JPH07506806A - 経口浸透圧デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口浸透圧デバイス ［発明の分野］ 本発明は患者の口腔に有益な物質を投与するための浸透圧デバイスに関するもの である。より詳しく言えば、本発明は水溶性の液体に不溶性のものから可溶性の ものまでの、有益な物質をとり囲む、成形された半浸透性の壁を含む浸透圧デバ イスに関するものである。デバイスからの薬剤の口腔への投与のために、壁の中 の通路がデバイスの外側と有益な物質を含むコンパートメントを連絡する。

［発明の背景］ 有益な物質の使用環境への投与のための浸透圧デバイスは、Ｔｈｅｅｕｗｅｓｔ ｅ　ａｌ、の米国特許番号、３，８４５．７７０および３，９１６．８９９に開 示されている。これらの浸透圧デバイスは、コンパートメントをとり囲む半浸透 性の壁を含んでいる。この壁は外部液体には透過性はあり、物質の通過に対して は実質的に非透過性である。デバイスからの物質の投与のために、壁を貫通する 通路が存在する。このデバイスは、液体が壁を通ってコンパートメントの中へ壁 の透過性と、壁をはさんだ浸透圧の勾配によって決定される速さで吸収され、デ バイスから通路を通って投与される、物質を含む水溶液を生成することを通じて 物質を遊離する。このデバイスは液体に可溶性で、壁をはさんで外部の液体に対 し、て浸透圧を示す物質の投与にたいし、また液体中で限られた可溶性をもち、 液体に可溶性でかつ壁をはさんで液体にたいし浸透圧を示すような、浸透圧的に 有効な化合物と混ぜ合わされた物質の投与にたいして著しく有効である。このタ イプのデバイスは、デバイスが胃腸管（Ｇｌ）を通って移動する全期間中に薬剤 を投与するために、飲み込むことができる。あるいは、このタイプのデバイスは 薬剤または有益な物質を投与するために、体に植込むことができる。

米国特許４，１１１．２０２において、デバイスの投与の動力学は、休止状態か ら拡張状態へと移動できるフィルムによって分離された薬剤コンパートメントと 浸透圧剤コンパートメントをもつようなデバイスをつくることによって増大する 。デバイスは、液体が壁を通って浸透圧剤コンパートメントに浸潤し、このコン パートメントの容積を増大させ、そしてフィルムに対して駆動力を及ぼす溶液を 生成することによって薬剤を投与する。このカはフィルムを薬剤コンパートメン トに対して拡張させ、したがってこのコンパートメントの容積を減少させ、これ によって薬剤はデバイスの通路を通って投与される。このデバイスが使途にたい し満足できる働らきを示すにかかわらず、またこれが数多くの投与困難な物質の 投与を可能にするにかかわらず、この使用には、移動可能なフィルムをデバイス 中に組立てそして装着するという製造工種があるために、若干限界があった。

米国特許４，３２７．７２５において、Ｃｏｒｔｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ、は、有益 物質の投与のための浸透圧投与デバイスを考案した。それは有益物質の水溶性の 生物液体への可溶性であると、長時間、コントロールされた速さの、意味のある ｌの投与が困難だからである。本特許の浸透圧デバイスは、水溶性の生物液体お よび拡張可能なハイドロゲルに不溶性から可溶性にいたる、有益物質を含む区画 をとり囲む半浸透性の壁を含む。作動中、デバイス中に浸潤し、ある使用条件で は有益な物質と混合する外部液体の存在下でハイドロゲルは拡張し、これによっ てデバイスの通路を通って投与される投与形態を形成する。このデバイスは使用 Ｉｌ的にたいして満足できる働らきをしめし、またこれは、投与が困難な多くの ａ益物質の使用目的にかなった投与を可能にする。

薬剤を口内に投与（すなわち、口内の高度に血管の密集した口内組織よりの吸収 ）する場合、長時間（たとえば数分以上）にわたって、薬剤を治療上有効な量を 有効に投与するのを困難にさせる、数多（の条件が存在する。たとえば、患者が 薬剤を含むロゼンジを与えられると、ロゼンジをしゃぶったり噛んだりする自然 の傾向があり、こうしてロゼンジから口内に投与される時間を著しく減少させて しまう。これに加えて、唾液の作用と患者による鴫下作用は、口腔内の口内膜上 の薬剤の濃度を低下させ、さらに薬剤の多くを飲み込ませ、多くの場合、胃の低 いｐＨ環境に遭遇させることによって薬剤を不活性化させてしまう。これは一定 の部位での薬剤の継続的な投与のめられる口内疾患の治療にとって特に問題とな る点だった。このような疾病の状態の一つに、口腔のカンジダ症がある。最近の 研究によると、獲得免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をもつ男性患者の９４％、およ びＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）患者の７２％が口腔カンジダ症にかかっている （Ｂａｒｒ　＆　Ｍａｒｄｅｒ、ＡＩＤＳ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　Ｆｏｒ　Ｄｅｎｔ ａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ｐｐ５３−６２．　（１９８７））。口内カンジダ症 に薦められる治療は、口内の咽頭や食道への、選ばれた抗カビ性の薬剤の持続的 な投与である。典型的には、液体リンス、ゆっくり溶けるトローチ、および錠剤 などの形をとった治療上望ましい量のナイスクチン、アンホテリシンＢまたはミ コナゾールなどが口内カンジダ症の治療のために用いられてきた。残念乍ら、抗 カビ剤がうがい、リンスなどのかたちで投与された場合、抗カビ剤は数分のうち に口内から失なわれる。薬剤の投与時間は遅溶解性のトローチおよび錠剤によっ て若干延長できるが、典型的にはこれらの薬剤の投与時間は高々約１５分から２ ０分である。したがって、これらの投与形態は、疾患の状態を有効に治療するた めには、頻繁な反復投与（たとえば５分毎のうがいや一時間あたり３．４回のト ローチ服用）が必要である。

持続的な薬剤の投与が薦められているもう一つの疾病状態は、歯垢の形成の防止 である。歯垢は口内に常時存在する微生物、および微生物が産生ずる産物の硬化 していない堆積物である。歯垢は歯に頑強に付着し、歯のカリエスおよび／また は歯根に隣接した組織に炎症をひきおこすちととなる。歯垢の起源が細菌である ことから、歯垢形成の治療に用いる薬剤は、ンクロへキシジン・ジグルコネート 　（Ｔｈｅ　Ｐｒｏｃｔｏｒ　＆　Ｇａｍｂｌｅ　Ｃｏ、Ｃ１ｎｅｉｎｎａｔｉ 。

ＯＲからＰＥＲＩＤＥＸとして市販）などの抗微生物物質、チモール、メントー ルおよびユーカリブトール（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　Ｃｏ、、Ｍｏｒｒ ｉｓ　Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪよりＬＩ　５ＴＥＲＩＮＥとして市販）などのフェノ ール化合物、ペンゾフエナスラジン（Ｖｉｐｏｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ、Ｉｎｃ、、Ｆｏｒｔ　Ｃｏｆｆ１ｎｓ、ＣｏよりＶＴΔＤＥＮＴとして市 販）、トリコサンとくえん酸亜鉛、弗化スズ、そしてセチルピリジニウムクロリ ド（Ｍａｒｉｏｎ　Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｗ、Ｃ１ｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから ＣＥＰＡＣＯＬとして市販およびＰｒｏｃｔｏｒ　＆　Ｇａｍｂｌｅ　Ｃｏ、Ｃ １ｎｃ　１ｎｎａ　ｔ　ｉ、ＯＨより５ＣＯＰＥとして市販）などである。

このように、歯垢形成や口内カンジダ症のような口内疾患の治療において、薬剤 または有益な物質の治療上有効な量を、口腔内に、長時間、すなわち１５分〜２ ０分以上、持続的に投与することのできる投与形態への明らかな要求がある。

リンス、トローチ、錠剤からの薬剤の投与の持続期間が短がいという問題に対し て提出された一つの解決は、薬剤を分散させた親水性のポリマーを含む投与デバ イスであった。患者の頬と歯肉の間にデバイスを置（と、親水性のポリマーは口 内の膜から水分を吸収し、膜の表面に付着する。患者の快適さと便利さを考えれ ば、投与デバイスを口内膜に直接付着させることが望ましい一方、これによると 刺激を生ずる傾向のある薬剤の投与に際しては問題が生ずる。刺激性の薬剤を投 与する時、このデバイスはこれが口内膜に貼りつき、膜の特定の部位で刺激性の 薬剤を高濃度に維持するので、刺激を増大させる傾向をもつ。

こうして、口内疾患の治療において、刺激を生じつる薬剤を、刺激を生じさせず に長時間持続的に投与することのできる投与形態への需要がある。

リンス、トローチ、および錠剤からの薬剤の投与の持続時間が短かいという問題 にたいして提供されるもう一つの解決は、口内組織への薬剤の投与のために浸透 圧ポンプを用いることである。浸透圧ポンプには大きく言って二つのカテゴリー がある。一つは簡易浸透圧ポンプであり、もう一つは拡張する押出し層または押 出し物質をもつ浸透圧ポンプである。簡易浸透圧ポンプは典型的には、浸透圧的 に活性な薬剤（または浸透圧的な物質、つまり浸透圧剤と組合わせた浸透圧的不 活性な薬剤）の錠剤を圧縮し、外界の水を基本とした液体には透過性があり、薬 剤および／または浸透圧剤の通過には非透過性である、半透性の膜でコーティン グすることによって作られる。一つまたはそれ以上の投与用の開口部を半透過性 の膜壁に設けることができる。または開口部は濾過用の穴を形成することのでき る物質を膜壁中にとりこませることによって、作ることができる。使用中、外部 の水を基本とする液体が半透過性の膜壁を通って浸潤し、薬剤および／または塩 と接触し、薬剤の溶液または懸濁液ができる。この溶液または懸濁液は次いで新 らしい液体が半透膜を通って吸収されるとともに外に押し出される。

簡易な浸透圧ポンプは胃腸管を通しての薬剤の投与（すなわち簡易浸透圧ポンプ を鴫下することによって）についてはきわめて満足すべきものであることがわか ったが、口内投与についてはいくつかの問題がある。薬剤を含有するトローチに ついて言えるように、患者は薬剤含有の簡易浸透圧ポンプをしゃぶったり、噛ん だりする自然の傾向をもつ。とくに噛むことは変形しうる膜壁を圧迫しがちであ り、それによって薬剤の溶液または懸濁液のデバイスから押しだすのを加速させ る。こうして、薬剤投与の持続時間は著しく短縮される。たとえば鴫下し、胃腸 管内で１２時間から２４時間にわたって比較的一定の速さで薬剤を投与するよう にもともとつくられた簡易浸透圧ポンプを、口腔内に入れ、患者がしゃぶワたり 噛んだりするがままにさせると、薬剤の投与は比較的速やかに、ときには一時間 以内に行なわれる。

より最近、Ｂａｒｃｌａｙ　ｅｔ　ａｌ、は米国特許５，０２１，０５３で、薬 剤を口内組織に投与するための、拡張しつるハイドロゲルの押出し層をもつ浸透 圧ポンプの使用を開示した。１３ａｒｃｌａｙ　ｃｌ　ａｌ、　ポンプは、薬剤 含１′Ｔ層にだいし、ゲル化／懸濁化剤を混ぜて、ポンプの半透性の壁を内側か ら支える。Ｂａｒｃｌａｙ　ｅｔ　ａｔ、ポンプで用いられているゲル化剤はふ つう、ポリエチレン・オキシドのような水溶性のハイドロゲルである。残念乍ら 、これらハイドロゲルのゲル化／懸濁化剤の少くともあるものは、薬剤と一緒に 投与開口部から押出される。ポリエチレンオキシドを用いた場合、これは患者の 口内にべとべと、ねばねばした感じを与える。

Ｂａｒｃｌａｙ　ｅｔ　ａｌ、の二重層（すなわち（１）薬剤およびゲル化剤含 有層および（２）親水性ポリマーの押出し層）浸透圧デバイスは、口腔内におけ る簡易浸透圧ポンプの使用に著しい改良をもたらしたが、ポンプをしゃぶるとい う患者の自然の傾向は、ゲル化／懸濁化剤が激しくしゃぶられたり噛まれたりす る間にうける圧力に耐えることができないために、依然として、少（とも部分的 に薬剤の早過ぎる遊離がもたらされる。たとえば、３時間以上にわたって薬剤を 投与するようにデザインされたデバイスの場合、Ｂａｒｃｌａｙ　ｅｔ　ａｌ。

のポンプを激しくしゃぶったり噛んだりしようとする患者は薬剤投与の持続時間 を５０％も減少させる（すなわち、薬剤は約１．５時間のうちに完全に遊離した ）。

早すぎる薬剤遊離という問題は、薬剤を口内組織に最少の立上がり時間で、速や かに大量を投与するようにデザインされた浸透圧ポンプを用いる場合にはもっと 重大となる。そのようなポンプは特徴的に、極めて薄く、多孔性の膜をもつ。

このような薄（、多孔性の膜は目的とする短い立上り時間と薬剤の速い押出しを 達成するが、この膜はきわめてぜい弱であり、したがって口腔内におかれたとき にと（に破壊（たとえばしゃぶられたとき）しやすい。

［発明の開示］ したがって、本発明の目的は、動物、と（に人間の口腔に有益な物質を長時間に わたって、調節された投与を行なうための、浸透圧デバイスを提供することにあ る。

また、薬剤を口腔内に最少の立上り時間で、比較的速い押出し速度で薬剤を投与 する能力をもち、しかも患者がしゃぶったり、噛んだりすることによる、早すぎ る遊離をもたらさないような、薬剤を投与するのに有用な口腔浸透圧デバイスを 提供するのが本発明のもう一つの目的である。

さらに本発明の目的は、ポリエチレンオキシドゲルを用いた場合に、これまでの 技術のデバイスにたいし、ねばねば、べとべとした感じを与える、水溶性および 水で拡張可能な水溶性ゲル素材を含まないようなデバイスを提供することである 。

本発明のその他の目的、特徴、側面、利点などは、以下に述べる詳しい説明と図 および請求の範囲によって、本技術に詳しい人間にはより明らかとなろう。

本発明は、たとえば人間など、動物の口腔への有益な物質のコントロールされた 投与のための、浸透圧デバイスに関するものである。デバイスは長時間、不快感 なく口腔内に保持させることを可能にするような形状と大きさをもつ。デバイス は口腔内に存在している外部の水溶性の液体（たとえば唾液）の通過に対しては 透過性のある材料でできた壁を含んでいる。壁の材料は活性物質の通過に対して 実質的に非透過性であっても、あるいは部分的に透過性であってもよいであろう 。壁は、壁中の一つまたはそれ以上の通路を介してデバイスの外部の世界とつな がっている、有益な物質の固形の薬剤をとり囲んでいる。固形の薬剤は、水溶性 の液体中で少（ともある程度の溶解性、望ましくは高い溶解性を示す有益な物質 を含む。固形の薬剤はまた、親水性で水に不溶の繊維を含む、繊維状の支持物質 を含んでいる。壁の材料は繊維状の支持物質に対しては非透過性である。水溶性 の繊維はコンパートメント内に浸潤した液体（たとえば水）を吸収し、わずかに 拡張して、半透過性の膜に対する頑丈な内側からの支えを形成する。薬剤は半透 性の壁を透過した液体が、薬剤の溶液を作ることによってデバイスから遊離され る。新鮮な液体が壁を透過するとともに、薬剤の溶液がコンパートメントの中か ら、壁にある通路を通って外部へと放出させる。薬剤は通路から、基本的に壁の 液体に対する透過性、および壁をはさんだ浸透圧差によってコントロールされた はやさで遊離する。

し図面の簡単な説明］ 図１は、動物の口腔内への有益な物質を投与する浸透圧デバイスの望ましい具体 化例の上面図である。

図２は図１に示された浸透圧デバイスの側面図である。

図３は図１および２に示された浸透圧デバイスの側部断面図である。

図４は本発明にしたがう浸透圧デバイスの有益な物質の遊離速度を示したグラフ である。そして 図５は負荷投与（ｌｏａｄｉｎｇ　ｄｏｓｅ）をもつ浸透圧デバイスの有益な物 質の遊離速度を示す図である。

図（図は縮尺どおりに書かれていない）および説明において、関連する図の同じ 部分は同じ番号で表されている。

［発明の実行の形態］ 図の説明に移る。口腔浸透圧デバイスが図１から３までに示され、数字１０で表 わされる。デバイス１０は図３の断面図に見られるように、錠剤１３をとり囲む 壁］２を含む。錠剤１３は外部水溶性液体中（たとえば唾液）で不溶性から可溶 性に至る、有益な物質１４を含む。有益な物質１４が外部液体に可溶性の場合、 これは壁１２をはさんで浸透圧勾配を示し、こうして液体は壁１２を透過する。

他の具体化例における錠剤１３は、外部液体にたいし限られた溶解性をもつかま たは不溶性であり、壁１２をはさんで外部液体にだいし限られた浸透圧勾配かま たは浸透圧勾配を示さないような物質１４を含む。物質１４が外部液体に対し限 られた溶解性をもつ場合、これを外部液体に可溶で壁１２をはさんで外部液体に たいして浸透圧勾配を示すような浸透圧剤と混ぜることができる。壁１２は外部 液体の通過に対しては実質的に透過性をもち、薬剤または浸透圧剤の通過に対し ては非透過性または部分的に透過性のポリマー材料で出来ている。ポリマーで出 来た壁１２は毒性がなく、デバイス１０の使用期限中、物理的、化学的に完全な 状態を維持する。

口腔内での使用条件（すなわち、患者が投与デバイスをしゃぶったり噛んだりす ること）に耐えるために、錠剤１３は親水性で不溶性の繊維より成る、繊維状の 支持体（１５）を含む。ここで用いる語「繊維」および「繊維状」は糸や中空繊 維などのような真の繊維だけでな（、ガーゼ、紙、組ひも、メツシュ、リボン、 刺毛、桿状体、薄片、繊維状顆粒、繊維状集合体、および繊維含有布地などをさ す。繊維性支持体１５は天然または合成の親水性で水に不溶の繊維のいずれから もつくることができる。天然の親水性で水に不溶の繊維には、木綿、羊毛、絹、 植物種子の外皮などがある。合成の親水性で水に不溶の繊維には、レーヨン、ポ リエステル、ポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリルおよびセルロース繊 維などがある。錠剤１３は約５から７５乾燥重量％、をして望ましくは約２０か ら３０乾燥重量％の繊維性支持材料１５を含む。材料１５の親水性で水に不溶の 繊維は少なくとも５ミクロン、望ましくは少（とも２５ミクロンの呼び長さをも つ。したがって、壁１２は繊維性支持材料１５の通過にたいしては実質的に非透 過性である。外部の水溶性の液体が壁１２を透過するとともに、親水性の繊維は 液体の一部を吸収し、わずかに膨張する。−たび膨張すると、薄い半透性の壁１ ２に対し、繊維は比較的しっかりした内部の支持構造を提供する。堅固な内部の 支持構造は、口腔内の代表的な使用条件のもとてデバイス１０を実質的に耐圧縮 性にし、こうして患者のしゃぶったり噛んだりする動作によるデバイスからの早 すぎる押出しを防ぐ。一般に、本発明のデバイスは少くとも約１００ｍｍＨｇ。

望ましくは少（とも２００ｍｍＨｇの座屈圧力を示す。座屈圧力は実施例１に述 べた手続きによって測定することができる。

親水性の水に不溶の繊維性支持材料の例として、ミクロクリスタリンセルロース ファイバー（Ａｖｉｃｅｌ＠ＰＨＩＯＬ、Ａｖｉｃｅｌ＠ＰＨ１０２，Ａｖｊｃ ｅｌ＠Ｐｆ（１０３，ＡｖｉｃｅＩ＠ＰＨ１０４，ＡｖｉｃｅＩ＠ＰＨ１０５お よびＡｖｉｃｅｌ＠ｌａｒｇｅ　ｐａｒｔｉｃｌｅ　５ｉｚｅ　２００．すべて ＦＭＣｏｆ　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡより市販）、セルロースファイバ ー（Ｅｍｃｏｃｅｌ＠ファイバー、グレード５Ｕ４０．ＢＷ２０．ＢＷ４０゜Ｂ Ｗ６０．１３Ｗ１００．ＢＷ２００．ＢＷ３００およびＢＷ２０／３０の５ｏｌ ｋａ　ＦｌｏｃＴＭファイバー、すべてＥｄｗａｒｄ　Ｍｅｎｄｅｌｌ　Ｃｏ、 。

Ｉｎｃ、ｏｆ　Ｃａｒｍｅｌ、ＮＹによって市販、およびＤｃｇｕｓｓａ　ＡＧ 。

Ｇ　ｅ　ｒ　ｍ　ａ　ｎ　ｙより市販のＥ　Ｉ　ｃ　ｅｍａ■ファイバー）、セ ルロースエステルファイバー、キチンおよびキト−サンファイバー、架橋カルボ キシメチルナトリウムセルロースファイバー（ＦＭＣｏｆ　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐ ｈｉａ、ＰＡより市販のΔｃ−ｄ　１−ｓｏ　ｌ＠ＥＣＧ−５０５フアイバー、 Ｎｙｍａ　ｏｆ　Ｎｉｊｍｅｇｃｎ、Ｈｏ　Ｉ　１ａｎｄ市販のＮｙｍｃｅｌ　 ＺＳＢｌｏ、ＮｙｍｃｅｌＺＳＢ１６．Ｎｙｍｃｃｌ　ＺＳＤ１６、およびＢｕ ｃｒｃｙｅ　Ｃｅ１ｌｕｌｏｓｃ　Ｃｏｒｐ、ｏｆ　Ｍｅｍｐｈｉｓ、ＴＮ市飯 のＣＬＤ−２フアイバー）、ヒドロキシプロピル含量が約５−１６重量％のヒド ロキシプロピルセルロースファイバー５ｈｉｎ−Ｅｔｓｕ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏ、Ｌｔｄ、ｏｆ　Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ　より市販のＬＨＰＣＩｌ、Ｌｔ ｌＰＣ２０，ＬＨＰＣ２１，ＬＨＰＣ２２およびＬＩＩＰＣ３１など）、大豆フ ァイバー（Ｆｉｂｒｅｄ　Ｉｎｃ。

ｏｆ　Ｃｕｍｂｃｒｌａｎｄ、ＭＤ　より市販のＦ　ｉ　ｂ　ｒ　ｃ　ｄ　Ｆ　 ｌ−１やＥｄｗａ　ｒｄ　Ｍｅｎｄｃ　Ｉ　Ｉ　Ｃｏ、　、Ｉ　ｎｃ、より市販 のＥｍｃｏｓｏｙファイバーなど）、海藻ファイバー（Ｅｄｗａｒｄ　Ｍｅｎｄ ｅｌｌ　Ｃｏ、、Ｉｎｃ。

より市販のアルギン酸Ｓａｔｉａ１ｇｔｎｅ　Ｈ８Ｔ′″ファイバーやアルギン 酸カルシウムＳａｔｉａ１ｇｉｎｅ　Ｃなど）、これらのものの混合、および同 様の物質などがあげられる。

オプションとして、親水性で水に不溶の繊維性支持材料を、一つまたはそれ以上 の非繊維性で親水性の、水に不溶の材料と混合し、繊維性の支持材料の支持体と しての機械的強度を高めることができる。非繊維性で親水性の、水に不溶の添加 物の例としては、コーンスターチ、米スターチ、小麦スターチ、タピオカスター チ、サゴスターチ、ジャガイモスターチなどの澱粉粒、スターチグリコレートナ トリウム（Ｅｄｗａｒｄ　Ｍｅｎｄｅｌｌ　Ｃｏ、、Ｉｎｃより市販のＥｘｐ１ ｏｔａｂ■）などのスターチ由来の誘導体、シリコンオキシド、フヱリックオキ シド、チタニウムジオキシドなどの鉱物オキシド、および架橋ポリビニルピロリ ドン（ＧＡＦ　Ｃｏｒｐ、ｏｆ　Ｗａｙｎｅ、ＮＪより市販のＰｏ１ｙｐｌａｓ ｄｏｎｅ［Ｆ］ＸＬおよびＸＬ−１０）などの合成顆粒などがあげられる。

デバイス１０は壁１２にある、一つまたはそれ以上の通路１７を通って薬剤１４ を遊離する。デバイス１０は、壁１２の透過性および壁１２をはさむ浸透圧勾配 によってきまる速さで、浸透圧平衡を達成する方向に向って壁１２を通り、透過 する外部液体（たとえば唾液）によって、薬剤１４を放出する。浸潤した液体は 継続的に薬剤１４の溶液を生成し、または薬剤１４の外部液体に対する溶解性が 限られている場合には浸透圧剤と薬剤１４の溶液を生成し、いずれかの場合に生 じた溶液がデバイス１０の働らきによって放出される。デバイス１０の働らきは 、新鮮な外部液体が壁１２を継続的に透過することによって、通路１７を通って 溶液が浸透圧的に投与されること、また寄与の程度はより少いが、材料１５の親 水性の繊維が膨潤し、溶液に圧力を加え、これによって溶液を通路１７を通して デバイス１０の外部へ投与されることを含む。

図１−３のデバイス１０は口腔内の使用のため、すなわち、人間など動物の口腔 内で長時間にわたって、局部的あるいは全身的に働らく治療用薬剤を遊離させる ために設計された。このデバイスは０．５から１２時間という長さで日中に保持 されるように設計されているので、このデバイスは口中で不快感なく保持される ような外部形態をもたなければならない。快適さという点からいえば、長だ円形 またはだ円形の形状をもったデバイス１０が望ましいことがわかっている。図１ ．２に示されているように、デバイス１０は長さ１１幅ｗ１高さｈをもつ。１、 Ｗという縦横比をもつデバイス１０の、比が約１．２：１から約３＝１であるも のが、最も快適に口中に保持されることがわかっている。より望ましいのは、デ バイス１０の縦横比が約１．３：１から約２＝１をもつ場合であり、最も望まし いのは約１．５：１から約１．７＋１である。さらに患者の頬と歯肉の間に心地 よ（収まるためには、デバイスの高さは約０．５からｌＱｍｍであり、望ましく は約２から８ｍｍ、最も望ましいのは約３から５ｍｍである。デバイスの体積は 約２Ｃｍ３より小さく、より望ましくは約０．１から０．５ｃｍ３であり、最も 望ましいのは約０．２５ｃｍ”である。

浸透圧投与デバイス１０は、物質１４（たとえば薬剤）、浸透圧剤が存在する場 合には浸透圧剤、そして繊維性の支持材料１５に対し、好ましくない作用を及ぼ さないような材料でできた壁１２をもつように作ることができる。壁１２をつく る材料は患者の口腔組織に悪い作用を及ぼしてはならず、口腔中に自然に存在す る液体に不溶性でなければならない。さらに、壁１２をつくる材料は、口腔に自 然に存在する水や生物液体（たとえば唾液）などの外部の水溶性の液体の通過に たいして透過性がある一方、繊維性の支持材料の通過に対しては基本的に非透過 性であり、薬剤、浸透圧剤その他類似物質系などの物質の通過にたいしては非透 過性であることが望ましい。

本発明の望ましい具体化例に従えば、壁１２は高流速膜材料を用いて出来ている 。高流速膜はデバイス１０が比較的短時間（たとえば３時間まで）にわたって、 比較的大量の薬剤（たとえば２００から５００ｍｇ）を投与するように設計され たときに有用である。概して、高流速半透膜材料は１から１０ミルの厚さ、４０ から７０体積％の多孔率、半透過性の壁１２をはさんだ、気圧で表わした水圧ま たは浸透圧が約２Ｘ１０−’ｃｍ　ｍｉ　Ｉ／ａｔｍ　ｈｒよりも大きい液体透 過性をもつ。

”ｌ？　Ｉ　２をつくるための代表的な材料としては、セルロースアシレート、 セルロースノアル−ト、セルロースジアジレートストリアセテート、ベータグル カンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテート エチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セ ルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セ ルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテ ート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロロ アセテート、セルロースエスルマテート、セルロースジオクタノエート、セルロ ースシカプリレート、セルロースジベンタンレート、セルロースアセテートバレ レート、セルロースアセチ−トスクンネート、セルロースプロピオネートスクシ ネート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、 セルロースアセテートブチレート、米国特許３，１７３．８７６；３．２７６． ５８６；３，５４１．Ｏ０５＋３．５４１，００６および３．５４６．１４２に 開示されている、ポリアニオンとポリカチオンの共沈殿によって作られる、選択 的に半透過性の架橋ポリマー、米国特許３．　１３３゜１３２でＬｏｅｂおよび ５ｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示されている半透過性のポリマー、軽い架橋度 をもったポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホネートナトリウム）、 ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米国特許４，１６０ ，０２０に開示されているように、置換度１までとアセチル含量２１％までをも つセルロースアセテート、置換度１から２およびアセチル含量２１から３５％ま でをもつセルロースジアジレート、置換度２から３およびアセチル含１に３５か ら４４．８％をもつセルローストリアシレートなどの当業界で、浸透および逆浸 透膜として知られている半透過性ポリマーがあげられる。

ここで「活性物質」と呼ばれている表現はデバイスから口腔中に投与することが できて有益で有用な効果を生む、あらゆる有益な物質または化合物を含む。活性 物質は外部液体に不溶性のものから非常に溶解度の高いものまでが含まれつる。

たとえば、活性物質はデバイスからの活性物質の投与のために、区画１３に入っ てくる外部液体にたいする溶解性がきわめて高く、それ自体が浸透圧的に有効な 溶質として働らくようなものでも、または外部液体にたいして難溶性であり、外 部液体に可溶性の浸透圧的に有効な化合物と混合させてもよい。

個別の記述とそれに続（特許請求のなかで、「物質」という語は薬剤を含み、「 薬剤」という語は、人間の口腔内に投与したときに局所的または全身的な効果を 生む生理的または薬理的に活性な物質であれば何でも含まれる。ここで用いられ る「生理的」という語は正常なレベルおよび機能を生みだすような薬剤の投与を 意味する。「薬理的」という語は、宿主に投与した薬剤の量に応じた変化を意味 する（Ｓｔｅｄｍａｎ’　ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、（１９ ６６）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ　Ｍ Ｄ刊）投与することのできる活性薬剤には、中枢神経系に働ら（薬、抑制剤、催 眠剤、鎮静剤、興奮剤（ｐｓｙｃｈｌｃ　ｅｎｅｒｇｉｚｅｒ）、トランキライ ザー、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所 麻酔剤、筋肉収縮剤、抗歯垢形成剤、抗微生物剤、抗カビ剤、抗マラリア剤、ホ ルモン剤、避妊剤、交感神経興奮剤、利尿剤、抗寄生虫剤、新生物、低血圧症、 眼病、診断薬、脈管系薬など、あらゆる無機および有機薬剤が含まれる。

本発明の浸透圧デバイスは口腔内での使用のために設計されているので、これは 抗歯垢形成剤の投与にとくに適している。水に対して良好な可溶性をもつか、ｐ Ｈを適切に調節することによって水に可溶性にすることのできる適当な抗歯垢形 成剤としては、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンジクロリド およびクロルヘキシジンジアセテートなどのクロルヘキシジン塩、セチルピリジ ニウムクロリド、エタノール、サリチル酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、安息 香酸ナトリウム、デカリニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド、アミノ アクリジンヒドロクロリド、メバクリンヒドロクロリド、過酸化水素、ベルオキ ソリン酸カリウム、プログアルヒドロクロリド、ジブロモプロパミジンジイソ升 オネートなどの過酸化物、ヘキシジン、アレキシジン、オクテニジンなどのピリ ミジン誘導体、サンギナリン、サンギナリンヒドロクロリドなどの植物アルカロ イド、クエン酸亜鉛などの金属塩、チモールおよびトリクロサンなどの非電荷フ ェノール剤、ムタナーゼ、アミログリコシダーゼ、グルコースオキシダーゼなど の酵素系、キノリトールおよびマニトールなどの置換糖、フッ化スズおよびフッ 化ナトリウムなどのフッ化物、デカピトール、ポリビニルホスホン酸ナトリウム 、ペルフルオロアルキル表面活性剤およびセチルジメチルベンジルアンモニウム クロリドなどの表面修飾剤などがあげられる。

水にきわめて易溶性でこのデバイスによって投与することのできる他の代表的な 薬剤としては、二スタチン、クロニジン、プロクロルペラジン、アジシレート、 硫化鉄、アミノカプロイン酸、塩化カリウム、メカミルアミンヒドロクロリド、 プロカインアミドヒドロクロリド、アンフェタミンサルフェート、ベンズフェタ ミンヒドロクロリド、イソプロテレノールサルフェート、メトアンフェタミンヒ ドロクロリド、フエンメトラジンヒドロクロリド、ベタネコールクロリド、メタ コリンクロリド、サルブタモールヘミサルフェート、ピロカルピンヒドロクロリ ド、アトロビンサルフェート、メトスコポラミンプロミド、イソプロパミドイオ ダイド、トリジヘキセシルクロリド、フェンフォルミンヒドロクロリド、メチル フェニデートヒドロクロリド、オクスプレノロールヒドロクロリド、メトブロロ ールタータレートシメチジンヒドロクロリド、ニトログリセリンおよび類似のも のが含まれる。

水に対する溶解性が低く、本発明のデバイスによって投与することのできる代表 的な薬剤としては、ニコチン塩基、レチンＡ１イブプロフェン、インシュリン、 ジフエニドール、メクリンンヒドロクロリド、プロクロルベラジミンマレエート 、フェノキンベンズアミンジエチルへラジンマレエート、アレシジン、ジフエナ ンオンエリシリチルテトラナイト１ノート、ジゴキシン、イソフルオロフェート 、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメジアジ ド、タロルブロパミド、トラザミド、タロルマジノンアセテート、ツェナグリコ ドール、アロブリドール、アルミナムアスピリン、メトトレキセート、アセチル スルフイソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン類、エストロゲン様の プロゲステロンホルモン類、フルチフステロイド類、ハイドロコーチシン、ハイ ドロコルチコステロンアセテート、コーチシンアセテート、トリアムシロノン、 テストステロン、テストステロンエステル類、メチルテステロン、１７β−エス トラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチ ルエーテル、プレドニソロン、１７β−ハイドロキシプロゲステロンアセテート 、１９−ツループロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルニジ ゾロン、プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、イソソルバイド ジニトレート、その他類似物などがある。

当浸透圧デバイスで投与できる他の薬剤の例としては、アスピリン、インドメサ ンン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリダック、ジクロフェナック、イン ドブロフエスプロブラノロール、メトプロロール、パルプロエート、オクスプレ ノロール、チモール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジ ン、イミブラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキ シニエニルアラニン、α−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステル、テ オフィリン、カルシウムグルコネート、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、 フェノキシベンズアミン、α−ブロック剤、ポリペプチド、タンパク、その他が ある。その他有益な薬剤は、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、Ｅａｓ ｔｏｎ、ＰＡ刊の、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＭ、ＰｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌＳｃ ｉｅｎｃｅｓ　１４版（１９７９）、５ａｕｎｄｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ。

Ｐｈｉ　１ａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ刊の、Ｆａｌｃｏｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、によ るＴｈｅ　Ｄｒｕｇ、Ｔｈｅ　Ｎｕｒｓｅ、Ｔｈｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ、Ｉｎｃｌ ｕｃｌｉｎｇ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｎｇ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（１９７４−１ ９７知られている。

薬剤は非荷電分子、分子複合体、ヒドロクロリド、ヒドロプロミド、サルフェー ト、ラウリレート、パルミテート、ホスフェート、ニトライト、ボレート、アセ テート、マレエート、タータレート、オレエート、およびサリチレートなどの薬 理学的に許容できる塩などのさまざまな形をとりつる。エステル、エーテルおよ びアミドなどの薬剤の誘導体も用いることができる。また水に不溶の薬剤も、溶 質として働らくことのできる、水に可溶な誘導体として用いることができ、デバ イスからの遊離に際してこれは酵素によって変化をうけ、体内ｐＨによる加水分 解または他の代謝過程によってもとの生物学的活性のある形に変えられる。胃腸 管のなかで分解されうるポリペプチドおよびタンパクの形をもつ薬剤は、本発明 のデバイスを用いて、口腔内の口内膜を通しての吸収によって全身的な投与をｊ ｌ・）ことができる。

錠剤１３は錠剤製造に慣用的に用いられる、結合剤、染料、分散剤、湿潤剤、潤 滑剤などを含む行形剤を含むことができる。これらの代表的な例としては、ポリ ビニルピロリドン、およびハイドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤 、脂肪酸アミン、脂肪酸４級アンモニウム塩などの湿潤剤、ステアリン酸マグネ ／ウムおよびステアリン酸などの潤滑剤などがある。当デバイス中にはじめに存 在する活性物質の量は特に重要ではない。しがしながら、活性物質はデバイスに 入ってくる液体に可溶であり、デバイスに入って（る液体に溶解できる量よりも 過剰にその物質が存在するように、最初に存在する活性物質を提供できることが 望ましい。この物理的な状態のもとで、活性物質が過剰にある場合は、デバイス は浸透圧的に働らいて、実質的に一定速度で活性物質を遊離する。一般的に、当 デバイスは約０．０５βｇから５００ｍｇまたはそれ以上の薬剤、キャリヤー、 充填剤、行形剤等を含有することができ、たとえば個々のデバイスは、２５βｇ 。

１ｍｇ、５ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇその他といったように含 ｆ１できる。

水に難溶である有益物質を用いて本発明の様式に従って用いる場合に、デバイス 中に存在する浸透圧剤は、デバイスに進入する液体に可溶性の浸透圧的に有効な 化合物であり、半透過性の壁をはさんで外部液体にたいして浸透圧勾配をつくる 。木目的のために用いることのできる浸透圧的に有効な浸透圧剤は、硫酸マグネ シウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭 酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウ ム、ｄ−マニトール、ウレア、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、ラ フィノース、ショ糖、グリコース、セルロースポリマーなどの親水性のポリマー 、これらの混合物その他などがある。浸透圧剤はふつう過剰量存在し、それは粒 子、粉末、顆粒その他どんな物理的形状をとることもできる。本発明に適当な浸 透圧剤の大気圧で表わした浸透圧は、０より大きく一般に５００ａｔｍ、あるい はそれ以上であろう。

本発明の目的のために、本明細書で用いられているような程度の溶解度をもつフ レーズ剤（ｐｈｒａｓｅ　ａｇｅｎｔ）は、たとえば唾液など、口腔内に存在す る生物的な水溶性の液体中で、少くともある程度の溶解性をもつ物質であること を示す。さらにこの目的のために、低い溶解度をもつ活性物質は、液体１ｍｌあ たり２５ｍｇから１５０ｍｇの範囲で溶解するようなものであり、一方、高い溶 解性をもつ活性物質は１ｍｌの液体あたり１５０ｍｇ以上を溶解する。

溶解性の測定に用いる代表的な方法は、化学的および電気的伝導度である。溶解 度を決定するためのさまざまな方法の詳細はＨｙｇｉｅｎｉｃ　ＬａｂｏｒａＥ ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌ。

ｇｙ、Ｖｏｌ　１２．ｐｐ５４２−５６　（１９７１）、およびＰｅｒｇａｍ　 。

ｎ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ　刊のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ ｙ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　Ｖｏｌ、６ｐｐ５４７−５７　（１９６２）に述べ られている。

本発明のデバイスは標準的な技術によって製造される。たとえば、ある具体化例 では、活性物質、繊維性支持材料、その他オプションとして加える内容物を、ボ ールミル、カレンダー、撹拌、ロールミルなどの慣用的な方法によって固形また は牢固形になるように単純に混合し、それを常用の錠剤製造プレスによってあら かじめ定められた形状にプレス成形する。壁１２はプレス成形した錠剤を壁成形 用の材料でモールディング、噴霧、またはその中に浸せきすることによって装着 することができる。壁の装着のために用いることのできるもう一つの、そしてよ り望ましい技術は空気浮遊法である。この方法は流通空気中にプレス成形した活 性物質と乾燥親水性ポリマーおよび壁形成材料を、壁が活性物質と繊維状支持材 料の複合物上をおおうまで、浮遊、跳躍させることから成る。空気浮遊法は米国 特許２，７９９，２４１、Ｊ、Ａｍ　Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、Ｖｏ１４８゜ｐ ｐ４５１−５９　（１９７９）　、および同誌、Ｖｏｌ　４９．ｐｐ８２−４９ ）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ著、Ｍａｒｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐ壁 の製造に適当な代表的な溶媒には、壁形成材料、そして完成したデバイスに悪い 作用を及ぼさない無機および有機溶媒が含まれる。溶媒はひろく親水性溶媒、ア ルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、ン クロ脂肪族、芳香族、複素環式溶媒、およびこれらの混合物などから選ばれる。

典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセ テート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケ トン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、エチレングリコー ルモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジ クロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、カーボンテトラクロリ ド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イ ソプロピルエーテル、ンクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、 ナフサ、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリコールメチルエーテ ル、水およびアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコー ル、メチレンジクロリドとメタノール、エチレンジクロリドとメタノール、およ びこれらの混合物などのこれらの混合物などが含まれる。

ここで用いる「通路」という表現は、デバイスからの活性物質の遊離に適した手 段と方法を含む。この表現は一つまたはそれ以上の、壁を通して機械的に作られ る、または口腔中でたとえばゼラチン栓などの浸食されうる要素の浸食によって できる割れ目、開口部または穴を含む。半透膜が有益な物質／薬剤の通過に対し て十分透過性がある場合には、膜内の孔は治療上有効量の有益な物質／薬剤を遊 離するのに十分である。そのような場合、とくに膜壁にこれを通して穴や開口部 を穿孔しな（でも、膜壁内にある孔に対して「通路」という表現を用いる。浸透 圧的通路と通路の最大および最小の大きさについての詳細の記述は米国特許３゜ ８４５．７７０および３，９１６，８９９に開示されており、その開示はここに 参照としてとり入れられている。図１０に示されているように、１つから２つの 通路１７がデバイス中に設けられていることが望ましい。

ここで用いられている「長時間」および「長い投与時間」は概して０．５時間以 上、望ましくは０．５から１２時間、より望ましくは０．　５から６時間、最も 望ましいのは約１から４時間である。

以下の実施例は単に本発明の説明のためのものであり、この発明の範囲をいささ かも限定するものと考えてはならない。

実施例１ 有益な抗微生物薬剤、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｎｉｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔ ｕｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡより市販されているセチルピリ ジニウムクロリド（ｃ　ｐ　ｃ＞の口腔内への制御された継続的な遊離のための 浸透圧的治療デバイスを作成した。ソルビトール３７ｇ１呼び長さ５０ミクロン をもつ低置換ヒドロキシプロピルセルロース繊維（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｎ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、Ｌｔｄ、ｏｆ　Ｔｏｋｙｏより市販のＬＨＰＣＩＩ）５ｇお よび呼び長さ２００ミクロンの微結晶質セルロース繊維（ＦＭＣｏｆ　Ｐｈｊｌ ａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡより市販のＡｖｉｃｅｌ■ＰＰＨ１０２）５を＃４０の メツシュであらかじめふるい、乾燥混合した。１．５ｇＣＰＣを３９ｍ１の無水 エタノールＳＤＡに溶解した。この薬剤溶液を撹拌しつつ上記混合物と混合し、 均一のこね粉状の混合物を得た。生じたこね粉状物を＃２０メツシュのふるいに かけ、湿った顆粒を得た。この顆粒を一夜風乾し、再び＃２０メツシュのふるい にかけた。次いで、１５ｇのＴｗｅｅｎ８０をこの顆粒と混合した。

この顆粒２００ｍｇづつを１／２インチの卵形錠剤製造機にかけ２トンの圧力で 圧縮した。生じた圧縮コアはセルロースアセテート（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｃｋｌｅ ｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｉｎｃ、ｏｆ　Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮより 市販のＣｅ１ｌｎｌｏｓｅ　ａｃｅｔａｔｅ　３９８−１０）と９５１５重量％ のアセトン／水溶液に沈澱させたポリエチレングリコール（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒ ｌ）ｉｄｃ　Ｃｏｒｐ、ｏ（Ｄｕｎｂｕｒｙ、ＣＴより市販のＣａｒｂｏｗａｘ ＠ｌ’ＥＧ３３５０）の５０１５０重量％混合物の約５０ｍｇでコートした。コ ー１−されたソテスムは、−夜風乾した。次いで両面各１個所ずつ、直径１５ミ ルの活性物質放出孔を穿孔した。このンテスムをインビトロでの遊離速度の決定 のために人工的な腸液体中に３時間浸けた。このシテスムは図４の徐々に減少す る棒グラフに示されているように、内容物を均一に遊離した。口腔内でテストを 行うと、このンテスムはインビトロでの遊離と同じパターンをとって遊離した。

すなわち娑削投与の持続時間はおよそ３時間だった。

人］−的な腸管液体は１５０ｍ１の水に６．８ｇのリン酸１カリウムを溶解し、 これに１９０ｍ１の０．２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて作成した。人工的腸管液 体のｐ　１１は水酸化ナトリウムを用いて７．５に調整した。

使用済みの水和したンテスムの座屈圧力は以下のように測定した。２２ゲージの 針を使って膜の側方部分に４つの通気孔を機械的に穿孔した。針の外径は０゜０ ２８インチだった。孔は膜の側方部分に互いに９０″の角度を保って等間隔に位 置した。次いてこのンテスムは一層のナイロンメツシュの網（メツシュ１イチン あたり２０穴）で包まれた。小さな通気管（内径０．０２フインチ、外径０゜・ １２インチ）を、メツシュのスリットを通して一つの通気孔の近（にとりつけた 。

生じたアセンブリーを二枚のラテックス（厚さ０．００２インチ）の間にはさみ 、これを２ヂエンバー圧力セルに装着した。通気管の口は常圧の実験室環境に曝 されるような方向に配置された。２つのチェンバーは共通の加圧空気のもとにあ り、チェンバーの圧力はマノメーターで監視された。

圧縮空気をチェンバーに導入するとラテックスシートに圧力が加わる。この圧力 は使用済みのシテスムを圧搾する。チェンバー内の空気圧が徐々に上昇するにつ れて、使用済みのンテスム中の液体は通気管を通ってシテスムから常圧の外気へ と搾り出される。膜の外殻がその形状を保つことができず、破壊される圧力を水 銀柱のミリメートルで記録した。使用済みの座屈圧力は常に４００ｍｍＨｇをコ ア部分に低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはミクロクリスタリンセルロ ースをまったく用いない、実施例１に示されたものの対照シテスムを口腔内でテ ストすると、薬剤の遊離は制御の効かない機械的な放出と対流による損失を示し やすくなり、ＣＰＣは３０分以内に完全に放出される。比較実施例１の使用ンテ スムの座屈圧力は１００ｍｇＨｇ以下であった。

実施例２ ０腔内でのセチルピリジニウムクロリド（ＣＰ　Ｃ）の継続的投与と、ＣＰＣの 即時遊離のための薬剤の外コーティングをもつ浸透圧治療デノくイスを以下のよ うに製造した。６８．５ｇのソルビトール、１０ｇのＬＨＰＣＩＩ、１０ｇのＡ Ｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０２を＃４０メツシュのふるいにかけ、乾燥混合した。３． ３ｇのＣＰＣをエタノールに溶解し、溶液を上記混合物と撹拌しながら混合し、 均一のねり粉状物を得た。このねり粉状物と＃２０メツシュのふるいに通し、湿 った顆粒を得た。この顆粒を一夜風乾し、再び＃２０メツンユのふるいにかけた 。

次いで３．０ｇのＴｗｅｅｎ８０と５．０ｇのミント香の物質を顆粒とともに撹 拌した。

この顆粒状物の２５０ｍｇを１／２インチの卵形錠剤製造機で圧縮し、ついで実 施例１−で述べられたと同一の手続きにしたがって、セルロースアセテート３９ ８−１０とＰＥＧ３３５０の５０１５０重量％混合物によってコートした。つづ いて両側面に１つづつ直径１５ミルの活性物質放出用の開口部を穿孔した。この ンテスムをそれぞれ３４ｍｇの即時遊離外コート層でコートした。この外コート 層は１３重量％のＣＰＣ，５２２重丸の）−ＩＰＭＣ６０３，７重量％のＰＥＧ ３３５０．１３重量％のＴｗｅｅｎ８０および１４重量％の、たとえばミトン香 やす・ソカリンナトリウムなどの香料物質を含む。ミトン香は水に３０分間分散 させた。

次いでＴｗｅｃｎ８Ｑをこれと５分間混合し、ついでサッカリンナトリウムを加 えてさらに５分間混合した。ＣＰＣを加え、混合物をさらに５分間撹拌した。こ れにＰＥＧを加え、５分間混合し、次いでＩＩＩ”ＭＣを加え生じた混合物をさ らに１時間撹拌した。最終混合物の組成の重量比は固体／純水＝１４％／８６％ であった。

このコーテイング液体を、穿孔した膜でコートされたシテスムに、薬剤コート機 中で、暖気流を用いて被覆した。人口の温度はほぼ７０°−７５℃であり出口の 温度はほぼ３８−４２℃であった。生じた薬剤外コート層をもつシテスムは一定 重量となるまで乾燥した。

このシテスムの平均の遊離速度を図５に示した。遊離速度は実施例１に示された 手続きに従って、ソテスムを人工的な腸管液体に浸けることによって決定した。

作動中最初の３０分間に記録された高い遊離速度は、主としてきわめて早く溶解 するＣＰＣ含有の外コート層によるものである。シテスムはこの人工的腸管液体 に浸けている間、３０分から３時間にかけては比較的一定の放出速度を示した。

実施例３ １５ｇのカプトプリル６４ｇのソルビトール、１０ｇの低置換ヒドロキシプロピ ルセルロース繊維（ヒドロキシプロピル含量１１重量％）および１０ｇのセルロ ース繊維５ｏｌｋａ−ｆｌｏｃ　ＢＷ４０を＃４０メツシュのふるいにかけ乾燥 混合した。均一の混合物が得られたのち、マイナス＃８０メツシュでサイズを合 わせた１ｇのステアリン酸を跳躍混合させて混合物を得た。混合物の１６７ｍｇ づつを３／８インチＸ３／１６インチの卵形錠剤プレスにかけて圧縮した。生じ た錠剤を３９．８重量％のアセチル含量をもつセルロースアセテート５０％、お よび１モルあたり分子量が８０００ｇのポリエチレングリコール５０％より構成 される膜成分によってコートした。この膜は薬剤コーティングパン中で、アセト ン／水の重量比が９５１５％の溶媒系を使って噴霧した。コーテイング後、シテ スムを乾燥して残留溶媒を除去した。シテスムの両側面に一つず＼二つの直径１ ５ミルの穴を穿孔した。生じたシテスムを、舌の下にシテスムを保持する（すな わち舌下投与）ようめられた患者に与えた。シテスムは高血圧の治療のための約 ４時間の投与で、平均一時間あたり６ｍｇのカプトプリルという速さで、２５ｍ ｇのカプトプリルの制御された遊離と吸収を実現した。

現在望ましい具体化例に適用されたような、本発明の特徴を記述し、指摘してき たが、当業界の技術に詳しい人間は、添付の特許請求で定められる本発明の精神 と範囲から離れることなしに、説明し、記述されたシテスムにさまざまな修飾、 変化、追加および削除を加えることができることを理解するであろう。

浄齋（内容に変更なし） ＦＩＧ、　Ｉ　ＦＩＧ、　２ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　６年　６月２０町ハ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 請求項１ 長時間の投転期閥にわたって動物の口腔に有益な物質の制御された投与を行なう ための浸透圧デバイスにおいて、そのデバイスは、長時間の投与期間にわたって 口腔中にそのデバイスを快適に保持するための適当な大きさと形状をもち、そし て固形の有益な物質の投与量をとりかこむ壁、口腔中に存在する水溶性の液体に 少なくともある程度の溶解性を示ず有益物質及び親水性で水に不溶の繊維より成 る繊維性の支持材料を含み、この壁は固形の薬剤とデバイス外部を連絡する通路 をもち、その壁は（ｉ）水溶性の液体の通過には透過性があり、（ｉｉ）繊維性 の支持材料の通過には実質的に非透過性である、半透性の材料で形成されている 、浸透圧デバイス。 請求項２ 固形薬剤が使用中少くとも約１００ｍｍＨｇの座屈圧力を与えるのに十分な量の 繊維性支持材料を含む、請求項１の浸透圧デバイス。 請求項３ 固形薬剤が約５から７０体積％の繊維性支持材料を含む、請求項１の浸透圧デバ イス。 請求項４ 繊維性支持材料が、セルロース繊維、微結晶質セルロース繊維、セルロースエス テル繊維、架橋カルボキシメチルナトリウムセルロース繊維、低置換ヒドロキシ プロピルセルロース繊維、海藻繊維、キチン繊維、キトサン繊維、およびこれら の混合などより成るグループから選ばれた、請求項１の浸透圧デバイス。 請求項５ デバイスが使用中約２００ｍｍＨｇ以上の座屈圧力を示すような、請求項１のデ バイス。 請求項６ 半透過性の壁が約２×１０−４ｃｍ・ｍｉｌ／ａｔｍ・ｈｒより大きい液体透過 性をもつ、請求項１の浸透圧デバイス。 請求項７ 半透過性の壁が約１から１０ミルの範囲の厚さと、約４０から７０体積％の多孔 率をもつ、請求項１の浸透圧デバイス。 請求項８ 半透過性の壁が有益な物質を含むオーバコート層をもつ、請求項１の浸透圧デバ イス。 請求項９ デバイスが約１．２：１から約３：１の範囲の縦横比と、約０．５から１０ｍｍ の高さと、約２ｃｍ３より小さな体積をもつ、滑らかな卵形をもつ、請求項１の 浸透圧デバイス。 請求項１０ 有益な物質が水溶性の液体中で低い溶解性をもち、コンパートメントが浸透圧剤 をも含む、請求項１の浸透圧デバイス。 請求項１１ デバイスが実質的にゲル化剤を持たない、請求項１の浸透圧デバイス。 請求項１２ 有益な物質が、抗歯垢剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤、抗微生物剤、抗生物質、非 ステロイド抗炎症剤、抗歯カリエス剤、唾液増進剤、喫煙終止剤、口内潰瘍治療 剤、口臭除去剤などより成るグループから選ばれた、請求項１の浸透圧デバイス 。 請求項１３ 有益な物質が、クロロヘキシジンジグルコネート、クロロヘキシジンジクロリド 、クロロヘキシジンジアセテート、セチルピリジニウムクロリド、エタノール、 サンギナリン、サンギナリンクロリド、サリチル酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウ ム、安息香酸ナトリウム、デカリニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド 、アミノアクリジンヒドロクロリド、メパクリンヒドロクロリド、過酸化水素、 ペルオキシジりん酸カリウム、プログアニルヒドロクロリド、ジブロモプロパミ ジンジイソチオネート、ヘキシジン、アレキシジン、オクテニジン、クエン酸亜 鉛、チモール、トリクロサン、ムタナーゼ、アミログリコシダーゼ、グルコース オキシダーゼ、キシリトール、マニトール、弗化スズ、弗化ナトリウム、デカピ ノール、ポリビニルホスホン酸ナトリウム、パーフルオロアルキル表面活性剤お よびセチルジメチルベンジルアンモニウムクロリドよりなるグループから選ばれ た抗歯垢剤を含む、請求項１６の浸透圧デバイス。 請求項１４ 以下ａ）−Ｃ）を含む、長時間の投与期間、動物の口腔中に有益な物質の制御さ れた投与を行うための方法。 ａ）動物口腔内に長時間の投与期間中、快適に保持されるのに適当な大きさと形 状をもつ浸透圧デバイスを動物の口腔内に置く、そのデバイスは口腔内に存在す る水溶性の液体にたいし少くともある程度の溶解性を示す固形の有益な物質の投 与形をとり囲む成形された半透性の壁、親水性で水に不溶の繊維を含む支持材料 、および長時間の投与期間中、デバイスからの物質が制御された速さで口腔に投 与されるための、デバイスの外部と物質を結ぶ、水溶性の液体の通過には透過性 があり、繊維性の支持材料の通過には実質的に非透過性である、半透性の壁のな かの通路をもつ、 ｂ）口腔中に存在する水冷性の繊維が半透性の膜を通って有益な物質の溶液を生 成させること、及び ｃ）有益な物質の溶液を長時間の投与期間中にわたって口腔に投与すること。 請求項１５ 長時間の投与期間が約０．５から１２時間である、請求項１４の方法。 請求項１６ 長時間の投与期間が約１から６時間である、請求項１４の方法。 請求項１７ 長時間の投与期間が約１から４時間である、請求項１４の方法。 請求項１８ 有益な物質が、歯への歯垢の形成を抑止するために投与する抗歯垢剤である、請 求項１４の方法。 請求項１９ 抗歯垢剤が、クロロヘキシジンジグリコネート、クロロヘキシジンジクロリド、 クロロヘキシジンジアセテート、セチルピリジニウムクロリド、エタノール、サ ンギナリン、サンギナリンクロリド、サリチル酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム 、安息香酸ナトリウム、デカリニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド、 アミノアクリジンヒドロクロリド、メパクリンヒドロクロリド、過酸化水素、ペ ルオキシジりん酸カリウム、プログアニルヒドロクロリド、ジブロモプロパミジ ンジイソチオネート、ヘキシジン、アレキシジン、オクテニジン、クエン酸亜鉛 、チモール、トリクロサン、ムタナーゼ、アミログリコシダーゼ、グルコースオ キシダーゼ、キシリトール、マニトール、弗化スズ、弗化ナトリウム、デカピノ ール、ポリビニルホスホン酸ナトリウム、パーフルオロアルキル表面活性剤およ びセチルジメチルベンジルアンモニウムクロリドよりなるグループより選ばれた 、請求項１８の方法。 請求項２０ 抗歯垢剤がセチルピリジニウムクロリドを含む請求項１８の方法。