CN114469971B - 白头翁皂苷b5在制备治疗阳痿药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了白头翁皂苷B5在制备治疗阳痿药物中的应用。本发明通过实验发现，白头翁皂苷B5明显降低了阳痿动物模型的骑跨潜伏期，增加了骑跨次数，性指标增强，改善了阳痿造模后勃起的阴茎海绵体肌肉张力，增加了阴茎勃起后肌电图的波幅以及相位数。因此，可以将白头翁皂苷B5应用在制备治疗阳痿的药物中。
Description
技术领域
本发明涉及医药卫生领域，特别涉及白头翁皂苷B5在制备治疗阳痿药物中的应用。
背景技术
阳痿，又称勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)，是指阴茎持续不能达到或维持充分勃起以获得满意的性生活，发病时间至少大于3个月。ED是一个很普遍的医学问题，据报道在全世界范围内大约有1亿的男性受其困扰。治疗方法包括：注射器自助给药法、口服药物治疗法、动静脉手术法、假阴茎片植入法、真空压缩器法。其中，前两种方法操作简单且副作用相对较小，易于为病人所接受。常用注射和口服药物包括前列腺素E1、E2，莫西赛利，睾酮，拟降钙素肽，阿朴吗啡，西地那非等，虽然在一定程度上可以提高勃起效果，但存在为注射部位疼痛和血肿、一过性低血压、嗜睡、头昏、头痛、血管舒张性潮红、口干、窦房结阻滞、鼻出血或牙龈出血、凝血时间延长，与抗血小板药物合用可降低其抗凝血作用，脱发、腹痛、腹泻或恶心反应，阴茎异常勃起现象等副作用。虽然目前用于治疗ED的药物很多，但是大都比较昂贵且治疗效果不够理想，因此目前亟需一种成本低廉、使用简便、操作无创、副作用小和疗效持久的治疗阳痿的药物。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提出了白头翁皂苷B5在制备治疗阳痿药物中的应用。
本发明提供白头翁皂苷B5在制备治疗阳痿药物中的应用，所述的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
白头翁皂苷B5分子式为C59H98O26，分子量为1223.41，结构如式(I)所示：
进一步的，所述药物为乳液、霜剂、丸剂、滴丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、涂剂、巴布剂、喷雾剂、口服液、汤剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂中的任意一种。
进一步的，白头翁皂苷B5的给药剂量为10～20mg/kg。
进一步的，所述的药物通过皮肤涂布进行给药。
进一步的，所述的药物通过口服或注射进行给药。
本发明提供白头翁皂苷B5作为唯一活性成分在制备所述药物中的应用。
本发明还提供一种治疗阳痿的药物，所述药物包括白头翁皂苷B5与制剂辅料。
进一步的，所述药物为霜剂；所述制剂辅料为乳化剂、抗氧剂、增粘剂、pH调节剂、油质原料中的任意一种或多种。
进一步的，所述药物为乳液；所述制剂辅料为乳化剂、抗氧剂、增粘剂、pH调节剂、油质原料中的任意一种或多种。
油质原料：乳液或霜剂中经常添加各类油质原料，对其成形、稳定或赋予色、香以及其它特性起作用，这些物质配方中用量不大，但却极其重要。主要包括油脂，如蜡类、烃类和合成油脂。
进一步的，所述药物为丸剂、滴丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、涂剂、巴布剂、喷雾剂、口服液、汤剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂中的任意一种。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)本发明通过实验发现，白头翁皂苷B5明显降低了阳痿动物模型的骑跨潜伏期，增加了骑跨次数，性指标增强；
(2)白头翁皂苷B5可明显改善ED造模后勃起的阴茎海绵体肌肉张力；
(3)白头翁皂苷B5可显著增加阴茎勃起后肌电图的波幅以及相位数。
(4)本发明的含有白头翁皂苷B5的药物成本低廉、使用简便、操作无创、副作用小和疗效持久。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例各组SD大鼠骑跨次数(MF)和骑跨潜伏期(ML)的统计柱状图；
图2为本发明实施例各组SD大鼠插入次数(IF)和插入潜伏期(IL)的统计柱状图；
图3为本发明实施例各组SD大鼠球状海绵体肌压力的统计柱状图；
图4为本发明实施例各组SD大鼠肌电图的波幅以及收缩波个数统计；
图5为本发明实施例各组SD大鼠阴茎海绵体的肌电图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
实验动物：购自中国食品药品检定研究院(大兴)，SD大鼠，雄性，180-200g，SPF级，生产许可证号：SYXK2017(京)-0005。在中国中医科学院中医基础理论研究所实验动物中心，屏障环境内饲养，许可证号SYXK(京)2019-0003。
实验试剂以及药物：白头翁皂苷B5，由广西英路维特药物有限公司赠送；枸橼酸西地那非片，齐鲁制药有限公司，产品批号：1E0022081。
实验方法(造模及给药方法)：采用经典的血管性ED大鼠模型，具体通过腹部正中切口暴露髂血管，在手术显微镜下仔细分离髂静脉直至暴露髂内动脉，之后结扎双侧髂内动脉。假手术组在腹部手术打开相同部位，手术线在双侧髂内动脉穿过，但不给予结扎手术后缝合。
动物分组：假手术组、模型组、白头翁皂苷B5-低剂量组、白头翁皂苷B5-高剂量组、阳性药枸橼酸西地那非组，每组10只大鼠。药物使用生理盐水溶解，白头翁皂苷B5的低剂量为10mg/kg，高剂量为20mg/kg，腹腔注射每天给药1次。枸橼酸西地那非灌胃给药，每天给药一次。
指标及其检测方法：(1)交配情况：刺激雌鼠发情，在实验前48小时皮下注射20μg苯甲酸雌二醇。在每个笼子中放置1只实验雄鼠和2只发情雌鼠。房间环境要求光线昏暗、恰能看见老鼠行为为宜。架设摄像机进行摄像，记录30分钟内的性行为学指标。骑跨次数(mount frequency，MF)：是在30分钟的观察中，雄鼠骑在雌鼠背上的总尝试次数；骑跨潜伏期(mount latency，ML)：指雌鼠与雄鼠同笼后和雄鼠第一次坐骑雌鼠的时间；插入次数(intromission frequency，IF)：从雄鼠插入雌鼠生殖器到射精的插入次数；插入潜伏期(intromission latency，IL)：雌鼠与雄鼠同笼后和雄鼠第一次插入雌鼠生殖器的时间。(2)阴茎球状海绵体对尿道的压力以及阴茎球状海绵体的肌电情况：用2％戊巴比妥钠将大鼠麻醉后，将压力感受器插入大鼠阴茎内约1.5cm，打开仪器检测模块，用于检测阴茎球状海绵体对尿道的压力。用Keypoint Portable仪器的生理数据采集分析系统physiologydata acquisition and analysis system，将同心针电极插入大鼠海绵体肌内，接地线插入大鼠皮下。检测大鼠基础的阴茎海绵体肌电CC-EMG，记录波幅(amplitude，Amp)的参数为50uv/20ms/D，记录2s内相数个数，参数为0.2mV/20ms/D。记录大鼠勃起前的阴茎球状海绵体肌对插入尿道中压力检测探头的压力，即球状海绵体肌压力。记录完毕基础CC-EMG和球状海绵体肌压力后。向阴茎海绵体注射前列腺素E1(PGE1，上海毕得医药科技股份有限公司)25μg/kg诱发勃起。注射PGE1完毕后将压力检测系统归零开始记录阴茎勃起后的海绵体肌肉对尿道产生的压力变化。注射PGE1十五分钟后检测大鼠勃起后CC-EMG和平稳期球状海绵体肌压力。计算基础CC-EMG和十五分钟后CC以-EMG的Amp差值，以及勃起后2s内的相数个数。以及经系统软件分析求得勃起后平稳期的平均压力和基于零线的波幅。经GraphPadprism统计作图，P<0.05表示具有统计学差异。
1.白头翁皂苷B5可显著增强ED大鼠的性指标
连续给药四周后，进行大鼠交配实验评价性指标。由图1和图2可知模型组相比于假手术组骑跨次数明显减少(MF)、插入次数(IF)明显减少。骑跨潜伏期(ML)和插入潜伏期(IL)明显延长。白头翁皂苷B5以低剂量和中剂量给药均明显降低了骑跨潜伏期，增加了骑跨次数，性指标增强。
2.白头翁皂苷B5可显著减轻ED大鼠的勃起功能障碍
连续给药八个周后检测阴茎球状海绵体肌对尿道的压力即球状海绵体肌压力。由图3和表1可知，模型组在相同剂量下的前列腺素E1刺激勃起后，球状海绵体肌压力的明显低于假手术组，说明该模型效果显著。而白头翁皂苷B5低剂量组与高剂量组、西地那非组球状海绵体肌压力明显高于模型组。说明白头翁皂苷B5和西地那非明显改善了ED造模后勃起的阴茎海绵体肌肉张力，阴茎勃起更为明显。
表1球状海绵体肌压力(mmHg)
3.白头翁皂苷B5可显著增加阴茎勃起后肌电图的波幅以及相位数
连续给药八个周后检测阴茎海绵体的肌电CC-EMG，由图4-5以及表2可知各实验组在注射前列腺素E1前波幅(Amp)差别较小，但注射前列腺素E1后阴茎勃起后肌电图的波幅(Amp)以及相位数各组差异明显。假手术组的波幅和相位数明显高于模型组和给药组。白头翁皂苷B5的低剂量与高剂量组较模型组的波幅增大和相数明显增多，表明白头翁皂苷B5可提高阴茎海绵体的肌肉兴奋性，使其运动加强，提示该药物可增强大鼠性功能。
表2 Amp(uv)
综上所述，可确定通过使用白头翁皂苷B5可以达到以下技术效果：
(1)降低模型动物的骑跨潜伏期，增加了骑跨次数，性指标增强；
(2)明显改善ED造模后勃起的阴茎海绵体肌肉张力；
(3)显著增加阴茎勃起后肌电图的波幅以及相位数。
本发明可根据成分种类、成分含量、剂型等产生多个实施方式。例如：
实施方式1：以白头翁皂苷B5为药效成分的乳液或霜剂；
通常将常温下呈半固态的称为霜剂，称流体状态的称为奶液或乳液，乳液(emolsion)是互不相溶的两种液体，其中一相以微小液滴分散于另一相中所形成的体系，通常把以液珠形式存在的一相称为分散相或内相另外一相称为分散介质或外相。
乳液或霜剂常用的辅料有：乳化剂、抗氧剂、增粘剂、pH调节剂、油质原料。
乳化剂：为形成稳定的乳状液，乳化剂的加入是必需的。
pH调节剂：为避免过强的刺激性和使药物稳定，常用缓冲溶液来稳定药液的pH值。常用的缓冲溶液有硼酸缓冲液、磷酸盐缓冲液等。
增粘剂：常用甲基纤维素(MC)、聚乙烯醇(PVA)、卡波沫和聚维酮(PVP)等，CMC-Na不常用，因其与生物碱盐及洗必泰有配伍禁忌。
油质原料：乳液或霜剂中经常添加各类油质原料，对其成形、稳定或赋予色、香以及其它特性起作用，这些物质配方中用量不大，但却极其重要。主要包括油脂，如蜡类、烃类和合成油脂。
实施方式2：以白头翁皂苷B5为药效成分的口服液；
以口服液为例，口服液是在汤剂、注射剂基础上发展起来的新剂型，具有剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易于保存的优点，其含有多种有效成分，对质量和口感有很大的影响。在不改变主要活性成分结构和功能前提下，如何能最大限度的保留有效成分、改善口感是其选用辅料的一个难点。在口服液中添加辅料可以提高口感，改善澄清度，增强稳定性，提高产品质量。
口服液常用辅料有：溶剂、芳香剂、矫味剂、澄清剂、防腐剂等，这些辅料可同时加入，也可择其一加入，其中溶剂是必加的，可以采用水。不同的辅料组合有甜味剂、芳香剂、澄清剂或防腐剂，或甜味剂和防腐剂的组合，优选甜味剂和防腐剂的组合。部分辅料兼具增甜和增香的作用，此时只需加入一种辅料即可。
针对口服液，优选地，所述甜味剂选自蛋白糖、木糖醇、阿斯巴甜和三氯蔗糖中的一种或多种。
针对口服液，优选地，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和山梨酸中的一种或多种。
防腐剂可选用对羟基苯甲酸酯、丁基羟基甲苯或山梨酸，优选丁基羟基甲苯。也可以组合使用，例如羟基苯甲酸酯与丁基羟基甲苯的组合，或丁基羟基甲苯与山梨酸的组合，或对羟基苯甲酸酯与山梨酸的组合，或对羟基苯甲酸酯、丁基羟基甲苯和山梨酸的组合。
针对口服液，优选地，所述芳香剂为水果香精。
针对口服液，优选地，所述澄清剂为壳聚糖和明胶中的一种或两种混合。
实施方式3：以白头翁皂苷B5为药效成分的片剂；
片剂具有剂量准确，质量稳定，服用、携带及运输方便等优点。
针对片剂，所述制剂辅料包括稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂中一种或多种，优选稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂的组合。
针对片剂，优选地，所述稀释剂为纤维素类和无机盐类中的一种或多种。例如微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇等，以增加原料体积助其成型的。
针对片剂，优选地，所述粘合剂为水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。
针对片剂，优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
针对片剂，优选地，所述崩解剂为低取代羟丙基、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。
实施方式4：以白头翁皂苷B5为药效成分的胶囊；
在本发明中，胶囊主要提高药物的稳定性和生物利用度。所述制剂辅料为胶囊壳，所述胶囊壳为硬胶囊壳或软胶囊壳。
实施方式5：以白头翁皂苷B5为药效成分的颗粒剂；
颗粒剂可以直接吞服，也可以用温水冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。颗粒剂所用的制剂辅料与片剂相似，涉及填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和薄膜包衣材料中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述填充剂为纤维素类和无机盐类中的一种或多种。例如微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇等，以增加原料体积助其成型的。
针对颗粒剂，优选地，所述粘合剂为水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述润湿剂为水或乙醇或两者的混合。例如为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述崩解剂为低取代羟丙基、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述薄膜包衣材料羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、醋酸纤维素酞酸酯和聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯中的一种或多种。
实施方式6：以白头翁皂苷B5为药效成分的散剂。
本发明也可制成散剂，散剂便于分剂量和服用。
以饮料为例，将本发明的组合物制成不同风味的饮料，作为日常饮品将深受欢迎。
饮料所用的制剂辅料为澄清剂、防腐剂和香味剂中的至少一种。
本发明的组合物也可制成其它散剂，例如制成功能性奶粉，加入的辅料主要为奶粉，例如脱脂奶粉，脱脂无糖奶粉。
以上多个实施方式可调整单位产品中的药剂量大小，以适应不同的用途，如药品、保健品、食品等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.白头翁皂苷B5在制备治疗阳痿药物中的应用，所述的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为乳液、霜剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、涂剂、巴布剂、喷雾剂、口服液、汤剂、注射剂中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，白头翁皂苷B5的给药剂量为10～20mg/kg。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物通过皮肤涂布进行给药。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物通过口服或注射进行给药。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的应用，其特征在于，白头翁皂苷B5作为唯一活性成分在制备所述药物中的应用。
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