CS270560B2 - Method of biologically active compounds solubilization - Google Patents
Method of biologically active compounds solubilization Download PDFInfo
- Publication number
- CS270560B2 CS270560B2 CS872587A CS258787A CS270560B2 CS 270560 B2 CS270560 B2 CS 270560B2 CS 872587 A CS872587 A CS 872587A CS 258787 A CS258787 A CS 258787A CS 270560 B2 CS270560 B2 CS 270560B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solubilizing agent
- active compound
- active
- polyethoxylated
- felodipine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 31
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 title description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 title description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Polymers 0.000 claims description 8
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 25
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Způsob solubilizace biologicky účinných sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího substituované dihydropyridiny, s rozpustností ve vodě 1 : 1000 nebo nižší, pro zajištění.dlouhodobé a dobré biologické dostupnosti účinné sloučeniny spočívá . v tom, že se jako solubilizační činidlo použije polotuhý nebo kapalný solubilizer neiontové povahy s obsahem polyethylenglykolů ve formě esterů a/nebo etherů, přičemž množství solubilizeru, ve kterém je účinná látka rozpuštěna nebo dispergována, odpovídá 1 až 10 dílům hmotnostním na 1 díl hmotnostní účinné sloučeniny.
CS 270 560 B2
Tento vynález se týká způsobu solubilizace biologicky účinných sloučenin. Jako biologicky účinné sloučeniny se při tomto způsobu používají sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího substituované dihydropyridiny, s rozpustností ve vodě 1 : 1000 nebo nižší.
Cílem tohoto vynálezu je získat pevný prostředek s vysokou dostupností účinné sloučeniny v organizmu a s prodlouženým uvolňováním účinné sloučeniny.
Farmaceutické prostředky s velmi malou rozporností ve vodě působí obtíže při zpracování na farmaceutické prostředky, vzhledem ke svému pomalému rozpouštění. Jejich účinnost může být velmi omezena a existují také velké individuální rozdíly mezi vstřebáváním účinných sloučenin. Příkladem sloučenin s velmi nízkou rozpustností jsou některé substituované dihydropyridinové deriváty, například nefedipin nebo felodipin. Tyto dihydropyri- . dinové deriváty se obvykle běžně označují jako antagonisty vápníku a široce se používají к léčbě srdečních a cévních chorob, například při ischemické chorobě srdeční a při zvýšeném krevním tlaku. Jeden ze svrchu uvedených dihydropyridinových derivátů, felodipin, má rozpustnost ve vodě pouze 0,5 mg/ml. Dalším příkladem sloučenin s velmi nízkou rozpustností ve vodě mohou být například griseofulvin, digoxin, oxazepam, fenytoin a cyklosporin.
Několik způsobů zvýšení vstřebávání účinných látek již bylo popsáno. Jeden z těchto způsobů je popsán v NSŘ patentovém spisu č. 3 024 858, kde je užit v.almijnálo rozpustný substituovaný dihydropyridin, nicarpidin, ve své amorfní formě, čímž je možno dosáhnout zvýšeného vstřebávání této účinné látky ve střevě. Podobný způsob je popsán v evropském patentovém spisu č. 47899, kde byly použity velmi malé krystaly prakticky nerozpustného dihydropyridinu nifedipinu za účelem zvýšení biologické dostupnosti této látky. Tyto a další postupy jsou rovněž popsány v publikaci Techniques of solubilization of drugs”, vydavatel S. H. Yalkowsky v publikaci Drugs and the pharmaceutical sciences, sv. 12. Zvláště významné je, že smáčedla, užitá jako solubilizační činidla je možno užít ke zvýšení biologické dostupnosti účinných látek s velmi nízkou rozpustností. Uvádí se, že zlepšení vstřebávání je možno připsat všem pochodům, a to
I/ zvýšenému smáčení,
2/ zvýšené propustnosti membrán a
3/ solubilizaci pomocí použitého prostředku.
Ve svrchu uvedené publikaci se popisuje několik konkrétních příkladů, publikace je dobrým shrnutím dosavadního stavu techniky při solubilizaci účinných látek, zvláště při zvyšování biologické dostupnosti účinných látek 8 velmi nízkou rozpustností.
Z NSR patentového spisu č. 3 400 106 jsou známy prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky a s obsahem jednoho nebo většího počtu přírodních, polosyntetických nebo syntetických polymerů, jednoho nebo většího počtu lipofilních a/nebo hydrofilních rozpouštědel a zahušřovadel spolu s jednou nebo větším počtem farmakologicky účinných látek. V příkladech je popsáno použití solubilizační látky v poměru к účinné látce, který je mnohem menší než 1:1.
Při léčbě různých onemocnění, například srdečních a cévních, zažívacích nebo infekčních je výhodné zajistit stálou koncentraci podávané účinné látky v krvi. Z tohoto důvodu se obvykle požaduje prodloužené uvolňování účinné látky z prostředku.
Je důležité, aby prostředek s prodlouženým účinkem uvolňoval množství sloučenin, které je potřebné к udržení přiměřeného a stálého účinku v průběhu celého období, v němž se účinná látka uvolňuje. To obvykle znamená, že účinná látka by měla být uvolňována stálou rychlostí к zajištění stejnoměrné koncentrace podávané látky v krvi. Tato skutečnost je zvláště důležitá pro sloučeniny, které mají malý terapeutický index, to znamená malý rozdíl mezi účinnou a toxickou koncentrací. Prodloužené a stálé uvolňování účinné látky je velmi důležité také v případě, že látka místně dráždí, takže vzniká potenciální nebezpečí například žaludečních
CS 270 560 B2 a střevních poruch při větší koncentraci této látky nebo v případě látek, které se pomalu vylučují. V tomto případě je možno dosáhnout možnosti méně častého podávání těchto látek a tím jejich lepšího snášení nemocným ve srovnání s podáváním běžných prostředků, jak bylo popsáno v publikaci Hayes R. В. a další, Clin. Pharm. Ther. (1977), 22, str. 125 - 130.
Látky, které se pomalu uvolňují z lékových fórem se obvykle podávají perorálně. Z těchto prostředků by se mělo dosáhnout prodlouženého a reprodukovatelného uvolnění účinné látky a také reprodukovatelného vstřebávání, prostředek nesmí obsahovat toxické nebo dráždivě složky a měl by být vhodný také pro podávání těch látek, které je nutno podat ve vysokých dávkách. Běžně se prodlouženého uvolňování dosahu je řízeným rozpouštěním a/nebo difusí léků z lékové formy, к tomuto účelu je možno užít řadu látek, jako jsou vosky, tukovité látky, polymery a přírodní, syntetické a polosyntetické pryže. Z těchto pryží je důležitá zejména hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), protože její vlastnosti nejsou závislé na pH a také proto, že jde o polosyntetický materiál. Souhrn etherů celulosy v hydrofilních matricích pro perorální podávání lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky je možno najít v publikaci Alderman D. A., Int. J. Pharm. Těch, a Prod. Mfr (1984), 5 (3), 1-9. Chemické zpracování HPMC ke vzniku požadovaných vlastností a využití těchto vlastností jsou předmětem US patentových spisů č. 3 087 790, 4 226 849, 4 357 469 a 4 369 172. Ve švédské přihlášce č. 8008646-5 se popisuje kombinace HPMC a hydroxypropylcelulosy k řízení rychlosti uvolňování farmaceuticky účinných látek.
V případě, že se užije hydrofilní matrice, vytváří rozpustný polymer gelatinosní vrstvu okolo tablety po vystavení tablety vlivu žaludeční nebo střevní šEávy nebo slin. Uvolňování účinné látky je omezeno pronikáním vody do prostředku a difusí účinné látky vytvořeným gelem, jak bylo popsáno v publikaci Bamba a další, Int. J. Pharm. 2, 307 (1979). Erose gelové struktury je rovněž důležitým mechanismem uvolňování účinné látky z uvedeného systému. Použitý polymer musí být rychle hydratován, aby chránil tabletu před rychlým rozpouštěním (Alderman 1984) . · A Rychlost vstřebávání účinné sloučeniny s velmi nízkou rozpustností do krevního oběhu ze střevního prostředí je úzce vztažena k rychlosti rozpouštění. Protože nízká rychlost rozpouštění má obvykle za následek malou biologickou dostupnost, je obtížné snížit rychlost vstřebávání, to znamená prodloužit dobu vstřebávání, aniž by se současně snížila biologická dostupnost účinné sloučeniny. .
Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem účinné sloučeniny s velmi nízkou rozpustností tak, aby bylo dosaženo prodloužené a téměř stálé rychlosti vstřebávání této účinné sloučeniny v průběhu delšího časového období a současně aby bylo možné udržet vysokou biologickou dostupnost účinné sloučeniny.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob solubilizace biologicky účinných sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího substituované dihydropyridiny, s rozpustností ve vodě í 1000 nebo nižší, pro zajištění prodloužené a dobré biologické doaLupnouúčinné tiJouč^niny, který spočívá v tom, že se jako solubilizační činidlo použije polotuhý nebo kapalný solubilizer neiontové povahy obsahujcí polyethylenglykoly ve formě esterů a/nebo etherů, přičemž množství solubilizeru, ve kterém je účinná sloučenina rozpuštěna nebo dispergována, odpovídá množství 1 až 10 dílů hmotnostních na 1 díl hmotnostní účinné sloučeniny.
Další znaky tohoto vynálezu, stejně jako detailnější údaje o navrženém řešení, jsou zřejmé z následujícího textu.
Dosažení cíle tohoto vynálezu tedy umožňuje použití pomocného rozpouštědla nebo solubilizační látky, která se mísí s účinnou sloučeninou s velmi nízkou koncentrací. Solubilizační prostředek, vhodný pro provádění způsobu podle tohoto vynálezu bude dále podrobněji popsán. Účinná látka se v solubilisačním prostředku s výhodou rozpustí nebo disperguje,
CS 270 560 B2 takto získanou směs je pak možno ředit vodou nebo střevní Slávou, aniž by přitom došlo к významnému srážení rozpuštěné účinné látky. V roztoku je účinná látka ve formě micelárnich struktur, které jsou vytvořeny pomocí solubilisačního prostředku. Při použití jiných běžně užívaných solubilisačních látek nebo pomocných rozpouštědel může po zředění dojít к vysrážení účinné látky. Směs účinné látky a solubilisačního prostředku se včleňuje do farmaceutického prostředku, který zajišřuje prodloužené uvolňování účinné látky.
Účinné látky, vhodné pro použití při provádění způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny s velmi nízkou rozpustností, tj. nižší než 0,1 % hmotnostních ve vodě. Mimo to jsou rozpustné v pomocném prostředku nebo v solubilisačním činidle nebo v jeho směsi s vodou. Příkladem látek, vhodných pro toto použití jsou některé substituované dihydropyridiny, například nifedipin a felodipin. Felodipin je ethylmethylester kyselin 4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylové. Nifedipin je dimethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylové. Felodipin a nifedipin jsou prakticky nerozpustné, avšak vhodné к rozpuštění v solubilizačním prostředku. Dalšími příklady sloučenin s velmi nízkou rozpustností jsou griseofulvin, digoxin, oxazepam, phenytoin a cyklosporin.
Solubilizační činidlo, vhodné к použití při provádění způsobu podle tohoto vynálezu, je zejména polotuhé nebo kapalné smáčedlo neiontové povahy, zejména takové, které obsahuje polyethylenglykol ve formě esteru nebo etheru. Jde zejména o polyethoxylované alifatické kyseliny, hydroxylované alifatické kyseliny a alifatické alkoholy. Solubilizační činidla se zvláště výhodně volí ze souboru, do kterého náleží polyethoxylovaný ricinový olej,polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, polyethoxylované alifatické kyseliny z ricinového oleje nebo polyethoxylované alifatické kyseliny z hydrogenovaného ricinového oleje. Běžně dodávaná činidla je možno získat pod označením obchodními názvy Cremophor, Myrj,.Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 a HCO 50. Zvláště výhodným solubilizačním čindlem je í R) prostředek Cremophor1 ' RH 40 (BASF), který je tvořen estery alifatických kyselin z hydrogenovaného ricinového oleje s oxyethylováným glycerolem.
Účinná složka, smísená se solubilizačním činidlem, se potom včleňuje do různých typů známých systémů pro řízené uvolňování účinných látek, například ze skupiny hydrofilní gel, kuličky, povlékané membránou, řídící rychlost uvolňování, kterou může být povlak, zpomalující difusi, může také jít o tablety s obsahem inertní porésní matrice nebo o pomalu se rozpadající povlaky. Při provádění způsobu podle vynálezu se solubilisovaná účinná látka s výhodou mísí s hydrofilním gelem, zejména s hydrofilní bobtnavou matricí, jakou je například hydroxypropylmethylcelulóza. Tato forma řízeného uvolňování je vhodným způsobem řízeného uvolňování micel účinné látky a solubilizačního činidla. Technické vlastnosti takto získaných prostředků jsou dobré, totéž platí i o vlastnostech in vivo. z různých hydrofilních materiálů, které byly zkoušeny, je hydroxypropylmethylcelulosa nejlepším materiálem, vytvářejícím gel. Z dalších sloučenin, které je možno užít ve formě hydrofilního gelu, z něhož se uvolňuje účinná látka jde o guarovou pryž, xanthanovou pryž, karboxypolymethylen, různé celulosové materiály, například sodnou sůl karboxymethylcelulosý, hydroxypropylcelulosu, dále je možno к tomuto účelu užít laktosu a křemičitan hlinitý.
Prostředek, získaný způsobem podle vynálezu obsahuje 20 a 80 % hmotnostních, s výhodou 30 až 50 % hmotnostních systému na basi hydrofilního gelu.
Převážná část hydrofilního gelu má viskositu nižší než 0,1 Pa. Je zvláště výhodné užít HPMC s obsahem hydroxypropxyskupin 4 až 12 % hmotnostních, zvláště 8,5 % hmotnostních při viskositě nižších než 0,1 Pa, například 0,006, 0,015 a/nebo 0,50 Pa. Viskosita se měří standardisovaným způsobem, popsaným například v US lékopisu XXI, 1985, str. 672.
Výsledný prostředek má například formu želatinové tablety. Při pečlivé volbě plnidel a pojiv i materiálu, tvořícího gel, je možno zpracovat výsledný prostředek do komerčně přijatelné formy,například tablety nebo kapsle z tvrdé Želatiny, obsahující materiál, tvořící
CS 270 560 B2 gel, je možno zpracovat výsledný prostředek do komerčně přijatelné formy, například tablety nebo kapsle 2 tvrdé želatiny, obsahující materiál, tvořící gel ve formě granulátu, čímž je možno dosáhnout neočekávaně dobrého vstřebávání účinné látky a prodlouženého působení. V prostředku, získaném způsobem podle vynálezu jsou hmotnostní poměry mezi účinnou složkou a solubilisačním činidlem v rozmezí 1 s 1 až 1 : 10, s výhodou 1 : 2 až 1 : 6.
Je také možno užít jiné typy prostředků s řízeným uvolňováním účinné látky, například tablety s obsahem inertní porésní matrice, dále kapsle, které obsahují granula, opatřená povlakem, zpomalujícím difuei nebo rozpadajícím ee povlakem.
Tablety s inertní porésní matricí je možno získat smísením účinné látky a solubilisadního prostředku s polymerem nebo voskem, nerozpustným ve vodě a s plnivy nebo pojivý. Jako polymer, zpomalující difusi je možno užít polyvinylacetát, polyvinylchlorid, ethylcelulosy, parafin a acetátftalátcelulosy. Pojivém a plnivem mohou být pevné práškované nosiče, jako jsou laktosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škrob, amylopectin, deriváty celulosy, želatina a další vhodné nosiče. Směs se navlhčí rozpouštědlem, například vodou, ethanolem nebo roztokem vody a polymeru, například vody a polyvinylpyrolidonu. Je možno přidat také různé látky, například stearan hořečnatý, stearan vápenatý, ^stearan fumarát sodný a polyethylenglykolový vosk. Výsledná směs se zpracovává na tablety.
Kapsle s obsahem granul s prodlouženým uvolňováním účinné látky je možno získat tak, že se nejprve vyrobí jádro, sestávající z účinné látky a solubilisačního prostředku spolu s plnivem. Povrch jádra se pak opatří povlakem z ve vodě nerozpustného polymeru nebo vosku, zpomalujícího difusi. Vytvořená granula se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny. Materiál jádra je například možno připravit smísením účinné látky a solubilisačního činidla s pečlivě voleným plnidlem, například laktosou, sorbitolem, škrobem, derivátem celulosy nebo jinou vhodnou látkou. Směs se navlhčí rozpouštědlem, například vodou nebo ethanolem nebo roztokem například vody a polymeru, například polyvinylpyrrolidony. Výsledná hmota se pak zpracuje na granula například vtlačováním. Povrch takto získaných jader se ‘povléká roztokem, sestávajícím z rozpouštědla, například methylenchloridu a/nebo ísopropylalkoholu a ve vodě nerozpustného polymeru, například ethylcelulosy. Takto získaná granula se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Tablety je možno 2Ískat následujícím způsobem z této směsi:
složka q
| Felodipin . | 10 | |
| Cremophor RH 40 | 90 | |
| • | fosforečnan vápenatý | . 250 |
| ' * | hydroxypropylcelulosa 2910 | |
| 0,006 Pa | 250 | |
| « | xanthanová pryž | 25 |
| v· | guarová pryž | 25 |
| stearylfumarát sodný | 13 |
Svrchu uvedená směs se zpracuje na hydrofilní matrici s obsahem 10 mg felodipinu v tabletě. Postupuje se následujícím způsobem.
Felodipin se rozpustí v prostředku Cremophor RH 40 a získaný roztok se opatrně promísí s nosiči, HPMC, xanthanovou pryží, guarovou pryží a fosforečnanem vápenatým. Směs se granuluje při použití ethanolu a usuší. Přidá se stearylfumarát sodný jako kluzná látka a na tabletovacím stroji se lisují tablety.
CS 270 560 B2
Příklad 2
Tablety je možno získat z následující směsi:
složka
Felodipin
Cremophor RH 60 křemičitan hlinitý . parafin hydroxypropylcelulosa stearylfumarát sodný
JSL
100
7,4
5,0
Směs se zpracuje ha tablety s řízeným uvolňováním účinné látky a s inertní porésní matricí s obsahem 10 mg felodipinu v tabletě následujícím způsobem.
Felodipin se rozpustí v prostředku Cremophor RH 60 a získaný roztok se opatrně promísí s nosiči, a to křemičitanem hlinitým a parafinem. Takto získaná smés se granuluje při použití roztoku hydroxypropylcelulosy v ethanolu a pak se usuší. Pak se přidá stearylfumarát sodný jako kluzná látka a běžným způsobem se připraví tablety lisováním na tabletovacím stroji. Tímto způsobem se dosáhne podle výsledků in vitro řízeného uvolňování felodipinu tak, že se po 2 hodinách uvolní 50 % a po 6 hodinách 100 % účinné látky.
Příklad 3 '.
Kapsle z tvrdé želatiny je možno získat z následující směsi:
složka,g
Felodipin20
Cremophor RH 40100 polyvinylpyrrolidin66,5 mikrokry8talická celulosa62 kukuřičný škrob29,5 laktosa157 ethylceluloea36 hydroxypropylmethylcelulosa 2910 o 0,006 Pa12 kapsle г tvrdé želatiny
Směs, uvedená svrchu se zpracuje na kapsle s řízeným uvolňováním účinné látky, kapsle obsahují každá 20 mg felodipinu. Kapsle je možno získat následujícím způsobem.
Felodipin se rozpustí v prostředku Cremophor a získaný roztok se opatrně promísí s nosiči, a to polyvinylpyrrolidonem, celulosou, kukuřičným škrobem a laktosou. Směs se navlhčí vodou a zpracuje na granula kulovitého tvaru, která se usuší a protlačí sítem, užije se frakce o velikosti 0,71 až 1,12 mm. Takto získaná j.ádra se povlékají ethylcelulosou, roz- 4 puštěnou ve směsi methylenchloridu a ethanolu. Takto povlečená granula se pak plní do kapslí » z tvrdé želatiny.
Příklad 4 . ·
Tablety je možno získat z následující směsi:
složka g
Felodipin 20 .
Myrj 51 120 hydroxypropylmethylceulosa 2910 s viskositou 0,05 Pa 200 mikrokrystalická celulosa 20 laktosa 167 stearylfumarát sodný . 10,5 . . · б
CS 270 560 В2
Směs se zpracuje na tablety s řízeným uvolňováním účinné látky a s obsahem 20 mg felodipinu v tabletě stejným způsobem jako v příkladu 1.
Příklad 5
Tablety je možno připravit z následující směsi:
| složka | g | |
| Nifedipin | 20 | |
| Cremophor RH 40 | 50 | |
| hydroxypropylmethylcelulosa | 2910 | |
| o 0,05 Pa | 70 | |
| hydroxypropylmethylcelulosa | 2910 | |
| o 0,006 Pa | 160 | |
| mikrokrystalická celulosa | 6 | |
| laktosa | 56 | |
| křemiČitan hlinitý | 94 | |
| stearylfumaryl sodný | 10 |
Prostředek podlé příkladu 5 se získá tak, že se hydrofilní matrice zpracuje 20 mg nifedipinu na tabletu. Tablety se připravují stejným způsobem jako v příkladu 1.
Nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu je v současné době pravděpodobně způsob podle příkladu 5.
Srovnávací příklad A
V následujícím příkladu se uvádí použití srovnávací tablety in vivo, vyrobené z následuje! směsi:
| složka | 2 |
| Felodipin laktosa methylcelulosa polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý | 25 250 0,5 1/5 3 |
Svrchu uvedená směs se zpracuje na běžné tablety s rychlým uvolňováním účinné látky 25 mg v jedné tabletě. Tablety je možno získat následujícím způsobem.
Felodipin se mikronisuje a smísí s laktosou a methylcelulosou. Směs se granuluje při použití vody a usuší. Přidá se polyvinylpyrrolidin a stearan hořečnatý a směs se zpracovává lisováním na tablety.
Srovnávací příklad В
| složka | g |
| Felodipin methylcelilosa mannitol pólyvinylpyrolidon mikrokrystalická celulosa ethylcelulosa N 10 polyethylenglykol 6000 | 66 13 870 30 40 34 41,8 |
Svrchu uvedená směs se zpracuje na kapsle s řízeným uvolňováním účinné látky, z nichž každá obsahuje 10 mg felodipinu následujícím způsobem.
CS 270 560 B2
Felodipin se mikronizuje a pečlivě se promísí s nosiči, tj. mannitolem, methylcelulosou, polyvinylpyrrolidonem a celulosou. Směs se zvlhčí vodou a zpracuje na granula kulovitého tvaru. Získaná granula ee usuší a protlačí se sítem# užije se frakce 0,71 až 1,12 mm.
Jádra se opatří povlakem z ethylceluloey a polyethylenglykolu ve směsi methylenchloridu a isopropylalkoholu. Povlečená granula ee plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Biofarmaceutické studie
Felodipin
Na obr. 1 je znázorněna průměrná koncentrace v krevní plasmě v nmol/1 pro prostředky z příkladů 1 až 4 a srovávacího příkladu A. Jednotlivá látka 20 mg felodipinu v prostředku s řízeným uvolňováním, vyrobeném způsobem podle vynálezu byla podána šesti zdravým mu- f *
Žům. Koncentrace felodipinu v plasmě byla srovnána s koncentrací po jedné dávce rychle se rozpouštějící tablety s obsahem 25 mg felodipinu. Jak je zřejmé z grafu# prostředky# získané způsobem podle vynálezu mají nižší vrcholy v plasmě, kdežto rychle se rozpouštějící tableta poskytuje nežádoucí vysoký vrchol.
Plocha pod křivkou pro koncentraci plasmy (AUC) od doby 0 do nekonečna je pro jednot-
| livé prostředky uvedena v následující tabulce: | ||
| prostředek ’ | dávka v mg | AUC/dávka nmol.h*1.lmgl |
| Srovnávací A | 25 | 7,2 |
| příklad 1 | 20 | 8,8 |
| příklad 4 | 20 | 7,4 |
Jak je z tabulky zřejmé# biologická dostupnost felodipinu nebyla snížena prostředkem s řízeným uvolňováním.
Na obr. 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty koncentrace v plasmě v nmol/1 pro prostředky z příkladu 3 a referenční prostředek B. Jednotlivá dávka 20 mg felodipinu ve formě prostředku 8 řízeným uvolňováním# získaného způsobem podle vynálezu byla podána pěti zdravým mužům. Koncentrace felodipinu v plasmě byla srovávána s koncentrací# které bylo dosaženo po jednotlivé dávce běžného prostředku 8 řízeným uvolňováním, tj. bez eolubilisačního činidla při dávce 10 mg felodipinu. Jak je z křivky zřejmé# prostředek podle vynálezu poskytuje nízký vrchol koncetrace v krevní plasmě a lepší biologickou dostupnost. Prostředek# získaný pod- le srovnávacího příkladu neposkytoval téměř žádnou zjistitelnou koncentraci v plasmě, z Čehož je zřejmé, že bez použití eolubilisačního činidla není možno dosáhnout řízeného uvolňování uvedené účinné látky.
Nifedipin
Na obr. 3 jsou znázorněny průměrné hodnoty v krevní plasmě v nmol/1 pro prostředek, získaný podle příkladu 5 a pro srovnávací přípravek 8 obsahem nifedipinu Adalat<R) 10 mg (Bayer), který byl použit jako srovnávací prostředek C. Adalat je běžně dodávaný prostředek s rychlým uvolňováním účinné látky. Jednotlivá dávka 20 mg nifedipinu ve formě prostředku s řízeným uvolňováním účinné látky,získaného způsobem podle vynálezu byla podána Šesti zdravým mužům. Koncentrace nifedipinu v krevní plasmě po tomto podání byla srovnávána 8 koncentrací nifedipinu v krevní plasmě po podání jednotlivé dávky 10 mg nifedipinu ve formě srovnávacího prostředku C. Jak je z křivky zřejmé, byl získán při podání prostředku, získaného způsobem podle vynálezu nižší vrchol koncentrace účinné látky v krevní plasmě, kdežto při podání srovnávacího prostředku byl získán nežádoucí vysoký vrchol navzdory tomu, že celková dávka byla poloviční. Při srovnávání biologické dostupnosti bylo možno prokázat, že dostupnost u prostředku podle příkladu 5 není podstatně nižší než u srovnávacího prostředku C.
CS 270 560 B2
Plocha pod křivkou pro koncentraci plasmy (AUC) od doby 0 do nekonečna je pro jednotlivé prostředky uvedena v následující tabulce:
| prostředek | dávka v mg | AUC/dávka nmol.h~l.l.mg“1 |
| AdalatW, Bayer | 10 | 46,5 |
| příklad 5 | 20 | 36,0 |
Diskuse
Svrchu uvedené příklady a přiložené obr. 1, 2 a 3 dokládají výhody, které je možno získat při použití prostředku, vyrobeného způsobem podle vynálezu ve srovnání s běžnými prostředky nebo ve srovnání s prostředky s řízeným uvolňováním bez solubilisačního činidla při použití stejné účinné lábky. Solubilisací účinné látky s velmi nízkou rozpustností je možno získat tablety se stálejší koncentrací v krevní plasmě bez nežádoucích vysokých vrcholů. Je také možno získat rovnoměrnější účinek v dalším časovém období. V běžných příravcích často také dochází ke snížení biologické dostupnosti, v prostředku, získané způsobem podle vynálezu je však i v tomto případě biologická dostupnost účinných látek velmi dobrá.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (6)
1. Způsob solubilizace biologicky účinných sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího substituované dihydropyridiny, s rozpustností ve vodě 1 : 1000 nebo nižší, pro zajištění prodloužené a dobré biologické dostupnosti účinné sloučeniny, vyznačující se tím, že se jako solubilizační činidlo použije polotuhý nebo kapalný solubilizer neiontové povahy a tento solubilizer obsahuje polyethylenglykoly ve formě esterů a/nebo etherů a množství solubilizeru, ve kterém je účinná sloučenina rozpuštěna nebo dispergována, odpovídá množství 1 až 10 dílů hmotnostních na 1 díl hmotnostní účinné sloučeniny.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že solubilizační činidlo neiontové povahy je zvoleno ze souboru zahrnujícího polyethoxylované alifatické kyseliny, hydroxylované alifatické kyseliny a alifatické alkoholy.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že solubilizační činidlo neiontové povahy je zvoleno ze souboru zahrnujícího polyethoxylovaný ricinový olej, polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, polyethoxylovanou alifatickou kyselinu z hydrogenovaného ricinového oleje.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že solubilizační činidlo neiontové povahy jsou estery alifatických kyselin z hydrogenovaného Ricinového oleje s oxyethylovaným glycerolem.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že poměr mezi účinnou sloučeninou a sólubilizačním činidlem se pohybuje v rozmezí od 1.: 2 do 1 : 6.
6. Způsob podle alespoň jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že účinná látka je solubilizována v solubilizačním činidle neiontové povahy nebo v kombinaci vody a solubilizačního činidla neiontové povahy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8601624A SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | New pharmaceutical preparations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS258787A2 CS258787A2 (en) | 1989-11-14 |
| CS270560B2 true CS270560B2 (en) | 1990-07-12 |
Family
ID=20364135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872587A CS270560B2 (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Method of biologically active compounds solubilization |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803081A (cs) |
| EP (1) | EP0249587B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0778016B2 (cs) |
| KR (2) | KR870009720A (cs) |
| CN (1) | CN1025150C (cs) |
| AT (1) | ATE76288T1 (cs) |
| AU (1) | AU602677B2 (cs) |
| CA (1) | CA1304294C (cs) |
| CS (1) | CS270560B2 (cs) |
| CY (1) | CY1826A (cs) |
| DD (1) | DD263231A5 (cs) |
| DE (1) | DE3779183D1 (cs) |
| DK (1) | DK173033B1 (cs) |
| DZ (1) | DZ1067A1 (cs) |
| EG (1) | EG18265A (cs) |
| ES (1) | ES2031929T3 (cs) |
| FI (1) | FI91826C (cs) |
| GR (1) | GR3005286T3 (cs) |
| HK (1) | HK26795A (cs) |
| HU (1) | HU204699B (cs) |
| IE (1) | IE59419B1 (cs) |
| IS (1) | IS1553B (cs) |
| MY (1) | MY101553A (cs) |
| NO (1) | NO174795B (cs) |
| NZ (1) | NZ219633A (cs) |
| PH (1) | PH22494A (cs) |
| PL (1) | PL265078A1 (cs) |
| PT (1) | PT84663B (cs) |
| SE (1) | SE8601624D0 (cs) |
| SG (1) | SG4295G (cs) |
| SU (1) | SU1743332A3 (cs) |
| UA (1) | UA12336A (cs) |
| YU (1) | YU47258B (cs) |
| ZA (1) | ZA871911B (cs) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US4946684A (en) * | 1989-06-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Fast dissolving dosage forms |
| US5006344A (en) * | 1989-07-10 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fosinopril tablet formulations |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5681812A (en) * | 1991-12-10 | 1997-10-28 | Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multidrug resistance |
| EP0616493A4 (en) * | 1991-12-10 | 1994-11-09 | Rush Presbyterian St Luke | METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING MULTIRESISTANCE TO MEDICINES. |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| WO1993023010A1 (en) | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| JP3598049B2 (ja) * | 1992-09-18 | 2004-12-08 | 山之内製薬株式会社 | ハイドロゲル徐放性製剤 |
| NZ255579A (en) | 1992-09-18 | 1996-03-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Sustained release hydrogel pharmaceutical formulation |
| ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| US5800834A (en) * | 1996-06-10 | 1998-09-01 | Spireas; Spiridon | Liquisolid systems and methods of preparing same |
| ATE417604T1 (de) * | 1996-07-08 | 2009-01-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrix mit verzögerter freisetzung für hochdosierte unlösliche arzneistoffe |
| CA2278675A1 (en) | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Novartis Ag | Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions substantially free of any oil |
| US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| AR017512A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| SE9902742D0 (sv) * | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Astra Ab | New pharmaceutical formultion |
| ATE391495T1 (de) * | 1999-09-30 | 2008-04-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe |
| FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
| CN100450483C (zh) | 2000-04-11 | 2009-01-14 | 三共株式会社 | 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 |
| CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| WO2002056883A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Wockhardt Limited | Preparation of micron-size felodipine particles by microfluidization |
| EP1406630A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| WO2003026625A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage forms |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
| CA2477088A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6726931B2 (en) * | 2002-04-08 | 2004-04-27 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing oral sustained-release formulation of felodipine |
| ES2320438T7 (es) | 2002-04-09 | 2013-02-14 | Flamel Technologies | Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s) |
| PT1492531E (pt) | 2002-04-09 | 2008-12-10 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral sob a forma de suspensão aquosa de microcápsulas que permite a libertação modificada de amoxicilina |
| US20030211149A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Sherman Bernard Charles | Extended release tablets comprising felodipine |
| JP4563642B2 (ja) * | 2002-05-31 | 2010-10-13 | ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド | 医薬製剤 |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| JP2006511541A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-06 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる製剤 |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
| WO2005079752A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-09-01 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
| WO2007016948A1 (de) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales präparat mit kontrollierter freisetzung |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| CN101103964B (zh) * | 2006-07-14 | 2010-09-29 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法 |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| US9419566B2 (en) | 2011-04-20 | 2016-08-16 | Freescale Semiconductor, Inc. | Amplifiers and related integrated circuits |
| CN104997750B (zh) * | 2015-07-30 | 2018-03-20 | 杭州康恩贝制药有限公司 | 一种非洛地平缓释片及其制备方法 |
| US9675585B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-13 | Ezra Pharma | Extended release pharmaceutical formulations |
| US9687475B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-27 | Ezra Pharma Llc | Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels |
| CN109200026B (zh) * | 2017-07-03 | 2021-01-05 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种非洛地平缓释片及其制备方法 |
| CN112955965B (zh) | 2018-06-14 | 2024-04-09 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 使用二氢吡啶类钙通道阻断剂医药组合物降低血压的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714065A1 (de) * | 1977-03-30 | 1978-10-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Instillationszubereitung |
| JPS5495721A (en) * | 1978-01-11 | 1979-07-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Nifedipine preparation |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| JPS58109412A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | ニフエジピン固形製剤 |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3400106A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker | Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung |
| WO1985004100A1 (en) * | 1984-03-21 | 1985-09-26 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical capsules |
| JPS618A (ja) * | 1984-06-09 | 1986-01-06 | Sawai Seiyaku Kk | ニフエジピン含有製剤 |
| IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
-
1986
- 1986-04-11 SE SE8601624A patent/SE8601624D0/xx unknown
-
1987
- 1987-03-10 PH PH35003A patent/PH22494A/en unknown
- 1987-03-12 YU YU40787A patent/YU47258B/sh unknown
- 1987-03-16 ZA ZA871911A patent/ZA871911B/xx unknown
- 1987-03-16 NZ NZ219633A patent/NZ219633A/xx unknown
- 1987-03-16 AU AU70043/87A patent/AU602677B2/en not_active Expired
- 1987-03-22 EG EG171/87A patent/EG18265A/xx active
- 1987-03-23 NO NO871199A patent/NO174795B/no unknown
- 1987-03-25 DE DE8787850098T patent/DE3779183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 EP EP87850098A patent/EP0249587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 ES ES198787850098T patent/ES2031929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 AT AT87850098T patent/ATE76288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 DK DK198701549A patent/DK173033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 US US07/034,500 patent/US4803081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-07 CA CA000533985A patent/CA1304294C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-07 MY MYPI87000450A patent/MY101553A/en unknown
- 1987-04-07 DZ DZ870056A patent/DZ1067A1/fr active
- 1987-04-09 DD DD87301670A patent/DD263231A5/de unknown
- 1987-04-09 IE IE92587A patent/IE59419B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-09 PL PL1987265078A patent/PL265078A1/xx unknown
- 1987-04-10 SU SU874202349A patent/SU1743332A3/ru active
- 1987-04-10 HU HU871622A patent/HU204699B/hu unknown
- 1987-04-10 FI FI871585A patent/FI91826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 CN CN87102758A patent/CN1025150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 UA UA4202349A patent/UA12336A/uk unknown
- 1987-04-10 CS CS872587A patent/CS270560B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 IS IS3214A patent/IS1553B/is unknown
- 1987-04-10 JP JP62087250A patent/JPH0778016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 KR KR870003416A patent/KR870009720A/ko not_active Withdrawn
- 1987-04-10 PT PT84663A patent/PT84663B/pt unknown
- 1987-07-06 KR KR1019870007169A patent/KR950002147B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401616T patent/GR3005286T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-11 SG SG4295A patent/SG4295G/en unknown
- 1995-03-02 HK HK26795A patent/HK26795A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY182695A patent/CY1826A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS270560B2 (en) | Method of biologically active compounds solubilization | |
| EP0311582B1 (en) | Pharmaceutical preparation with extended release of a dihydropyridine and a beta-adrenoreceptor antagonist and a process for the preparation thereof | |
| US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| SK153497A3 (en) | Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application | |
| KR19990044653A (ko) | 다리페나신을 함유하는 약학 제제 | |
| EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| KR102300335B1 (ko) | 아프레피탄트의 경구용 조성물 | |
| SK286865B6 (sk) | Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie | |
| WO2011016057A2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran | |
| CA2328102A1 (en) | New pharmaceutical formulation | |
| EP1560568B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate | |
| SI8710407A (sl) | Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20020410 |