遞送組合物

Info

Publication number: TWI546088B
Application number: TW099111212A
Authority: TW
Inventors: 史帝芬Ｂ魯迪; 賽門Ｌ麥克高克; 雷凱許帕泰; 約翰布拉克; 拉吉基瓦拉曼尼
Original assignee: 阿爾科米斯製藥愛爾蘭有限公司
Priority date: 2009-04-09
Filing date: 2010-04-09
Publication date: 2016-08-21
Also published as: EP2416782A1; JP2015007111A; BRPI1010301A2; JP2016138136A; CN105581984A; JP5934312B2; CA2758258A1; RU2589823C2; WO2010118232A1; KR20120022895A; RU2011145278A; EP2416764A1; RU2011145279A; EP2416764A4; IL215608A0; NZ595691A; JP2012523427A; AU2010234339A1; US20100260858A1; BRPI1010511A2

Description

藥物遞送組合物

本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)，主張於2009年4月9日申請之美國臨時申請案第61/168,040號之權利，其揭示內容係以引用的方式全部併入文中。

有些經口之藥物遞送組合物類型可稱為延遲釋放、受控釋放、或持續釋放組合物。然而，在相關技術中，該等術語未統一使用。闡述該等組合物之更統一之術語統稱為「修飾釋放」之組合物。修飾釋放之組合物可定義為「一種可隨時間過程及/或位點選擇藥物釋放特徵之組合物，以達成一般劑型無法提供的治療或合宜之目標」。

計畫用於經口投與之修飾釋放之組合物通常採用藥物遞送技術，以在數小時內持續、間歇地、或在服用一段時間後才釋放藥物。可例如透過使用含於基質核心中之藥物釋放延遲劑、或封包核心之修飾釋放之膜包被物而達成該等效應。修飾釋放膜包被物實例包括彼等可隨GI道環境內之pH變化而反應者(例如腸溶衣)、或在形成濃度梯度或人造滲透梯度時控制藥物釋放之微孔包被物。

併入修飾釋放膜包被物及/或腸溶包被物之修飾釋放之組合物實例包括如美國專利案第6,228,398號中(其已以引用的方式併入文中)所例舉之Elan Pharma國際有限公司，(球形口服藥物吸收系統)多粒子藥物遞送系統。

利用人造滲透梯度遞送活性藥劑之組合物實例包括闡述於美國專利案第5,413,572；5,324,280；及6,419,952號中之Alza公司OROS Push Pull^TM滲透藥物遞送系統，該等專利案各以引用的方式併入文中，且各係關於向使用環境遞送有益藥劑之滲透系統。其中所述之滲透系統包括(a)半通透性外壁、(b)具滲透活性中層、(c)包括有益藥劑之膠囊、及(d)自該滲透系統配送該有益藥劑之通道。另一滲透劑型係教示於美國專利案第4,971,790號(以引用的方式併入文中)中，其係關於一種包括藥物、中性水凝膠及離子型水凝膠之組合物。

然而，在相關技術中仍然需要遞送在使用環境之體液中顯示低天然溶解度之水溶性差之藥物。

提供一種藥物遞送組合物，其具有半通透性包被物、醫藥顆粒、及溶解該醫藥品之藥劑。該等醫藥顆粒之有效平均粒徑為小於或為約2 μm，且具有吸附於該等醫藥顆粒表面上之表面安定劑。

於一項實施例中，該醫藥品為在使用環境之液體中天然溶解度低之化合物。

於另一項實施例中，該增溶劑之類型及含量足以使該醫藥顆粒先於該組合物內溶解，然後才遞送該醫藥品至使用環境中。

於另一項實施例中，該增溶劑為表面活性劑或pH調節劑。

於另一項實施例中，該半通透性包被物大體上阻止醫藥顆粒通過到該藥物遞送組合物外部，但允許已溶解之醫藥品通過。

於另一項實施例中，該半通透性包被物為控制孔隙度之微孔包被物，其包含水溶性差或水不可溶之聚合物及水溶性之形成孔之添加劑。

於另一項實施例中，該控制孔隙度之微孔包被物之聚合物係自以下組成之群中選出：纖維素聚合物(諸如乙基纖維素及纖維素乙酸酯)、甲基丙烯酸酯及酞酸酯，且形成孔之添加劑係自如下組成之群中選出：HPMC、PVP、及多羥基醇(諸如甘露醇、木糖醇及山梨糖醇)、及糖類(諸如蔗糖)。

於一項實施例中，該藥物遞送組合物係呈包括多粒子小珠的膠囊劑型，各小珠包括多層，且若說明自該小珠之中心開始並向外放射狀移動，則其具有包含惰性核心之中心、增溶劑層、有效平均粒徑小於或為約2 μm且具有吸附於該等醫藥顆粒表面之表面安定劑的醫藥顆粒層、及半通透性包被物。

根據本發明之一項實施例，組合物包括多粒子醫藥劑型，其包括複數個小珠。各小珠包括惰性基質、包圍該惰性基質之表面活性劑、及半通透性包被物。介於該表面活性劑層及該半通透性包被物之間的為醫藥顆粒。該等醫藥顆粒之有效平均粒徑小於或為約2 μm，且具有吸附於該等顆粒表面之表面安定劑。

於另一項實施例中，醫藥品為II類或IV類化合物(由BCS(生物藥劑分類系統(Biopharmaceutical Classification System)定義)，其包括但不限於諸如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、非諾貝特(fenofibrate)、卡維地洛(carvedilol)、塞來考昔(celecoxib)、及萘普生(naproxen)之化合物。

於另一項實施例中，醫藥品為弱鹼性化合物，諸如氯氮平(clozapine)。

本發明之另一項實施例包括多粒子醫藥劑型，其包括小珠，各小珠具有惰性基質核心、一層有效平均粒徑小於或為約2 μm且具有吸附於該等顆粒表面之表面安定劑的醫藥顆粒層、及半通透性包被物。介於該醫藥品層與該半通透性包被物之間的為pH調節劑層。

於另一項實施例中，該pH調節劑層包括一種(也可能為兩種或兩種以上)有機酸。

於另一項實施例中，該有機酸係自以下組成之群中選出：己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、沒食子酸、戊二酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、及適用於經口投與之醫藥製劑的其他有機酸。

一般技術者咸瞭解「約」，且將隨其所使用之上下文在一定限度內變化。若習此相關技藝之人士對採用該術語之之上下文仍不清楚，則「約」將意指該特定術語之加減10%。

「有效平均粒徑」意指針對指定粒徑值x而言，當基於重量或體積測量時，群體中50%顆粒的尺寸小於x，且群體中50%顆粒的尺寸大於x。例如，一種包括「有效平均粒徑為2000 nm」的醫藥顆粒的組合物意指，當基於重量或體積測量時，50%之醫藥顆粒小於2000 nm，且50%醫藥顆粒大於2000 nm。

「奈米顆粒/奈米粒子醫藥品」係指具有限定質量之固體顆粒形式的醫藥品，顆粒群體之特徵為：有效平均粒徑小於或為約2000 nm。奈米顆粒/奈米粒子醫藥品係由非奈米粒子API經過縮減尺寸製程(所謂的「由上而下(top down)」製程)，或由醫藥品經分子沉積(所謂的「由下而上(bottom up)」製程)製得。或者，奈米顆粒/奈米粒子醫藥品為採用設計用於產生奈米粒子之技術所製得之醫藥品。該等技術實例係於下文中更詳細闡述。奈米顆粒/奈米粒子醫藥品不同於非奈米粒子API，後者通常不具有小粒徑。

根據一項實施例，非奈米粒子API係經過縮減粒徑製程而加工成奈米粒子醫藥品。於一項實施例中，該縮減尺寸製程為研磨製程。所得之研磨奈米粒子醫藥品的特徵通常為所具有之粒徑分佈係根據以數值列表或數學函數表示之尺寸特徵分類，其定義根據尺寸分類之所存在粒子的相對數量。奈米粒子醫藥品之粒徑分佈可藉由熟習此項技術者已熟知之任一常用粒徑測量技術測量。該等技術包括例如沈降場流分級法(sedimentation field flow fractionation)、光子分光光譜法(photon correlation spectroscopy)、光散射法(light scattering)、及盤式離心法。利用光散射測量技術之儀器實例為Horiba LA-950雷射散射粒徑分佈分析儀(由日本京都Minami-ku之Horiba有限公司製造)。通常利用一般技術者瞭解之韋伯分佈(Weibull distribution)或洛新-雷姆勒分佈(Rosin Rammler distribution)記錄所測得之粒徑分佈。該等記錄技術適用於鑑定由研磨(grinding)、碾磨(milling)、沉澱、及碾碎操作所產生物質的粒徑分佈特徵。

後附數字之「D」說明所計算之粒徑分佈的百分比數值，例如當基於重量或體積計時，D₅₀為粒徑分佈中50%顆粒低於此數值且50%顆粒高於此數值時之粒徑。在另一實例中，當基於重量或體積計時，粒徑分佈中之D₉₀為90%之顆粒小於此數值，且僅存在10%之顆粒大於此數值時之粒徑。

「溶解度」係指在指定量環境液體中溶解之醫藥品數量。若向環境液體添加醫藥品不導致所溶解之醫藥品之數量產生凈變化，則醫藥品及環境液體係呈「平衡」狀態存在。所得醫藥品在環境液體中溶解度係由其「平衡溶解度」定義。

「天然溶解度」為在沒有溶解助劑下，在特定液體環境中之醫藥品平衡溶解度。

「過飽和」係指醫藥品在超過其平衡溶解度時之溶解度狀態，其特徵為溶解度大於該醫藥品在指定液體環境中之天然溶解度所定義之溶解度。

「使用環境」或「環境液體」或「液體環境」於文中係用於闡述(通常)經口投與之劑型所接觸之生理或局部環境條件。環境液體可由胃液組成。胃部之生理條件實例包括在禁食狀態下，通常介於1至2之間之pH值。另一種環境液體可為小腸液。小腸液之pH值為約4.7至7.3。十二指腸之pH為約4.7至6.5，其中上部空腸為約6.2至6.7，且下部空腸為約6.2至7.3。

「治療有效量」意指對需要該種治療之有效數量受檢者投與藥物時，可提供特定藥理反應之藥物劑量。應強調，於特定情形中，對特定受檢者所投與之藥物的治療有效量不一定總能有效治療文中所述之病症/疾病，雖然熟習此項技術者認為該等劑量為治療有效量。

本發明藥物遞送組合物包括增溶劑、醫藥顆粒、及半通透性包被物。該藥物遞送組合物係經設計使醫藥顆粒可在該藥物遞送組合物內部快速溶解，且使已溶解之醫藥品藉由滲透促進之遷移及/或被動擴散離開該組合物。

當本發明藥物遞送組合物係位於計畫遞送醫藥品之標靶位點(例如pH約1至2之胃部)時，該藥物遞送組合物之醫藥顆粒大體上不脫離該藥物遞送組合物之內部及通過半通透性包被物，因為醫藥顆粒在胃酸中溶解性差及/或天然溶解度低。相反，當組合物位於標靶位點時，標靶位點之液體環境(亦即胃酸液)滲透該半通透性包被物並進入該藥物遞送組合物之內部。胃酸液與醫藥顆粒及其中之增溶劑接觸。該增溶劑溶解於胃酸液。即時溶解之增溶劑的存在提供一種溶解該(原本不可溶之)醫藥顆粒的機制。醫藥品一旦在藥物遞送組合物內部之增溶劑存在下溶解時，該已溶解之醫藥品即通過半通透性包被物傳送至該藥物遞送組合物外面，並傳送至標靶使用環境。

據信，醫藥品之粒徑及增溶劑加強醫藥品於滲透藥物遞送組合物之環境液中溶解度的能力可影響該組合物遞送醫藥品之速率。無意於受限於特定理論，據信，傳送機制為滲透促進之遷移及/或被動擴散梯度。

圖1闡述呈小珠形式之藥物遞送組合物的示例性實施例。在該實施例中，該藥物遞送組合物100為一種多層小珠。熟習此項技術者應瞭解，可將許多小珠置入膠囊，以產生最終劑型：多粒子膠囊。位於該小珠中心的為惰性基質110。包圍惰性基質110的為一層增溶劑120。如該實施例所示，該小珠之最外層為半通透性包被物140。位於該增溶劑層120與半通透性包被物140之間的為奈米粒子醫藥品層130。僅為闡述之目的，以點表示該醫藥顆粒135。

圖2闡述圖1所示小珠之理論性操作原理。無意於受限於特定理論，據信該使用環境中之液體210通過孔142滲透入半通透性包被物140。液體210通透奈米粒子醫藥品層130，且大體上不溶解該醫藥顆粒135，並與增溶劑層120接觸。增溶劑層120溶解於液體210。該已溶解之增溶劑有助於及/或提供一種使該(原本不可溶之)醫藥顆粒135溶解於已滲透入組合物100之液體210中的機制。如該箭頭225所示，該即時溶解之醫藥品及增溶劑220經過滲透促進之遷移及/或被動擴散驅動而離開該藥物遞送組合物100。

本發明之藥物遞送組合物可調配成多種經口劑型。適宜經口劑型包括但不限於分配於膠囊中之小珠或小粒、粒劑、丸劑、懸浮液、所有錠劑、或糯米紙囊劑。關於前述劑型之非限制性定義的參考文獻可參見CDER Data Standards Manual(2006)中。根據較佳實施例，本發明為包含小珠或小粒之膠囊。

根據該小珠實施例，該組合物包括惰性基質、增溶劑、醫藥顆粒、及一種或多種半通透性包被物。

於小珠實施例中，該小珠之中心包括惰性基質。「惰性」意指該等基質不會與該藥物遞送器件中之醫藥品發生化學反應。該惰性基質為該增溶劑層提供支撐。該惰性基質亦有助於建立通過該半通透性包被物之滲透壓梯度。該基質係由載劑材料或載劑材料之組合製得。該載劑材料為任意一種可溶性或不可溶性生物上可接受材料，諸如蔗糖或澱粉。載劑材料實例為NON-種子，諸如具有均一直徑之糖球(Sugar Spheres NF)，諸如彼等由Patterson,NY之JRS Pharma LP所製造者。

另一項替代性小珠實施例中，該惰性基質可改用如下物質替代：增溶劑；增溶劑與黏合劑或載劑、醫藥顆粒混合之組合；或醫藥顆粒與黏合劑或載劑混合的組合。

於其他劑型實施例中，例如，例如可於壓縮或母體錠劑中一併去除該惰性基質。

藥物遞送組合物包括增溶劑。該增溶劑為一種其含量足以使醫藥顆粒溶解於使用環境液體之類型。如前所述，增溶劑溶解於已滲透該藥物遞送組合物的液體中。已溶解之增溶劑的存在提供一種使醫藥顆粒(其在環境液體中溶解性差或天然溶解度低)溶解之機制。

根據多種劑型實施例，增溶劑係與黏合劑混合，並形成小珠核心之一部份，其為與惰性基質(例如糖球核心)相鄰並將其包圍之一層，其為介於該藥物層與該半通透性膜之間的一層，或當劑型為經壓縮之錠劑或母體錠劑時，與該組合物之其他組分混合。

當增溶劑為包圍或位於小珠另一層周圍之一層的實施例中，增溶劑層可具有少許缺口、空隙、裂縫、裂隙、或孔洞，且表面不一定完整及完全包圍。

於某些實施例中，增溶劑為表面活性劑或pH調節劑。

增溶劑為表面活性劑之實施例中，其理論在於溶解該醫藥品之機制為增加該等醫藥顆粒溶解、形成膠束，或透過形成膠束自我相連結構物。藉由提供一種使醫藥品溶解於液體(於其中，該醫藥品本具有低天然溶解度)中之機制，本發明之藥物遞送組合物向使用環境遞送一種醫藥品溶液，其濃度高於由該醫藥品於該液體環境中之天然溶解度所限定之濃度。

膠束為具有疏水及親水部份之分子(所謂之兩性分子)的水溶性聚集物，其可自發相連。該等膠束可呈小球、橢圓體或長圓柱體形式，且亦可由具有兩層平行之兩性分子的雙層組成。該等雙層狀膠束之形狀通常為具有內部水性隔間之球形囊。部份基於其膠束吸收率選擇特定表面活性劑，膠束吸收率為溶解固定量之醫藥品所需之界面活性劑之數量。

表面活性劑實例包括但不限於離子型(例如陰離子、陽離子及兩性離子)及非離子型表面活性劑。陰離子型(基於硫酸根、磺酸根或羧酸根陰離子)表面活性劑實例包括十二烷基硫酸鈉(SDS)、月桂基硫酸銨、月桂基硫酸鈉(SLS)及其他烷基硫酸鹽、月桂醇硫酸鈉(亦稱為月桂基醚硫酸鈉(SLES))、苯磺酸烷基酯、多種肥皂、及脂肪酸鹽。陽離子(基於第四級銨離子)表面活性劑實例包括鯨蠟基三甲基銨溴化物(CTAB)(亦稱為十六烷基三甲基銨溴化物)、及其他烷基三甲基銨鹽、氯化鯨蠟基吡啶(CPC)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)、氯化苄烷銨(BAC)、及氯化苄乙氧銨(BZT)。兩性離子型表面活性劑包括十二烷基甜菜鹼、十二烷基二甲基胺氧化物、可可醯胺基丙基甜菜鹼、及椰基兩性甘胺酸鹽。非離子型表面活性劑實例包括烷基聚(環氧乙烷)、聚(環氧乙烷)與聚(環氧丙烷)之共聚物[商業上稱為泊洛沙姆(Poloxamers)或泊洛沙明(Poloxamines)]、烷基聚葡萄糖苷(包括辛基葡萄糖苷)、及癸基麥芽糖苷)、脂肪醇(包括鯨蠟醇、及油醇、椰子醯胺MEA、椰子醯胺DEA及聚山梨醇酯(由ICI Americas以商品名Tween出售)。

基於考慮相關醫藥品物理化學性質選擇適宜表面活性劑，諸如可離子化官能基之存在及類型、pKa值、溶解度及pH-溶解度曲線、形成鹽之特徵、疏水性、分子大小、複合物形成特徵、化學安定性、及醫藥品之劑量及標靶遞送環境。若醫藥品不含有可在胃腸道之生理pH範圍內離子化的官能基時，則基於如下因素選擇表面活性劑：醫藥品之疏水性及分子大小、及表面活性劑藉由膠粒化、分子包涵作用、趨水性、複合化、或分子結合作用而使醫藥品溶解之能力。若該醫藥品包含可離子化之官能基，則在選擇表面活性劑時還應考慮其pH-電荷-溶解度曲線及由表面活性劑攜帶之任何電荷。可利用針對醫藥品溶解度及化學安定性之活體外篩選技術確定所判別之表面活性劑，該等技術為一般技術者已知。

該表面活性劑在組合物中所占之數量足以增加醫藥品在滲透入該組合物之環境液體中之溶解度。該表面活性劑之數量占組合物重量之約1%、3%、5%、7%、10%、12%、14%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、32%、34%、36%、38%、40%、43%、46%、49%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、及90%。表面活性劑於該組合物中之數量亦可採用任一上述各百分比之間之範圍表示。

增溶劑為pH調節劑之實施例中，理論上使該等醫藥顆粒溶解之機制涉及修飾液體於該藥物遞送組合物中之pH。該pH調節劑已修飾進入該藥物遞送組合物之流體的pH，以有利於形成醫藥品之離子形式，藉此使得醫藥品(其在該液體中原本具有低的天然溶解度)溶解。已溶解之醫藥品離開該劑型，通透該半通透性包被物之孔洞，呈預溶解之形式到達使用環境。

取決於醫藥品，該pH調節劑為弱酸或弱鹼。該pH調節劑較佳為醫藥上可接受之有機或無機弱酸或鹼。

於該pH調節劑為酸之實施例中，至少一種有機酸(可能為兩種或兩種以上)係作為pH調節劑存在。取決於該醫藥品之物理及化學性質、及所需之遞送曲線，可為三種以上pH調節劑。為pH調節劑實例之有機酸種類包括但不限於己二酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、沒食子酸、戊二酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、及諸如闡述於以引用的方式併入文中的WO 01/032149中之適用於經口投與之醫藥製劑的其他有機酸。

於該pH調節劑為鹼之實施例中，至少一種鹼(可能為兩種或兩種以上)係作為pH調節劑存在。取決於該醫藥品之物理及化學性質、及所需之遞送曲線，可為三種以上pH調節劑。為pH調節劑實例之鹼之類型包括但不限於精胺酸、離胺酸、緩血酸胺(TRIS)、葡甲胺、二乙醇胺、三乙醇胺、及醫藥上可接受弱酸之共軛鹼(包括以上所列者)，諸如碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸鈣、檸檬酸三鈉、及抗壞血酸鈉。

基於考慮相關醫藥品物理化學性質選擇適宜pH調節劑，諸如可離子化之官能基之數量及型態(酸性或鹼性)、官能基之pka值、pH-溶解度曲線、鹽形成特徵、ksp、化學安定性、及醫藥品之劑量及標靶遞送環境。包含弱鹼性官能基之醫藥品的pH調節劑通常為所具有之pka值比該弱鹼性醫藥品官能基之pka值較佳至少低1 log單位的有機或無機弱酸。

類似地，包含弱鹼性官能基之醫藥品的pH調節劑通常為所具有之pka值比該弱酸性醫藥品官能基之pka值較佳至少高1 log單位的有機或無機弱鹼。若醫藥品與pH調節劑之間可能形成鹽時，則以可形成具有高溶解度產物常數(k_sp)之鹽之製劑較佳。

該pH調節劑在該組合物中所占之數量足以增加醫藥品於滲透該組合物之環境液體中之溶解度。pH調節劑之數量占該組合物重量之約1%、3%、5%、7%、10%、12%、14%、17%、20%、22%、25%、27%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、43%、46%、49%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、及90%。組合物中之pH調節劑的數量亦可採用介於任一上述各百分比之間之範圍表示。

於某些實施例中，該組合物向使用環境遞送一種醫藥品溶液，其濃度高於由該醫藥品在相同使用環境中之天然溶解度所限定之濃度。換言之，本發明之藥物遞送組合物能夠使醫藥品呈有效之過飽和溶液形式(當與該藥物在相同液體環境中之天然溶解度相比)遞送至環境。

於另一實施例中，本發明組合物實例向使用環境遞送的醫藥品溶液濃度高於如實例5之診斷調配物模式系統所述包含非奈米顆粒API之類似組合物的濃度。

於另一實施例中，本發明組合物實例向使用環境遞送的醫藥品溶液濃度高於如實例5之診斷調配物模式系統所述沒有增溶劑之類似組合物的濃度。

本發明藥物遞送組合物所遞送之溶解醫藥品濃度為相對於使用環境中之天然溶解度、或呈獲自如實例5之診斷調配物模式系統所述之含非奈米粒子API的類似組合物的溶解度、或呈獲自如實例5之診斷調配物模式系統所述之不含增溶劑之類似組合物的溶解度的如下百分比：101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%、240%、250%、260%、270%、280%、290%、300%、310%、320%、330%、340%、350%、360%、370%、380%、390%、400%、410%、420%、430%、440%、450%、460%、470%、480%、490%、500%、510%、520%、530%、540%、550%、560%、570%、580%、590%、600%、700%、800%或1000%。

換言之，本發明之藥物遞送組合物可向使用環境遞送之醫藥品為相對於使用環境中之天然溶解度、或獲自如實例5之診斷調配物模式系統所述之含非奈米粒子API的類似組合物的溶解度、或獲自如實例5之診斷調配物模式系統所述之不存在增溶劑之類似組合物的溶解度的如下倍數：1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75、3.00、3.25、3.50、3.75、4.00、4.25、4.50、4.75、5.00、5.25、5.50、5.75、6.00、6.25、6.50、6.75、7.00、7.25、7.50、7.75、8.00、8.25、8.50、8.75、9.00、9.25、9.50、9.75、或10.0。

本發明醫藥品包括彼等水溶性差之化合物。(術語「化合物」及「醫藥品」在文中可相互交換使用)該等化合物在37℃水中之溶解度不大於約10 mg/ml。於另一實施例中，化合物溶解度不大於約1 mg/ml。於另一實施例中，化合物溶解度不大於約0.1 mg/ml。與「溶解性差」類似之術語為「低水溶性」。許多藥物在水中之溶解度很容易自標準藥物參考書中確定，例如默克指引(The Merck Index)，第13版，2001(由Merck ＆ Co.,Inc.,Rahway,N.J.出版)；美國藥典(the United States Pharmacopoeia)第24版(USP 24)，2000；大藥典(The Extra Pharmacopoeia)，第29版，1989(由倫敦之Pharmaceutical出版社出版)；及醫師桌上手冊(the Physicians Desk Reference)(PDR)，2005版(由Montvale,N.J.之Medical Economics公司出版)。

如文中定義之各低溶解性化合物包括彼等於USP 24，NF 19，美國藥典，第2254-2298頁中歸類為「微溶」、「極微溶」、「實際上不可溶」及「不可溶」之藥物；及如USP 24，NF 19，美國藥典，第2299-2304頁中所述，彼等歸類為需要100 ml或以上之水來溶解1 g藥物之藥物。

本發明化合物亦包括彼等在使用環境之液體中天然溶解度低之化合物。例如使用環境可為胃腸道，其特定區域中包含pH各異之液體。禁食後之胃液的pH通常為1至2。小腸液之pH通常為約4.7至7.3。十二指腸液之pH為約4.7至6.5，其中上部空腸為約6.2至6.7，且下部空腸為約6.2至7.3。本發明化合物可為在前述任一種使用環境中顯示出低天然溶解度，但在其他使用環境中天然溶解度高之醫藥品。例如，認為諸如氯氮平之弱鹼性化合物在中性pH環境中具有低天然溶解度，但在酸性pH環境中之天然溶解度則高得多。

適用於本發明之醫藥品通常亦可根據BCS(生物藥劑分類系統)，藉由藥物類別(II類或IV類)分類。本發明醫藥品實例亦可由治療類別分類，其包括但不限於如下醫藥品：墮胎藥、ACE抑制劑、α-及β-腎上腺素激導促效劑、α-及β-腎上腺素激導阻斷劑、腎上腺皮質阻抑劑、促腎上腺皮質激素、戒酒劑、醛醣還原酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、同化劑、止痛劑(包括麻醉藥及非麻醉性止痛劑)、雄激素、血管收縮素II受體拮抗劑、減食慾藥、制酸劑、驅蟲藥、抗痘藥、抗過敏藥、抗脫髪藥、抗阿米巴藥(antiamebics)、抗雄激素藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗動脈硬化藥、抗關節炎/抗風濕劑、抗哮喘藥、抗細菌劑、抗細菌輔劑、抗膽鹼激導藥、抗凝血劑、抗驚厥劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止瀉劑、抗利尿劑、針對中毒之解毒劑、抗運動障礙藥、抗濕疹藥、止吐藥、抗雌激素、抗纖維化藥、抗脹氣藥、抗黴菌劑、抗青光眼藥、抗促性腺激素劑、抗痛風藥、抗組胺藥、抗過度活動藥、抗高血脂蛋白藥、抗高血磷酸鹽藥、抗高血壓藥、抗高甲狀腺激素藥、抗低血壓藥、抗低甲狀腺激素藥、消炎藥、抗瘧疾藥、抗躁狂藥、抗高鐵血紅蛋白藥、抗偏頭痛藥、抗蕈毒鹼劑、抗分枝桿菌劑、抗新生贅瘤藥物及輔劑、抗嗜中性白血球減少藥、抗骨質疏鬆藥、抗佩吉特氏病藥(antipagetics)、抗帕金森氏症藥、抗嗜鉻細胞瘤藥、抗肺囊蟲劑、抗前列腺肥大藥、抗原蟲劑、止癢藥、抗銀屑病藥、抗精神病藥物、解熱劑、抗立克次氏體藥(antirickettsials)、抗皮脂漏劑、殺菌劑/消毒劑、抗痙攣劑、antisyphylitics、抗血小板增多藥、抗血栓藥、止咳藥、抗潰瘍藥、抗尿結石藥、抗百步蛇蛇毒藥、抗病毒藥、抗焦慮劑、芳香族酶抑制劑、收斂劑、苯并二氮呯拮抗劑、骨再吸收抑制劑、減慢心率藥、緩激肽拮抗劑、支氣管擴張劑、鈣通道阻斷劑、鈣調節劑、碳酸酐酶抑制劑、強心藥、CCK拮抗劑、螯合劑、膽石溶解藥、利膽劑、膽激導藥、膽鹼酯酶抑制劑、膽鹼酯酶再活化劑、CNS刺激劑、避孕葯、COX-I及COXII抑制劑、清瘡藥、減充血劑、減少皮膚色素藥、疱疹樣皮膚炎阻抑劑、消化助劑、利尿劑、多巴胺受體促效劑、多巴胺受體拮抗劑、殺體內寄生蟲劑、催嘔劑、腦內啡酶抑制劑、酶、酶協同因子、雌激素、祛痰藥、血纖維蛋白原受體拮抗劑、氟化物補充劑、胃部及胰腺分泌刺激劑、胃部細胞保護劑、胃部質子泵抑制劑、胃分泌抑制劑、胃促動劑、糖皮質激素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、性腺刺激成份、生長激素抑制劑、生長激素釋放因子、生長刺激劑、補血藥、造血藥、溶血藥、止血藥、肝素拮抗劑、肝臟酵素誘發劑、肝保護劑、組胺H2受體拮抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、免疫調節劑、免疫阻抑劑、胰島素增敏劑、離子交換樹脂、去角質劑、刺激泌乳激素、緩瀉劑/瀉藥、白細胞三烯素拮抗劑、LH-RH促效劑、解脂劑、5-脂質氧化酶抑制劑、紅斑狼瘡阻抑劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、礦物皮質激素、縮瞳劑、單胺氧化酶抑制劑、黏液溶解劑、肌肉放鬆劑、散瞳劑、麻醉藥拮抗劑、神經保護劑、益智藥、NSAIDS、卵巢激素、催產劑、胃蛋白酶抑制劑、色素沉著藥、血漿容積增大劑、鉀通道活化劑/開放劑、孕激素、催乳激素抑制劑、前列腺素、蛋白酶抑制劑、放射醫藥品、5α-還原酶抑制劑、呼吸刺激劑、反轉錄酶抑制劑、鎮靜劑/安眠藥、情緒穩定劑(serenics)、血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑、血清素受體促效劑、血清素受體拮抗劑、血清素吸收抑制劑、生長抑素類似物、溶栓劑、前列凝素A₂受體拮抗劑、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、安胎藥、拓撲異構酶I及II抑制劑、促進尿酸排泄藥、血管調節劑(包括血管擴張劑及血管收縮劑)、血管保護劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、及其組合。

適宜醫藥品之其他實例包括但不限於醋磺己脲、乙醯基水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、異嘌呤醇、阿托品、苄噻嗪(benzthiazide)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、塞來考昔(celecoxib)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、克利汀(clonidine)、氯氮平(clozapine)、可待因(codeine)、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、德拉昔布(deracoxib)、雙醋瑞因(diacerein)、雙氯芬酸(diclofenac)、地爾硫(diltiazem)、多烯紫杉醇(docetaxel)、雌二醇、依托德拉(etodolac)、依託泊苷(etoposide)、依託西蔔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬洛芬(fenprofen)、芬替酸(fentiazac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、灰黃黴素(griseofulvin)、氟呱啶醇(haloperidol)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、樂得靜(lorazepam)、乙酸甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美儂西康(meloxicam)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基脫氫可的松(methylprednisone)、嗎啡、嗎啡硫酸鹽、萘普生(naproxen)、麥角溴菸酯(nicergoline)、硝苯地平(nifedipine)、尼氟密酸(niflumic acid)、金菩薩(olanzapine)、歐洒普辛(oxaprozin)、安立平(oxazepam)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利帕酮(palperidone)、苯茚二酮(phenindione)、苯巴比妥(phenobarbital)、吡羅昔康(piroxicam)、吡爾落芬(pirprofen)、潑尼松龍(prednisolone)、脫氫可的松(prednisone)、普魯卡因(procaine)、黃體固酮(progesterone)、必利美達民(pyrimethamine)、理思必妥(risperidone)、羅非考昔(rofecoxib)、阿司平(asenapine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、蘇林達克(sulindac)、沙普羅芬(suprofen)、他克莫司(tacrolimus)、替馬西泮(temazepam)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、噻氯咪索(tilomisole)、托米克(tolmetic)、伐地考昔(valdecoxib)、伏立诺他(vorinostat)、及齊拉西酮(ziprasidone)。

其他醫藥品實例包括但不限於：醋硝香豆素(acenocoumarol)、乙醯基毛地黃毒苷(acetyldigitoxin)、洋茴香腦(anethole)、安尼勒立汀(anileridine)、本佐卡因(benzocaine)、苯佐那酯(benzonatate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松乙酸鹽、倍他米松戊酸鹽、比沙可啶(bisacodyl)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、胺苯丁酯(butamben)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯丁醇、氯甲酚(chlorocresol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、克林達霉素棕櫚酸鹽(clindamycin palmitate)、克清諾(clioquinol)、氯比多(clopidogrel)、皮質酮乙酸鹽、赛克利嗪鹽酸鹽(cyclizine hydrochloride)、赛庚啶鹽酸鹽(cyproheptadine hydrochloride)、地美环素(demeclocycline)、地西泮(diazepam)、二丁卡因(dibucaine)、毛地黃毒苷(digitoxin)、甲磺酸雙氫麥角胺(dihydroergotamine mesylate)、二甲炔睾酮(dimethisterone)、二硫福然(disulfuram)、多庫酯鈣(docusate calcium)、地屈孕酮(dihydrogesterone)、依那普利拉(enalaprilat)、麥角胺酒石酸鹽(ergotamine tartrate)、紅霉素(erythromycin)、紅黴素依託酸鹽(erythromycin estolate)、氟米松特戊酸鹽(flumethasone pivalate)、丙酮氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟甲脫氧潑尼松龍(fluorometholone)、氟奮乃静庚酸酯(fluphenazine enanthate)、氟氫縮松(flurandrenolide)、癒瘡木酚甘油醚(guaifenesin)、哈拉宗(halazone)、氫化可體松(hydrocortisone)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、咪康唑(miconazole)、咪康唑硝酸鹽、硝化富樂遜(nitrofurazone)、硝甲酚汞(nitromersol)、奧沙西泮(oxazepam)、潘他唑新(pentazocine)、戊巴比妥(pentobarbital)、撲癲酮(primidone)、喹啉硫酸鹽、速達樂定(stanozolol)、優足達硝酸鹽(sulconazole nitrate)、磺胺間二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺乙基嘧二唑(sulfaethidole)、磺胺甲基噻唑(sulfamethizole)、磺胺甲基噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺吡啶(sulfapyridine)、他克莫司、去甲睾酮(testosterone)、三唑侖(triazolam)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、及3-氧補骨脂素(trioxsalen)。

醫藥品之含量占組合物之約10%至約90重量%，例如20%至40%。於某些實施例中，醫藥品之含量占總組合物之0.1%、0.5%.0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、及90重量%。醫藥品於組合物中所占之含量亦可採用介於任一上述各百分比之間之範圍表示。

於包括小珠之膠囊劑型實施例中，該等小珠亦可包括一層或多層隔離層。該等隔離層用於保護醫藥品層不與其他組分層接觸。隔離層組分實例包括由West Point,PA之Colorcon公司以商品名Opadry出售之水性膜包被物系統。

本發明之醫藥顆粒具有至少一種吸附於醫藥顆粒表面上之表面安定劑。適用於本文之表面安定劑係與奈米粒子醫藥品之表面物理性黏合或結合，但不會與該等醫藥顆粒發生化學反應。該等表面安定劑所占之含量足以大體上防止醫藥顆粒於調配期間及/或醫藥顆粒再分散在使用環境中時聚結或凝聚。雖然某些適於作為本發明之表面安定劑之化合物可能亦適於作為本發明之增溶劑，但是該等化合物在作為表面安定劑時所需的用量通常不足以使該醫藥顆粒在使用環境之液體中實質上溶解。此外，如文中限定，本發明之表面安定劑係吸附於該醫藥顆粒表面。

表面安定劑實例包括但不限於已知之有機及無機醫藥賦形劑、及肽及蛋白質。該等賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物、及界面活性劑。適用之表面安定劑包括非離子型表面安定劑、陰離子型表面安定劑、陽離子型表面安定劑、及兩性離子型表面安定劑。本發明可採用一種以上之表面安定劑之組合。

表面安定劑之代表性實例包括但不限於前述單獨一種或其組合：羥丙基甲基纖維素(HPMC)；磺基琥珀酸二辛酯鈉(DOSS)；月桂基硫酸鈉(SLS)(亦稱為十二烷基硫酸鈉(SDS))；HPC-SL級羥丙基纖維素(黏度為2.0至2.9 mPa.s，2 W/V %水溶液，20 DEG C，Nippon Soda有限公司)；聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)，諸如由BASF出售之Kollidone K12(亦稱為由ISP Technologies公司(USA)出售之Plasdone C-12)、由BASF出售之Kollidone K17(亦稱為由ISP Technologies公司(USA)出售之Plasdone C-17)、由BASF出售之Kollidone K29/32(亦稱為由ISP Technologies公司(USA)出售之Plasdone C-29/32)；去氧膽酸鈉；基於環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物，通常稱為泊洛沙姆(poloxamers)，其係由BASF以商品名Pluronic出售(在歐盟係以商品名Lutrol出售)，並包括Pluronic F 68(亦稱為泊洛沙姆188)、Pluronic F 108(亦稱為泊洛沙姆338)、Pluronic F 127(亦稱為泊洛沙姆407)；氯化苄烷銨(亦稱為烷基二甲基苯甲基銨氯化物)；乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物，通常稱為共聚維酮，由ISP Technologies公司(USA)以商品名Plasdone S-630出售；卵磷脂；聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯，通常稱為聚氧伸乙基20山梨糖醇酐單月桂酸酯(亦稱為「polysorbate 20」)、聚氧伸乙基20山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(亦稱為「polysorbate 40」)、聚氧伸乙基20山梨糖醇酐單油酸酯(亦稱為「polysorbate 80」)，其均係由ICI Americas分別以商品名Tween 20、Tween 40及Tween 80出售；白蛋白；溶菌酶；明膠；聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(由BASF以商品名Solutol 15出售)；四丁酚醛(tyloxapol)及聚乙氧基化蓖麻油(由BASF以商品名Cremophor EL出售)。

其他表面安定劑包括但不限於羥丙基纖維素、乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之無規共聚物、酪蛋白、葡萄聚糖、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨臘硬脂醇、鯨蠟聚乙二醇乳化蠟、山梨糖醇酐酯、聚氧伸乙基烷基醚(例如聚乙二醇醚，諸如鯨蠟聚乙二醇1000)；聚乙二醇(例如Carbowaxes 3550及934(Union Carbide))、聚氧伸乙基硬脂酸酯、二氧化矽膠體、磷酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物(亦稱為四丁酚醛、士貝亮(superione)、及三硝基甲苯(triton))；泊洛沙明(poloxamine)(例如Tetronic 908，亦稱為Poloxamine 908，其係在乙二胺上依序添加環氧丙烷及環氧乙烷後所衍生之四官能基嵌段共聚物(Parsippany，N.J.之BASF Wyandotte公司)；Tetronic 1508(T-1508)(BASF Wyandotte公司)、為烷基芳基聚醚磺酸鹽之Tritons X-200(Dow)；為蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物的Crodestas F-110(Croda公司)；對異壬基苯氧基聚(縮水甘油)(亦稱為Olin-10G或界面活性劑10-G(Stamford，Conn.之Olin Chemicals)；Crodestas SL-40(Croda公司)；及SA₉OHCO(C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)--CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂)(Eastman Kodak公司)；癸醯基-N-甲基葡糖醯胺；正癸基β-D-哌喃葡萄糖苷；正癸基β-D-哌喃麥芽糖苷；正十二烷基β-D-哌喃葡萄糖苷；正十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡糖醯胺；正庚基-β-D-哌喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫葡萄糖苷；正己基β-D-哌喃葡萄糖苷；壬醯基-N-甲基葡糖醯胺；正壬基β-D-哌喃葡萄糖苷；辛醯基-N-甲基葡糖醯胺；正辛基-β-D-哌喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫哌喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E等。

其他適用之表面安定劑實例包括但不限於聚合物、生物聚合物、多醣、纖維素、藻酸鹽、磷脂、聚-N-甲基吡啶鎓氯化物、蒽基吡啶鎓氯化物、陽離子型磷脂、殼聚糖、聚離胺酸、聚乙烯基咪唑、凝聚胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基銨溴化物(PMMTMABr)、己基癸基三甲基銨溴化物(HDMAB)、及聚乙烯基吡咯啶酮-2-二甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸鹽。

其他適用之安定劑實例包括但不限於陽離子型脂質、鋶、鏻、及第四級銨化合物、硬脂三甲基銨氯化物、苯甲基-二(2-氯乙基)乙基銨溴化物、椰子三甲基銨氯化物或溴化物、椰子甲基二羥乙基銨氯化物或溴化物、癸基三乙基銨氯化物、癸基二甲基羥乙基銨氯化物或溴化物、C_12-15二甲基羥乙基銨氯化物或溴化物、椰子二甲基羥乙基銨氯化物或溴化物、肉豆蔻基三甲基銨甲基硫酸鹽、月桂基二甲基苯甲基銨氯化物或溴化物、月桂基二甲基(乙烯氧基)₄銨氯化物或溴化物、N-烷基(C_12-18)二甲基苯甲基銨氯化物、N-烷基(C_14-18)二甲基-苯甲基銨氯化物、N-十四烷基二甲基苯甲基銨氯化物單水合物、二甲基二癸基銨氯化物、N-烷基及(C_12-14)二甲基1-萘基甲基銨氯化物、三甲基銨鹵化物、烷基-三甲基銨鹽及二烷基-二甲基銨鹽、月桂基三甲基銨氯化物、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷基銨鹽及/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基銨氯化物、N-二癸基二甲基銨氯化物、N-十四烷基二甲基苯甲基銨、氯化物單水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基銨氯化物及十二烷基二甲基苯甲基銨氯化物、二烷基苯烷基銨氯化物、月桂基三甲基銨氯化物、烷基苯甲基甲基銨氯化物、烷基苯甲基二甲基銨溴化物、C₁₂、C₁₅、C₁₇三甲基銨溴化物、十二烷基苯甲基三乙基銨氯化物、聚-二烯丙基二甲基銨氯化物(DADMAC)、二甲基銨氯化物、烷基二甲基銨鹵化物、三鯨蠟基甲基銨氯化物、癸基三甲基銨溴化物、十二烷基三乙基銨溴化物、十四烷基三甲基銨溴化物、甲基三辛基銨氯化物(由Henkel公司以商品名 336出售)、聚四級銨(Polyquaterinum)-10、四丁基銨溴化物、苯甲基三甲基銨溴化物、膽鹼酯(諸如脂肪酸之膽鹼酯)、氯化苄烷銨、硬脂銨氯化物(諸如硬脂三銨氯化物及二硬脂二亞銨氯化物)、鯨蠟基吡啶鎓溴化物或氯化物、四級銨化聚氧乙基烷基胺之鹵鹽、烷基吡啶鎓鹽；胺類(諸如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N,N-二烷基胺基烷基丙烯酸酯、及乙烯基吡啶)、胺鹽(諸如月桂基胺乙酸鹽、硬脂基胺乙酸鹽)、烷基吡啶鎓鹽、及烷基咪唑鎓鹽、及胺氧化物；咪唑啉鎓鹽；質子化四級丙烯醯胺；甲基化四級聚合物(諸如聚[二烯丙基二甲基銨氯化物]及聚-[N-甲基乙烯基吡啶鎓氯化物])；及陽離子型瓜耳豆膠。

其他表面安定劑實例詳細闡述於由美國醫藥協會(the American Pharmaceutical Association)及英國醫藥協會(The Pharmaceutical Society of Great Britain)、醫藥出版社(the Pharmaceutical Press)於2005年聯合出版之醫藥賦形劑手冊(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)。表面安定劑可為可購得及/或藉由相關技術中之已知技術製得。示例性表面安定劑之代表物出示於McCutcheon,Detergents and Emulsifiers,Allied出版公司，New Jersey,2004及Van Os,Haak and Rupert,Physico-chemical Properties of Selected Anionic,Cationic and Nonionic Surfactants,Elsevier,Amsterdam,1993；Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker,1994)；P.及D. Rubingh(編輯)，Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker,1991)；及J. Richmond,Cationic Surfactants：Organic Chemistry,(Marcel Dekker,1990)，其均以引用的方式併入。

製備化合物奈米粒子之方法實例闡述於美國專利案第5,145,684號中，其全文係以引用的方式併入。本發明所需之有效平均粒徑之獲得法可為：藉由控制粒徑縮減製程，諸如控制研磨時間及表面安定劑之添加量。可藉由在較低溫度下研磨組合物或使其沉澱；於尺寸縮減後，在存在或添加表面安定劑之情形下研磨；並藉由在較低溫度下貯藏最終組合物，使晶體生長及顆粒聚結程度最低。

為獲得奈米粒子分散物而於水溶液中研磨醫藥品之方法包括將化合物分散於水中，隨後在研磨介質存在下，使用機械方法使化合物之粒徑縮減至所需有效平均粒徑。在表面安定劑存在下，醫藥品之尺寸可縮減至足夠小之數值。或者，在研磨後，使醫藥品與兩種或兩種以上表面安定劑接觸。於該粒徑縮減製程期間，可添加諸如填充劑之其他化合物至該醫藥品/表面安定劑混合物。可連續或依分批模式製得分散液。所得之奈米粒子醫藥品分散液可經噴霧乾燥，並調配成所需劑型。

適用之研磨實例包括低能量研磨法(諸如旋轉式研磨法、擦撞式研磨法(attrition mill)、振動式研磨法及球磨法)、及高能量研磨法(諸如Dyno珠磨法、Netzsch研磨法、DC研磨法、及行星式球磨法。介質研磨法包括砂磨法與珠磨法。於介質研磨法中，將醫藥品與分散介質(例如水)、及至少兩種表面安定劑一起置於容器中。混合物在含介質及旋轉軸/葉輪之小室中再循環。旋轉軸攪拌介質，介質又對化合物施加衝擊力及剪切力，藉此縮減粒徑。

研磨介質實例包括外形大體上呈球形(諸如小珠)，基本上由聚合樹脂所組成之介質。於另一項實施例中，研磨介質包括核心，及黏附於其上之聚合樹脂包被物。其他研磨介質實例包括基本上呈球形之顆粒，包括玻璃、金屬氧化物、或陶瓷。

大體上，適宜聚合樹脂具化學及物理惰性，大體上不含金屬、溶劑、及單體，且具充分之硬度及脆性，以避免在研磨期間被切削或破碎。適宜聚合樹脂包括但不限於：交聯聚苯乙烯，諸如與二乙烯基苯交聯之聚苯乙烯；苯乙烯共聚物，例如PolyMill研磨介質(Elan Pharma International有限公司)；聚碳酸酯；聚縮醛，例如Delrin研磨介質(E.I. du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物及共聚物；聚胺基甲酸酯；聚醯胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon聚合物(E.I. du Pont de Nemours and Co.)、及其他氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖維素醚及酯，諸如纖維素乙酸酯；聚羥基甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸羥基乙基酯；及含矽酮聚合物，諸如聚矽氧烷。聚合物可具生物降解性。可生物降解聚合物實例包括丙交酯與乙交酯之聚(丙交酯)、聚(乙交酯)共聚物、聚酸酐、聚(甲基丙烯酸羥基乙基酯)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚(N-醯基羥基脯胺酸)酯、聚(N-棕櫚醯基羥基脯胺酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內酯)、及聚(磷腈)。生物可降解聚合物中，來自介質本身之雜質可在活體內有利地代謝成生物上可接受之產物，其可自體內清除。

研磨介質之大小較佳為約10 μm至約3 mm。用於精細研磨時，研磨介質實例係約20 μm至約2 mm。於另一項實施例中，研磨介質實例之大小為約30 μm至約1 mm。於另一項實施例中，研磨介質之大小為約500 μm。聚合樹脂之密度可為約0.8至約3.0 g/ml。

形成所需納米粒子醫藥品之另一種方法為微沉澱法。其為在表面安定劑及一種或多種膠體安定性增強劑存在下，製備不含具任何微量毒性之溶劑或安定化之重金屬雜質的含醫藥品之安定分散液的方法。一種方法實例包括：(1)將化合物溶解於適宜溶劑；(2)向獲自步驟(1)之調配物加至包括表面安定劑之溶液中，形成清澈溶液；及(3)利用適宜非溶劑，使獲自步驟(2)之調配物沉澱。進行該方法之後，可藉由滲析或透析移除任何(若存在)所形成之鹽，並藉由常用方法使分散液濃縮。所得之奈米粒子醫藥品分散液可經噴霧乾燥，並調配成所需劑型。

形成所需奈米粒子醫藥品之另一種方法為均質化。如同沉澱法，該技術不使用研磨介質。反而由醫藥品、一種或多種表面安定劑及載劑形成之「混合物」(或於另一替代性實施例中，在粒徑縮減後添加醫藥品及含表面安定劑之載劑)組成加工物流，送入加工區(位於Microfluidizer噴霧器(Microfluidics公司)之稱為相互作用室(Interaction Chamber))中。將待處理之混合物導入泵中，且隨後壓出。Microfluidizer之第一道閥門將空氣清除出泵外。一旦泵中充滿混合物，即關閉第一道閥門，並驅動混合物通過相互作用室。相互作用室之幾何圖形產生強大之剪切力、衝擊力及空蝕力，使粒徑縮減。於該相互作用室內部，高壓混合物被分成兩股流，並加速至極高速度。隨後使所形成之射流對沖，並於相互作用區成粒。所得產物具有極小及均勻之粒徑。

任一種以上技術實例所形成之醫藥顆粒的分佈之有效平均粒徑為小於或為約2000 nm(2 μm)、1900 nm、1800 nm、1700 nm、1600 nm、1500 nm、1400 nm、1300 nm、1200 nm、1100 nm、1000 nm(1 μm)、900 nm、800 nm、700 nm、600 nm、500 nm、400 nm、300 nm、200 nm、150 nm、100 nm、75 nm、及50 nm(nm=奈米或10^-9 m)。

亦可由D₉₀確定醫藥顆粒之分佈的特徵。根據一項本發明實施例之醫藥顆粒的分佈之D₉₀為小於或為約5000 nm、4900 nm、4800 nm、4700 nm、4600 nm、4500 nm、4400 nm、4300 nm、4200 nm、4100 nm、4000 nm、3900 nm、3800 nm、3700 nm、3600 nm、3500 nm、3400 nm、3300 nm、3200 nm、3100 nm、3000 nm 2900 nm、2800 nm、2700 nm、2600 nm、2500 nm、2400 nm、2300 nm、2200 nm、2150 nm、2100 nm、2075 nm、2000 nm(2 μm)、1900 nm、1800 nm、1700 nm、1600 nm、1500 nm、1400 nm、1300 nm、1200 nm、1100 nm、1000 nm(1 μm)、900 nm、800 nm、700 nm、600 nm、500 nm、400 nm、300 nm、200 nm、150 nm、100 nm、75 nm、及50 nm。

藥物遞送組合物包括一種或多種半通透性包被物，其不會對藥物、動物體、或寄主產生有害影響。該半通透性包被物大體上阻止醫藥顆粒通到藥物遞送組合物以外，但允許已溶解之醫藥品自該組合物內部釋放。於一項實施例中，該半通透性包被物為該組合物之最外層。

基於藥物遞送組合物之總重量計，半通透性包被物之含量占藥物遞送組合物之1%至50%、及介於如下數值之間之含量：例如1%、3%、5%、7%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、22%、25%、30%、35%、40%、及50%。組合物中之半通透性包被物之含量亦可採用介於任一上述各百分比之間之範圍表示。

於某些實施例中，半通透性包被物為控制孔隙度之微孔包被物、一種或多種遇水可膨脹之聚合物、或其組合。

該控制孔隙度之微孔包被物包括：(1)在使用環境中不可溶之聚合物，(2)遍佈整個微孔包被物且在使用環境中可溶的形成孔之添加劑，及視需要選用之(3)其他賦形劑。控制孔隙度之微孔包被物之適宜實例闡述於以引用的方式併入文中的WO/2001/032149。

當利用掃描電子顯微鏡觀察時，控制孔隙度之微孔包被物之外觀為由形成不連續的相互編織之空隙空間網路的許多開放及閉合單元所組成之海綿樣結構。該控制孔隙度之微孔包被物(亦即開放及閉合單元網路)可作為環境液體之入口點，且作為已溶解之醫藥品的出口。該等孔可為在控制孔隙度之微孔包被物之兩個表面(亦即面向藥物遞送組合物中心之內表面及面向使用環境之外表面)皆具有開口的連通孔。該等孔可透過具規則及不規則外形之彎曲通道相互接連，包括彎曲、彎曲-直線、隨機取向之聯通孔、連通受阻之孔及藉由顯微鏡檢查可分辨之其他孔路徑。控制孔隙度之微孔包被物通常由孔徑、孔數、微孔通道之彎曲度及與孔徑及孔數相關之孔隙度來定義。一種容易確定控制孔隙度之微孔包被物之孔徑的方法為在電子顯微鏡下，測定所觀察到材料表面上之孔直徑。通常可使用具有約5%至約95%孔且孔徑為約10埃至約100微米之材料。於使用環境中構建之控制孔隙度之微孔包被物具有小的溶質反射係數(σ)，且當置於標準滲透細胞時，顯示出差的半通透性。

在使用環境中不可溶且包括控制孔隙度之微孔包被物之聚合物實例包括纖維素聚合物、甲基丙烯酸酯及酞酸酯。

更明確言之，聚合物實例包括取代度D.S.(意指聚合物之脫水葡萄糖殘基上經取代基團置換之羥基的平均數量)至多為1且乙醯基含量至多為21%的纖維素乙酸酯；D.S.為1至2且乙醯基含量為21至35%的纖維素二乙酸酯；D.S.為2至3且乙醯基含量為35至44.8%的纖維素三乙酸酯；乙醯基含量為1.5至7%且丙醯基含量為39.2至45%且羥基含量為2.8至5.4%的纖維素丙酸酯；D.S.為1.8，乙醯基含量為13至15%且丁醯基含量為34至39%的纖維素乙酸酯丁酸酯；乙醯基含量為2至99.5%，丁醯基含量為17至53%，且羥基含量為0.5至4.7%的纖維素乙酸酯；D.S.為2.9至3的纖維素三乙醯化物，諸如纖維素三戊酸酯、纖維素三月桂酸酯、纖維素三棕櫚酸酯、纖維素三琥珀酸酯、纖維素三庚酸酯、纖維素三辛酸酯(cellulose tricaprylate)、纖維素三辛酸酯(cellulose trioctanoate)、及纖維素三丙酸酯；取代度較低且係由對應三酯經水解後產生D.S.為2.2至2.6之纖維素二醯基酯的纖維素二酯，諸如纖維素二辛酸酯及纖維素二戊酸酯；及由醯基酸酐或醯基酸經酯化反應，產生含有附接至同一纖維素聚合物的不同醯基之酯所製成的酯，諸如纖維素乙酸酯戊酸酯、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯辛酸酯、纖維素戊酸酯棕櫚酸酯、纖維素乙酸酯棕櫚酸酯及纖維素乙酸酯庚酸酯等。

其他聚合物實例包括纖維素乙酸酯乙醯基乙酸酯、纖維素乙酸酯氯乙酸酯、纖維素乙酸酯糠酸酯、二甲氧基乙基纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯羧基甲氧基丙酸酯、纖維素乙酸酯苯甲酸酯、纖維素丁酸酯萘酸酯、甲基纖維素乙酸酯甲基氰基乙基纖維素、纖維素乙酸酯甲氧基乙酸酯、纖維素乙酸酯乙氧基乙酸酯、纖維素乙酸酯二甲基胺基磺酸酯、乙基纖維素、纖維素二甲基胺基磺酸乙酸酯、纖維素乙酸酯對甲苯磺酸酯、纖維素乙酸酯甲基磺酸酯、纖維素乙酸酯二丙基胺基磺酸酯、纖維素乙酸酯丁基磺酸酯、纖維素乙酸酯月桂酸酯、纖維素硬脂酸酯、纖維素乙酸酯甲基胺基甲酸酯、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯β葡聚醣乙酸酯、β葡聚醣三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、纖維素乙酸酯乙基胺基甲酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、纖維素乙酸酯二甲基胺基乙酸酯、纖維素乙酸酯乙基碳酸酯、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、含乙醯基化羥基-乙基纖維素羥基化伸乙基乙酸乙烯酯的纖維素乙酸酯、聚原酸酯、聚縮醛、半通透性聚乙醇酸或聚乙酸及其衍生物、選擇性可通透之結合聚電解質、丙烯酸及甲基丙烯酸之聚合物及其酯、形成膜之材料(周溫下可吸水1至50重量%，且較佳吸水小於30%)、醯基化多醣、醯基化澱粉、可讓水性液體通透之含芳香系氮之聚合材料、自聚合環氧化物、環氧烷與烷基縮水甘油醚之共聚物、聚胺基甲酸酯等製得之膜。亦可使用多種聚合物之混合物。

所述之聚合物係於相關技術中已知，或其可根據如下文獻中之製程製得：Encyclopedia of Polvmer Science and Technology,第3卷，第325至354及第459及第549頁(由Interscience Publishers公司，New York出版)；Handbook of Common Polymers，作者Scott,J. R.及Roff,W. J.，1971，由CRC出版社，Cleveland,Ohio出版；及美國專利案第3,133,132；3,173,876；3,276,586；3,541,055；3,541,006；及3,546,142號。

形成孔之添加劑限定受控釋放之微孔包被物的孔隙度。受控釋放之微多孔包被物的孔隙度可就地形成，其係藉由於系統工作期間，藉由使形成孔之添加劑溶解或浸出而形成微多孔包被物。亦可藉由在處於固化過程中之聚合物溶液中形成氣體，而在系統工作之前形成孔，其在最終形式之包被物中形成空隙及孔。

根據示例性實施例，可在使用環境中溶解的形成孔之添加劑實例為由West Point,PA之Colorcon公司以商品名Opadry出售之形成孔之添加劑。

根據其他實施例，形成孔之添加劑包括但不限於HPMC、PVP、多醇、或糖。

於其他實施例中，形成孔之添加劑為無機或有機化合物。適用於本發明之形成孔之添加劑包括可自聚合物不經任何化學變化萃取出的形成孔之添加劑。固態添加劑包括鹼金屬鹽，諸如氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀等；鹼土金屬鹽，諸如氯化鈣、硝酸鈣等；過渡金屬鹽，諸如氯化鐵、硫酸鐵、硫酸鋅、氯化銅等。可使用水作為孔形成劑。該等形成孔之添加劑包括諸如多醣之有機化合物。多醣包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖(altrose)、塔羅糖(talose)、乳糖、單醣、雙醣、及水溶性多醣。亦可為山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳香族醇，包括二醇及多醇，例如多羥基醇、聚(烷二醇)、聚乙二醇、烷基二醇、聚(a-co)伸烷基二醇、酯或伸烷基二醇聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯啶酮、及水溶性聚合物。亦可藉由使聚合物溶液中之組分揮發，或藉由於聚合物溶液中之化學反應，在將溶液塗覆至核質之前或在此期間產生氣體，導致產生作為本發明微孔包被物之聚合物發泡體，而在微孔包被物中形成孔。該等形成孔之添加劑為無毒性，且在彼等移除時，形成充滿液體之通道。於一項較佳實施例中，無毒性之形成孔之添加劑係自由如下組成之群中選出：用於生物體環境中之無機及有機鹽、碳水化合物、聚伸烷基二醇、聚(a-co)伸烷基二醇、伸烷基二醇之酯及二醇類。

製備微孔包被物之方法闡述於如下文獻中：R. E. Kesting，Synthetic Polymer Membranes，第4及5章，1971，由McGraw Hill公司出版；Chemical Reviews,Ultrafiltration,第18卷，第373至455頁，1934；Polymer Eng. And Sci.，第11卷，第4號，第284-288頁，1971；J. Appl. Poly. Sci.，第15卷，第811至829頁，1971；及美國專利案第3,565,259；3,615,024；3,751,536；3,801,692；3,852,224；及3,849,528號。

形成孔之添加劑在控制孔隙度之微孔包被物中所占之重量百分比為約0.5%、0.75%、1.0%、1.3%、1.5%、1.7%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、13%、15%、17%、19%、21%、22%、24%、26%、28%、30%、32%、34%、36%、38%、41%、43%、45%、47%、49%、及50%。形成孔之添加劑在組合物中所占之含量亦可採用介於上述各百分比之間之範圍表示。

於本發明之另一項實施例中，半通透性包被物包括一種或多種遇水可膨脹之聚合物。該等遇水可膨脹之聚合物形成親水基質，其大體上阻止醫藥顆粒之釋放，而同時又允許已溶解之醫藥品通過進入使用環境。當與使用環境接觸時，該等聚合物吸收液體並膨脹，形成黏性凝膠。

遇水可膨脹聚合物之實例包括由Midland,Michigan,USA之The Dow Chemical公司出售之Methocel^TM水溶性纖維素醚之甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素系統。

實例

以下實例意欲闡述本發明之多項實施例。

實例1

一種根據本發明用於中性化合物的藥物遞送組合物實例包括如下組分：

且其製法如下：將約1100 g至2300 g之20-30 w/w%月桂基硫酸鈉(SLS)溶液噴灑至1000 g之30-35篩目糖球上。將奈米粒子他克莫司轉變成包被物進料分散液(CFD)。CFD包括含他克莫司之水性膠態分散液、其他安定劑、及分散劑。將約1200 g之5 w/w%包被物進料分散液噴灑至經SLS包被之小珠上。於最終步驟中，將約1600 g之15 w/w%水不可溶性聚合物及孔形成劑(水不可溶性聚合物對孔形成劑之比例為90：10)塗覆至1500 g之經CFD包被之小珠。於烘箱中使經包被之小珠固化3小時。

實例2

實例2係在一種包含增溶劑之藥物遞送組合物、一種不包含增溶劑之藥物遞送組合物、及一種不含增溶劑或半通透性包被物之呈奈米粒子形式之藥物劑型之間的比較。

組合物A：含增溶劑(月桂基硫酸鈉)

組合物B：不含增溶劑(不含月桂基硫酸鈉)

組合物C：不含增溶劑且不含半通透性包被物

如實例1所示製得組合物A、B及C。

組合物A、B及C之配方不同；組合物A包含增溶劑，而組合物B及C不包含；組合物A及B皆包括10%之由90%水不可溶性聚合物及10%孔形成劑組成之半通透性包被物。組合物C不含半通透性包被物。

根據USP<711>，裝置I(2009)，於100 rpm下，將組合物A、B、及C置入pH 4.5之0.005% HPC(溶解載劑)中。作為該等三種組合物之不同釋放曲線之實例，於第120 min，自組合物A中釋放出之醫藥品量為92.07%。於第360 min，自組合物B釋放出之醫藥品量少於10%(由於刻度所限，未在圖中出示)。於第120 min，自組合物C釋放出之醫藥品量為43.55%。作為對照，他克莫司在該溶解載劑中之天然溶解度相當於已溶解約43%。組合物A及B在一段時間內之溶解藥物百分比圖示於圖3。

實例3

實例3表示調配成本發明藥物遞送組合物的醫藥品：他克莫司與奈米粒子他克莫司調配物之藥物動力學的比較。

測試實例2中稱為組合物C之參考組合物及實例1中所述之藥物遞送組合物(於本文中稱為「組合物D」)的藥物動力學性質。

在對雄性小獵犬經口交叉投與組合物D及組合物C後，評估其藥物動力學。投藥之前，使動物禁食一夜。進行研究前之健康檢查，並採集投藥前之血液樣本。於投藥後之第5、10、20、30、45、60、90分鐘及第2、3、4、6、8、12、24及48小時採集血液樣本。於-70℃下冷凍全血樣本，直至將其送至生物分析實驗室，分析他克莫司濃度。藉由定量限值為0.100 ng/mL之液相層析術-質譜(LC-MS)測定他克莫司之血漿濃度。利用由Pharsight,a Mountain View,California公司所售之WinNonlin軟體，利用非區間分析法分析藥物動力學。

下表闡述該項評估之關鍵PK(藥物動力學)參數：C_最大及AUC_最後的處理組-相對-參考組之比例的比較。在該比較中，組合物C為參考組產物(R)且組合物D為處理組產物(T)。藉由比較C_最大及AUC_最後之處理組-相對-參考組比例，清晰可見組合物D導致更高之C_最大及更大之AUC_最後。

實例4

實例4說明採用包括弱鹼性化合物、氯氮平、及pH調節劑之示例性藥物遞送組合物與例如市售之即時釋放的氯氮平錠劑之氯氮平對照調配物比較於液體環境中之藥物溶解量。

已確定氯氮平的固有溶解度為0.016 mg/mL。氯氮平的pka值為3.98及7.62。基於該等已知數值，確定pH 6.8下散裝氯氮平API的理論計算之飽和溶解度為0.12 mg/mL。

於37℃，pH 6.8之0.1 M磷酸鈉緩衝液(其代表人類小腸之液體環境)中，確定本發明之藥物遞送組合物向液體環境所遞送之氯氮平濃度。實例4之藥物遞送組合物之調配物述於下表中。

採用相當於200 mg、600 mg及1200 mg氯氮平之三種不同上述組合物用量進行試驗。於75 rpm下，根據USP<711>，裝置II(2009)，將該等組合物置於1000 mL pH 6.8之0.1 M磷酸鈉中。利用200 mg、600 mg及1200 mg呈立即釋放之錠劑形式的氯氮平進行對照實驗。比較本發明組合物及對照氯氮平調配物之溶解結果示於下表中。代表此數據之圖形示於圖4。直線(1)、(2)及(3)代表獲自200 mg、600 mg及1200 mg氯氮平對照錠劑之樣本的曲線。直線(4)代表獲自標稱200 mg之氯氮平的曲線。直線(5)代表獲自標稱600 mg之氯氮平的曲線，且線(6)代表獲自標稱1200 mg之氯氮平的曲線。

經20小時後，200 mg、600 mg、及1200 mg樣本大小所測定對照組氯氮平調配物於環境液體中之濃度接近(但未達到)所預期之飽和溶解度。更確切言之，對照氯氮平調配物之600 mg及1200 mg樣本大小分別達到0.094 mg/mL及0.102 mg/mL之數值。本發明藥物遞送組合物向pH 6.8之磷酸鈉緩衝液所遞送之氯氮平濃度遠超過利用等量對照組氯氮平錠劑調配物之實驗所獲之濃度。

對於標稱200 mg之樣本，本發明之藥物遞送組合物所遞送之氯氮平濃度為0.171 mg/mL(理論飽和溶解度之140%)，或為利用等量對照氯氮平錠劑調配物所獲濃度的1.96倍。

對於標稱600 mg之樣本，本藥物遞送組合物所遞送之氯氮平濃度為0.453 mg/mL(理論飽和溶解度之371%)，或為採用等量對照氯氮平錠劑調配物所獲濃度的4.82倍。

對於標稱1200 mg之樣本，藥物遞送組合物所遞送之氯氮平濃度為0.787 mg/mL(理論飽和溶解度之645%)，或為利用等量對照氯氮平錠劑調配物所獲濃度的7.69倍。

實例5

建立診斷調配物模式系統，以支持本發明之藥物遞送組合物。該模式系統包括半通透性膜、醫藥顆粒及增溶劑。該模式系統係經設計具有多個特徵，以提供說明各種不同調配物變數之靈活性，且可能需要不同活體外釋放實驗來支持本發明之藥物遞送組合物。

圖5中顯示利用模式系統之使用弱酸pH調節劑之弱鹼性化合物：待匹力達莫(dipryidamole)的溶解曲線。該圖顯示經過溶解時間，每毫升所溶解之毫克數。直線(1)表示使用酸pH調節劑L2之呈非奈米粒子的待匹力達API之溶解曲線。直線(2)表示使用酸pH調節劑L2之呈奈米粒子之待匹力達莫API的溶解曲線。直線(3)代表不使用pH調節劑L1之呈非奈米粒子之待匹力達莫API的溶解曲線。直線(4)代表使用酸pH調節劑L1之呈奈米粒子醫藥品形式之待匹力達莫的溶解曲線。直線(5)代表不使用酸pH調節劑之呈奈米粒子醫藥品形式之待匹力達莫的溶解曲線。且直線(6)代表不使用酸pH調節劑之呈散裝醫藥品形式之待匹力達莫的溶解曲線。

實例6

在該實例中，研究包括鹼性藥物卡維地洛、及適宜弱酸pH調節劑之根據實例5之模式系統。圖示6為經過溶解時間，每毫升所溶解之毫克數的曲線圖。

直線(1)表示不使用酸pH調節劑之呈非奈米粒子API形式之卡維地洛的溶解曲線。直線(2)表示不使用酸pH調節劑之呈奈米粒子醫藥品形式之卡維地洛的溶解曲線。直線(3)表示使用酸pH調節劑之呈非奈米粒子API形式之卡維地洛的溶解曲線。且直線(4)表示使用酸pH調節劑之呈奈米粒子API形式之卡維地洛的溶解曲線。

實例7

於該實例中，研究採用弱酸性藥物伏立諾他、及弱鹼pH調節劑之根據實例5之替代系統。圖示7為經過溶解時間之每毫升溶解之毫克數的溶解曲線圖。

直線(1)表示不使用弱鹼pH調節劑之呈非奈米粒子API形式之伏立諾他的溶解曲線。直線(2)表示使用弱鹼pH調節劑之呈非奈米粒子API形式之伏立諾他的溶解曲線。直線(3)表示不使用弱鹼pH調節劑之呈奈米粒子API形式之伏立諾他的溶解曲線。且直線(4)表示使用弱鹼pH調節劑之呈奈米粒子API形式之伏立諾他的溶解曲線。

100．．．藥物遞送組合物

110．．．惰性基質

120．．．增溶劑層

130．．．奈米粒子醫藥品層

135．．．醫藥顆粒

140．．．半通透性包被物

142．．．孔

220．．．增溶劑

210．．．使用環境中之液體

225．．．箭頭

當參考所附圖示閱讀上文實施方式時，將最佳理解本發明。應強調，根據通常操作，圖示中之多種特徵並沒有決定比例。反之，為了清楚，多種特徵之尺寸可隨意擴大或縮減。圖示中包括如下特徵：

圖1闡述一種小珠，其係本發明藥物遞送組合物之劑型實例；

圖2闡述圖示1所述小珠的操作原理；

圖3為比較包括表面活性劑之組合物A(本發明之一項實施例)與不含表面活性劑之組合物C(並非為本發明之一項實施例)隨時間溶解之中性藥物之百分比的圖示；

圖4為本發明藥物遞送組合物實例中所調配弱鹼性化合物隨時間溶解之藥物毫克量圖示；

圖5為含弱酸pH調節劑之弱鹼性醫藥品實例的溶解度曲線；

圖6為含弱酸pH調節劑之鹼性醫藥品實例的溶解度曲線；及

圖7為含有作為pH調節劑之弱鹼的弱酸性醫藥品實例的溶解度曲線。