CS230492A3 - Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof - Google Patents
Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS230492A3 CS230492A3 CS922304A CS230492A CS230492A3 CS 230492 A3 CS230492 A3 CS 230492A3 CS 922304 A CS922304 A CS 922304A CS 230492 A CS230492 A CS 230492A CS 230492 A3 CS230492 A3 CS 230492A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- parts
- solution
- volume
- polyoxyethylene
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 38
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims abstract description 9
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 1
- SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C2=CC=CC=C2N1 SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940106032 poloxamer 335 Drugs 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
O
Orální farmaceutický přípravpka způsob jeho výroby ! '1 I 1 > > o St o 5 c· l CO co 5 XXm >'q i 25 < r- σ-< m 1 í to z
O o § obá^hufiícía cyklosporin
Oblast techniky
Vynález se týká terapeuticky využitelných nových rozto-ků s obsahem cyklosporinu, které mají výhodné absorpční vlastnos-ti a které se hodí pro orální podávání. Dále se také vynáleztýká způsobu výroby těchto roztoků.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou cyklické oligopeptidy mikrobiologic-kého původu. Díky jejich imunosupresivnímu účinku se jichv široké míře používá při transplantacích ledvin, jater, srdce,plic, slinivky břišní, pokožky a rohovky, aby se zabrániloodmítnutí transplantovaného orgánu. Dále se cyklosporinůpoužívá při transplantacích kostní dřeně, za účelem inhibicetvorby protilátek, které vytváří transplantovaná kostní dřeňproti hostitelskému organismu (choroba "graft-versus-host").Cyklosporinu se také používá pro léčbu autoimunních chorob,jako je rheumatoidníarthritis, diabetes mellitus I,systemickálupus erythematosis, scleroderma, Wegenerova granulomatosis,eosinofilní fascitis, primární cirrhosa jater a Gravesovaa Crohnova choroba. Podobně se ho používá také pro léčbumyasthenia gravis, multiplex sclerosis a psoriasis.
Cyklosporiny jsou látky, které jsou ve vodě praktickynerozpustné a které jsou vytvořeny z neutrálních aminokyselinhydrofobního charakteru. V důsledku jejich vysoké molekulovéhmotnosti ( nad 1 000), špatné rozpustnosti ve vodě a slabéabsorpci /0. Siddiqui a Y.W. Chien: Nonparenteral Administra-tion of Peptide and Protein Drugs, CRC Crit. Rev. Ther. DrugCar. 3, 195 - 208 (1986)/, se při přímém podání nebo při podáníve formě tradičních farmaceutických přípravků ( jako jsou table-ty, kapsle apod.) absorbují z gastrointestinálního traktu jenv nevýznamné míře. 2
Nejdůležitějším úkolem při vývoji farmaceutických pří-,pravků obsahující cyklosporin je proto nalézt způsob, jakzlepšit absorpci a biologickou dostupnost této účinné látky. Z literatury je známa řada způsobů, při jejichž použi-tí je možno zvýšit absorpci a biologickou dostupnost cyklo-sporinových účinných látek. Dále je uveden krátký přehledmetod, které byly vypracovány pro přípravu roztoků, určených proorální podávání. 1) Rozpuštění cyklosporinu v sezamovém oleji a/nebove směsi neiontových povrchově aktivních látek a/nebo trans-esterifikovaných neiontových triglyceridů a/nebo lecithinů,ethyloléátu' a transesterifikovaných neiontových povrchově ak-tivních látek a/nebo v neutrálním oleji ( viz například švý-carský patent č. 636 013). ». 2) Rozpuštění cyklosporinu ve směsi transesterifikova-ného produktu přírodního rostlinného oleje s polyalkylenpoly-olem ( jako je Labrafil M 1944. CS) , jakož i rostlinného olejes ethanolem ( viz například švýcarský patent. 641 356 a USpatent č. 4 388 307).
Shora uvedená metoda 1} je vhodná pro přípravu orální-ho roztoku nebo orální emulze, která je určena pro vypití,zatímco metoda 2) je užitečná pro výrobu orálního roztokudispergovatelného ve vodě. Obchodně dostupný orální roztokSandimmun' ' (Sandoz Ltd., Basilej, švýcarsko) je vyrobenpodle metody 2).
Oběma shora uvedenými metodami je možno vyrobit příprav-ky s poměrně vysokým obsahem účinné složky. Nevýhodou těchtopřípravků je, že se v nich jako nosičových přísad používá ros-tlinných olejů, které jim jednak dodávají nepříjemnou olejo-vou chut a které také při delším skladování žluknou a dochází unich k dalším změnám, v jejich důsledku se chut a zápach těchto přípravků ještě více zhoršují. Proces žluknutí je sice 3 možno omezit přísadou antioxidantů, ale nelze ho zcela vylou7čit. Orální přípravky vyrobené shora uvedenými metodami jetedy možno uvádět na trh pouze s poměrně krátkou dobou expi-race. Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout terapeuticky užiteč-né orální roztoky obsahující cyklosporin, které by nemělynevýhody známých roztoků a které by obsahovaly cyklosporinovouúčinnou přísadu.nebo účinné" přísady ·- v kontrastu se zná-mými roztoky - rozpuštěné v hydrofilním a nikoliv hydrofobnímchemicky i mikrobiologicky stálém médiu, přičemž po zředěnítěchto roztoků vodou nebo vodnými roztoky by docházelo k vý-hodné absorpci účinné přísady nebo účinných přísad v gastro-intestinálním traktu.
Podstata vynálezu
Nyní se v souvislosti s výzkumy na tomto poli s přek-vapením zjistilo, že lze tohoto cíle úplně dosáhnout tak,že se použije vhodných hydrofilních farmaceutických přísad(rozpouštědel a povrchově aktivních látek). Zjistilo se, žerozpuštěním jednoho nebo více cyklosporinů ve směsi propylen-glykolu a polyoxyethylen/polyoxypropylenového blokového poly-meru, popřípadě za přítomnosti ethanolu, vzniknou roztoky,v nichž se po smísení s vodou nebo vodnými roztoky ( napříkladovocnými štávami, mlékem nebo kakaovými nápoji) cyklosporinyvysrážejí ve formě jemně rozdělených disperzních částic. Vgastrointestinálním traktu se takové cyklosporiny rychle absor-bují, diky velkému povrchu částic účinné přísady a díky účinkublokového polymeru.
Toto zjištění je překvapující také proto, poněvadž jeznámo, že gastrointestinální absorpce léčiv hydrofobního cha-rakteru, jako jsou cyklosporiny (například griseofulvin, chlo-rothiazid, nitrofurantoin, indoxol apod.) probíhá s podstatnělepší účinností z olejovitých roztoků nebo emulzí typu olejeve vodě, než z odpovídajících vodných suspenzí s jemně roz- 4 dělenou účinnou látkou. Na rozdíl od podání do prázdného ža- ludku, výrazně stoupá hladina těchto léčiv v krvi, jestliže se před podáním konzumují potraviny bohaté na tuky, jako je napří- klad máslo nebo smetana /M. Gibaldi: Biopharmaceutics and Cli- nicál Pharmaceutics, Lea and Febiger, Philadelphia (1984)/.
Shora uvedené skutečnosti podporují názor, že absorpcilátek hydrofobního charakteru je možno s výhodou zlepšit zapoužití matric nebo roztoků lipidového typu. Je proto záro-veň překvapující že je možno dosáhnout, absorpce cyklosporinůz hydrofilních systémů ve stejném rozsahu, jaký je uveden výše,bez použití látek typu lipidů.
Shora uvedená tvrzení je možno prokázat pokusy na zví-řatech , které jsou podrobněji popsány dále.
Zkoušený roztok : Roztok obsahující cyklosporin A, připravenýzpůsobem popsaným v příkladu 2, o koncentra-ci 100 mg/ml. .
Zkušební metoda : Na zkoušky.na zvířatech se použije šestisamců novozélandského králíka o tělesné hmotnosti 2,7 až 3,5 kgZvířata se Chovají odděleně při teplotě 20 ± 2 °C a dostávajístandartní králičí potravu (LATI, Gfidůlfi) a vodovodní, voduad libitum. (Krá 1 ťKim nebyla podávána žádná potrava počínaje od-polednem ;dne předcházejícího podání přípravku). Zkoušený roz-tok byl podáván v dávce 25 ml/kg tělesné hmotnosti pomocísondy a byl spláchnut stejným objemem vodovodní vody. Před podáním roztoku a potom 1, 2, 3, 4, 6, 12 a 24 ho-din po něm,se králíkům odebere vždy 5 ml krve z ušní žíly.
Koncentrace cyklosporinů A v krevních vzorcích se stano-ví chromatografií HPLC. Získané výsledky jsou znázorněny naobr. 1, který představuje graf závislosti hladiny cyklosporinůA v krvi na době uplynulé od orálního podání roztoku. 5
Na základě uvedených dat je možno konstatovat, že cyklo-sporin A se dobře absorbuje z orálně podávaného roztoku. Nej-vyšší hladiny v krvi se dosáhne 2 hodiny po podání. Po 24 ho-dinách je možno v krvi nalézt jen extrémně nízké množství cy-klosporinu. Předmětem vynálezu je proto nový, terapeuticky použi-telný orální roztok obsahující cyklosporin, jako účinnou pří-sadu, ve směsi s hydrofilními rozpouštědly a povrchově aktiv-ními látkami, který obsahuje 1 díl hmotnostní jednoho nebo ví-ce cyklosporinů rozpuštěných ve 4 až 50 dílech objemových pro-pylenglykolu, 0 až 25 dílech objemových ethanolu a 0,01 až 5dílech hmotnostních polyoxyethylen/polyoxypropylenového blo-kového polymeru, v homogenizováném a popřípadě sterilním stavu. Předmětem vynálezu je také způsob výroby tohoto novéhoorálního roztoku, jehož podstata spočívá v tom, že se jedendíl hmotnostní jednoho nebo více cyklosporinů rozpustí ve 4až 50 dílech objemových propylenglykolu, 0 až 25 dílech obje-mových ethanolu a 0,01 až 5 dílech hmotnostních polyoxyethy-len/ po lyoxyp ropy lenového blokového polymeru a takto vzniklýroztok se homogenizuje a popřípadě sterilizuje filtrací.
Za použití způsobu podle vynálezu je možno hydrofobnícyklosporiny, které jsou nerozpustné nebo slabě rozpustnév obvyklých farmaceutických přísadách, například cyklosporinA a cyklosporin G nebo jakákoliv jejich směs v požadovanémpoměru, převést na roztok, který má hydrofilní charakter,přičemž z tohoto roztoku lze dále získat disperzi s extrém-ně jemnými částicemi. V přípravcích podle tohoto vynálezu je možno jako po-vrchově aktivních látek používat syntetických polyoxyethylen/polyoxypropylenových blokových polymerů Qcteré jsou nazýványpodle CTFA (Cosmetic , Toiletry and Fragrance Association)PoloxameryQ o molekulové hmotnosti v rozmezí od 1 000 do1 500, přednostně Poloxameru - 124, - 184, -185, - 188, -237, 6 - 335, - 338 a - 407 nebo jejich směsí. Tyto blokové polymeryjsou obchodně dostupné pod obchodním označením Pluronic nebo ’Lutrol (výrobce : BASF, Wyandotte Corp. Michigan, USA neboBASF, Ludwigshafen, Německo) . Velkou výhodou polyoxyethylen/polyoxypropylenových blokových polymerů je, že jsou bez chuti,jsou extrémně stálé a vykazují významné baktericidní a bakterio-statické účinky. Pro mikrobiologickou konzervaci roztoků při-pravených za použití těchto blokových polymerů, není proto nut-né přidávání; žádných dalších přísad (Pluronic Polyols To-xicity and Irritation Data, 3. vydání, BASF Wyandotte Corp.,Wyandotte , Michigan, USA (1971)).
Vzájemný poměr propylenglykolu, ethanolu a povrchověaktivních činidel, kterých se používá v orálních roztocíchobsahujících cyklosporin podle tohoto vynálezu se v každémpřípadě určuje podle koncentrace cyklosporinu, které se máv přípravku dosáhnout.
Propylenglykolu se přitom přednostně používá v objemo-vém poměru (4 až 50) : 1, ethanolu se přednostně používá vobjemovém poměru (0 až 25) : 1 a polyoxyethylen/polyoxypropy-lěnového blokového polymeru se přednostně používá ve hmotnos-tním poměru (0,01 až 5) : 1, vždy vztaženo na hmotnost použi-tého cyklosporinu nebo cyklosporinů. V přednostním provedení způsobu podle vynálezu se orál-ní roztoky obsahující cyklosporin připravují rozpuštěním jed-noho dílu hmotnostního cyklosporinu a 0,01 až 5 dílů hmotnos-tních polyoxyethylen/polyoxypropylenového blokového polymeruve směsi obsahující 4 až 50 dílů objemových propylenglykolua 0 až 25 dílů objemových ethanolu ( nebo 4 až 50 dílů objemo-vých propylenglykolu, pokud se ethanolu nepoužívá) při tep-lotě místnosti, t.j. při teplotě asi 20 °C.
Takto získaný roztok se popřípadě přefiltruje přes mem-bránu z regenerované celulózy (Sartorius SM 116 04 s velikos-tí pórů 0,8 yum) a v požadovaných dávkách naplní do vhodnýchskleněných lahví. 7
Farmaceutický přípravek připravený shora uvedeným způ-rsobem je možno podávat po zředění vodou nebo vodnými roztoky.Vhodná dávka (navážka) roztoku se nalije do 100 až 150 ml vody,ovocné štávy nebo chladného kakaového nápoje, směs se promí-chá a potom orálně podá.
Způsobem podle vynálezu je možno jednoduše vyrobitdobře absorbovatelné orální cyklosporinové přípravky za pou-žití přísad, kterých se běžně používá v terapeutické praxi.Přípravky, které se takto získají, jsou samy o sobě bez chuti,jsou stálé a nevyžadují zvláštní podmínky skladování. Jejichskladovatelnost je neomezená.
Vynález je blíže objasněn v následujících podrobnýchpříkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativ-ní charakter" a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady provedeni vynálezu Přikladl
Příprava orálního roztoku obsahujícího cyklosporin A 100 g cyklosporinu A se rozpustí ve 490 ml propylen-glykolu (kvalita podle USP XXII) za míchání při teplotě míst-nosti ( asi 20 °C ) a ke vzniklému roztoku se přimísí 5 gpolyoxyethylen/polyoxypropylenového blokového polymeru o mo-lekulové hmotnosti asi 2 200 (označení podle CTFA: Poloxa-mer - 124 ) o kvalitě USNF XVII Suppl. I. Objem směsi se do-plní přídavkem propylenglykolu na 500 ml a roztok se přefil-truje pod tlakem dusíku přes membránu z regenerované celulózy(Sartorius SM 116 04) . Takto získaným přípravkem se naplnískleněné láhve vhodné pro skladování. Získaný přípravek obsahuje 200 mg/ml cyklosporinu A. 8 Příklad 2
Příprava orálního roztoku obsahujícího cyklosporin A 10 g polyoxyethylen/polyoxypropylenového blokového po-lymeru o molekulové hmotnosti asi 8 400 (označení podle CTFA:Poloxamer - 188 ) o kvalitě USNF XVII Suppl. I se přidá k roz-toku připravenému rozpuštěním 100 g cyklosporinu A ve 300 mlethanolu (kvalita podle USP XXII) za míchání při teploptěmístnosti (asi 20 °C) . Roztok se míchá za stejných podmínektak dlouho, dokud se přísada nerozpustí a potom se doplní naobjem 1 000 ml propylenglykolem (kvalita podle USP XXII).Roztok se mícháním zhomogenizuje a potom se přefiltruje podtlakem dusíku přes membránový filtr s membránou Sartorius SM116 04. Výsledným přípravkem se naplní skleněné láhve vhodnépro skladování.
Takto získaný přípravek obsahuje 100 mg/ml cyklospo-rinu A. -.. P ř í k 1 a d 3
Příprava orálního roztoku obsahujícího cyklosporin G 100 g cyklosporinu G se rozpustí ve směsi obsahují-cí 500 ml ethanolu (kvalita podle USP XXII), 2 900 ml pro-pylenglykolu (kvalita podle USP XXII) a 400 ml (400 g) po-lyoxyethylen(polyoxypropylenového blokového polymeru o mole-kulové hmotnosti asi 2 900 (označení podle CTFA : Poloxamer -184) za míchání při teplotě místnosti ( asi 20 °C) a potomse roztok doplní propylenglykolem na objem 4 000 ml.
Směs se zhomogenizuje a dále se postupuje způsobem po-psaným v příkladu 2.
Takto získaný přípravek obsahuje 25 mg/.ml cyklospori- nu G. 9 Příklad 4
Příprava orálního roztoku obsahujícího cyklosporin A acyklosporin G 50 g cyklosporinu A a 50 g cyklosporinu G se rozpustíve směsi obsahující 300 ml ethanolu (kvalita podle USP XXII)a 100 ml propylenglykolu (kvalita podle USP XXII) za míchánípři teplotě místnosti (asi 20 °C). Potom se přidá 10 g po-lyoxyethylen/polyoxypropylenového blokového polymeru o mo-lekulové hmotnosti asi 7 700 ( označení podle CTFA : Polo-xamer - 237) a 5 g polyoxyethylen/polyoxypropylenového blo-kového polymeru o molekulové hmotnosti asi 6 500 ( označe-ní podle CTFA ϊ Poloxamer - 335) a roztok se míchá tak dlouho,dokud se přísady nerozpustí. Směs se propylenglykolem doplnína objem 1 0.00 ml, zhomogenizuje se a dále se postupuje způ-sobem popsaným v příkladu 2.
Takto připravený přípravek obsahuje 50 mg/ml cyklospo-rinu A a 50 mg/ml cyklosporinu G. Přípravky popsané v příkladech 1 až 4 se podrobí zkou-šení stability. Po naplnění do lahví z hnědého skla o hydro-lytické třídě III se tyto roztoky skladují při teplotě 25, 45, 60, 75 a 100 °C.
Současně se zkoušením stability roztoků připravených způsobem podle vynálezu se také zkouší stabilita obchodně(R) dostupného roztoku Sandimmun , určeného k pití ( Sandos Ltd.,Basilej, Švýcarsko), který obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A.
Kvantitativní stanovení cyklosporinu A se provádíchromatografií HPLC za následujících podmínek : čerpadlo : LKB, model 2 150regulátor : LKB, 2 152 detektor : LKB model 2 151 s měnitelnou vlnovou délkouUV absorbance při 220 nm, 0.64 AB LKB model 10 2 140 sériový diodový detektorinjektor : Rheodyne, model 7 215, 10/ul vstřikování' (loop injection) sloupec : BST - Si - 100 C 8,7 ^am, 25 cm x 0,4 cm,nerezová ocel
termostat: LK model 2 155, udržující sloupec v průběhuanalýzy při 50 °C eluční činidlo : acetonitril/voda/methanol /85% kyselina fos-forečná (900 : 525 : 75 : 0,075) průtok elučního
činidla : 1 ml/minintegrátor: LKB model 2 220zapisovač : LKB model 2 210, 10 mV
Shora popsaným zkoušením se zjistilo, že stabilita roz-toků* připraveným způsobem podle vynálezu se neliší od stabi- ------lity obchodně dostupného přípravku. Toto tvrzeni je ilustro-váno v tabulce I, výsledky, zkoušení prováděného při 100 °Cza použití roztoku obsahujícího 100 mg/ml cyklosporinu A ( vtabulce I je tento roztok označen zkratkou CyA), připraveného způsobem podle vynálezu v provedení podle příkladu 2, v porov-(R) nání s výsledky stejného zkoušení picího roztoku Sandimmuno stejné koncentraci.
V
Tabulka I
Srovnávací zkoušení stability orálních, roztoků obsahujícíchcyklosporin A 11
Orální roztok Orální roztok . Sandimmun z příkladu 2 tepelné namáhání obsah CyA n (%) obsah CyA n (%) (%) (%) 96,1 (ηχ) 99,3 bez namáhání 96>6 (n2) 98,9 100,6 99,8 96,9 (n3) 99,5 97,6 100,6 100°/1 hodina 99,7 98,9 99,3 100,0 - 99,4 100,2 *. 96,4 97,5 100°/5 hodin 95,4 95,3 96,6 97,3 94,1 97,8 98,0 ... 98,5 100°/8 hodin 95,2 96,7 97,6 98,1 97,1 98,0 97,8 96,0 100°/24 hodin 98,7 96,6 95,8 95,5 93,3 94,9
Claims (6)
12 PATENTOVÉ NÁROKY
1. Terapeuticky použitelný orální roztok obsahujícícyklosporin, jako účinnou přísadu, ve směsi s hydrofilnímirozpouštědly a povrchově aktivními látkami, vyznaču-j í c í s e t í m, že 1 díl hmotnostní jednoho nebo více i» cyklosporinů, je rozpuštěn ve 4 až 50 dílech objemových pro- pylenglykolu, 0 až 25 dílech objemových ethanolu a.0,01 až 5dílech hmotnostních polyoxyethylen/polyoxypropylenového blo-kového polymeru, v homogenizováném a popřípadě sterilním stavu.
2. Roztok podle nároku 1,vyznačující setím, že jako cyklosporin obsahuje cyklosporin A nebo cyklo-sporin G nebo jejich směs.
3. Roztok podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c íse t í m, že jako polyoxyethylen/polyoxypropylenový bloko-vý polymer obsahuje polymer o molekulové hmotnosti 1 000 až 15 000.
4. Způsob výroby terapeuticky použitelného orálního roz-toku 'obsahujícího, cyklosporin, jako účinnou přísadu, zapoužití hydrofilních rozpouštědel a povrchově aktivních látek,vyznačující se tím, že se 1 díl hmotnostníjednoho nebo více cyklosporinů rozpustí ve směsi obsahující 4 až 50 dílů objemových propylenglykolu, 0 až 25 dílů objemo-vých ethanolu a 0,01 až 5 dílů hmotnostních polyoxyethylen/polyoxypropylenového blokového polymeru a takto získaný roz-tok se homogenizuje a popřípadě sterilizuje filtrací. Λ
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se ’ t i m, že se jako cyklosporinů použije cyklosporinů A nebo cyklosporinů G nebo jejich směsi. "TJ 70 > Oo <03 2; t_ -S. m >· < r* Π N <
<
13
6. Způsob podle nároku 4 nebo 5,vyznačujíc í s e t í m, že použitý polyoxyethylen/polyoxypropylenový blokový polymer má molekulovou hmotnost v rozmezí od 1. 000 do 15 500. MP-668-92-HO * 1»
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907653A HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1990-11-27 | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| PCT/HU1991/000050 WO1992009299A1 (en) | 1990-11-27 | 1991-11-27 | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230492A3 true CS230492A3 (en) | 1992-12-16 |
Family
ID=10972318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922304A CS230492A3 (en) | 1990-11-27 | 1992-07-23 | Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5430017A (cs) |
| EP (1) | EP0512109B1 (cs) |
| JP (1) | JPH082795B2 (cs) |
| AT (1) | ATE129898T1 (cs) |
| AU (1) | AU651154B2 (cs) |
| CA (1) | CA2072983A1 (cs) |
| CS (1) | CS230492A3 (cs) |
| DE (1) | DE69114476T2 (cs) |
| DK (1) | DK0512109T3 (cs) |
| FI (1) | FI923385A7 (cs) |
| HU (1) | HU208491B (cs) |
| IL (1) | IL100162A (cs) |
| MX (1) | MX9102243A (cs) |
| NO (1) | NO922961L (cs) |
| NZ (1) | NZ240762A (cs) |
| PT (1) | PT99623A (cs) |
| WO (1) | WO1992009299A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA919352B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ247516A (en) * | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SK164796A3 (en) | 1994-11-03 | 1997-06-04 | Dresden Arzneimittel | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| US6022536A (en) * | 1995-08-09 | 2000-02-08 | Schering Corporation | Combined use of interleukin 10 and cyclosporin for immunosuppression therapy |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| BR9606603A (pt) * | 1995-08-25 | 1997-09-30 | Sangstat Medical Corp | Formulação de ciclosporina dispersão aquosa de nanopartículas de ciclosporina kit e processo de preparação de dispersão aquosa de partículas de ciclosporina |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| AU764599B2 (en) * | 1995-08-25 | 2003-08-21 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| ES2229473T3 (es) | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| CZ301382B6 (cs) * | 1997-03-12 | 2010-02-10 | Abbott Laboratories Chad377/Ap6D-2 | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1154759E (pt) | 1998-12-30 | 2008-11-20 | Dexcel Ltd | Concentrado dispersível para administração de ciclosporina |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE290460C (cs) * | ||||
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US4649047A (en) * | 1985-03-19 | 1987-03-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| CA1323306C (en) * | 1987-03-05 | 1993-10-19 | Mircea C. Popescu | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| JP2577049B2 (ja) * | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| CH679277A5 (cs) * | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
-
1990
- 1990-11-27 HU HU907653A patent/HU208491B/hu unknown
-
1991
- 1991-11-27 CA CA002072983A patent/CA2072983A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-27 EP EP92902040A patent/EP0512109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 DE DE69114476T patent/DE69114476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 MX MX9102243A patent/MX9102243A/es unknown
- 1991-11-27 ZA ZA919352A patent/ZA919352B/xx unknown
- 1991-11-27 PT PT99623A patent/PT99623A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-27 IL IL10016291A patent/IL100162A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 AT AT92902040T patent/ATE129898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 JP JP4500525A patent/JPH082795B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 FI FI923385A patent/FI923385A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-11-27 DK DK92902040.2T patent/DK0512109T3/da active
- 1991-11-27 WO PCT/HU1991/000050 patent/WO1992009299A1/en not_active Ceased
- 1991-11-27 NZ NZ240762A patent/NZ240762A/xx unknown
- 1991-11-27 AU AU89440/91A patent/AU651154B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-07-23 CS CS922304A patent/CS230492A3/cs unknown
- 1992-07-27 NO NO92922961A patent/NO922961L/no unknown
-
1993
- 1993-05-20 US US07/915,719 patent/US5430017A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO922961L (no) | 1992-09-23 |
| PT99623A (pt) | 1992-12-31 |
| WO1992009299A1 (en) | 1992-06-11 |
| JPH05503306A (ja) | 1993-06-03 |
| FI923385L (fi) | 1992-07-27 |
| EP0512109A1 (en) | 1992-11-11 |
| FI923385A0 (fi) | 1992-07-27 |
| HU208491B (en) | 1993-11-29 |
| DE69114476D1 (de) | 1995-12-14 |
| HUT60929A (en) | 1992-11-30 |
| CA2072983A1 (en) | 1992-05-28 |
| MX9102243A (es) | 1992-07-08 |
| IL100162A0 (en) | 1992-08-18 |
| NO922961D0 (no) | 1992-07-27 |
| ATE129898T1 (de) | 1995-11-15 |
| DK0512109T3 (da) | 1995-12-11 |
| NZ240762A (en) | 1993-05-26 |
| AU8944091A (en) | 1992-06-25 |
| AU651154B2 (en) | 1994-07-14 |
| IL100162A (en) | 1995-11-27 |
| DE69114476T2 (de) | 1996-04-18 |
| JPH082795B2 (ja) | 1996-01-17 |
| US5430017A (en) | 1995-07-04 |
| HU907653D0 (en) | 1991-06-28 |
| FI923385A7 (fi) | 1992-07-27 |
| EP0512109B1 (en) | 1995-11-08 |
| ZA919352B (en) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS230492A3 (en) | Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof | |
| KR100377058B1 (ko) | 경구용제약제조물 | |
| JP4308902B2 (ja) | 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 | |
| JP2662183B2 (ja) | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 | |
| PT93079B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem ciclosporinas | |
| CA2137025A1 (en) | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same | |
| RU2185187C2 (ru) | Препарат, содержащий циклоспорин (варианты), и способ его получения | |
| SI9620014A (sl) | Oralne oblike ciklosporina | |
| CA2133174A1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| WO2008022557A1 (fr) | Composition liquide de sirolimus | |
| GB2363572A (en) | Pharmaceutical composition containing cyclosporin | |
| JP2942556B2 (ja) | シクロスポリンを含有する新規組成物 | |
| KR100341203B1 (ko) | 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN104473871B (zh) | 一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法 | |
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| RU2185188C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| KR20040055669A (ko) | 시클로스포린계 약학적 조성물 | |
| JPH01221312A (ja) | 脂溶性物質含有内服液 |