MXPA05005736A - Formulacion que comprende acido fenofibrico, una sal fisiologicamente aceptable o derivado del mismo. - Google Patents

Abstract

Se describe una formulacion que comprende i) acido fenofibrico, una sal fisiologicamente aceptable o derivado del mismo y opcionalmente otras substancias activas, ii) un componente aglutinante que comprende cuando menos un aglutinante enterico, y opcionalmente iii) otros excipientes fisiologicamente aceptables. El acido fenofibrico, la sal fisiologicamente aceptable o derivado del mismo esta de preferencia en la forma de una dispersion molecular en estas formulaciones. Tambien se describen un proceso ventajoso para su preparacion, en particular por extrusion por fusion, y el uso de esta formulacion para administracion oral de acido fenofibrico, y una sal fisiologicamente aceptable o derivado del mismo.

Description

FORMULACIÓN QUE COMPRENDE ÁCIDO FENOFÍBRICO, UNA SAL FISIOLÓGICAMENTE ACEPTABLE O DERIVADO DEL MISMO La presente invención se relaciona con formulaciones que comprenden ácido fenofibrico, una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo, un proceso para su producción, en particular mediante extrusión por fusión,, y el uso de estas formulaciones para administración oral de ácido fenof brico, una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo. El fenofibrato es un agente regulador de lipido bien conocido que ha estado en el mercado durante largo tiempo . Usualmente el fenofibrato se administra oralmente. Después de su absorción que se sabe que ocurre en el duodeno y otras partes del tracto gastrointestinal, el fenofibrato se metaboliza en el cuerpo a ácido fenofibrico. De hecho, el ácido fenofibrico representa el principio activo de fenofibrato o, en otras palabras el fenofibrato es una llamada prodroga que se convierte in vivo en la molécula activa, es decir, ácido fenofibrico. Después de administración oral de fenofibrato solamente ácido fenofibrico se encuentra en el plasma. Se sabe que el fenofibrato es casi insoluble en agua requiriendo formulaciones farmacéuticas especiales para asegurar buena biodisponibilidad, especialmente después de administración oral. Consecuentemente , el fenofibrato se ha preparado en varias formulaciones diferentes, v.gr. , WQ QQ/72825 y citaciones proporcionadas en la misma,- tales como US-A 4,800,079, US-A 4,895,726, US-A 4,961,890, EP-A 0 793 958 y O 82/01649.

Formulaciones adicionales de fenofibrato se describen en WO 02/067901 y citaciones proporcionadas en la misma, tales como US-A 6,074,670 y US-A 6,042,847. Los productos actualmente en el mercado están basados en una formulación que comprende substancia de droga micronizada (TRICOR) en cápsulas y/o tabletas. Sin embargo, debido a la insolubilidad de fenofibrato en agua existe una tendencia de la substancia a recristalizarse durante liberación hacia la formulación. Esto puede reducir la biodisponibilidad de la droga. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones que hacen al ácido fenofibrico suficientemente biodisponi le e impiden la recristaiización de ácido fenofibrico, sales fisiológicamente aceptables o derivados del mismo antes de la absorción^ Este objeto se logra mediante formulaciones que comprenden ácido fenofibrico, una sal fisiológicamente aceptable o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo incrustado en un aglutinante entérico.

Por lo tanto, la presente invención se relaciona con formulaciones, de preferencia sólidas, que comprenden: (i) ácido fenofibrico, o una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo y opcionalmente otras substancias activas; (ii) un componente aglutinante que comprende cuando menos un aglutinante entérico; y opcionalmente (iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables. El término "formulación" significa para los propósitos de la presente invención una mezcla esencialmente compuesta de los componentes (i), (ii) y opcionalmente (iii) . El término "acido fenofibrico" se refiere de conformidad con la invención a ácido 2- [4- (4-clorobenzoil) -fenoxi] -2-metH-propanoico, de la fórmula 1 Las sales fisiológicamente aceptables en el presente caso son de preferencia sales de adición de base. Las sales de adición de base incluyen sales con a3e3 inorgánicas,- por ejemplo hidróxidos de metal o carbonatos de metales alcalinos, metales alcalino térreos o metales de transición, o con bases orgánicas, por ejemplo amoniaco, aminoácidos básicos tales como arginina y iisina, aminas, v.gr., metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilaioina, etilamina, dietila ina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, l-amino-2-propanol, 3-amino-l-propanol o hexametilentetraamina, aminas cíclicas saturadas que tienen 4 a 6 átomos de carbono en el anillo, tales como piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, y otras bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina, creatina y trometamina, y compuestos de amonio cuaternario tales como tetrametilamonio y lo semejante. Las sales preferidas con bases orgánicas se forman con aminoácidos. Las sales preferidas con bases inorgánicas se forman con cationes de Na, K, Mg y Ca. Los derivados fisiológicamente aceptables en el presente caso son de preferencia derivados de ácido carboxilico que son reconvertibles in vivo al ácido carboxílico libre. De esta manera, los derivados fisiológicamente aceptables preferidos de ácidos fenofibrico y prodrogas de ácido fenofíbrico . La conversión de las prodrogas in vivo puede ocurrir bajo las condiciones fisiológicas que la prodroga experimente durante su pasaje, o puede involucrar división de enzimas, especialmente esterasas, aceptando la prodroga como substrato. Los derivados fisiológicos aceptables de conformidad con la presente invención son en particular derivados de ácido fenofibrico de la fórmula II en donde r representa ORi , -NRiR2 , -NH-alquileno-NR2R2 o -0-alquileno-NRiR2,- con Ri y R2 siendo idénticos o diferentes uno del otro y representando un átomo de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alcoiloxiaiquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoaiquilo, dialquilaminoalquilo, trialquilamonialquilo, cicloalquilo, arilo, o arilalquilo substituido en el residuo aromático por uno o más grupos halógeno,- metilo o CF3, o R2 y R2 formando - junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados - un. grupo heterociclfco alifático de 5- a 7 miembros que puede encerar un segundo heteroátomo seleccionado de N, 0, y S, y que se puede substituir por uno o más grupos halógeno, metilo y/o CF3. Los derivados fisiológicamente aceptables particularmente preferidos son ¦esteres de ácido fenofibrico,- es decir,- derivados de la fórmula II en donde R representa 0R¡. y Rx es distinto a hidrógeno . Estos esteres en particular incluyen derivados de la fórmula II en donde Ri en -ORi representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo lcoxiraetilo que tiene de 2 a 7 tomos de carbono, un grupo fenilalquilo compuesto de un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, un grupo fenilo, un grupo acetoxiraetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo dimetilaminoetilo . Son especialmente preferidos de conformidad con la presente invención los ésteres de alquilo de ácido fenofibrico, De conformidad con una modalidad particular, la presente invención se relaciona con formulaciones que comprenden i) el éster de 1-metiletilo (éster de isopropilo) de ácido fenofibrico, es decir , fenofibrato (INN) . El componente de substancia activa i) de las formulaciones de la invención comprende ácido fenofibrico, una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo. Las mezclas de estas formas son posibles, pero se considerará solamente en ciertos casos . Esta parte del componente de substancia activa es por razones de sencillez mencionado a continuación como contenido de ácido Además del contenido de ácido fenofibrico, el componente i) de las formulaciones puede comprender otras substancias activas,- en particular aquellas con una acción como aquella de ácido fenofibrico, v. g . , otros agentes reguladores de li ido, tales como fibratos adicionales, v.gr., bezafibrato, ciprofibrato y gefibrocilo,- o estatinas, v.gr., lovastatina, mevinolina, pravastatina, fiuvastatina, atorvastatina, itavastatina, mevastatina, rosuvastatina, velostatina, sinvinolina, simvastatina, cerivastatina y numerosos otros mencionados, por ejemplo, en WO 02/067901 y las citaciones correspondientes en la misma asi como substancias activas expedientes de otros tipos, que se incorporan en la presente por referencia. Una modalidad de la presente invención comprende productos de droga sencilla que comprenden un componente de substancia activo i) que consiste esencialmente de ácido fenofibrico o una sal fisiológicamente aceptable de ácido fenofibrico o un derivado fisiológicamente aceptable de ácido fenofibrico o de una mezcla del mismo. El componente de substancia activa y, en particular el contenido de ácido fenofibrico ordinariamente constituye 5 a 60% en peso, de preferencia 7 a 40% en peso, y en particular, 1Q a 30% en peso de la formulación. Los datos en % en peso están basados, a menos que se indique de otra manera,- en el peso total de la formulación, El término "esencialmente" se refiere de conformidad con la invención usualmen e a una relación de porcentaje de cuando menos 905, de preferencia por lo menos 95% y en particular al menos 98%. La base de formulación de formulaciones de la invención comprende excipientes fisiológicamente aceptables, a decir cuando menos un aglutinante y opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables . Los excipientes fisiológicamente aceptables son aquellos conocidos por ser utilizables en los sectores de la tecnología farmacéutica y áreas adyacentes, en particular aquellas enumeradas en farmacopeas relevantes (v.gr . , DAB, Ph, Eur., PB, NF, USP) , así como otros agentes auxiliares (excipientes) cuyas propiedades no dañan un uso fisiológico, El componente aglutinante de las formulaciones de la Invención también se puede entender como aglutinante que cuando menos en parte forma una matriz aglutinante, en particular una matriz de polímero, en la que la substancia activa se incrusta. Los aglutinantes para el propósito de la invención son, en particular, solventes sólidos que se pueden fundir. La matriz de aglutinante sirve en particular para tomar y, especialmente, para disolver cuando menos parte del componente de substancia activa, especialmente el contenido de ácido fenofibrico. Hasta este grado el aglutinante también es, en particular, un solvente. Con relación, a la substancia activa que está en la forma de una dispersión molecular y disuelta,- es posible hablar de una solución sólida de la substancia activa en el aglutinante, el aglutinante estando ya sea en forma cristalina, o de preferencia, . en forma amorfa. El componente de aglutinante es de preferencia cuando menos parcialmente soluble o hinchable en medio acuoso, expedientemente bajo las condiciones de uso, es decir, en condiciones fisiológicas particulares. Un aglutinante entérico se puede definir como un aglutinante, la solubilidad o capacidad de hinchazón del cual aumenta con pH incrementante y vice versa. Son particularmente preferidos los aglutinantes que son cuando menos parcialmente solubles o hinchables en medio acuoso que tiene un pH de 5 a 9, ventajosamente de 6 a 8 y más ventajosamente de 6, 5 a 7,5.. Dentro del marco de la presente descripción, los medios acuosos incluyen agua y mezclas de agua y otros componentes que comprenden cuando menos 5Q% en peso, de preferencia al menos 70% en peso y en particular cuando menos 90% en peso de agua. Los medios acuosos incluyen en particular fluidos corporales particular tales como fluidos del tracto digestivo, .gr. , jugos gástricos, jugos intestinales y saliva, sangre; los vehículos acuosos para uso en formulaciones farmacéuticas en el sector de drogas, v.gr. , vehículos que se pueden administrar oral o parenteralmente, tal como agua para beber o agua para inyecciones . El hinchado se refiere a un proceso en el que el volumen y/o forma dé un cuerpo sólido, por ejemplo de una formulación sólida de la invención, cambia durante exposición a líquidos, vapores y gases. Hinchable o soluble son, en particular, polímeros hidrofílicos que son capaces de acumular agua por lo menos sobre la superficie y/o aceptar agua entre las cadenas de polímero, principalmente por absorción. El hinchado limitado resulta usualmente en formación de gel, que es por lo que los polímeros capaces de hinchada limitado y utilizables de conformidad con la invención se pueden seleccionar de polímeros comúnmente conocidos como formadores de gel. El hinchado ilimitada usualmente conduce a la formación de soluciones o soluciones coloidales, que es por lo que polímeros capaces de hinchado ilimitado y utilizables de conformidad con la invención se pueden seleccionar de polímeros que forman cuando menos soluciones coloidales en el medio acuoso particular. Es expediente tomar en cuenta, especialmente con relación a fluidas corporales, en particular aquellos del tracto gastrointestinal, que puede haber variaciones locales en las condiciones fisiológicas, especialmente el pH. Como se prefiere, de conformidad con la invención que la substancia activa sea admitida principalmente en el duodeno, yeyuno y/o íleo, es ventajoso que el aglutinante sea hinchable o soluble bajo las condiciones prevalecientes en el duodeno, yeyuno y/o íleo-En particular, es ventajoso que ocurra solamente ligera, o de preferencia esencialmente ninguna hinchazón o disolución en las secciones precedentes del tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago. De conformidad con una modalidad preferida de la invención, cuando menos un aglutinante del componente aglutinantes es un material polimérico, ventajosamente un polímero entérico. El término "polímero entérico" es un término del ramo que se refiere a un polímero que es preferentemente soluble en el ambiente menos ácido del intestino con relación al ambiente más ácido del estómago. Las polímeras entéricas san sensibles a pEL Típicamente, los polímeros son carboxilados e interactúan (se hinchan) muy poco con agua a pH bajo, mientras que a pH elevado el polímero se ioniza ocasionando hinchazón, o disolviendo el polímero. El componente aglutinante, por lo tanto, se puede diseñar para permanecer intacto en el ambiente acídico del estómago (protegiendo ya sea la droga de este ambiente o el estómago de la droga) , pero disolver en el ambiente más alcalino del intestino. El polímero entérico puede ser un material esen.clalm.ente convencional-. Se prefiere que cuando menos un aglutinante del componente aglutinante se seleccione de polímeros entéricos tales como derivados de celulosa apropiados, v.gr., ftalatos de acetato de celulosa, succinatos de acetato de celulosa, trimetilatos de acetato de celulosa, carboxilalquil (alquil9celulosas y ftalatos de hidroxialquil ( alquil) celulosa; los polímeros y copolímeros a base de polivinilo apropiados, v.gr., polivinilacetatoftalato, acetato de polivinilbutirato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico; y polímeros acrílicos/metacrílieos apropiados y copolímeros, v.gr., copolímeros de acrilato de alqullo-ácldo metacrílico tales como copolímeros de metilacrilato-ácido metacrílico, y copolímeros de alquilmetacrilato-ácido metacrílico-acrilato de alquilo, tales como copolímeros de metacrilato-ácido metacrílico-octilacrilato. Los aglutinantes entéricos preferidos con los polímeros y copolímeros de ácido acríllco/metacrílico farmacéuticamente aceptables, Estos incluyen copolímeros con características aniónicas basadas en ácido (met) acrílico y esteres de ácido alquil (met) acrílico tales como metil (met} acrilato. Estos copolímeros tienen de preferencia pesos moleculares promedio en peso de alrededor de 50,000 a 300,000, en particular 100,000 a 150,000, v.gr., alrededor de 135,000. La relación de grupos carboxilo libre a grupos carboxilo esterificado de los copolimeros está de preferencia en la escala de alrededor de 2:1 a 1 3, en particular 1:1 a 1:2. Los ejemplos específicos de los copolimeros incluyen las resinas acrilicas que tienen los nombres propietarios Eudragit lR) L y S que se basan en ácido metacrilico y raetilmetacrilato que tiene una relación de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificado de alrededor de 1:1 y 1:2, respectivamente. Entre estos, los copolimeros del tipo Eudragit(R) L se prefieren. Se da preferencia particular a Eudragit!R) L 100, un polímero aniónico dependiente de pH que se solubiliza por encima de pH 6.0 para entrega de droga de meta en el yeyuno; y EudragitÍR) S 100, un polimero aniónico dependiente de pH que solubiliza por encima de 7.0 para entrega de droga de meta en el ileo. Los aglutinantes entéricos preferidos adicionales son los derivados de celulosa farmacéuticamente aceptables. Estos incluyen carboximetiletilcelulosa (CMEC) y carboximetilcelulosa de sodio (glicolato de celulosa de sodio) , y más preferentemente ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, especialmente ftalatos de hipromelosa tal como 220824 y 220731,- succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (AQOAT) , ftalato de acetato de celulosa (CAP), y trimetilato de acetato de celulosa (CAT) . Estos polímeros se venden, por ejemplo, bajo el nombre comercial CellafatetR) (ftalato de acetato de celulosa) de Eastman Chemical Co. , Aquateric(R> (dispersión acuosa de ftalato de acetato de celulosa) de FMC Corp., AqoatÍR! (dispersión acuosa de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa), y HP50 y HP55 (ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa) de ShinEtsu . . Aglutinantes entéricos adicionales incluyen caseína , Estos aglutinantes entéricos se pueden usar ya sea solos o en combinación, y opcionalmente junto con otros aglutinantes distintos a los arriba mencionados. De esta manera, el componente aglutinante de las formulaciones de la invención comprende cuando menos uno de los aglutinantes entéricos arriba descritos y en particular por lo menos uno de los polímeros entéricos. Puede comprender otros aglutinantes de estos tipos y/o de otros tipos . Las propiedades de la formulación de la invención se pueden alterar por la naturaleza del aglutinante (s) seleccionado o la mezcla de diferentes aglutinantes. En particular, es posible de esta manera controlar la liberación de substancia activa. En una modalidad de la presente invención, el componente aglutinante consiste esencialmente en uno de los aglutinantes entéricos arriba descritos . En otra modalidad de la presente invención, el componente de aglutinante entérico consiste de una mezcla de cuando menos dos de los aglutinantes entéricos arriba descritos. De conformidad con estas dos modalidades, los aglutinantes entéricos constituyen el 100% en peso del componente aglutinante (ii) - En una modalidad adicional de la presente invención, el componente aglutinante comprende además de uno o más que uno aglutinante entérico por lo menos otro aglutinante (no entérico) . De conformidad con esta modalidad, el aglutinante entérico de preferencia constituye 5 a 95% en peso, más preferentemente 10 a 70% en peso y, en particular, 30 a 60% en peso del componente aglutinante (ii) * Si cuando menos otro aglutinante (no entérico) está presente, se prefiere que el otro aglutinante (no entérico) se use en combinación con el aglutinante entérico se selecciona de; polímeros sintéticos tales como poli inillactamas, en particular polivinilpirrolidona (PVP) ; copolímeros de vinil lactamas tales como N-vinilpirrolidona, K -vinilpiperidona y N-vinil-e-caprolactama, pero especialmente N-vinilpirrolidona, con ácido (met) acrilico y/o ésteres (met) acdrilicos, tales como (met ) acrilatos de cadena larga, v.gr.,- (met ) acrilato de estearilo, (met) acrilatos de dialquilaminoalquilo, que se pueden cuaternizar, y anhídrido maleico, ésteres de vinilo, especialmente acetato de vinilo,- vinilformamida, ácido vinilsulfónico o vinilimidazol cuaternizado; copolímeros de acetato de vinilo y ácido cratónico acetato de poLivinilo parcialmente hidrolizado; alcohol de polivinilo, resinas (met) acrilicas tales como poli (hidroxialquil (met) acrilatos) , poli (met) acrilato, copolímeros de acrilato; polialquilenglicoles tales como polipropilenglicoles y polietilenglicoles, de preferencia con pesos molec lares superiores a 1*000, particularmente de preferencia superior a 2,-000 y muy particularmente de preferencia superior a 4,000 (v.gr. , polietilenglicol 6,000); óxidos de polialquileno tales como óxidos de polipropileno y, en particular óxidos de polietileno, de preferencia de peso molecular promedio en peso de más de 100,000; poliacrílamídas; polivinilformamida (en donde sea apropiado parcial o completamente hidrolizada) ; polímeros naturales modificados, v.gr., almidones modificados y celulosas modificadas, tales como ésteres de celulosa y, de preferencia éteres de celulosa, v.gr., metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropilcelulosa, iiidroxialquilaquilcelulosas, en particular hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropiletiicelulosa; productos de degradación de almidón, en particular productos de sacarificación de almidón, tales como maltodextrina; polímeros naturales o predominantemente naturales tales como gelatina, polihidroxialcanoatos, v.gr., ácido poli idroxibutírico y ácido poliláctico, ácidos poliamino, v.gr., polilisina, poliasparagi nar polidioxanos y polipéptidos, y ma anas, especialmente galactomananos; y aglutinantes no poiiméricos tales como polioles, por ejemplo aquellos descritos en ¾0 98/22094 y EP 0 435 450, en particular alcotioles de azúcax tales como altitol, manitol, sorbitol, celobiitol, lactitoi, xilitol y eritritol, e isomalta (Palatinit) . De aquellos antes mencionados, los aglutinantes polímeros, en particular los polímeros naturales modificados, almidones especialmente modificados y éteres de celulosa, y en particular los polímeros sintéticos, especialmente polivinilpirrolidona y copolímeros de vinil lactamas se prefieren. Es particularmente preferido que cuando menos otros aglutinante del componente aglutinante se seleccione de polivinilpirrolidonas, v. gr. , KollidonÍR) K25, copolimeros de N-vinilpirrolidona/acetato de vinilo, especialmente copovidona, v„gr>, ollidonÍR) VA 64, y derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular, .gr. , Klucel ÍR> EF con pesos moleculares promedio en peso de alrededor de 45, Q00 a alrededor de 70,-000 o alrededor de 80,-000 e hidroxipropílmetilceulosa, . g . , Methocel!R) E3, E5 y E7. Los componentes aglutinantes técnicamente preferidos para el proceso son aquellos que son procesables por fusión. Los polímeros que son ventajosos para uso como aglutinante polimérico son aquellos que tienen un valor K (de conformidad con H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pág. 58-64 y 71-74) en la escala entre 1Q y 1QQ, en particular entre 15 y 80. En una modalidad preferida, el componente aglutinante (ii) tiene una temperatura de transición de vidrio de más de 80°C, de preferencia de más de 90°c y en particular de más de 100°C. Además, la apropi ab.i idad de temperaturas de transición de vidrio en este escala se regula por la capacidad de procesado en fusión necesaria del aglutinante o mezclas que contienen aglutinante. El contenido del componente aglutinante (ii) en la formulación de la invención es de ordinario de 20 a 95% en peso,- de preferencia 30 a 90% en peso y en particular 40 a 85% en peso. En una modalidad particular, la presente invención se relaciona con formulaciones en donde ácido fenofíbrico, una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo está en la forma de una dispersión molecular» El término "dispersión molecular" es conocido por el artesano experto y describe esencialmente sistemas en los que una substancia, en el presente caso cuando menos parte y de preferencia la parte predominante del contenido de ácido fenofibrico, está homogéneamente disperso en el componente aglutinante _ En una dispersión molecular, la substancia dispersa está libre de interfaces . El aglutinante en este caso forma usualmente una matriz que, de conformidad con la invención, se forma mediante el componente aglutinante o cuando menos por una parte predominante del componente aglutinante, venta osamente el aglutinante entérico. De conformidad con esta modalidad, el contenido de cristales de substancia activa en una formulación de la invención es de preferencia inferior a 15% y en particular inferior a 10%. Las manifestaciones acerca de contenidos de cristal se relacionan con la cantidad total de substanci (s) activa, en particular el contenido de ácido fenofibrico.

Una formulación de la invención que está esencialmente libre de cristales de substancia activa representa una modalidad particular de la presente invención, La reducción en el contenido de cristal está asociada con un aumento en la homogeneización de la substancia activa en la matriz... los sistemas de dispersión molecular, de conformidad con una modalidad particular, son sólidos a temperatura ambiente (alrededor de 25°C), pero procesables por fusión a temperaturas superiores . las formulaciones de la invención en las que no hay contenidos cristalinos para esencialmente cualquier constituyente (formulaciones esencialmente amorfas o libres de cristal) representan una modalidad particular adicional de la presente invención. El estado de dichas dispersiones moleculares se puede investigar mediante métodos analíticos conocidos, v.gr. , mediante calorimetría de exploración diferencial (DSC) o mediciones de dispersión de rayos X de ángulo amplio (mediciones W¾XS) . La medición de una dispersión molecular en análisis DSC carece de la cresta de fusión, usualmente endotérmica que ocurre con la substancia pura cristalina. Otra posibilidad para identificar una dispersión molecular es la reducción en intensidad y/o ausencia de señales de difracción de rayos X típicos en análisis WAXS. Para el propósito de formar dispersiones moleculares y, en particular, soluciones sólidas por cuando menos parte del componente de substancia activa en el componente aglutinante, el contenido del componente de substancia activa basado en el componente aglutinante es ventajosamente de 1 a 50% en peso, de preferencia 10 a 40% en peso y en particular 20 a 30% en peso. Las formulaciones de la invención, además de componente aglutinante, pueden contener excipientes fisiológicamente aceptables adicionales (componente de excipiente iii) - Estos excipientes pueden facilitar la producción de la formulación y/o modular sus propiedades. La naturaleza y cantidad se seleccionan ventajosamente de manera que no dañen el desarrollo de las propiedades especiales de las formulaciones de la invención o contribuyan a desestabilizar este sistema. Les excipientes son usualmente excipientes farmacéuticos convencionales, por ejemplo, rellenos tales como alcoholes de azúcar, v.gr., lactosa, celulosa microcirstalina, manitol, sorbitol y xilitol, isomalta (ver DE 195 36 394), productos de sacarificación de almidón, talco, sucrosa, maiz de cereal o almidón de patata, cuando están presentes en particular en una concentración de 0.02 a 50, de preferencia 0.20 a 20% en peso? basado en el peso total de la mezcla, lubricantes, deslizantes y agentes de liberación de molde tales como estearatos de magnesio, aluminio y calcio, talco y siliconas, y grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y aquellas que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas de preferencia tienen un punto de fusión de 30°C o superior, Técnicamente preferidas con relación al proceso de extrusión por fusión son - como se describe en DE 197 31 277 - triglicéridas de ácidos grasos de C12, Clif C e y Cae o - para mejorar las propiedades de procesamiento - estearilfumarato de sodio, lecitina, como se describe en conexión con la extrusión de una fusión de polímero que contiene isomaita/substancia activa en DE 195 36 394. También es posible usar ceras tales como cera de carnauba- Estas grasas y ceras se pueden mezclar venta osamente solas o junto con mono- y/o diglicéridos o fosfaturos, en particular lecitina. Los mono- y diglicéridos se derivan de preferencia de los tipos de ácido graso antes mencionados, Cuando están presentes, la cantidad total de excipientes en la forma de lubricantes y -agentes de liberación de molde es de preferencia Q.l a 10% en peso y, en particular, 0.1 a 2% en peso, basado en el peso total de la mezcla; reguladores de flujo, v.gr. , sílice coloidal (dióxido de silicio altamente disperso), especialmente los dióxidos de silicio de pureza elevada que tienen el nombre propietario Aerosil"" , cuando están presentes en particular en una cantidad de 0.1 a 5% en peso basado en el peso total de la mezcla; tintes tales como tintes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos o tintes de origen natural, con preferencia siendo dada a pigmentos inorgánicos,- v.gr., óxidos de hierro, cuando están presentes en una concentración de Q.QQ1 a 1Q, de preferencia G.l a 3% en peso, basada en el peso total de la mezcla; estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, destructores de hidroperóxido, limpiadores de radical, estabilizadores contra ataque microbiano; plastificantes, especialmente aquellos descritos abajo. También es posible añadir agentes humectantes, conservadores, desintegrantes, adsorbentes y agentes de liberación de molde, y agentes tensioacti vos, especialmente aniónicos y no iónicos, tales como por ejemplo, jabones y tensioacti os semejantes a jabón, sulfatos de alquilo y alquilsuifonatos, sales y ácidos de bilis, alcoholes grasos alcoxilados, alquilfenoles alcoxilados, ácidos grasos alcoxilados y ésteres de glicerol de ácido graso, que pueden estar alcoxilados, y solubilizadores tales como Cremophor(R) (aceite de ricial polietoxilado) , GeluclreÍR), Labrafil(R) vitamina E TPGS y Tween(R) (ésteres de ácido graso de sorbitán etoxilados (ver, por ejemplo, H, Sucker y col. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Veri ag, Stuttgart 1978) . Los excipientes para el propósito de la invención también significan substancias para producir una solución sólida coa la substancia activa. Los ejemplos de estos excipientes son pentaeritritol y tetraacetato de pentaeritritol, urea, fosfaturos, tales como lecitina, polímeros tales como, por ejemplo, óxidos de polietileno y óxidos de polipropileno y sus copolimeros de bloque (ploxámeros) y ácidos cítrico y succínico, ácidos de bilis, estearinas y otros como se indica por ejemplo, por J„ L. Ford, Pharm. Acta helv. 61, (1986), pag . 69-88. También se consideran como excipientes farmacéuticos adicionales de ácidos y bases para controlar la solubilidad de una substancia activa (ver, por ejemplo, K. Thoma y col., Pharm. Ind. 51, 81989), pág . 98-101). Los excipientes ea el sentido de la invención también son vehículos específicos para la forma de dosificación, es decir, apropiados para una forma de dosificación particular, en particular perora!, y especialmente, tabletas y cápsulas, también excipientes de baja fusión o líquidos tales como polialquilenglicoles de bajo peso molecular, eu particular polietilenglicol y/o polipropilenglicol con pesos moleculares promedio en peso de menos de 1,-000, agua o sistemas acuosos apropiados. También es posible añadir excipientes tales como sabores de enmascaramiento y agentes de enmascaramiento de olor,- en particular edulcorantes y odorantes. Las modalidades particulares adicionales relacionadas con excipientes se basan en conocimiento experto como se describe? por ejemplo,- en Fiedler,- H.B., Lexibon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996) . El único requisito para la apropiabilidad de excipientes es usualmente la compatibilidad con las substancias activas y excipientes usados. Los excipientes ventajosamente no deben dañar la sensibilidad a pH de la formulación y la sensibilidad al pH de la formulación y la formación de dispersiones moleculares. El componente excipiente en formulaciones sólidas de la invención comprende de preferencia cuando menos uno de los excipientes arriba descritos. Puede comprender otros excipientes de estos y/o otros tipos. Una modalidad de la presente invención comprende formulaciones con componente de excipiente iii) . En este caso, el contenido de otros excipientes fisiológicamente aceptables en la formulación de la invención puede ser hasta 75% en peso, de preferencia hasta 60% en peso y, en particular, hasta 40% en peso. Una modalidad particular de la presente invención comprende formulaciones que comprenden (i) ácido fenofibrico o fenofibrato, (ii) cuando menos un aglutinante seleccionado de polímeros entéricos; y (iii) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, en particular un regulador de flujo, v.gr., gel de sílice altamente disperso. Las formulaciones de la invención contienen de preferencia menos de 7% en peso y, en particular, menos de 4% en peso de agua. Una modalidad particular se representa por menos de 2% en peso de agua. Desde el punto de vista de una formulación que se puede administrar oralmente, es particularmente preferido que cuando menos parte del componente aglutinante se diseñe de manera que la liberación de substancia activa a pH acidico se retrase. Las formulaciones de la invención tienen una consistencia sólida. El término "sólido" tiene en su conexión el significado asignado en las farmacopeas relevantes con relación a preparaciones farmacéuticas. En el sentido más amplio, las formulaciones sólidas de la invención también incluyen aquellas con una consistencia semisólida, que puede resultar en particular con contenidos elevados de fenofibrato. Por esto se significa formulaciones viscosas o altamente viscosas que se pueden moldear a temperatura ambiente. La apropiabilidad de formulaciones semisólidas para procesarse expedientemente, de conformidad con la invención en particular por medio de extrusión, es importante.. La presente invención también se relaciona con el uso de formulaciones de la invención como forma de dosificación de preferencia para administración oral de ácido fenofibrico o de una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo. Consecuentemente, las formulaciones de la invención se 'usan principalmente en el sector fisiológico, en particular en el médico, para humanos y animales. En este sentido, las formulaciones se usar como o en formas de dosificación, es decir, las formulaciones de la invención tienen formas expedientes apropiadas para práctica fisiológica, si es necesario junto con otros excipientes . De esta manera, el término "forma de dosificación" se refiere a cualquier forma de dosificación para administración de substancias activas a un organismo, de preferencia a mamíferos, en particular humanos, animales agrícolas o domésticos. Las formas de dosificación convencionales incluyen, en particular (en secuencia alfabética) cápsulas, gránulos, grumos, polvos, suspensiones, supositorios, tabletas. Los granulos consisten de granos sólidos de formulaciones de la invención, cada grano representando un aglomerado de partículas en polvo. Los gránulos que tienen un tamaño de maiz. medio en la escala de 0.1, (v.gr., 0.12) a 2 mm, de preferencia 0.2 a 0=7 mm son de ventaja. Los gránulos de preferencia se pretenden para uso oral como forma de dosificación. Se puede ofrecer al usuario preparaciones de dosis única, por ejemplo gránulos empacados en una bolsa pequeña, una bolsa de papel o una botella pequeña, o preparaciones de múltiples dosis que requieren medición apropiada. Sin embargo,- en muchos casos, estos gránulos no representan la forma de dosificación real, sino que son intermediarios en la fabricación de formas de dosificación particulares, por ejemplo granulos de tableta para comprimirse a tabletas, gránulos de cápsula para empacarse en cápsulas de gelatina dura, o gránulos instantáneos o gránulos para suspensión oral para ponerse en agua antes de tomarse. Como cápsulas, las formulaciones de la invenció se empacan usualmente en una coraza dura compuesta de dos piezas ajustadas juntas o una coraza cerrada, de una pieza, suave, que puede variar en forma y tamaño. Asimismo es posible para formulaciones de la invención que se encierren o envuelvan o incrusten en una matriz en polímeros apropiados, es decir microcápsulas y microesférulas . Las cápsulas duras y suaves consisten principalmente de gelatina, mientras que las últimas tienen un contenido apropiado de substancias plastificantes tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura se usan para recibir preparaciones de la invención que tienen una consistencia sólida, por ejemplo gránulos, polvo o grumos. Las cápsulas de gelatina suave son particularmente apropiadas para formulaciones con una consistencia semisólida y, si se requiere, también con de consistencia líquida viscosa_ Los grumos son gránulos de formulaciones de la invención en la escala de tamaño de partícula de aproximadamente 0.5 a 2 ron de diámetro. Ambos con una distribución de tamaño de partícula estrecha, de preferencia de 0.8 a 1.2 mm, y con una forma esencialmente redonda, se prefieren. En preparaciones semisólidas, las formulaciones de la invención se toman en un vehículo apropiado. Las bases apropiadas son conocidas al técnico farmacéutico. Los supositorios son preparaciones sólidas para administración rectal, vaginal o uretral. A fin de ser apropiados para la ruta de administración, las formulaciones de la invención en estas forraas de droga usualmente se toman en vehículos apropiados, por ejemplo en grasas que se funden a la temperatura del cuerpo, tal como grasa dura, mac ogoles, es decir, polietitenglicoles con pesos moleculares de 1,000 a 3,000 en diversas proporciones, gelatina de glicerol y lo semejante. Las tabletas son preparaciones sólidas en particular para uso oral. El significado de oral dentro del marco de la presente invención es, en particular, aquel del término peroral", es decir, tabletas para absorción o acción de la substancia activa en el tracto gastrointestinal. Las modalidades particulares son tabletas revestidas, tabletas en capas, tabletas laminadas, tabletas con liberación modificada de substancia activa, tabletas de matriz, tabletas efervescentes o tabletas masticables . Las formulaciones de La invención, usualmente comprenden cuando menos una parte de los excipientes de tableta necesarios, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes y lubricantes, y desintegrantes. Las tabletas de formulaciones de la invención, si es necesario, también pueden comprender otros excipientes apropiados. Se debe hacer mención a este respecto de excipientes que ayudan a la formación de tabletas, por ejemplo lubricantes y deslizantes, por ejemplo aquellos arriba mencionados, con preferencia para reguladores de flujo tales como sílice y/o lubricantes tales como estearato de magnesio en particular para facilitar la compactación. Las tabletas revestidas adiciónármente comprenden materiales de revestimiento apropiados, por ejemplo agentes de revestimiento de película con ayudas de revestimiento, especialmente aquellas abajo mencionadas. Las tabletas revestidas incluyen, en particular, tabletas revestidas con azúcar y tabletas revestidas con película, Los polvos son sólidos finamente dispersos de formulaciones de la invención con tamaños de partícula usualmente de menos de 1 mm. Las manifestaciones anteriores acerca de gránulos se aplican correspondientemente_ Se da preferencia de conformidad con la invención a cápsulas empacadas con gránulos, polvos o grumos de formulaciones de la invención, gránulos instantáneos y gránulos para suspensión oral compuesta de formulaciones de la invención con adición de sabores de enmascaramiento y, en particular tabletas y tabletas revestidas» Las formas de dosificación de la invención usualmente se empacan en una forma apropiada . Los empaques de empuje hacia afuera (ampolla) hechos de plástico /o metal para formas de dosificación sólidas se usan f ecuentemente. La presente invención también se relaciona con un proceso para producir una formulación de la invención mezclando los componentes x) ,- ai) y opcxonalmente ni ) para formar una mezcla plástica. De esta manera, para formar la mezcla plástica, cuando menos dos medidas son necesarias, por una parte el mezclado de los componentes que forman la mezcla, y por el otro lado la plastificación de los mismos, es decir, la conversión de los mismos hacia el estado plástico. Estas medidas pueden ocurrir para uno o más componentes o porciones de componentes sucesivamente, de manera interinezclada, alternativamente o de otra manera» Consecuentemente, es posible en principio para que la conversión al estado plástico ocurra al mismo tiempo durante el proceso de mezclado, o para que la mezcla primero se mezcle y luego se convierta al estado plástico. Una pluralidad de mezclas plásticas que difieren en composición se pueden formar durante un proceso y se mezclan juntas y/o con otros componentes o porciones de componentes. Por ejemplo, una remezcla de una porción de los componentes, v.gr., componente de excipiente y/o componente aglutinante, se puede formular para formar gránulos, y los gránulos luego se pueden convertir, con la adición de otros componentes, v . gr . , el componente de substancia activa, en una mezcla plástica cuya composición puede corresponder a aquella de la formulación. También es posible que todos los componentes primero se combinen y luego se conviertan en el estado plástico al mismo tiempo del mezclado o primero se mezclen y luego se conviertan hacia el estado plástico. La formulación de una mezcla plástica puede ocurrir mediante fusión o - con entrada adicional de energía mecánica/ v.gr., mediante amasado, mezclado u ih.QrQ.Qgeiieiz.adQ ~ debajo del punto de fusión, de la mezcla. La mezcla plástica se forma de preferencia a temperaturas inferiores a 200°C. La formación de la mezcla plástica usualmente no ocurre por uno o más componentes que se convierten hacia una pasta o se disuelven parcialmente con líquidos o solventes, sino ocurre principal o exclusivamente por acción térmica o térmica/mecánica en los componentes,- es decir, mediante plastificación térmica. La mezcla plástica se forma de preferencia por extrusión, particularmente de preferencia por extrusión por fusión. Los pasos de proceso de plastificación se pueden llevar a cabo en una manera conocida en sí, por ejemplo como se describe en EP-A-Q 24Q 9Q4, ??-?.-0 337 256, EB-A.-Q358 108, WO 97/15290 y WO 97/15291. Los contenidos de estas publicaciones y, en particular, las manifestaciones acerca de extrusión por fusión presentes en la mismas se incorporan en la presente por referencia. En principio, hay dos formas posibles mediante las que la soiubilizació de la substancia activa se puede lograr durante la extrusión por fusión. Por una parte, el proceso de extrusión se lleva a cabo a una temperatura que es superior al punto de fusión de la substancia activa y suficientemente elevado para plastificación del aglutinante. En este casof la substancia activa fundida se puede solubilizar en aglutinante plastificado por medio de mezclado y amasado que ocurre durante la extrusión (método A) . Por otra parte,- si la solubilidad de la substancia activa es buena, una solubilización en el aglutinante plastificado puede ocurrir sin necesidad de fundir la substancia activa. Esta situación es comparable con la disolución de los compuestos solubles en agua (v.gr. , azúcar) en agua que también es posible sin necesidad de fusión previa del compuesto (método B) . El fenofibrato es una substancia activa con un punto de fusión relativamente bajo (aproximadamente 8Q°C) y, por lo tanto, una fusión de la substancia activa se puede esperar durante la extrusión que se lleva a cabo normalmente a temperaturas superiores a 8Q°C de conformidad con el método A. El ácido fenofibrico tiene un punto de fusión de 184°C (Arzneimittel-Forschung 26, 885-909 (1976), ver pagina 887) que es mucho muy superior al punto de fusión de fenofibrato, Por lo tanto la solubilización de ácido fenofibrico en el aglutinante puede ocurrir de conformidad con el método B. Además, el método B podria ser ventajoso aún para procesar fenofibrato a fin de prevenir cualquier degradación química de fenofibrato a temperaturas que exceden el punto de fusión de fenofibrato. Además de la tecnología de extrusión por fusión., hay otras tecnologías conocidas para incrustar substancias activas en aglutinantes en forma de dispersiones moleculares.. La técnica más común, utiliza, solventes orgánicos en donde tanto las substancias activas como los excipientes (aglutinantes) son solubles. La solución de ambos compuestos (substancia activas y aglutinantes) se combinan y luego el solvente se remueve completamente.

Este proceso tiene un número de desventajas debido a que requiere el uso de solventes orgánicos que ocasionan una gran cantidad de problemas durante la fabricación. Aún cuando es posible, este no es el proceso preferido de conformidad con la presente invención. Especialmente en el caso de compuestos de baja fusión como fenofibrato, la substancia activa se puede colocar en un vaso picudo y calentar junto con el aglutinante mientras que la mezcla completa se agita. Esta técnica tampoco usa solventes orgánicos sino que está basada en el proceso por lotes que requiere agitación mucho más prolongada y calentamiento como en el caso de un proceso continuo como extrusión por fusión. Esto significa que el tiempo de residencia de la droga a la temperatura elevada es mucho mas prolongado aumentando el riesgo de posible degradación de ambas substancias activas y aglutinantes. Además, este proceso normalmente requiere fusiones de baja viscosidad que se obtienen usando, v.gr., PEG. Aún cuando es posible, este no es el proceso preferido de conformidad con la presente invención. Debe ser posible convertir el componente aglutinante hacia un estado plástico en la mezcla completa de todos los componentes en la escala de 30 a 200°C, de preferencia 40. a 17G°C La temperatura de transición de vidrio de la mezcla, por lo tanto, debe ser inferior a 200°C, de preferencia inferior a 180°C. Si es necesaria, se reduce por excipientes plastificantes, convencionales, fisiológicamente aceptables. Ejemplos de dichos plastificantes son: compuestos orgánicos de preferencia no volátiles, tales como por ejemplo, alcanoles de C7-C3o, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, trimetilolpropano, trietilenglicol, butandioles, pentanoles tales como pentaeritritol y hexanoles, polialquilenglicoles, de preferencia teniendo un peso molecular de 200 a 1,000, tales como por ejemplo, polietilenglicoles (v.gr., PEG 300, PEG 400), polipropilenglicoles y polietilen/propilen glicoles, siliconas, ésteres carbozilicos aromáticos ( .gr., ftalatos de dialquilo, ésteres trimeliticos, ésteres benzoicos, ésteres tereftálicos ) o ésteres dicarboxilicos alifáticos ( . gr . , adipatos de dialquilo, ésteres sebácicos, ásteres azelaicos, ésteres cítrico y tartárico, en particular trietilcitrato) , ésteres de ácido graso tales como mono-, di- o triacetato de glicerol o sulfosuccinato de dietilo de sodio. La concentración de plastificante es, cuando está presente, generalmente de 0.5 a 30, de preferencia 0.5 a 10% en peso basado en el peso total del polímero y plastificante y de 0.1 a 40, especialmente de 0.5 a 20 y más específicamente de 1 a 10% en peso basado en el peso total de la formulación extruida. Se pueden añadir durante la extrusión mediante bombeo del líquido directamente hacia el extrusor. Alternativamente, se pueden granular con uno o todos los otros componentes sólidos de la formulación antes de la extrusión. La cantidad de plastificante ventajosamente no excede 30% en peso basado en el peso total de polímero y plastificante de modo que - en el área de formas sólidas -las formulaciones estables al almacenamiento y formas de dosificación que no muestran flujo frío se forman. Consecuentemente, se prefiere que la temperatura de transición de vidrio de la formulación final sea cuando menos 40°C, de preferencia por lo menos 50°C. El proceso de la invención se puede llevar a cabo ventajosamente a temperaturas inferiores a 220°C y de preferencia inferiores a 180°C, pero por encima de temperatura ambiente (25°C) ,- de preferencia por encima de 40°C. Una escala de temperatura preferida para la extrusión de formulaciones de la invención es 80 a 180°C. El proceso se lleva a cabo en particular en una escala de temperatura que se extiende 40°C, de preferencia 30°C, y particularmente de preferencia 20°C, hacia arriba o abajo del punto de reblandecimiento de la mezcla de los componentes . En ciertos casos puede ser ventajoso añadir componentes o porciones de componentes como solución o suspensión en un solvente. Particularmente los expedientes son solventes volátiles de bajo peso molecular, v.gr-, agua, monoalcoholes de d-Ce y ásteres de los mismos, ésteres de monoalcanoles de Ci-C6 con ácidos carboxilicos de Ci-Ce, arcanos . Otro solvente que se puede usar es CQ2 liquido, Las substancias activas solubles en agua se pueden emplear como solución acuosa u, opcionalmente, se pueden tomar en una solución o dispersión acuosa del componente aglutinante o una porción del mismo. Las manifestaciones correspondientes se aplican a substancias activas que son solubles en uno de los solventes mencionados,- si la forma liquida de los componentes usados se basa en un solvente orgánico. Los componentes a emplear de conformidad con la invención pueden contener cantidades pequeñas de solvente, v. gr. , debido a la higroscopicidad, solvente atrapado o agua de cristalización. El contenido de solvente total de la mezcla plástica es de preferencia meaos de 15%, en. particular menos de 10%, y particularmente de preferencia menos de 5%. la mezcla plástica se forma de preferencia sin la adición de un solvente, es decir en particular medíante extrusión par fusión libre de solveate. los componentes, es decir substancia activa y/o aglutinante y, cuando se apropiado, otros excipientes, primero se pueden mezclar y luego se pueden convertir hacia el estado plástico y homogeneizarse . Esto se puede hacer operando los aparatos tales como recipientes agitados, agitadores, mezcladores de sólidos, etc., alternativamente. Las substancias activas sensibles pueden luego mezclarse en (homogeneizarse) , de preferencia en "mezcladoras intensas" en fase de plástico con tiempos de residencia muy cortos. las substancias activas se pueden emplear como tales, es decir en particular en forma sólida, o como solución, suspensión o dispersión. la plastificación, fusión y/o mezclado ocurre en un aparato usual para este propósito. Los extrusores o recipientes calentables con agitador, v.gr., amasadores (como aquellos del tipo mencionado más adelante) son particularmente apropiados. También es posible usar como aparato mezclador aquellos aparatos que se emplean para mezclado en tecnología de plásticos* Los aparatos apropiados se describen, por ejemplo,- en "Miscnem beim Herstellen und Vera beinte von Kunststo f.en", H. Pañi, VDl-Verlag, 1986. Los aparatos mezcladores particularmente apropiados son extrusores y dinámicos y mezcladores estáticos, y recipientes agitados, agitadores de eje sencillo con mecanismos separadores, especialmente mezcladoras de pasta, agitadores de múltiples ejes, especialmente mezcladores de PDSM, mezcladores de sólidos y, de preferencia reactores de mezclador/amasador (v.gr., ORP, CRP, AP DBT de List o Reactotherm de Krauss-Maffei o o- neader de Buss), a través de mezcladoras o mezcladores internos o sistemas de rotor/estator (v.gr., Dispax de ???) . Los pasos de proceso para mezclado y plastificación, es decir en particular la fusión, se puede llevar a cabo en el mismo aparato o en dos o más aparatos que operan separadamente uno del otro. La preparación de una premezcla se puede llevar a cabo ea uno de los aparatos mezcladores descritos arriba y normalmente usados en particular para granulación. Dicha premezcla se puede luego alimentar directamente por ejemplo hacia un extrusor, y luego extruirse cuando sea apropiado con la adición de otros componentes. Es posible en los proceso de la invención emplear como extrusores máquinas de tornillo sencillo, máquinas de tornillo de interengranado o bien extrusores de múltiples tornillos, especialmente extrusores de tornillo doble que son particularmente apropiados para producir dispersiones sólidas de una droga disuelta o dispersa en un polímero (ver EP 0 580 860 A), cogirando o contra girando y, cuando sea apropiado, equipado con discos amasadores. Si es necesario en la extrusión evaporar un solvente, los extrusores están generalmente equipados con una sección de evaporación. Los ejemplos de extrusores que se pueden, usar son aquellos de la serie ZSK de Werner & Pfleiderer. El aparato mezclador se carga continuamente o por lotes, dependiendo de su diseño, de una manera convencional . Los componentes pulverizados se pueden introducir en una alimentación libre, v.gr., a través de un alimentador de peso. Las composiciones plásticas se pueden alimentar directamente de un extrusor o a través de una bomba de engranajes, que es particularmente ventajosa si las viscosidades y presiones son elevadas . Los medios líquidos se pueden medir por una unidad de bomba apropiada. La mezcla que se ha obtenido mezclando y convirtiendo el componente de polímero, el componente de substancia activa y, cuando es apropiado, otros excipientes hacia el estado plástico es pastoso, de viscosidad elevada o baja viscosidad (termoplástico) y por lo tanto también se puede extruir. L temperatura de transición de vidrio de la mezcla es ventajosamente inferior a la temperatura de descomposición de todos los componentes presentes en la mezcla. La formulación de la invención es apropiada como mezcla plástica - cuando sea apropiado después de enfriamiento o solidificación - en particular como extruido, para todos los procesos convencionales para fabricación convencional de formas de dosificación oral, en particular formas de droga. La presente invención también se relaciona con un proceso para producir formas de dosificación basadas en formulaciones de la invención> De esta manera, cuando la formulación se puede producir por el proceso anterior, y la formulación se puede convertir a la forma de dosificación requerida cuando sea apropiado con la adición de otros excipientes. Esto se puede hacer usando medidas de proceso de configuración tal como configurando la mezcla plástica, en particular mediante extrusión o extrusión por fusión, y configuración de la mezcla plástica, en particular el extruido - en donde sea apropiado después de enfriamiento o solidificación - por ejemplo .mediante granulación, molienda, compresión moldeo, moldeo por inyección, formación de tabletas bajo presión, formación de tabletas bajo presión con calor. También es posible convertir una formulación a una forma de dosificación deseada introduciéndola en vehículos apropiados . De esta manera también es posible procesar formulaciones sólidas en formulaciones semisólidas o liquidas a través de la adición de vehículos apropiados. ün número grande, en particular, de formas de dosificación sólidas, se pueden fabricar de esta manera. Por ejemplo, polvos o granulos se pueden producir moliendo o cortando el solidificado o cuando menos la mezcla plástica parcialmente solidificada, y puede usarse ya sea directamente para tratamiento o, cuando sea apropiado con adición de excipientes convencionales, procesarse adicionalmente a la dosificación anterior, en particular formas de droga, especialmente en tabletas. las formas de dosificación son de preferencia configuradas antes de la solidificación de la mezcla plástica y resultan en una forma que se puede emplear para tratamiento cuando sea apropiado después de revestir de una manera convencional» La configuración de la forma de dosificación antes de la solidificación puede ocurrir en una variedad de formas dependiendo de la viscosidad de la mezcla plástica, por ejemplo mediante moldeo, moldeo por inyección, compresión, o calandrado. Esto se hace transportando la mezcla plástica arriba descrita en el proceso de conformidad con la invención a uno o más pasos de configuración. El transporte puede ocurrir mediante presión, bombeo, v. gr . , con bombas de engranaje, o de preferencia, con un extruso La mezcla plástica se forma particularmente de preferencia en uno más, de preferencia un extrusor y tranaportarae por el última a un extrusor corriente abajo a los pasos de formación» Se ha comprobado que es ventajoso en muchos casos extruir en una inclinación hacia abajo y/o en donde sea apropiado, proporcionar un canal de guia para transportar el extruido, a fin de asegurar el transporte seguro y prevenir la ruptura del extruido. También puede ser ventajoso, dependiendo del número y compatibilidad de las substancias activas que se van a emplear, para emplear extruidos de múltiples capas, por ejemplo coextruidos, como se describe en WO 96/19963, en el proceso de la invención, Formas de dosificación sólidas de múltiples capas se pueden producir en particular por caextrusión, en cuyo caso una pluralidad de mezclas de uno o más de los componentes arriba descritos se transportan juntos hacia un troquel de extrusión de modo que resulte la estructura de capa requerida. Los aglutinantes diferentes se usan de preferencia para capas diferentes. Las formas de dosificación de múltiples capas de preferencia comprenden dos o tres capas . Pueden estar en forma abierta o cerrada,- en particular como tabletas de múltiples capas abiertas o cerradas. Si la configuración ocurre por coextrusión, las mezclas de los extrusores individuales u otras unidades se alimentan hacia un troquel de coextrusión común y se extruyen. La forma de los troqueles de coextrusion depende de la forma de dosificación requerida. Los ejemplos de troqueles apropiados son aquellos con un orificio plano, llamados troqueles de hendidura, y los troqueles con una sección transversal de orificio anular. El diseño del troquel depende de la base de formulación usada y, en particular, el componente de aglutinante y la forma de dosificación deseada. El primer paso de configuración ocurre ventajosamente cuando el extruido sale del extrusor a través de troqueles apropiadamente configurados, placas de estirado u otros orificios, por ejemplo a través de una placa de ruptor, un troquel circular o un troquel de hendidura. Esto resulta usualmente en un extruido continuo, de preferencia con una sección transversal constante, por ejemplo en la forma de un listón o de una hebra, de preferencia con una sección transversal circular, ovalada, redondeada o plana y amplia. Los pasos de configuración de corriente abajo apropiados para extruidos son, por ejemplo, corte en frió, es decir el corto o triturado del extruido después de solidificación cuando menos parcial/ cortado en caliente, es decir, el cortado o triturado del extruido mientras que todavía está en la forma plástica, o apretar el extruido todavía plástico en un dispositivo de agarre. Es posible con. corte calléate o frío obtener, por ejemplo, granulos (granulación caliente o fría) o grumos, la granulación en caliente usualmente conduce a formas de dosificación (grumos) coa un diámetro de G.5 a 3 mm, mientras que la granulación fría normalmente conduce a productos cilindricos con una relación de longitud a diámetro de 1 a 10 y un diámetro de 0.5 a 10 mm. Es posible de esta manera producir monocapa pero también, en uso de coextrusión, formas de dosificación de múltiples capas abierta o cerradas, por ejemplo tabletas oblongas, pastillas y granulos . Las formas de dosificación se pueden proporcionar con un revestimiento por métodos coaven.crenales ea ua paso de proceso de corriente abajo. Los materiales apropiados para revestimientos de película son los polímeros mencionados como aglutinantes entéricos. Los pasos de formación adicional tambiéa puedea seguir, tal como por ejemplo, redondeo de los gránulos obtenidos por corte caliente o frío usando dispositivos de redondeo como se describe ea DE-A.-196 29 753. Es particularmente preferido que todos los pasos de configuración se lleven a cabo en la mezcla todavía plástica o extruido todavía plástico. Además de cortarse en caliente, cuando sea apropiado con redondeo subsecuente, un proceso particularmente apropiado es uno en el que la mezcla plástica se, configura a la forma de dosificación en una calandria de moldeo. Esto se hace transportando una mezcla todavía plástica o un extruido todavía plástico a una calandria de moldeo apropiada. Las calandrias de moldeo apropiadas usualmente tienen rollos de moldeo y/o bandas para la configuración, con cuando menos uno de los rollos de moldeo y/o cuando menos una de las bandas que tienen depresiones para recibir y configurar la mezcla plástica. Se prefiere usar una calandria de moldeo con rodillos de moldeo de rotación contraria, con cuando menos uno de los rollos de moldeo teniendo en su superficie depresiones para recibir y configurar la mezcla plástica. Las calandrias y dispositivos de moldeo apropiados que contienen rodillos de moldeo se describen generalmente por ejemplo en EP-A-0 240 904, EP-A-0 240 906 y W096/19962, y bandas y dispositivos apropiados que contienen bandas se describen generalmente por e emplo en EP-A—0 358 105, que se incorporan expresamente en la presente por referencia. La configuración de la mezcla todavía plástica o extruido todavía plástico de preferencia ocurre a temperaturas de fusión inferiores a 220°C, particularmente de preferencia inferiores a 180°C y muy particularmente de preferencia inferiores a 150°C, tal como por ejemplo, en las escalas de temperatura necesarias para formar la mezcla plástica o a temperaturas inferiores. Si la configuración ocurre a temperaturas inferiores,, ocurre ventajosamente a de 5 a 7Q°C, de preferencia 10 a 5Q°C y particularmente de preferencia 15 a 40°C por debajo de la temperatura más elevada alcanzada en la formación de la mezcla plástica, pero de preferencia por encima de la temperatura de solidificación de la mezcla plástica. Se da preferencia a formulaciones y formas de dosificación que se pueden obtener por uno de los procesos arriba descritos, La formulación de la invención, cuando sea apropiado como forma de dosificación, y de esta manera una cantidad efectiva de substancia activas, se administran al individuo que se va a tratar, de preferencia un mamífero, en particular un humano, animal agrícola o doméstico. Ya sea que dicho tratamiento sea indicado y que forma se va a tomar depende del caso individual y puede estar sujeto a determinación médica (diagnóstico) que incluye los signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar ciertos signos, síntomas y/o disfunciones, y otros factores. Las formulaciones de la invención se administrar ordinariamente juntas o alternativamente con otros productos de tal manera que un individuo que se va a tratar reciba una dosis diaria de aproximadamente 50 mg a 25Q mg de fenofibrato en administración oral. Las formulaciones y formas de dosificación de la invención se usan principalmente en farmacia, por ejemplo en el sector farmacéutico como agentes reguladores de lipido. El término "alquilo, alcoxi, etc.", incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo, de preferencia teniendo - si no se manifiesta de otra manera - 1 a 18, en particular 1 a 12 y particularmente de preferencia 1 a 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye grupos alquilo mono- o biciclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., de preferencia teniendo -si no se manifiesta de otra manera - 3 a 9, en particular 3 a 7 y particularmente de preferencia 5 o 6 átomos de carbono . "Arrio" es de preferencia naftilo y en particular fenilo* El "grupo eterocíclico" es en particular un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático o no aromático (alifático) , mono- o bicíclico, y/o benzo-fundido . Los radicales no aromáticos incluyen radicales heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como piperidinilo y piperazinilc Estos también incluyen radicales heterociclicas que contienen dos o más heteroátomos diferentes, tales como morfolinilo. La presente invención se va a ilustrar ahora, pero no se restringe, por el presente ejemplo. Ejemplo 1 Fenofibrato (120 g correspondientes a 15% p/p) y HP 55S (ftalato de fridropropilmetilcelulosa, ShinEtsu, 672 g correspondientes a 84% p/p) y sílice coloidal (Aerosil 200, 8 g correspondientes a 1% p/p} se mezclaron durante 4 minutos en una mezcladora turbulenta. La mezcla de polvo luego se extruyó en un extrusor de tornillo doble (diámetro de tornillo 18 mm) con una alimentación de 1.0 kg/h. a una temperatura de la fusión a 165°C, Una cuerda de fusión transparente, clara con un espesor de aproximadamente 1.0 cm. se extruyó. Este material se formó directamente en tabletas (forma oblonga) calandrando entre dos rodillos cogiratorios . Mediante este proceso tabletas transparentes, claras de dureza elevada se obtuvieron teniendo un peso de tableta de aproximadamente 550 mg, Ejemplo 2 Las tabletas de conformidad con el ejemplo 1 se molieron en molino de laboratorio y el polvo resultante se analizó mediante DSC entre 20 y 250°C (Mettler Toledo DSC-820; 8.45 mg en una bandeja cerrada a 10 K/min) . No se observaron crestas -de fusión endotérmicas, indicando que eL fenofibrato estaba presente en la matriz de polímero en forma no cristalina. Ejemplo 3 El polvo que se deriva de molienda de las tabletas de conformidad con el ejemplo 2 se analizó mediante WAXS (dispersión de rayos X de ángulo amplio; Bruker AXS D-5005) . No hubo crestas distintas visibles en el WAXS indicando que no estuvo presente fenofibrato cristalino en la formulación. Ejemplo 4 Las tabletas de conformidad con el ejemplo 1 se analizaron con respecto a posible de degradación de droga mediante HPLC de conformidad con el método descrito en Eur.

Pharm. Para fenobibratum. La cantidad de las dos impurezas conocidas de conformidad con SUP fueron como sigue; Impureza A = 0.067%, Impureza 3 = 0.071%, Aún cuando la extrusión se realizó a una temperatura muy superior (165°C) que el punto de fusión de fenofibrato (aproximadamente 80°C) la degradación ocurrió a una cantidad muy menor solamente . Ejemplo 5 Disolución de droga de las tabletas de conformidad con el ejemplo 1 se midió de conformidad con el método de paleta de USP a 37°C en 900 mi de solución acuosa de dodecilsulf to de sodio (SOS, 0.05 mol/1) con una velocidad de rotación de 75 rpm. La disolución del fenofibrato de las tabletas fue extremadamente lenta en este medio. Solo , aproximadaiaente 1% del fenofibrato se liberó aún después de 90 minutos» Ejemplo 6 El material de tableta molido de conformidad con el ejemplo 2 se tamizó (63 < x < 500 micrones ) . Cápsulas de gelatina dura (tamaño 00, peso de cápsula medio total 740 mg) se llenaron con una mezcla en polvo que contiene el material tamizado (555 mg/cápsula) junto con manitol (75 mg/cápsula) y Aerosil 200 (5.55 mg/cápsula). Estas cápsulas contenían 83.25 mg de fenofibrato. E emplo 7 La disolución de droga de las cápsulas de conformidad con el ejemplo 6 se analizó por el método de paleta de SUP de conformidad con el ejemplo 5 en 0.05 mol/1 de solución SDS. La liberación de fenofibrato se mostró que es más rápida comparada con las tabletas no molidas pero nuevamente fue relativamente lenta (16% de disolución después de 90 minutos) . Ej emplo 8 La disolución de droga de las cápsulas de conformidad con el ejemplo 6 se analizó mediante el método de paleta de USP a 37 °C en 900 mi de tampón de fosfato (pH 6.8) que contiene adicionalmente dodecilsulfato de sodio (SDS, 0.05 mol/1) con una velocidad de rotación de 75 rpm. A este pH la disolución fue significativamente más rápida comparada con el medio acuoso no tamponado ( 91% de disolución después de 90 minutos) * Ejemplo 9 El análisis de disolución se realizó de conformidad con el ejemplo 8, pero con un tampón de fosfato que tiene un pH de 7.2 junto con 0.05 mol/1 SDS. La disolución de droga fue casi 100% después de 90 minutos. Ejemplo 10 Las cápsulas de conformidad con el ejemplo 6 se probaron con respecto a la biodisponibilidad en el modelo de perro (n = 4 perros se usaron en este estudio,- en ayunas) . La producto vendido (cápsulas Tricor, 67 mg de fenofibrato/cápsula) se usó como referencia. Las concentraciones de plasma de ácido fenofibrico se determinaron mediante HPLC-MS. Los resultados mostraron un aumento notorio en biodisponibilidad para la formulación de conformidad con la presente invención (aproximadamente aumento de 4 veces en AUC) comparado con las cápsulas Tricor. Ejemplo 11 Fenofibrato (150 g correspondientes a 15% p/p) y HP 50 (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ShinEtsu, 215 g correspondiente a 21.5% p/p) y PVP (Kollidon K25, BASF, 625 g correspondientes a 62.5% p/s) y sílice coloidal (Aerosil 200, 10 g correspondientes a 1% p/p) se mezclaron durante 4 minutos en una mezcladora turbulenta. La mezcla en polvo luego se extruyo en un extrusor de tornillo doble (diámetro de tornillo 18 mm) con una alimentación de 1.4 kg/h a una temperatura de la fusión de 149°C Una cuerda de fusión transparente, clara con un espesor de aproximadamente 1.0 cm se extruyó. Este material se formó directamente en tabletas (forma oblonga) calandrando entre dos rodillos cogiratorios = Mediante este proceso, se obtuvieron tabletas translúcidas, opacas de dureza elevada que tienen un peso de tableta de aproximadamente 550 g. Ejemplo 12 Fenofibrato (150 g correspondientes a 15% p/p) y HP 50 (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ShinEtsu, 190 g correspondientes a 19% p/p) , PVP (Kollidon K25, BASF, 600 g correspondientes a 60% p/p) y glicérido oleico polioxietilatado (Labrafil M 1944 CS, Gattefossee, 50 g correspondientes a 5% p/p) y sílice coloidal (Aerosil 200, 10 g correspondientes a 1% p/p) se mezclaron durante 4 minutos en una mezcladora turbula. El compuesto líquido (labrafil M 1944 CS) se granuló con el PVP antes de la extrusión. La mezcla de polvo incluyendo todos los ingredientes se extruyó luego en un extrusor de dos tornillos (diámetro de tornillo 18 rom) . Se extruyó una cuerda de fusión transparente? clara con un espesor de aproximadamente 1.0 cm. Este material se formó directamente en tabletas (forma oblonga) mediante calandrado entre dos rodillos cogiratorios . Mediante este proceso, se obtuvieron tabletas translúcidas, opacas de dureza elevada que tienen un peso de tableta de aproximadamente 550 mg. Ejemplo 13 Ácido fenofibrico (120 g correspondientes a 25% p/p) y HP 55 (ftalato de hidroxipropilmetxlcelulosa, ShinEtsu, 672 g correspondientes a 85% p/p) y silice coloidal (Aerosil 200, 8 g correspondientes a 1% p/p) se mezclaron y extruyeron como se describe en el ejemplo 1. Se obtuvo una fusión que contiene droga, clara. Las tabletas transparentes con dureza elevada se obtuvieron teniendo un peso de tableta de aproximadamente 550 mg (correspondiente a 82.5 mg de ácido fenofibrico por tableta) . Ejemplo 14 La cristalinidad de la droga en las muestras extruidas por fusión del ejemplo 13 se analizó con respecto a DSC y WAXS de conformidad con los ejemplos 2 y 3. No se detectó material de droga cristalino por ninguno de DSC ni WAXS. E emplo 15 Se prepararon cápsulas de gelatina dura de conformidad con el ejemplo 6 conteniendo extruido molido (63< x < 500 micranes) del extruido por fusión del ejemplo 13. Estas cápsulas contenían 73.79 mg de ácido fenofíbrico (promedio) correspondiente a 83.53 mg de fenofibrato (f = 1.132), 413.23 mg HP 66 (medio), 134.63 mg de manitol (medio y 11.57 mg de Aerosíl 200 (medio) . El peso total de estas cápsulas fue 747.1 mg (medio). Ejemplo 16 La biodisponibilidad de la formulación de cápsula de conformidad con el ejemplo 15 (que contiene ácido fenofíbrico) se probó con respecto a biodisponibilidad en el modelo de perro en comparación con la formulación de cápsula de conformidad con el ejemplo 6 (que contiene fenofibrato) . La biodisponibilidad de la cápsula que contiene ácido fenofíbrico (de conformidad con el ejemplo 15) se mostró que es el doble de elevada que en el caso de la formulación de cápsula que contiene fenofibrato (de conformidad con el ejemplo 6) =

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una formulación que comprende (i) ácido fenofibrico, o una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo, y opcionalmente otras substancias activas; (ii) un componente aglutinante que comprende cuando menos un aglutinante entérico; y opcionalmente (iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables. 2»- La formulació de conformidad con la reivindicación 1, en donde el derivado fisiológicamente aceptable de ácido fenofibrico es fenofibrato. 3 La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido fenofibrico,- la sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo está en la forma de una dispersión molecular» 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el aglutinante entérico es un polímera. 5.- La formulación de conformidad con la reivindicación 4, en donde el polímero entérico se selecciona de ftalato de hidxcxip opilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilceluiosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa y carboximetilcelulosa de sodio . 6. - La formulación de conformidad con la reivindicación , en donde el polímero entérico se selecciona de copolimeros basados en ácido (met) acrílico y cuando menos un éster de acido alquil (met) acrílico. 7.- La formulación de conformidad con la reivindicación 6, en donde el éster de ácido alquil (met ) acrílico es metilmetacrilato. 8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 6, en donde el copclímaro tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos carboxilo esterificado de alrededor de 2:1 a 1:3. 9-- La formulación de conformidad con la reivindicación 8, en donde la relación es alrededor de 1:1. 10.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende (i) 5 a 60% en peso, de preferencia 7 a 40% en peso y en particular 10 30% en peso de componente de substancia activa; (ii) 20 a 95% en peso, de preferencia 30 a 90% en peso y en particular 40 a 85% en peso, de componente aglutinante; (iii) 0 a 75% en peso, de preferencia 1 a 60% en peso y en particular 5 a 40% en peso de otros excipientes fisiológicamente aceptables. 11. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el aglutinante entérico de preferencia constituye 5 a 95% en peso, más preferentemente 1Q a 7Q% en peso y, en particular 3Q a 60% en peso del componente aglutinante (ii) . 12.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el contenido de componente (i) de substancia activa con relación al componente (ii) aglutinante es de 1 a 50% en peso, de preferencia 10 a 40% en peso y en particular 20 a 30% en peso» 13.- la formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende (i) ácido fenofíbrico o fenofibrato; (ii) cuando menos un aglutinante seleccionado de polímeros entéricos; y opcionalmente (iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables, especialmente un regulador de flujo, v.gr., gel de sílice altamente disperso. 14.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, obtenible mediante extrusión por fusión de una mezcla que comprende ácido fenofíbrico, una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo, aglutinante y opcionalmente otras substancias activas y/u otros excipientes fisiológicamente aceptables . 15.- Un método para administración oral de ácido fenofibrico,- una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo, que comprende administrar una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, opcionalmente con la adición de otros excipientes, como forma de dosificación. 16.- Una forma de dosificación que comprende una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.